ES2535498T3 - Alfa derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento - Google Patents

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Abstract

Alfa-derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento. La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, sus sales o sus derivados, farmacéuticamente aceptables, donde (a) y (b) pueden tener cualquier valor entre 0 y 14, (X) puede sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos conun peso entre 4 y 200 Da y (R) puede sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos con un peso entre 1 y 200 Da, para ser usados como medicamento

Description

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define el término nutracéutico como un compuesto que se ingiere de forma periódica durante la alimentación o como complemento de la misma y que sirve para prevenir o revertir enfermedades, en este caso, cuya etiología está unida a alteraciones de los lípidos de la membrana celular.
La administración de los ácidos grasos de la descripción puede llevarse a cabo por cualquier vía como, por ejemplo, vía enteral (mediante el aparato digestivo), vía oral (mediante píldoras, cápsulas, granulados, emulsiones, comprimidos o jarabes), vía rectal (mediante supositorios o enemas), vía tópica (mediante cremas o parches), vía inhalatoria, vía parenteral inyectada, vía inyección intravenosa, vía inyección intramuscular o vía inyección subcutánea, en la forma arriba indicada o en cualquier tipo de forma farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo: metilos, etilos, fosfatos, otros radicales de tipo ester, eter, alquilo, etc.
Por lo tanto la presente descripción además hace referencia a una composición farmacéutica y/o nutracéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, donde (a) y (b) pueden tener cualquier valor entre 0 y 14, (X) puede sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos con un peso entre 4 y 200 Da y (R) puede sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos con un peso entre 1 y 200 Da y, al menos, un segundo compuesto con actividad terapéutica o excipiente.
En la descripción, este excipiente formulado en combinación con los compuestos de la descripción es la albúmina, por ejemplo: ovoalbúmina, lactoalbúmina, albúmina nativa o recombinante de origen humano, bovino, murino, o de conejo, más preferiblemente, albúmina sérica humana o albúmina sérica bovina. Así, la composición comprendida por un ácido graso de la descripción y por albúmina es eficaz en la prevención y tratamiento de las indicaciones arriba citadas, preferentemente en la inducción de neuroregeneración, la prevención y/o el tratamiento de lesiones medulares y/o la prevención y/o el tratamiento del dolor. En una realización preferida la composición comprende OHOD, o cualquiera de sus derivados como por ejemplo NaOHOD, y albúmina. La composición comprendida por un ácido graso de la descripción y por otro principio activo es eficaz en la prevención y tratamiento de las indicaciones arriba citadas, preferentemente en la prevención y/o tratamiento del cáncer cuando dicho principio activo es un compuesto anticancerígeno. En una realización preferida la composición comprende OHOD y/o Na-OHOD y un compuesto anticancerígeno seleccionado, por ejemplo, entre: temozolomida, erlotinib, gemcitabina y cisplatino.
Otro aspecto de la presente descripción hace referencia a un método cosmético, no terapéutico, para mejorar la apariencia cutánea que comprende la administración sobre la piel de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, y/o de sus sales o derivados farmacéutica-o cosméticamente aceptables, donde (a) y (b) pueden tener cualquier valor entre 0 y 14, (X) pueden sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos con un peso entre 4 y 200 Da y (R) pueden sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos con un peso entre 1 y 200 Da, seleccionados entre: alcoholes, ácidos orgánicos, grupos alquilo, grupos amino, halógenos, halógenos de alquilo, grupos alquiloxi y grupos mercapto.
Finalmente, la presente descripción hace referencia a un método para la prevención y/o el tratamiento terapéutico de enfermedades en humanos y animales cuya etiología común está relacionada con alteraciones estructurales y/o funcionales de los lípidos localizados en la membrana celular, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, de forma independiente o en combinación con otros compuestos, de sus sales o sus derivados, farmacéuticamente aceptables, donde (a) y (b) pueden tener cualquier valor entre 0 y 14, (X) puede sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos con un peso entre 4 y 200 Da y (R) puede sustituirse por cualquier átomo o grupo de átomos con un peso entre 1 y 200 Da, tanto (X) como (R) seleccionados entre: alcoholes, ácidos orgánicos, grupos alquilo, grupos amino, halógenos, halógenos de alquilo, grupos alquiloxi y grupos mercapto; exceptuando la administración de los compuestos de Fórmula I donde (R) es H y (X) se sustituye por OH, NH2 o CH3 para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares y obesidad, y para el tratamiento del cáncer de pulmón, cerebro y próstata.
A los efectos de la presente descripción se entiende por “cantidad terapéuticamente eficaz” aquella que revierte la enfermedad o la previene sin mostrar efectos secundarios adversos o, que si los produce, son asumibles en base a los criterios definidos por las agencias reguladoras en materia farmacéutica (básicamente, que el beneficio producido sea superior al daño causado; p. ej. los episodios de náuseas serían asumibles en un paciente con un cáncer con pronóstico grave).
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Ref. Figura 1. Unión de proteínas de señalización celular a membranas celulares. Las proteínas periféricas de señalización (A, B y C) se unen a membranas a través de uno o varios mecanismos, como la interacción específica con lípidos de membrana, las interacciones electrostáticas y/o la inserción de regiones hidrofóbicas en zonas de alta propensión no lamelar, mediada por lípidos cis-monoinsaturados. Por ello, los -derivados de ácidos grasos cismonoinsaturados pueden regular la interacción de ciertas proteínas de membrana y la señalización celular.
Ref. Figura 2. Efecto preventivo de diferentes ácidos grasos frente al desarrollo de tumores. En el eje de abscisas se muestra el tipo de ácido graso utilizado para la prevención del desarrollo del cáncer y en el eje de ordenadas el volumen
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del tumor. Los animales se trataron de forma previa a la inyección de células tumorales y posteriormente se mantuvo el tratamiento. Los animales del grupo control no se trataron, y el volumen de sus tumores se tomó como valor de referencia (100%). Se observa como los ácidos grasos de la descripción (OHHD, OHOD, MOD, AOD, FOD, TFMOD, MOOD, SHOD, MOD11, OHOD11, OHEE y OHDE) tienen un efecto más marcado (p<0,05 en todos los casos) que los
5 ácidos grasos cis-monoinsaturados sin derivatizar en posición α (EE, DE, HOD, ODO), que los ácidos grasos saturados de idéntica longitud (HD, OD, EO), y que los -derivados de ácidos grasos cuando no son cis-monoinsaturados (OHS, tOHOD) (ver Tabla 1).
Ref. Figura 3
10
A. Células de cáncer (A549) se trataron con diferentes concentraciones de OHOD y MOD11 para determinar si el efecto era dependiente de la concentración. En el eje de abscisas se muestra la concentración µM de los ácidos grasos utilizados y en el eje de ordenadas se muestra la viabilidad de las células A549 (% control) sin tratar. Se trataron dichas células con diferentes concentraciones (0-400 M) de OHOD y MOD11 y se
15 determinó el número de células a través de citometría de flujo. Ambos compuestos redujeron el crecimiento de células tumorales, mostrando valores de IC50 (concentración que reduce al 50% el número de células viables) en el rango de 50 a 100 M, tras 48 horas de incubación. Dosis de 200 a 400 M produjeron en todos los casos la eliminación total de células tumorales.
B. Células de cáncer (A549) se trataron con los compuestos indicados en el eje de abscisas durante 48 horas a
20 150 µM. Posteriormente, se contaron las células y se expresó en el eje de ordenadas su número como tanto por ciento de las contadas en placas sin tratamiento (control). En estos cultivos, la incubación con 150 M de los ácidos grasos de la descripción produjo una inhibición del crecimiento de células tumorales (p<0,05 en todos los casos), lo que indica que son moléculas adecuadas para el tratamiento de cáncer.
25 Ref. Figura 4. Células de cáncer (A549) se incubaron en ausencia (izquierda) o presencia (derecha) de OHOD (100 µM, 48 h). Posteriormente, se fijaron, se incubaron en presencia de un anticuerpo contra cadherina y se observaron por microscopia confocal. Los tratamientos con 50 µM de OHOD (48 h) indujeron un aumento del 73,6±5,4% en los niveles de esta proteína. En tratamientos con los ácidos grasos de la descripción se observó un aumento significativo de los niveles de cadherina.
30 Ref. Figura 5. Capacidad invasiva de células de cáncer de pulmón (A549) en cultivo, en ausencia (control, C) o presencia de OHOD (ácido 2-hidroxi-9-cis-octadecenoico) a 50 (M50) y 100 µM (M100) y a diferentes tiempos. Las células de cáncer de pulmón cultivadas en presencia de OHOD tienen una capacidad invasiva inferior a la que presentan las células no tratadas (C) (p<0,05). Estos resultados indican que los ácidos grasos de la descripción pueden
35 ser empleados para prevenir o tratar el desarrollo de metástasis tumorales.
En la gráfica de la derecha se representan dichos resultados mostrando el número de células invasivas en el eje de ordenadas y, en el eje de abscisas, el tiempo en horas.
40 Figura 6. Efecto de diferentes sales de OHOD sobre cáncer de pulmón humano en un modelo animal de cáncer.
A. Se muestra el volumen de tumores en ratones desnudos infectados con células de cáncer de cerebro humano SF767 (expresado en tanto por ciento respecto al control), que recibieron diferentes tratamientos. Los animales recibieron vehículo (agua: Control), 600 mg/kg de OHOD en su forma de ácido graso libre (OHOD), 600 mg/kg
45 de sal de sodio de OHOD (NaOHOD) o 600 mg/kg de sal de amonio de OHOD (NH3OHOD) diariamente durante 50 días. Todos los tratamientos dieron lugar a reducciones significativas en el tamaño de los tumores de los animales tratados (*** p<0,001) y el tratamiento con NaOHOD fue significativamente más potente que el tratamiento con el ácido graso libre, OHOD (#, p<0,05).
B. Se muestra el efecto de diferentes dosis de sal de sodio de OHOD (NaOHOD) sobre el volumen de tumores de
50 ratones infectados con células SF767 y tratados con vehículo (control, 0 mg/kg), 100 mg/kg (100), 200 mg/kg (200), 400 mg/kg (400) y 600 mg/kg (600) durante 50 días. * p<0,05; ***p<0,001.
Figura 7. Efecto de la sal de sodio de OHOD (NaOHOD) sobre diferentes tipos de tumores humanos en modelos animales.
55 A. Efecto del NaOHOD (600 mg/kg diarios durante 50 días) sobre el volumen de tumores en ratones inmunodeprimidos (“desnudos”) e inmunodeprimidos infectados con células de leucemia humana (células Jurkat).
B. Efecto del NaOHOD (600 mg/kg diarios durante 50 días) sobre el volumen de tumores en ratones desnudos inoculados con cáncer de próstata humano (células PC3).
60 C. Efecto del NaOHOD (600 mg/kg diarios durante 50 días) sobre el volumen de tumores en ratones desnudos inoculados con cáncer de mama humano (células MDA-MB-231).
D. Idem con células de cáncer de colon humano (células HT29). Todos los tratamientos se prolongaron durante 50 días y los animales control se trataron con vehículo (agua). **p<0,01; ***p<0,001.
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Tabla 2
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PC3 Próstata PA
+++ LNcaP
Próstata A
+++ MDA-MB-231
Mama A
++ M220
Páncreas A
++ L-1210
Leucemia-linf A
+++ Jurkat
Leucemia-linf A
+++ HL-60
Leucemia-miel PDA
+++ HeLa
Cérvix A
+++ HT-29
Colon A
++ C-6
Cerebro-glio PD
+++ SH-SY5Y
Cerebro-nblast P
+ A549
Pulmón PD +++ T98G Glioma D
+++ A172
Glioma D
++ A118
Glioma D
+++ SF-767
Glioma D
++ U87-MG
Glioma D
+++ SF-268
Glioma nd
+++ MCF7
Mama nd
+++ NCI-H460
Pulmón (CPNM) nd
+++ IMR90
Normal Fibroblasts nd -
1P [antiproliferativo] D [diferenciación] A [apoptosis] nd [no determinado]
2 +[inhibición de crecimiento], ++[parada total de crecimiento], +++[eliminación total de células tumorales]
Por otro lado, los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados son capaces de inducir la expresión de cadherina. La cadherina es una proteína de adhesión celular. Las células que la expresan no suelen desplazarse de su ubicación tisular, ya que están adheridas a las células del entorno. Las células tumorales que pierden la capacidad de sintetizar esta proteína pueden migrar desde el tejido donde se han generado hasta otros tejidos corporales, donde pueden desarrollar un nuevo foco tumoral a partir de un proceso conocido como metástasis. En tratamientos con -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados, se observó un aumento significativo de los niveles de cadherina (Ref. Figura 4). Por otra parte, la capacidad invasiva de células cancerosas se investigó en un modelo de invasión de placa de cultivo. En este modelo, se dejan crecer las células hasta que invaden todo el sustrato del frasco de cultivo. A continuación, se realiza un raspado en una zona del frasco de cultivo y se cuenta el número de células que invade esa región a diferentes tiempos, en presencia o ausencia del compuesto anti-metastásico. Como muestra la Ref. Figura 5, las células de cáncer de pulmón cultivadas en presencia de OHOD tienen una capacidad invasiva inferior a la que presentan las células no tratadas. Estos resultados indican que estos -derivados de ácidos grasos cismonoinsaturados pueden ser empleados para prevenir o tratar el desarrollo de metástasis tumorales.
Además, los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados impiden la proliferación de células vasculares (ver adelante), lo que impide la creación de vasos sanguíneos, necesaria para el desarrollo de tumores. Por ello, estas moléculas pueden ser utilizadas como anti-angiogénicas tumorales.
Una característica importante de las moléculas englobadas en la presente descripción es que pueden formarse diferentes tipos de sales. En la Figura 6A y en la Tabla 5 se muestran los efectos terapéuticos de varios -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados y sus sales. En este sentido, bien debido a una mejor absorción o distribución de estas moléculas, algunos de estos compuestos tiene efectos significativamente superiores a los presentados por las formas de ácido graso libre, lo que sugiere que esta forma sería la preferida a la hora de elaborar un medicamento o
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En otra serie experimental, se investigó la eficacia de diferentes ácidos grasos para prevenir la aparición de hipertensión. Para ello, se trataron ratas hipertensas (SHR) con -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados y otros ácidos grasos (Ref. Figura 10). Las ratas SHR son normotensas durante sus primeros meses de vida, hasta que llegan a la madurez y adquieren su condición de hipertensas (entre los 3 y 4 meses de edad). Para determinar si los derivados empleados eran capaces de prevenir el desarrollo de hipertensión, se trataron ratas SHR de 10 semanas con diferentes ácidos grasos. Estos animales son todavía normotensos a esta edad, teniendo una presión arterial de entre 130 y 140 mmHg, que fue medida al inicio del tratamiento. Los animales se dividieron en grupos experimentales de 8 animales de forma que la media de presión arterial fuera similar en todos los grupos (valores de media entre 128 y 132 mmHg para todos los grupos al inicio del experimento). El estudio de la prevención del desarrollo de hipertensión se realizó administrando a los animales una dosis de 200 mg/kg al día durante 10 semanas y se midió la presión arterial al final del tratamiento. En la Ref. Figura 10, se observa que los animales tratados con -derivados de ácidos grasos cismonoinsaturados no desarrollaron hipertensión, mientras que los no tratados o tratados con ácidos grasos que no se ajustan a la estructura mostrada en la Fórmula I, sí que desarrollaron hipertensión. Este resultado es claramente diferente del de un efecto para el tratamiento de la hipertensión, ya que la prevención evita que los animales padezcan hipertensión en algún momento de su vida. Por ello, la prevención del desarrollo de hipertensión evitaría todos los problemas asociados a dicho estado, como la hipertrofia cardíaca, el riesgo de accidente cardiovascular, de isquemia, etc. De hecho, en animales tratados con -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados se observaron reducciones significativas en el peso del corazón en animales hipertensos (reducciones de entre el 2% y el 7% en el peso del corazón de ratas SHR para los compuestos englobados en la presente descripción). Los animales hipertensos realizan un sobre-esfuerzo cardiaco para compensar la resistencia que opone el sistema vascular al paso de la sangre, por lo que tienden a presentar una hipertrofia cardiaca. Por ello, los compuestos de la presente descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de varias patologías relacionadas con los procesos de hipertrofia cardiaca.
Por otro lado, se emplearon una serie de ácidos grasos cis-monoinsaturados (Tabla 5), pudiéndose observar de nuevo que el Na-OHOD presenta una mayor eficacia que el OHOD, lo que indica que la sustitución del hidrógeno (H) en la posición R por sodio (Na) aumenta el poder terapéutico del ácido graso para el tratamiento de la hipertensión.
Todos estos resultados demuestran que la estructura indicada en la Fórmula I es la adecuada tanto para la prevención como para el tratamiento de patologías relacionadas con la proliferación de células del corazón o vasos sanguíneos. Estos tratamientos se pueden realizar a través de aproximaciones farmacéuticas, nutracéuticas y tópicas/estéticas.
La aterosclerosis o arteriosclerosis es una patología caracterizada por la pérdida de contractibilidad de los vasos sanguíneos. Dicha pérdida está asociada a diversos factores, entre los que se encuentran la formación de depósitos en el lumen vascular que dan lugar a la proliferación de células vasculares, la reducción del flujo sanguíneo y la respuesta vasoconstrictora y vasodilatadora a neurotransmisores (tales como la noradrenalina) y a hormonas. En estudios en aorta de rata aislada en baño de órganos, hemos podido comprobar que el poder de contracción del músculo aórtico en respuesta a noradrenalina aumenta de forma muy marcada tras pretratamientos con ácido OHOD. Además, todos los compuestos que se ajustan a la Fórmula I producen efectos similares sobre la musculatura vascular. Estos resultados indican claramente la capacidad de estos compuestos para prevenir o tratar la aterosclerosis y patologías relacionadas. En la Ref. Figura 11 se muestra el efecto del pretratamiento in vitro (baño de órganos) con OHOD sobre la capacidad de contracción de aorta de ratas SHR. Como demuestra la figura, la capacidad de contracción inducida por noradrenalina (NA) es mucho mayor en aorta de ratas pretratadas con este ácido graso. Este resultado indica claramente que la flexibilidad del tejido vascular aumenta de forma significativa (p<0,05) en presencia de este compuesto, lo que justifica la utilidad de -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados en la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis y otras patologías cardiovasculares. Además, la mejora en la respuesta de la contractibilidad en aorta indica que estos compuestos también pueden ser empleados para el mantenimiento del tejido vascular en sujetos sanos y en el tratamiento de vasos deteriorados en pacientes de patologías cardiovasculares.
Ref. Ejemplo 3. Utilización de los ácidos grasos de la descripción para la prevención y/o tratamiento de patologías cutáneas y enfermedades relacionadas.
Los errores en la producción de melanina dan lugar a defectos en la pigmentación cutánea pueden ser de naturaleza patológica. Para estudiar la aplicación potencial de -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados al tratamiento de melanopatías, se midió la producción de melanina en melanocitos de ratón (células B16). Para ello, las células se rompieron con NaOH y se determinó la concentración de melanina por absorción espectroscópica a 490 nm, utilizando el método anteriormente descrito por Curto y colaboradores (1999). En este sentido, concentraciones de 100 M de estos compuestos durante 48 horas producen reducciones en el contenido en melanina en células B16 (Ref. Figura 12). Estos resultados indican que los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados que se ajustan a la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento de problemas dermatológicos relacionados con patologías de la pigmentación. De forma similar a lo que ocurre con el tratamiento de otras patologías, los ácidos grasos que no se ajustan a la Fórmula I carecen de efectos significativos para regular el contenido de melanina (Ref. Figura 12).
Por otro lado, la Ref. Figura 12 también muestra el efecto de los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados (100 M, 48 horas) sobre la proliferación de adipocitos (células 3T3-L1). Las moléculas que tienen la estructura
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prevenir la neurodegeneración en un modelo animal (Ref. Figura 15). Los ratones transgénicos empleados en este estudio, que sobreexpresan ApoB-100, se caracterizan por un inicio temprano de un síndrome similar a la enfermedad de Alzheimer, con una importante pérdida cognitiva y características cito-histológicas similares a las que presentan los procesos neurodegenerativos en humanos. En estos animales, los tratamientos con -derivados de ácidos grasos cismonoinsaturados dieron lugar a mejoras marcadas y significativas de los parámetros cognitivos en animales. Para este estudio, se trataron los ratones (n=8) durante 6 meses con 100 mg/kg por vía oral 5 veces a la semana (lunes a viernes). El grupo control consistió en ratones (n=8) tratados con vehículo (agua) de forma similar al grupo problema. Para los determinar la capacidad cognitiva de los animales se emplearon el laberinto radial y el test de Miller y se definió la capacidad cognitiva de los animales control (no tratados) como 100% (Wise et al., 2007; Patil et al., 2006). La capacidad cognitiva de animales tratados con diferentes tipos de ácidos grasos se expresó como porcentaje de mejora en la realización de estos tests. Estos resultados indican que los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados pueden ser utilizados para el tratamiento de patologías neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, los diferentes tipos de esclerosis, enfermedad de Parkinson, etc., a través de aproximaciones farmacéuticas y nutracéuticas.
Ref. Ejemplo 6. Utilización de los ácidos grasos de la descripción para la prevención y/o tratamiento de lesiones medulares y dolor.
El sistema nervioso central, después del tejido adiposo, es el que más lípidos contiene en el organismo, de lo que se deduce la importancia de éstos para las neuronas y células de la glía. En este contexto, los ácidos grasos recogidos en la presente descripción pueden prevenir y curar los síntomas funcionales, como por ejemplo la pérdida de función motora, dolor neuropático o espasticidad, inducidos por una lesión medular. Para prolongar la liberación de OHOD y similares después de una inyección única de compuesto, se unieron a albúmina bovina sérica (complejos Albúmina-Ácido Graso, o A-AG, donde AG puede ser OHOD) y se observó la recuperación de actividad motora (Ref. Figura 16).
Tal y como se muestra en la Ref. Figura 16A, el complejo Albúmina-OHOD, a una dosis de 4 mM en 10 µl por vía intratecal, potenció la recuperación de la función motora voluntaria en general desde 4 a 28 días después de la lesión medular en ratas, comparado con los animales tratados suero salino o con Albúmina-Ácido Oleico. Estos resultados demuestran que los complejos de Albúmina-OHOD tienen efectos neuroregeneradores y neurotróficos durante la fase crónica de la lesión medular. Este efecto puede deberse a la inducción del brotamiento de proyecciones neurales necesarias para restablecer las conexiones perdidas por la lesión medular. En la Ref. Figura 16B se observa el efecto del OHOD (sal de sodio) sobre la diferenciación y emisión de proyecciones en células U118, que justifica la capacidad neuroregeneradora y neurotrófica de los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados.
Por otro lado, los ensayos in vivo realizados demuestran que la administración de un complejo A-AG puede inhibir los cambios en la sensibilidad y función sensitivomotora, siendo por ello de aplicación al tratamiento de cambios en la nocicepción y el dolor. Concretamente, las ratas tratadas con Albúmina-OHOD (4 mM, 10 µl por vía intratecal) mostraron una inhibición mayor de la sumación temporal del reflejo de retirada plantar-Tibialis Anterior, 28 días después de la lesión medular respecto a las ratas tratadas con suero salino o con Albúmina-Ácido Oleico (Ref. Figura 17). Estos resultados sugieren que los complejos de Albúmina-OHOD tienen una gran eficacia en el tratamiento del dolor crónico.
Por tanto, los ensayos realizados indican que las moléculas recogidas en la presente descripción pueden ser utilizadas para la prevención de la aparición de la parálisis motora y el tratamiento del dolor neuropático y la espasticidad derivados de lesiones medulares.
En vista de lo anterior, medicamentos basados en un complejo A-AG permitirían el tratamiento de lesiones medulares especialmente de lesiones traumáticas.
En una realización particular, la albúmina se selecciona de albúmina nativa o recombinante de origen humano, bovino, murino, o de conejo, o de la ovoalbúmina y la lactoalbúmina, más preferiblemente, la albúmina utilizada es albúmina sérica humana o albúmina sérica bovina, tal y como se utiliza en los ejemplos del presente documento. Todas estas albúminas tienen estructuras y funciones similares. Por ejemplo, una comparación de una secuencia de albúmina bovina con una de albúmina humana muestra una correspondencia en la secuencia de aminoácidos del 76%. La correspondencia se eleva al 88% cuando se tiene en cuenta si se tienen en cuenta los cambios conservativos.
Para estos ensayos, el complejo albúmina-ácido graso (A-AG) se preparó en una solución de albúmina al 2% (p/v) y se añadió ácido oleico o OHOD hasta alcanzar un concentración final de 78 mM. Se preparó una solución de 50% de albúmina – ácido graso (1:1), a concentración de 78 mM, disuelto en suero salino.
Dicho efecto sobre la recuperación motora después de la lesión medular podría ser explicado por un efecto neurotrófico a través de la membrana lipídica de las neuronas ilesas (p.ej. Kim et al., J.Gen Physiol. 2000; 115(3): 287-304), específicamente en la base de las neuritas con el resultado de crecimiento dendrítico, la regulación alta de GAP-43 y la proteína asociada de microtúbulos (MAP-2, Tabernero, Lavado et al., 2001; Rodríguez-Rodríguez et al., 2004). El
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receptor para albúmina, la megalina, ha sido identificado en la membrana de los oligodendrocitos específicamente en la medula espinal (Wicher et al., J. Neurol. Res. 2996; 83(5):864-73).
El efecto sobre la sensibilización central a estímulos nocivos después de la lesión medular podría ser explicado por una regulación de la astrogliosis a través de la membrana lipídica con la inhibición de las uniones tipo gap por el ácido oleico (Lavado et al., J. Neurochem. 1997; 69(2):71-8) o por una reducción en la morfología reactiva de las células astrocitos por la albúmina (Manning y Sntheimer, Glia 1997; 20(2):163-72).
Ref. Ejemplo 7. Utilización de los ácidos grasos de la descripción para la prevención y/o tratamiento de procesos inflamatorios.
Los procesos inflamatorios tisulares y celulares se caracterizan por la acción de citoquinas proinflamatorias (interleuquinas-4, -6, -8, -10, TNF-, etc.) liberadas por células del sistema inmune (linfocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, etc.) tras una estimulación producida por un patógeno (infección) o una agresión antigénica. Los procesos inflamatorios causan una gran variedad de enfermedades entre las que se incluyen las cardiovasculares, las sistémicas, las del aparato locomotor, envejecimiento y enfermedades respiratorias, como el asma y la enfermedad pulmonar instructiva crónica (EPOC) y las inflamaciones de diferente índole. Esta liberación descontrolada de citoquinas proinflamatorias se debe fundamentalmente a la activación patológica del factor de transcripción NFB (Barnes et al., 1997).
En un modelo celular de inflamación (monocitos U937 en cultivo estimulados con lipopolisacárido bacteriano, LPS) los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados (250 M, 72h) inhibieron significativamente la expresión de las citoquinas proinflamatorias más importantes (IL-6 y TNF-. Por el contrario, los compuestos cuya estructura no cumple la Fórmula I no inhibieron la expresión de éstas citoquinas proinflamatorias (Ref. Figura 18).
En un estudio adicional sobre la liberación de varias citoquinas proinflamatorias (IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10) y TNF-
en monocitos U937 estimulados con lipopolisacárido bacteriano (LPS), se observó una marcada disminución de los niveles de estas moléculas tras tratamientos con OHHD a una concentración de 250 M y 72 h de incubación (Tabla 4). En este mismo sistema se estudió el efecto de los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados (250 M, 6h) en la actividad y la expresión de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. Estos ácidos grasos inhibieron significativamente la actividad de la COX-1 (Ref. Figura 19A) y la expresión de la COX-2 (Ref. Figura 19B). 
Por el contrario, los compuestos cuya estructura no cumple la Fórmula I no inhibieron la expresión de éstas citoquinas proinflamatorias (Ref. Figura 19).
Estos resultados indican que los -derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados pueden ser eficaces para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria autoinmune conocida como artritis reumatoide, al inhibir la producción de citocinas proinflamatorias, cuyos niveles aumentan de forma marcada en pacientes de artritis reumatoide. La inhibición de la función de la COX-1 y COX-2 por estos ácidos grasos indica que éstos compuestos son de utilidad en el tratamiento del dolor e inflamación. Podemos considerar a estos ácidos grasos como una nueva generación de antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs). Así mismo, la inhibición de la actividad de la función de la COX-1 y COX-2 indica que estos ácidos grasos también pueden ser de utilidad para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares y reducir el riesgo de eventos isquémicos como ataques al corazón. Por todo ello, debido a la importante inhibición de la expresión de citoquinas proinflamatorias por los -derivados de ácidos grasos cismonoinsaturados, éstos pueden utilizarse para la prevención y el tratamiento de procesos inflamatorios y derivados de ellos, como el dolor o la artritis reumatoide, tanto a nivel sistémico como a nivel tópico y a través de aproximaciones farmacéuticas, nutracéuticas y tópicas/cosméticas.
Tabla 4. Inhibición de la liberación de citoquinas pro-inflamatorias por OHHD
Citoquina
Control (pg/ml) LPS (pg/ml) LPS + OHHD (pg/ml)
IL-1b
12±2 132±2 41±5
IL-6
24±3 1072±4 68±8
IL-8
345±7 967±8 529±7
IL-10
32±1 315±9 53±3
TNF-
15±6 1504±7 65±9
p<0,001. Media ± error estándar de 6 experimentos realizados por triplicado.
Ref. Ejemplo 8. Utilización de los ácidos grasos de la descripción para la prevención y/o tratamiento de patologías infecciosas.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) está producido por la infección con el picornavirus de inmunodeficiencia humana (VIH). Este virus tiene una envuelta lipídica, de forma que la integridad de la envuelta viral es imprescindible para la fusión con la membrana de las células humanas. Los -derivados de ácidos grasos cismonoinsaturados modifican la estructura de membranas modelo, similares a las que tiene el virus del SIDA (Ref. Figura 20), por lo que pueden ser empleados para el tratamiento de esta enfermedad.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2342997B1 (es) * 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.
WO2011089265A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Bridge Bioresearch Plc Use of fatty acid compounds for lowering blood glucose levels
ES2401629B1 (es) * 2011-10-07 2014-03-04 Universitat De Les Illes Balears Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos.
WO2013132092A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Pensieve International Plc Use of monounsaturated fatty acid compounds for controlling the body weight of a dog or a cat
JP6348229B2 (ja) * 2014-10-21 2018-06-27 ユニバーシタット デ レス イレス バレアレス ヒドロキシ−トリグリセリドの合成方法、および疾患の予防および処置のためのその使用
WO2019099664A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 The Research Foundation For The State University Of New York Use of 2-hydroxyoleic acid for the treatment of systemic lupus erythematosus and other immune pathologies
ES2911474B2 (es) * 2020-11-17 2023-02-06 Univ Illes Balears Profarmacos de acidos grasos monoinsaturados y sus metabolitos: usos medicos y como biomarcadores
WO2021152201A2 (es) * 2020-01-29 2021-08-05 Universitat De Les Illes Balears Metabolitos de ácidos grasos alfa-hidroxilados, usos médicos de los mismos y uso como biomarcadores
US12440467B2 (en) * 2021-12-09 2025-10-14 The Florida International University Board Of Trustees Treatment and prevention of infections using vegetable oil-derived polyols

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4928172B1 (es) * 1969-10-27 1974-07-24
CH558321A (de) * 1971-08-03 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeuren bezw. carbonsaeuresalzen.
US3931306A (en) * 1973-10-23 1976-01-06 International Flavors & Fragrances Inc. Process for producing isomer mixtures containing high proportions of cis-2-methyl-3-pentenoic acid
DE2448339A1 (de) * 1974-10-10 1976-04-22 Basf Ag Verfahren zur herstellung von olefinisch ungesaettigten carbonsaeureestern
DE2559201B2 (de) * 1975-12-30 1978-06-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Organozinnverbindungen und ihre Verwendung als Stabilisatoren
US4241097A (en) * 1979-09-13 1980-12-23 International Flavors & Fragrances Inc. Use of benzodionones in augmenting or enhancing the aroma and taste of a foodstuff
US4391757A (en) * 1981-11-27 1983-07-05 Carstab Corporation Organic antimony containing stabilizer compositions for halogenated polymers
JPS5899432A (ja) * 1981-12-09 1983-06-13 Maruzen Sekiyu Kagaku Kk 不飽和脂肪酸またはその塩およびそれからなる抗菌剤
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
FR2609032B1 (fr) * 1986-12-30 1990-01-05 Centre Nat Rech Scient Epoxydes fonctionnels enantiomeriquement purs, leur procede de preparation et leur application comme synthons chiraux
US4808403A (en) * 1987-03-17 1989-02-28 International Flavors & Fragrances Inc. Use of N,N-diethyl-m-toluamide and/or the ethyl ester of 2-methyl-3-pentenoic acid as insect attractants
US5504107A (en) 1990-01-12 1996-04-02 The Ohio State University Research Foundation Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof
GB9003201D0 (en) * 1990-02-13 1990-04-11 Unilever Plc Cosmetic composition
US5208260A (en) * 1990-03-29 1993-05-04 G. D. Searle & Co. Vinyl Glycine derivatives for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive disorder
US5198250A (en) * 1990-07-16 1993-03-30 Lipotech Partners Limited Partnership Food and pharmaceutical compositions containing short chain monounsaturated fatty acids and methods of using
ATE177629T1 (de) * 1991-04-10 1999-04-15 Yu Ruey J Verwendung von 2-hydroxycarbonsäure oder deren derivaten enthaltende zusammensetzung zur linderung von wechseln nagelveränderungen
US6300373B1 (en) 1993-09-10 2001-10-09 American Biogenetic Sciences, Inc. Antiproliferative and neurotrophic molecules
JP3489703B2 (ja) * 1995-10-23 2004-01-26 株式会社ノエビア 微細エマルション組成物
US5856537A (en) * 1996-06-26 1999-01-05 The Scripps Research Institute Inhibitors of oleamide hydrolase
JPH10182338A (ja) * 1996-12-20 1998-07-07 Noevir Co Ltd 水中油型乳化組成物
DE69833791D1 (de) * 1997-11-24 2006-05-04 Scripps Research Inst Hemmer der "gap junction communication"
GB9926833D0 (en) * 1999-11-15 2000-01-12 Univ Sunderland Compositions
GB2365427B (en) * 2000-08-07 2003-04-02 Sofitech Nv Surfactant
ES2186576B1 (es) * 2001-10-11 2004-09-16 Universitat De Les Illes Balears Acido 2-hidroxioleico para utilizar como medicamento.
US6702756B2 (en) * 2001-12-11 2004-03-09 University Technologies International Inc. Method and apparatus for diagnosing neurological impairment
HUP0402592A2 (hu) 2002-01-22 2005-04-28 Syngenta Participations Ag Herbicidekként hasznosítható fenil-szubsztituált heterociklusos vegyületek
US7462349B2 (en) * 2002-10-24 2008-12-09 Nurit Kalderon Beta interferon for the treatment of chronic spinal cord injury
US20040214215A1 (en) * 2003-03-07 2004-10-28 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
EP2517718B1 (en) * 2003-05-15 2016-03-02 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
ES2229935B1 (es) * 2003-10-10 2006-10-01 Universitat De Les Illes Balears Utilizacion del acido hidroxioleico y compuestos analagos del mismo como aditivos alimentarios funcionales.
KR100756890B1 (ko) * 2005-08-19 2007-09-07 경희대학교 산학협력단 신경세포 보호활성을 갖는 올레산을 함유하는 조성물
JP2009051732A (ja) * 2005-12-13 2009-03-12 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｐｐａｒリガンド活性を有する組成物
WO2009127012A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyurethanes
WO2009127009A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Condensation polymers
ES2342997B1 (es) * 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.

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