ES2535451T3 - Nuevos lipopéptidos inmunógenos que comprenden epítopos de linfocitos T auxiliares y de linfocitos T citotóxicos (CTL) - Google Patents
Nuevos lipopéptidos inmunógenos que comprenden epítopos de linfocitos T auxiliares y de linfocitos T citotóxicos (CTL)Info
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Abstract
Un lipopéptido que comprende un polipéptido conjugado a uno o más restos lipídicos, en el que: (i) dicho polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que comprende: (a) la secuencia de aminoácidos de un epítopo de linfocitos T auxiliares (Th) y la secuencia de aminoácidos de un epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL), en el que dichas secuencias de aminoácidos son diferentes; y (b) uno o más restos de lisina interna para la unión covalente de cada uno de dichos restos lipídicos a través del grupo amino en épsilon de dicha lisina; y (ii) cada uno de dicho uno o más restos lipídicos se une covalentemente al polipéptido a través de un grupo amino en épsilon de dicho uno o más restos de lisina interna; en el que el resto de lisina interna al que está unido el resto lipídico está localizado entre el epítopo de Th y el epítopo de CTL.
Description
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(vi) [P25]-Lys-[LLO91-99] que consiste en un epítopo de linfocitos T auxiliares de la proteína CDV-F denominada P25 (SEC ID NO: 20) y un epítopo de CTL de Listeria monocytogenes (SEC ID NO: 172) separados por un resto de lisina (resto subrayado en negrita). La secuencia del péptido ensamblado se muestra en SEC ID NO: 175; y
(vii) [P25]-Lys-[HCV] que consiste en un epítopo de linfocitos T auxiliares de la proteína CDV-F denominada P25 (SEC ID NO: 20) y un epítopo de CTL de la proteína del núcleo del virus de la hepatitis C (SEC ID NO: 176) separados por un resto de lisina (resto subrayado en negrita). La secuencia del péptido ensamblado se muestra en SEC ID NO: 177.
Los lipopéptidos que comprenden estas secuencias de aminoácidos se designaron según lo siguiente:
- (i)
- [Th]-Lys(Pam3Cys-Ser-Ser)-[CTL] que consiste en el péptido [Th]-Lys-[CTL] (es decir, SEC ID NO: 4) y un lípido de la Fórmula (III) conjugado al grupo amino en épsilon de la lisina interna (resto subrayado en negrita);
- (ii)
- [Th]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[CTL] que consiste en el péptido [Th]-Lys-[CTL] (es decir, SEC ID NO: 4) y un lípido de la Fórmula (IV) conjugado al grupo amino en épsilon de la lisina interna (resto subrayado en negrita);
(iii) [P25]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[LL091-99] que consiste en el péptido [P25]-Lys-[LLO91-99] y un lípido de la Fórmula (IV) conjugado al grupo amino en épsilon de la lisina interna (resto subrayado en negrita) de dicho péptido;
- (iv)
- [P25]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[SIINFEKL] que consiste en el péptido [P25]-Lys-[SIINFEKL] y un lípido de la Fórmula (IV) conjugado al grupo amino en épsilon de la lisina interna (resto subrayado en negrita) de dicho péptido; y
- (v)
- [P25]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[HCV] que consiste en el péptido [P25]-Lys-[HCV] y un lípido de la Fórmula
- (IV)
- conjugado al grupo amino en épsilon de la lisina interna (resto subrayado en negrita) de dicho péptido.
La Figura 3 es una representación gráfica que muestra la carga viral reducida de ratones sensibilizados con lipopéptidos a los que se ha hecho referencia en la leyenda de la Figura 1 y expuestos subsiguientemente al virus de la gripe. Los ratones se inocularon intranasalmente con 9 nmoles de los lipopéptidos [Th]-Lys(Pam3Cys-Ser-Ser)[CTL] y [Th]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[CTL] en 50 l de PBS (columnas 2 y 3, respectivamente), o para el péptido [Th]-Lys-[CTL] en 50 l de PBS (columna 1), o con PBS sola (columna 4). Las designaciones de los péptidos y lipopéptidos son las mismas que para la leyenda de la Figura 2. En el día 9 después de la inmunización, los ratones se anestesiaron usando Penthrane y se expusieron intranasalmente a 30.000 unidades formadoras de placas del virus de la gripe subtipo H3N1 conocido como A/Memphis/1/71 (Mem 71). Cinco días más tarde, se retiraron sus pulmones y se estudiaron en busca de la presencia de virus infeccioso mediante ensayo de placa en células MDCK. Cada barra representa el título de la media geométrica de títulos virales de un grupo de cinco ratones BALB/c, y las barras de error representan la desviación estándar de la media. Los números encima de las barras representan el porcentaje de reducción en el título viral del pulmón con respecto al control de PBS.
La Figura 4a es una representación gráfica que muestra el aclaramiento viral potenciado inducido por lipopéptidos en ratones inmunizados que reciben los lipopéptidos citados en la leyenda de la Figura 2. Los ratones se inocularon con 9 nmoles de los lipopéptidos [Th]-Lys(Pam3Cys-Ser-Ser)-[CTL] y [Th]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[CTL] en 50 l de PBS (columnas 2 y 3, respectivamente), o para el péptido [Th]-Lys-[CTL] en 50 l de PBS (columna 1), o con PBS sola (columna 4). En el día 28 tras la inmunización, los ratones se expusieron a 30.000 unidades formadoras de placas del virus Mem 71. Las designaciones de los péptidos y lipopéptidos son las mismas que para la leyenda de la Figura
2. Los datos se expresan como el porcentaje de reducción en el título viral del pulmón en el día 5 después de la exposición. Los datos muestran una reducción potenciada del virus infeccioso en los pulmones de ratones inmunizados con los lipopéptidos [Th]-Lys(Pam3Cys-Ser-Ser)-[CTL] (columna 2) o [Th]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[CTL] (columna 3) en comparación con el péptido solo (columna 1) o PBS sola (columna 4) a los 5 días después de la exposición.
La Figura 4b es una representación gráfica que muestra la activación potenciada de linfocitos T en ratones inmunizados que reciben los lipopéptidos citados en la leyenda de la Figura 2. Los ratones se inocularon con 9 nmoles de los lipopéptidos [Th]-Lys(Pam3Cys-Ser-Ser)-[CTL] y [Th]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[CTL] en 50 l de PBS (columnas 2 y 3, respectivamente), o para el péptido [Th]-Lys-[CTL] en 50 l de PBS (columna 1), o con PBS sola (columna 4). Los ratones inmunizados se eutanasiaron 9 días después de la inmunización, y se llevó a cabo un lavado bronquialveolar (BAL). Las células adherentes se eliminaron mediante incubación de la muestra de BAL en una cápsula de Petri a 37ºC durante 1 hora. Las células no adherentes se recuperaron y se tiñeron para la expresión de CD8 y CD4. Las células se analizaron mediante citometría de flujo. La población linfocítica se identificó basándose en el perfil de dispersión frontal y lateral, y se analizaron 10.000 linfocitos. Los datos se expresan como el porcentaje de células no adherentes en el fluido del BAL que son linfocitos CD8+. Los datos muestran activación potenciada de linfocitos T CD8+ específicos del virus en las muestras del BAL procedentes de ratones inmunizados con los lipopéptidos [Th]-Lys(Pam3Cys-Ser-Ser)-[CTL] (columna 2) o [Th]-Lys(Pam2Cys-Ser-Ser)-[CTL] (columna 3) en comparación con el péptido solo (columna 1) o PBS sola (columna 4) a 5 días después de la exposición. Las
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Se prefieren particularmente los epítopos de linfocitos T auxiliares permisivos o promiscuos, ya que se sintetizan fácilmente de manera química y obvian la necesidad de usar polipéptidos más largos que comprenden múltiples epítopos de linfocitos T auxiliares.
Ejemplos epítopos de linfocitos T auxiliares permisivos o promiscuos adecuados para uso en los lipopéptidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en:
- (i)
- un epítopo de linfocitos T auxiliares de roedor o ser humano del péptido del toxoide tetánico (TTP), tal como, por ejemplo, los aminoácidos 830-843 de TTP (Panina-Bordignon et al., Eur. J. Immun. 19, 2237-2242, 1989);
- (ii)
- un epítopo de linfocitos T auxiliares de roedor o ser humano de pfg27 de Plasmodium falciparum;
(iii) un epítopo de linfocitos T auxiliares de roedor o ser humano de lactato deshidrogenasa;
- (iv)
- un epítopo de linfocitos T auxiliares de roedor o ser humano de la proteína de cubierta del VIH o de gp120 del VIH (Berzofsky et al., J. Clin. Invest. 88, 876-884, 1991);
- (v)
- un epítopo de linfocitos T auxiliares humano sintético (PADRE) predicho a partir de la secuencia de aminoácidos de proteínas de anclaje conocidas (Alexander et al., Immunity 1, 751-761, 1994);
- (vi)
- un epítopo de linfocitos T auxiliares de roedor o ser humano de la proteína de fusión del virus del sarampión (MV-F; Muller et al., Mol. Immunol. 32, 37-47, 1995; Partidos et al, J. Gen. Virol., 71, 2099-2105, 1990);
(vii) un epítopo de linfocitos T auxiliares que comprende al menos alrededor de 10 restos de aminoácidos de la proteína de fusión del virus del moquillo canino (CDV-F), tal como, por ejemplo, de las posiciones de aminoácidos 148-283 de CDV-F (Ghosh et al., Immunol. 104,58-66, 2001; publicación de patente internacional nº WO 00/46390);
(viii) un epítopo de linfocitos T auxiliares humano derivado de la secuencia peptídica del dominio de repetición en tándem extracelular de la mucina MUC1 (solicitud de patente US nº 0020018806);
- (ix)
- un epítopo de linfocitos T auxiliares de roedor o ser humano de la hemaglutinina del virus de la gripe (IV-H) (Jackson et al. Virol. 198, 613-623, 1994); y
- (x)
- un epítopo de linfocitos T auxiliares bovino o de camello de la proteína VP3 del virus de la fiebre aftosa (FMDV-01 cepa Kaufbeuren), que comprende los restos 173 a 176 de VP3 o los aminoácidos correspondientes de otra cepa del FMDV.
Como conocerán los expertos en la técnica, un epítopo de linfocitos T auxiliares puede ser reconocido por uno o más mamíferos de diferentes especies. En consecuencia, la designación de cualquier epítopo de linfocitos T auxiliares aquí no se considera limitativa con respecto al sistema inmunitario de la especie en la que se reconoce el epítopo. Por ejemplo, un epítopo de linfocitos T auxiliares de roedor puede ser reconocido por el sistema inmunitario de un ratón, rata, conejo, cobaya u otro roedor, o un ser humano o perro.
Más preferiblemente, el epítopo de linfocitos T auxiliares comprenderá una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
- (i)
- ALNNRFQIKGVELKS de IV-H (SEC ID NO: 1);
- (ii)
- GALNNRFQIKGVELKS de IV-H (SEC ID NO: 14);
(iii) LSEIKGVIVHRLEGV de MV-F (SEC ID NO: 15);
- (iv)
- TAAQITAGIALHQSNLN de CDV-F (SEC ID NO: 16);
- (v)
- IGTDNVHYKIMTRPSHQ de CDV-F (SEC ID NO: 17);
- (vi)
- YKIMTRPSHQYLVIKLI de CDV-F (SEC ID NO: 18);
(vii) SHQYLVIKLIPNASLIE de CDV-F (SEC ID NO: 19);
(viii) KLIPNASLIENCTKAEL de CDV-F (SEC ID NO: 20);
- (ix)
- LIENCTKAELGEYEKLL de CDV-F (SEC ID NO: 21);
- (x)
- AELGEYEKLLNSVLEPI de CDV-F (SEC ID NO: 22);
- (xi)
- KLLNSVLEPINQALTLM de CDV-F (SEC ID NO: 23);
(xii) EPINQALTLMTKNVKPL de CDV-F (SEC ID NO: 24);
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Los epítopos de CTL preferidos de sujetos mamíferos derivan de y/o son capaces de generar respuesta de linfocitos T frente a un antígeno de CTL tumoral. Los epítopos de CTL específicos de tumores normalmente son epítopos de CTL nativos o extraños, cuya expresión está correlacionada con el desarrollo, crecimiento, presencia o recurrencia de un tumor. Dado que tales epítopos de CTL son útiles en la diferenciación de tejido anómalo de normal, son útiles como una diana para la intervención terapéutica. Tales epítopos de CTL se conocen bien en la técnica. De hecho, varios ejemplos están bien caracterizados y son actualmente el foco de un gran interés en la generación de terapias específicas de tumores. Ejemplos no limitativos de epítopos de CTL tumorales derivan de antígeno carcinoembriónico (CEA), antígeno específico de la próstata (PSA), antígeno de melanoma (MAGE, BAGE, GAGE), y las mucinas, tales como MUC-1.
Los epítopos de CTL preferidos para administrar a un paciente con cáncer derivan de una proteína que induce cáncer, tal como, por ejemplo, una oncoproteína (por ejemplo p53, ras etc.).
En una realización particularmente preferida, el epítopo de CTL comprenderá o consistirá en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
(i) TYQRTRALV de la NP del virus PR8 (SEC ID NO: 2);
(ii) KPKDELDYENDIEKKICKMEKCS de CSP de P. falciparum (SEC ID NO: 53);
(iii) DIEKKICKMEKCSSVFNVVNS de CSP de P. falciparum (SEC ID NO: 54);
(iv) KPIVQYDNF de LSA1 de P. falciparum (SEC ID NO: 55);
(v) GISYYEKVLAKYKDDLE de MSP1 de P. falciparum (SEC ID NO: 56);
(vi) EFTYMINFGRGQNYWEHPYQKS de AMA-1 de P. falciparum (SEC ID NO: 57);
(vii) DQPKQYEQHLTDYEKIKEG de AMA-1 de P. falciparum (SEC ID NO: 58);
(viii) NMWQEVGKAM de la proteína env del VIH-1 (SEC ID NO: 59);
(ix) APTKAKRRVV de la proteína env del VIH-1 (SEC ID NO: 60);
(x) CTRPNNNTRK de la proteína env del VIH-1 (SEC ID NO: 61);
(xi) TVYYGVPVWK de la proteína env del VIH-1 (SEC ID NO: 62);
(xii) RPVVSTQLL de la proteína env del VIH-1 (SEC ID NO: 63);
(xiii) SLYNTVATLY de la proteína gag del VIH-1 (SEC ID NO: 64);
(xiv) ELRSLYNTVA de la proteína gag del VIH-1 (SEC ID NO: 65);
(xv) KIRLRPGGKK de la proteína gag del VIH-1 (SEC ID NO: 66);
(xvi) IRLRPGGKKK de la proteína gag del VIH-1 (SEC ID NO: 67);
(xvii) RLRPGGKKK de la proteína gag del VIH-1 (SEC ID NO: 68);
(xviii) GPGHKARVLA de la proteína gag del VIH-1 (SEC ID NO: 69);
(xix) SPIETVPVKL de la proteína pol del VIH-1 (SEC ID NO: 70);
(xx) ILKEPVHGVY de la proteína pol del VIH-1 (SEC ID NO: 71);
(xxi) AIFQSSMTK de la proteína pol del VIH-1 (SEC ID NO: 72);
(xxii) SPAIFQSSMT de la proteína pol del VIH-1 (SEC ID NO: 73);
(xxiii) QVRDQAEHLK de la proteína pol del VIH-1 (SEC ID NO: 74);
(xxiv) GPKVKQWPLT de la proteína pol del VIH-1 (SEC ID NO: 75);
(xxv) TYQRTRALV de la nucleoproteína del virus de la grippe (SEC ID NO: 76);
(xxvi) TYQRTRALVRTGMDP de la nucleoproteína de la grippe (SEC ID NO: 77);
(xxvii) IASNENMDAMESSTL de la nucleoproteína del virus de la grippe (SEC ID NO: 78);
(xxviii) KAVYNFATM de gp1 de LCMV (SEC ID NO: 79);
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(xxix) QVKWRMTTL de EBV (SEC ID NO: 80);
(xxx) VFSDGRVAC de EBV (SEC ID NO: 81);
(xxxi) VPAPAGPIV de EBV (SEC ID NO: 82);
(xxxii) TYSAGIVQI de EBV (SEC ID NO: 83); 5 (xxxiii) LLDFVRFMGV de EBV (SEC ID NO: 84);
(xxxiv) QNGALAINTF de EBV (SEC ID NO: 85);
(xxxv) VSSDGRVAC de EBV (SEC ID NO: 86);
(xxxvi) VSSEGRVAC de EBV (SEC ID NO: 87);
(xxxvii) VSSDGRVPC de EBV (SEC ID NO: 88); 10 (xxxviii) VSSDGLVAC de EBV (SEC ID NO: 89);
(xxxix) VSSDGQVAC de EBV (SEC ID NO: 90);
(xi) VSSDGRVVC de EBV (SEC ID NO: 91);
(xli) VPAPPVGPIV de EBV (SEC ID NO: 92);
(xlii) VEITPYEPTG de EBV (SEC ID NO: 93); 15 (xliii) VEITPYEPTW de EBV (SEC ID NO: 94);
(xliv) VELTPYKPTW de EBV (SEC ID NO: 95);
(xlv) RRIYDLIKL de EBV (SEC ID NO: 96);
(xlvi) RKIYDLIEL de EBV (SEC ID NO: 97);
(xlvii) PYLFWLAGI de EBV (SEC ID NO: 98); 20 (xlviii) TSLYNLRRGTALA de EBV (SEC ID NO: 99);
(xlix) DTPLIPLTIF de EBV (SEC ID NO: 100);
(l) TVFYNIPPMPL de EBV (SEC ID NO: 101);
(li) VEITPYKPTW de EBV (SEC ID NO: 102);
(lii) VSFIEFVGW de EBV (SEC ID NO: 103); 25 (liii) FRKAQIQGL de EBV (SEC ID NO: 104);
(liv) FLRGRAYGL de EBV (SEC ID NO: 105);
(lv) QAKWRLQTL de EBV (SEC ID NO: 106);
(lvi) SVRDRLARL de EBV (SEC ID NO: 107);
(lvii) YPLHEQHGM de EBV (SEC ID NO: 108); 30 (lviii) HLAAQGMAY de EBV (SEC ID NO: 109);
(lix) RPPIFIRRL de EBV (SEC ID NO: 110);
(lx) RLRAEAGVK de EBV (SEC ID NO: 111);
(lxi) IVTDFSVIK de EBV (SEC ID NO: 112);
(lxii) AVFDRKSDAK de EBV (SEC ID NO: 113); 35 (lxiii) NPTQAPVIQLVHAVY de EBV (SEC ID NO: 114);
(lxiv) LPGPQVTAVLLHEES de EBV (SEC ID NO: 115);
(lxv) DEPASTEPVHDQLL de EBV (SEC ID NO: 116);
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(xiv) KLIPNASLIENCTKAELKDLMGYIPLV (SEC ID NO: 177).
Para los fines de nomenclatura, las SEC ID Nos: 3-4 se refieren a péptidos sintéticos que comprenden un epítopo de linfocitos T procedente de la cadena ligera de hemaglutinina del virus de la gripe (es decir, SEC ID NO: 1) y un epítopo de CTL restringido para H-2d inmunodominante procedente de la nucleoproteína de la cepa PR8 del virus de la gripe (es decir, SEC ID NO: 2), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En SEC ID No: 4, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K16 en SEC ID NO: 4).
SEQ ID No: 5 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEC ID NO: 20) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para H-2d inmunodominante procedente de la nucleoproteína de la cepa PR8 del virus de la gripe (es decir, SEC ID NO: 2), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 5).
SEQ ID No: 6 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEC ID NO: 20) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para HLA A2 inmunodominante procedente del antígeno pp65 inmunodominante del citomegalovirus de seres humanos (es decir, antigeno pp65 de HCMV) (es decir, SEC ID NO: 153), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 6).
SEQ ID No: 7 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEQ ID NO: 22) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para HLA A2 inmunodominante procedente del antígeno pp65 de HCMV (es decir, SEC ID NO: 153), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 7).
SEQ ID No: 8 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEQ ID NO: 16) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para HLA A2 inmunodominante procedente del antígeno pp65 de HCMV (es decir, SEC ID NO: 153), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 8).
SEQ ID No: 9 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEQ ID NO: 40) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para HLA A2 inmunodominante procedente del antígeno pp65 de HCMV (es decir, SEC ID NO: 153), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 9).
SEQ ID No: 10 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEC ID NO: 20) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para HLA A2 inmunodominante procedente del antígeno LMP1 del virus de Epstein-Barr (es decir, LMP1 de EBV; SEC ID NO: 129), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 10).
SEQ ID No: 11 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEQ ID NO: 22) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para HLA A2 inmunodominante procedente del LMP1 de EBV (SEC ID NO: 129), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 11).
SEQ ID No: 12 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEQ ID NO: 16) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL restringido para HLA A2 inmunodominante procedente del LMP1 de EBV (SEC ID NO: 129), en el que el resto de lisina interna que proporciona un sitio de unión del lípido en su grupo amino en épsilon está indicado en negrita. En este péptido, un resto de lisina interna adicional se ha manipulado mediante ingeniería entre el epítopo de linfocitos T y el epítopo de CTL (K18 en SEC ID NO: 12).
SEQ ID No: 13 se refiere a un péptido sintético que comprende un epítopo de linfocitos T procedente del virus del moquillo canino (CDV-F; SEQ ID NO: 40) que es activo en perros, ratones, y seres humanos, y un epítopo de CTL
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