ES2536747T3 - ICAM 1 soluble como biomarcador para predicción de respuesta terapéutica - Google Patents

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Abstract

Un método ex-vivo para determinar si un paciente responderá terapéuticamente a un método de tratamiento que comprende la administración de una composición inmunogénica, en donde el método de determinación comprende la etapa de medir los niveles de sICAM-1 en dicha muestra de sangre obtenida de dicho paciente antes de la administración de dicha composición inmunogénica, en donde los bajos niveles de sICAM-1 indican que el paciente desarrollará una respuesta profiláctica o terapéutica hacia la composición inmunogénica, siendo los bajos niveles de sICAM-1 de menos que aproximadamente 300 ng/ml, y en donde dicha composición inmunogénica contiene todo o parte de al menos una secuencia nucleotídica heteróloga que codifica todo o parte de al menos un antígeno objetivo.

Description

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número de acceso M 73260 y en Chroboczek et al., 1992, Virol. 186, 280-285). La capacidad de clonación se puede mejorar adicionalmente suprimiendo las porciones adicionales del genoma adenoviral (todo o parte de la región E3 no esencial o de otras regiones E2, E4 esenciales). La inserción de un ácido nucleico en cualquier ubicación del vector adenoviral se puede realizar a través de recombinación homóloga como se describe en Chartier et al. (1996,
J. Virol. 70, 4805-4810). Por ejemplo, el ácido nucleico que codifica el polipéptido HPV-16 E6 se puede insertar en sustitución de la región E1 y el ácido nucleico que codifica el polipéptido HPV-16 E7 en sustitución de la región E3 o viceversa.
En otro aspecto además preferido, el vector en uso en la invención es un vector de virus de viruela (véase por ejemplo Cox et al. in "Viruses in Human Gene Therapy" Ed J. M. Hos, Carolina Academic Press). De acuerdo con otra realización preferida se selecciona del grupo que consiste en virus de vacuna, los virus de vacuna adecuados incluyen sin limitación la cepa Copenhagen (Goebel et al., 1990, Virol. 179, 247-266 y 517-563; Johnson et al., 1993, Virol. 196, 381-401), la cepa Wyeth y el virus altamente atenuado obtenido a partir del mismo, incluido MVA (para revisión véase Mayr, A., et al., 1975, Infection 3, 6-14) y obtenido a partir del mismo (tal como la cepa 575 de la vacuna MVA (ECACC W00120707 -US 6,913,752), NYVAC (véase WO 92/15672 -Tartaglia et al., 1992, Virology, 188, 217-232). La determinación de la secuencia completa del genoma de MVA y la comparación con el genoma de Copenhagen VV ha permitido la identificación precisa de las siete supresiones (I a VII) que ocurrieron en el genoma de MVA (Antoine et al., 1998, Virology 244, 365-396), cualquiera de los cuales se puede utilizar para insertar el ácido nucleico que codifica el antígeno. El vector también se puede obtener a partir de cualquier otro miembro del virus de la viruela, en particular viruela aviar (por ejemplo TROVAC, véase Paoletti et al, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); viruela de canario (por ejemplo ALVAC, WO 95/27780, Paoletti et al, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); viruela de aves; viruela del cerdo y similares. A modo de ejemplo, las personas expertas en la técnica se puede referir a la WO 92 15672 (incorporado como referencia) que describe la producción de los vectores de expresión basados en virus de la viruela capaces de expresar tal secuencia nucleotídica heteróloga, especialmente la secuencia nucleotídica que codifica el antígeno.
La técnica básica para insertar el ácido nucleico y los elementos reguladores asociados requeridos para la expresión en un genoma de virus de la viruela se describe en numerosos documentos accesibles para el experto en la técnica (Paul et al., 2002, Cancer Gene Ther. 9, 470-477; Piccini et al., 1987, Methods of Enzymology 153, 545-563; US 4,769,330; US 4,772,848; US 4,603,112; US 5,100,587 y US 5,179,993). Habitualmente, se procede a través de recombinación homóloga entre secuencias solapantes (es decir, el sitio de inserción deseado) presentes en el genoma vírico y un plásmido que lleva el ácido nucleico para insertar.
El ácido nucleico que codifica el antígeno de la invención se inserta preferiblemente en un sitio no esencial del genoma el virus de la viruela, con el fin que el virus de la viruela recombinante permanezca viable e infeccioso. Las regiones no esenciales son regiones intergénicas no codificantes o cualquier gen cuya inactivación o supresión no deteriora significativamente el crecimiento vírico, la replicación o la infección. También puede considerarse la inserción en un sitio vírico esencial siempre que se suministre la función defectuosa in trans durante la producción de partículas víricas, por ejemplo usando una estirpe celular auxiliar que lleva las secuencias complementarias que corresponden a las suprimidas en el genoma de virus de viruela.
Cuando se utiliza el virus de vacuna Copenhagen, el ácido nucleico que codifica el antígeno se inserta preferiblemente en el gen de timidina quinasa (tk) (Hruby et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci USA 80, 3411-3415; Weir et al., 1983, J. Virol. 46, 530-537). Sin embargo, también son apropiados otros sitios de inserción, por ejemplo, en el gen hemaglutinina (Guo et al., 1989, J. Virol. 63, 4189-10 4198), en el sitio KlL, en el gen u (Zhou et al., 1990, J. Gen. Virol. 71, 2185-2190) o en el extremo izquierdo del genoma del virus de vacuna en donde una variedad de supresiones construidas por ingeniería o espontáneas se ha reportado en la literatura (Altenburger et al., 1989, Archives Virol. 105, 15-27; Moss et al. 1981, J. Virol. 40, 387-395; Panicali et al., 1981, J. Virol. 37, 1000-1010; Perkus et al, 1989, J. Virol. 63, 3829-3836; Perkus et al , 1990, Virol. 179, 276-286; Perkus et al, 1991, Virol. 180, 406-410).
Cuando se utiliza MVA, el ácido nucleico que codifica el antígeno se puede insertar en una de las supresiones identificadas I a VII así como en el sitio D4R, pero se prefiere la inserción en la supresión II o III (Meyer et al., 1991,
J. Gen. Virol. 72, 1031-1038; Sutter et al. , 1994, Vaccine 12, 1032-1040).
Cuando se utiliza el virus de viruela aviar, aunque se puede considerar la inserción dentro del gen de timidina quinasa, el ácido nucleico que codifica el antígeno se introduce preferiblemente en la región intergénica situada entre los ORF 7 y 9 (véase por ejemplo EP 314 569 y US 5,180,675).
De acuerdo con una realización especial, dicho vector recombinante es un ADN de plásmido recombinante o un vector vírico recombinante.
De acuerdo con otra realización especial, dicho vector vírico recombinante es un vector adenoviral recombinante.
De acuerdo con otra realización especial, dicho vector vírico recombinante es un vector de vacuna recombinante.
De acuerdo con una realización preferida, dicho vector de vacuna recombinante es un vector MVA recombinante.
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Otros agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, 20-pi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; yrografolida; inhibidores de angiogenia; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogénica antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oliglonucleótidos anticodificantes; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; argininadesaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; obtenido a partir bacatina DI; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; obtenido a partir beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bleomicina A2; bleomicina B2; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; obtenido a partir camptotecina (por ejemplo, 10-hidroxi-camptotecina); canaripox HL-2; capecitabiae; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRestM3; CARN 700; Inhibidor obtenido a partir de cartílago; carzelesina; inhibidores de quinasa caseína (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; obtenido a partir de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; 2'-desoxicoformicina (DCF); deslorelina; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamii; diaziquona; didernnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol,; dioxamicina; difenil espiromustina; discodermolida; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA;
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ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; ernitefur; epirubicina; epotilonas (A, R = H; B R = Me); epitilonas; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; etoposida; etoposido 4'-fosfato (etopofos); exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; homoharringtonina (HHT); hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmuno-estimulantes; inhibidor del receptor de factor 1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de Interferón; Interferones; interleucinas; yobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; irinotecan; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalaiida F; lamellarin-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstima; lentinan sulfato; Ieptolstatina; letrozol; factor que inhibe la leucemia; Interferón alfa de leucocito; leuprolida + progesterona estrógeno; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutecio texafrina; losofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores α matrilisi; inhibidores de la matriz metaloproteinasa; menogaril; rnerbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor IvHF; ifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario de emparejamiento incorrecto; mitracina; mitoguazona; mitolactol; análogos mitomicina; mitonafida; saponina del factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; sk de pared celular miobaterium monofosforil lípido A +; mopidamol; inhibidor de gen de múltiple resistencia al fármaco; terapia con base en el supresor 1 de múltiples tumores; agente antineoplásico de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitruUyn; Oβbencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; análogos de paclitaxel; obtenido a partir de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perililo; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; podofilotoxina; porfirner sodio; porfiromicina; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores proteasoma; modulador inmune con base en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de nucleósido purina fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilatada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de transferasa de proteína ras farnesilo; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxin; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; roMtukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B 1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcodotol A; sargramostim; imitadores Sdi 1; semustina; inhibidor 1 obtenido a partir de senescencia; oligonucleótidos codificantes; inhibidores de transducción de señal;; proteína de unión a antígeno monocatenaria; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sodio; fenilacetato sodio; solverol; proteína de unión somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inhibidor de célula madre; inhibidores de división de célula madre; estipiamida; inhibidores estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestina vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; tellurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfϊn; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; talidomida; tiocoralina; thrombopoyetina; imitador trombopoyetina; tirnalfasina; agonista del receptor timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante tiroide; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topotecan; topsentina; toremifeno; factor de célula madre totipotente; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento obtenido a partir de seno urogenital; antagonistas del receptor uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vector, terapia de gen eritrocito; velaresol; veramina; verdinas; verteporflna; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatina estimalamer.
En otra realización, el paciente tratado de acuerdo con un método o uso de la invención se trata con una modalidad terapéutica de sensibilización-refuerzo que comprende la administración secuencial de una o más composiciones de sensibilización y una o más composiciones de refuerzo. Típicamente, las composiciones de sensibilización y de refuerzo utilizan diferentes vehículos que comprenden o codifican al menos un dominio antigénico en común. La composición de sensibilización se administra inicialmente al organismo anfitrión y la composición de refuerzo se administra posteriormente al mismo organismo anfitrión después de un periodo que varía de un día a doce meses. Dicho método puede comprender una a diez administraciones secuenciales de la composición de sensibilización seguido por una a diez administraciones secuenciales de la composición de refuerzo. Deseablemente, los intervalos de inyección son un asunto de una semana a seis meses. Más aún, las composiciones de refuerzo y sensibilización se pueden administrar en el mismo sitio o en sitios alternativos mediante la misma ruta o mediante diferentes rutas de administración.
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De acuerdo con una realización especial, la invención se refiere a un método como se ha descrito anteriormente en donde dicha enfermedad humana es cáncer.
De acuerdo con una realización especial, dicho cáncer es por ejemplo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer rectal, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, melanoma maligno, cáncer de laringe, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de próstata, carcinoma macrocítico (NSCLC), cánceres hematológicos, cánceres gástricos, mieloma.
De acuerdo con una realización preferida, dicho cáncer es carcinoma macrocítico (NSCLC).
De acuerdo con una realización especial, la invención se refiere a un método como se ha descrito anteriormente en donde dicha enfermedad humana es enfermedad infecciosa.
De acuerdo con una realización preferida, dicha enfermedad infecciones es una enfermedad inducida por virus, tal como por ejemplo enfermedad inducida por VUH, HCV, HBV, HPV, y similares.
Como se ha descrito anteriormente, el método según la presente invención permite predecir si un paciente desarrollará una resùesta profiláctica op terapéutica, preferiblemente una respuesta inmune hacia la composición inmunogénica administrada.
De acuerdo con una realización especial, dicha "respuesta inmune evocada" en dicha población de pacientes se dirige a antígenos relacionados con o específicos de tumores y/o a antígenos víricos. De acuerdo con una realización, dicha "respuesta inmune evocada" en dicha población de pacientes se dirige hacia distintos antígenos. De acuerdo con una realización especial, dicha "respuesta inmune evocada" en dicha población de pacientes se dirige hacia el antígeno MUCl. De acuerdo con otra realización especial, dicha "respuesta inmune evocada" en dicha población de pacientes es respuesta inmune de células T, y preferiblemente respuesta inmune de CD8+ (Linfocitos T Citotóxicos). De acuerdo con otra realización especial, dicha "respuesta inmune evocda" en dicha población de pacientes es una respuesta inmune no específica. De acuerdo con otra realización especial, dicha "respuesta inmune evocada" en dicha población de pacientes es una estimulación de la respuesta inmune innata.
La capacidad para inducir o estimular una respuesta inmune después de su administración a un animal u organismo humano se puede evaluar in vitro o in vivo utilizando una variedad de ensayos que son estándar en la técnica. Para una descripción general de las técnicas disponibles para evaluar el inicio y activación de una respuesta inmune, véase por ejemplo Coligan et al. (1992 y 1994, Current Protocols in Immunology; ed J Wiley & Sons Inc, National Institute of Health). La medición de la inmunidad celular se puede desarrollar mediante la medición de perfiles de citocina secretados por células efectoras activadas que incluyen aquellos obtenidos a partir de células T CD4+ y CD8+ (por ejemplo cuantificación de células que producen gama IL-IO o IFN mediante ELIspot), mediante la determinación del estado de activación de las células efectoras inmunes (por ejemplo ensayos de proliferación de célula T mediante una retoma de [3H] timidina clásica), al evaluar los linfocitos T específicos de antígeno en un sujeto sensibilizado (por ejemplo lisis específica de péptido en un ensayo de citotoxicidad) o mediante la detección de células T específicas de antígeno mediante MHC fluorescente y/o multímeros de péptido (por ejemplo tetrámeros). La capacidad de estimular una respuesta humoral se puede determinar mediante la unión de anticuerpo y/o competición en la unión (véase por ejemplo Harlow, 1989, Antibodies, Cold Spring Harbor Press). El método de la invención también se puede validad adicionalmente en modelos de animal expuestos con agente que induce tumor apropiado (por ejemplo células TCI que expresan MUCl) para determinar la actividad anti-tumor, que refleja una inducción o un mejoramiento de una respuesta inmune de anti-antígeno.
Así, el método de la presente invención se puede usar para determinar si la supervivencia de un paciente tratado de una enfermedad humana mediante administración de una composición inmunogénica, puede ser prolongada.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere al uso de sICAM-1 en una muestra como un biomarcador para predecir si un sujeto es o no es susceptible a desarrollar respuesta terapéutica o profiláctica, preferiblemente una respuesta inmune profiláctica o terapéutica, mediante la administración de una composición inmunogénica, en donde dicha muestra de sangre se obtiene a partir de dicho paciente antes de la administración de la composición inmunogénica y en donde dicha composición inmunogénica contiene todo o parte de al menos un antígeno objetivo o al menos un vector recombinante que expresa in vivo todo o parte de al menos una secuencia nucleotídica heteróloga que codifica todo o parte de al menos un antígeno diana.
Más específicamente, la presente invención se refiere al uso del nivel de sICAM-1 en una muestra de sangre como un biomarcador para predecir si un sujeto es o no es susceptible a desarrollar respuesta terapéutica o profiláctica, preferiblemente respuesta inmune terapéutica o profiláctica, mediante la administración de una composición inmunogénica como se ha definido antes, en donde los bajos niveles de sICAM-1 indican predicción de que el sujeto tiene una susceptibilidad incrementada a desarrollar una respuesta profiláctica o terapéutica, preferiblemente respuesta inmune profiláctica o terapéutica.
En otras palabras, la presente invención se refiere al uso del nivel de sICAM-1 en una muestra de sangre como un biomarcador para predecir si un sujeto es o no es susceptible a supervivencia mayor después de la administración de una composición inmunogénica como se ha definido anteriormente, en donde los bajos niveles de sICAM-1
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Los tumores se evalúan (criterios de la WHO) cada 6 semanas. Los puntos finales son supervivencia libre de progresión (PFS) en 6 meses y supervivencia general por el análisis con intención de tratar.
Se toman muestras de sangre antes de tratamiento y se embarcan inmediatamente en un laboratorio central de inmunología en donde las muestras de plasma se distribuyen en alícuotas y se congelan. Las alícuotas congeladas 5 de plasma se envían, en lotes, en hielo seco, a un segundo laboratorio central en donde se evalúan los niveles de sCD54.
Se evalúan las muestras de plasma para determinar el contenido de sCD54 (sICAM-1) mediante el perfil de proteína de plasma Multi-analito utilizando el sistema Luminex®. El límite de 224 ng/ml es el valor de la mediana para todas las muestras analizadas de plasma de valores iniciales de 129 pacientes.
10 La Figura 1 muestra que los pacientes [Rama 1 (TG4010 + quimioterapia)] con < 224 ng/ml de sCD54 (ICAMl) a valores iniciales sobreviven más tiempo (supervivencia media = 24.5 meses) que los pacientes con > 224 ng/ml de sCD54 (ICAM-1) (supervivencia media 8.4 meses) cuando se trata con la vacuna TG4010 y quimioterapia.
Los datos en la Figura 2 demuestran que el efecto de seleccionar pacientes con base en el contenido de plasma de sCD54 (sICAM-1) se restringe a pacientes que reciben la vacuna. La Figura 2, que ilustra el uso de quimioterapia
15 convencional a solas (Cisplatino 75mg/m2 en d1 y Gemcitabina 1250mg/m2 en el día 1 y día 8 cada 3 semanas durante hasta 6 ciclos), muestra que los pacientes con < o > 224 ng/ml de sCD54 (ICAM-1) en valores iniciales no tienen esperanza de supervivencia significativamente diferente. Se observa la mediana de supervivencia de 12,2 meses y 8,5 meses para < y > 224 ng/ml de sCD54 (ICAM-1), respectivamente.

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