ES2538007T3 - Estrategia de inmunización para prevenir una infección por H1N1 - Google Patents

Estrategia de inmunización para prevenir una infección por H1N1 Download PDF

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Abstract

Vector de expresión adenoviral quimérico para la protección contra el virus de la gripe H1N1 pandémico, donde dicho vector comprende un casete de expresión que comprende: (a) un primer promotor enlazado funcionalmente a un ácido nucleico que codifica un agonista del receptor de tipo toll 3 (TLR-3), en donde el agonista del TLR-3 es un ARN de doble cadena (dsRNA); y (b) un segundo promotor enlazado funcionalmente a un ácido nucleico que codifica un polipéptido de hemaglutinina a partir del virus A/CA/04/2009 H1N1 de la gripe.

Description

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secuencias de referencia y de ensayo se introducen en un ordenador, se designan las coordenadas de subsecuencias, si fuera necesario, y se designan los parámetros del programa del algoritmo de secuencias. Pueden utilizarse los parámetros del programa que vienen por defecto, o pueden designarse parámetros alternativos. El algoritmo de comparación de secuencias calcula entonces el porcentaje de identidades de secuencia para las secuencias de ensayo en relación a la secuencia de referencia, en base a los parámetros del programa.
Una “ventana de comparación”, tal como se utiliza en la presente patente, incluye la referencia a un segmento de cualquier número de las posiciones contiguas desde aproximadamente 10 a aproximadamente 500, aproximadamente 25 a aproximadamente 200, 50 a aproximadamente 150, en las que una secuencia puede ser comparada con una secuencia de referencia con el mismo número de posiciones contiguas después de que las dos secuencias sean alineadas de forma óptima. Se conocen bien en el arte los métodos de alineamiento de secuencias para su comparación. El alineamiento óptimo de secuencias para su comparación puede ser dirigido, por ejemplo, por el algoritmo de homología local de Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), mediante el algoritmo de alineamiento por homología de Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), por el método de la búsqueda de similitud de Pearson & Lipman, Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988), mediante implementaciones informatizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y TFASTA en el Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), o mediante alineamiento manual e inspección visual (ver, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. suplemento de 1995)).
Un ejemplo de algoritmo que es adecuado para determinar el porcentaje de identidad de secuencia y similitud de secuencia son los algoritmos BLAST y BLAST 2.0, que se describen en Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25:33893402 (1977) y en Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-. 410 (1990), respectivamente. El software para realizar los análisis con BLAST se encuentra públicamente disponible a través del “National Center for Biotechnology Information” (Centro Nacional para la Información Biotecnológica) (en la web del NCBI, ncbi.nlm.nih.gov). Este algoritmo implica primero identificar pares de secuencia de alta puntuación (HSPs, por sus siglas en inglés) identificando palabras cortas de longitud W en la secuencia de búsqueda, que o bien coincide o satisface una puntuación umbral de valor positivo T cuando se alinea con una palabra de la misma longitud en una secuencia de una base de datos. T hace referencia al umbral de puntuación de palabras vecinas (Altschul et al., supra). Estas coincidencias iniciales de palabras vecinas actúan como semillas para iniciar las búsquedas para encontrar HSPs de mayor longitud que las contengan. Las coincidencias de palabras se extienden en ambas direcciones a lo largo de cada secuencia tanto como pueda aumentarse la puntuación de alineamiento acumulada. Las puntuaciones acumuladas se calculan utilizando, para las secuencias de nucleótidos, los parámetros M (puntuación de recompensa para un par de residuos coincidentes; siempre > 0) y N (puntuación de penalización para residuos no coincidentes; siempre < 0). Para secuencias de aminoácidos, se utiliza una matriz de puntuación para calcular la puntuación acumulada. La extensión de las coincidencias de palabras en cada dirección se detiene cuando: la puntuación de alineación acumulada disminuye en la cantidad X de su valor máximo alcanzado; la puntuación acumulada cae a cero o por debajo, debido a la acumulación de uno o más alineamientos de residuos de puntuación negativa; o se alcanza el extremo de cualquier secuencia. Los parámetros del algoritmo BLAST W, T y X determinan la sensibilidad y velocidad del alineamiento. El programa BLAST (para las secuencias de nucleótidos) utiliza por defecto una longitud de palabra (W) de 11, una expectativa (E) de 10, M=5, N=-4, y una comparación de ambas cadenas. Pata secuencias de aminoácidos, el programa BLASTP utiliza por defecto una longitud de palabra de 3, y expectativa (E) de 10, y la matriz de puntuación BLOSUM62 (ver Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)) alineamientos (B) de 50, expectativa (E) de 10, M=5, N=-4, y una comparación de ambas cadenas.
III. Composiciones reveladas
La revelación proporciona composiciones que comprenden vectores virales quiméricos. En algunos aspectos de la revelación descrita en la presente patente, los vectores virales quiméricos comprenden un primer promotor enlazado funcionalmente a un ácido nucleico que codifica un polipéptido de H1N1 antigénico y un segundo promotor enlazado funcionalmente a un ácido nucleico que codifica un agonista del TLR3. El primer y segundo promotor pueden ser iguales o diferentes, inducibles, constitutivos, o específicos al tejido. En algunos aspectos de la revelación descrita en la presente patente, el primer y el segundo promotor se seleccionan independientemente de: el promotor de actina beta y el promotor de CMV.
En algunos aspectos de la revelación, el vector viral quimérico comprende un genoma adenoviral (menos los genes E1 y E3) y un ácido nucleico que codifica un dsRNA. El vector quimérico puede ser administrado a una célula que expresa el gen Ad E1, de tal manera que el adenovirus recombinante (rAd) es producido por la célula. Este rAd puede cosecharse y es capaz de una única ronda de infección que administrará la composición transgénica a otra célula en un mamífero para provocar respuestas inmunes al polipéptido antigénico.
A. Vectores virales adecuados
Cualquier vector de expresión viral puede utilizarse para la presente revelación. Las vacunas virales están habitualmente atenuadas (por ejemplo, replicación incompetente). Los vectores de expresión viral adecuados descritos en la presente patente pueden obtenerse a partir de adenovirus, virus Vaccinia modificado de Ankara
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Puede emplearse cualquier vehículo adecuado conocido para los expertos habituales en el arte en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Entre los vehículos adecuados se incluyen, por ejemplo, agua, suero salino, alcohol, una grasa, una cera, un tampón, un vehículo sólido, tal como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, y carbonato de magnesio, o microesferas biodegradables (por ejemplo, polilactato-poliglicolato). Microesferas biodegradables adecuadas se revelan, por ejemplo, en las patentes estadounidenses Nos. 4.897.268; 5.075.109; 5.928.647; 5.811.128; 5.820.883. El vector viral quimérico puede ser encapsulado dentro de la microesfera o asociarse a la superficie de la microesfera.
Las composiciones de ese tipo pueden comprender tampones (por ejemplo, tampón de solución salina neutraj o tampón de solución salina de fosfatos), carbohidratos (por ejemplo, glucosa, manosea, sacarosa o dextranos), manitol, proteínas, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, bacterióstatos, agentes quelantes tales como EDTA o glutatión, adyuvantes (por ejemplo, hidróxido de aluminio), solutos que vuelven la formulación isotónica, hipotónica o ligeramente hipertónica con la sangre de un receptor, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o conservantes. De forma alternativa, las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas como un liofilizado. Los compuestos pueden también ser encapsulados dentro de liposomas utilizando una tecnología bien conocida.
En algunos modos de realización, las composiciones pueden comprender un adyuvante adicional. Adyuvantes adecuados incluyen, por ejemplo, los compuestos lipídicos y no lipídicos, toxina del cólera (CT), subunidad B de la CT, derivado CTK63 de la CT, enterotoxina lábil al calor de E. coli (LT), derivado LTK63 de la LT, Al(OH)3, y ácidos poliiónicos según se describe en por ejemplo, WO 04/020592, Anderson y Crowle, Infect. Immun. 31(1):413-418 (1981), Roterman et al., J. Physiol. Pharmacol., 44(3):213-32 (1993), Arora y Crowle, J. Reticuloendothel. 24(3):27186 (1978), y Crowle y May, Infect. Immun. 38(3):932-7 (1982)). Ácidos poliiónicos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido 6,6’-[3,3’-demitil[1,1’-bifenil]-4,4’-diil]bis(azo)bis[4-amino-5-hidroxi-1,3-naftalen-disulfónico] (Azul Evans) y ácido 3,3’-[1,1’bifenil]-4,4’-diilbis(azo)bis[4-amino-1-naftalenosulfónico] (Rojo Congo). Se podrá apreciar por los expertos en el arte que los ácidos orgánicos poliiónicos pueden ser utilizados para métodos de vacunación basados en genes, en conjunto con cualquier otra vía de administración.
Otros adyuvantes adecuados incluyen inmunomoduladores tales como los miembros de la familia imidazoquinolina, por ejemplo, imiquimod y resiquimod (ver, por ejemplo, Hengge et al., Lancet Infect. Dis. 1(3):189-98 (2001).
Adyuvantes adicionales adecuados se encuentran comercialmente disponibles como, por ejemplo, adyuvantes adicionales basados en aluminio (por ejmplo, Alhydrogel, Rehydragel, fosfato de aluminio, Algammulin); adyuvantes a base de aceite (adyuvante de Freund incompleto y Adyuvante completo (Difco Laboratories, Detroit, Mich.), Specol, RIBI, TiterMax, Montanide ISA50 o Seppic MONTANIDE ISA 720); adyuvantes basados en copolímeros en bloque no iónicos, citocinas (por ejemplo, GM-CSF o ligando Flat3); adyuvante 65 de Merck (Merck y Compañía, Inc., Rahway, N.J.); AS-2 (SmithKline Beecham, Philadelphia, Pa.); sales de calcio, hierro o zinc; una suspensión insoluble de tirosina acilada; azúcares acilados; polisacáridos derivados catiónicamente o iónicamente; polifosfacenos; microesferas biodegradables; monofosforil lípido A and Quil A. Citocinas, tales como GM-CSF o interleucina-2, -7, o -12, son también adyuvantes adecuados. Hemocianinas (e.g., hemocianina extraída de lapa californiana) y hemeritrinas también pueden utilizarse. Adyuvantes polisacáridos tales como, por ejemplo, quitina, chitosán, y quitina desacetilada son también adyuvantes. Otros adyuvantes adecuados incluyen dipéptido de muramilo (MDP, N acetilmuramilo L alanilo D isoglutamina) péptidoglicanos y sus derivados (por ejemplo, treonil-MDP, y MTPPE). El esqueleto de la pared celular (CWS) BCG y BCG pueden también utilizarse como adyuvantes, con o sin trehalosa dimicolato. La trehalosa dimicolato puede ser utilizada también (ver, por ejemplo, la patente estadounidense Nº 4.579.945). También son útiles como adyuvantes las endotoxinas destoxificadas solas o en combinación con otros adyuvantes (ver, por ejemplo, las patentes estadounidenses Nos. 4.866.034; 4.435.386; 4.505.899; 4.436.727; 4.436.728; 4.505.900; y 4.520.019. Las saponinas QS21, QS17, QS7 también son útiles como adyuvantes (ver, por ejemplo, la patente estadounidense Nº 5.057.540; la EP 0362 279; WO 96/33739; y WO 96/11711). Otros adyuvantes adecuados incluyen Montanide ISA-720 (Seppic, France), SAF (Chiron, Calif., Estados Unidos), ISCOMS (CSL), MF-59 (Chiron), la serie SBAS de adyuvantes (por ejemplo, SBAS-2, SBAS-4 o SBAS-6 o variantes de los mismos, disponibles de SmithKline Beecham, Rixensart, Belgium), Detox (Corixa, Hamilton, Mont.), y RC-529 (Corixa, Hamilton, Mont.).
Los superantígenos también se contemplan para su uso como adyuvantes. Los superantígenos incluyen exoproteínas de estafilococo, tales como las enterotoxinas α, β, γ y Δ de S. aureus y S. epidermidis, y las exotoxinas α, β, γ y Δ de E. coli. Las enterotoxinas de estafilococo comunes son conocidas como enterotoxina estafilocócica A (SEA) y enterotoxina estafilocócica B (SEB), estando las enterotoxinas descritas hasta la E (SEE) (Rott et al., 1992). Estreptococo pyogenes B (SEB), enterotoxina del Clostridium perfringens (Bowness et al., 1992), proteína citoplasmática asociada a la membrana (CAP) de S. pyogenes (Sato et al., 1994) y toxina 1 del síndrome de shock tóxico (TSST 1) de S. aureus (Schwab et al., 1993) son también superantígenos de utilidad.
Dentro de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente patente, la composición adyuvante puede estar diseñada para inducir, por ejemplo, una respuesta inmune predominantemente de tipo Th1 o Th2. Los niveles
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En general, una dosificación y régimen de tratamiento apropiados proporciona el o los compuestos activos en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico. Una respuesta de este tipo puede ser monitorizada mediante establecimiento de un resultado clínico mejorado (por ejemplo, una reducción en la gravedad de los síntomas, tales como la pérdida de peso, una baja cantidad o ningún título viral detectable, una mayor oportunidad de supervivencia), en pacientes tratados en comparación con pacientes no tratados. Dichas respuestas inmunes pueden ser evaluadas generalmente utilizando ensayos de proliferación, citotoxicidad o citocinas descritos anteriormente. Las respuestas inmunes pueden determinarse utilizando las muestras obtenidas a partir de un paciente antes y después del tratamiento, o en comparación con una respuesta media de una población, por ejemplo, de individuos similares.
La detección de inmunocomplejos formados entre polipéptidos inmunogénicos y anticuerpos en el fluido corporal puede utilizarse para monitorizar la efectividad de la terapia. Las muestras del fluido corporal tomadas de un individuo previamente a y posteriormente a la vacunación pueden ser analizadas para los inmunocomplejos mediante las metodologías descritas anteriormente. Un cambio sustancial en el número de inmunocomplejos en la segunda muestra (posterior a la vacunación) en relación a la primera muestra (previa a la vacunación) puede reflejar el éxito de la vacunación.
A. Administración de las composiciones de la invención
Una composición que comprende el vector viral quimérico descrito en la presente patente puede ser administrado mediante una vía no parenteral (por ejemplo, por vía oral, intranasal, o vía mucosa, por ejemplo la vagina, los pulmones, glándulas salivales, cavidades nasales, intestino delgado, colon, recto, amígdalas, o placas de Peyer). La composición puede ser administrada sola o con un adyuvante adicional según se describe anteriormente.
B. Detección de una respuesta inmune a los antígenos de interés
Una respuesta inmune al polipéptido antigénico de H1N1 puede ser detectada utilizando cualquier medio conocido en el arte, incluyendo por ejemplo detectar la activación específica de linfocitos T CD4+ o CD8+ o detectando la presencia de anticuerpos que se unen de forma específica al polipéptido.
La activación específica de los linfocitos T CD4+ o CD8+ T asociados a una respuesta inmune de la mucosa, humoral, o mediada por la célula puede ser detectada en una variedad de formas. Métodos para detectar la activación específica de linfocitos T incluye, pero no se limita a, detectar la proliferación de linfocitos T, la producción de citocinas (por ejemplo, linfoquinas) o la generación de actividad citolítica (es decir, la generación de linfocitos T citotóxicos específicos para el polipéptido inmunogénico). Para los linfocitos T CD4+, la activación puede ser determinada por la detección de proliferación. Para los linfocitos T CD8+ la activación puede ser detectada por la generación de actividad citolítica utilizando ensayos de liberación 51Cr (ver, por ejemplo, Brossart and Bevan, Blood 90(4): 1594-1599 (1997) y Lenz et al., J. Exp. Med. 192(8):1135-1142 (2000)).
La detección de la proliferación de los linfocitos T puede lograrse mediante una variedad de técnicas conocidas. Por ejemplo, la proliferación de linfocitos T puede ser detectada midiendo la tasa de síntesis del ADN. Los linfocitos T que han sido estimulados para proliferar muestran una tasa de síntesis del ADN elevada. Una forma típica para medir la tasa de síntesis del ADN es, por ejemplo, mediante cultivos de marcaje de pulso de los linfocitos T con timidina tritiada, un precursor de nucleósidos que se incorpora al ADN recién sintetizado. La cantidad de timidina tritiada incorporada puede determinarse utilizando un espectrómetro de centelleo líquido. Otras formas de detectar la proliferación de linfocitos T incluyen medir aumentos en la producción de interleucina 2 (IL-2), flujo de Ca2+, o captación del colorante, tal como 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio. De manera alternativa, puede medirse la síntesis de linfoquinas (por ejemplo, interferón-gamma), o la cantidad relativa de linfocitos T que pueden responder al polipéptido inmunogénico puede cuantificada.
Las respuestas inmune de los anticuerpos (respuestas inmunes humorales o respuestas de los linfocitos B), incluyendo las respuestas del anticuerpo de la mucosa pueden ser detectadas utilizando inmunoensayos conocidos en el arte [Tucker et al., Mol Therapy, 8, 392-399 (2003); Tucker et al., Vaccine, 22, 2500-2504 (2004)]. Inmunoensayos adecuados incluyen la técnica de inmunoensayo doble tipo sándwich de anticuerpos monoclonales de David et al. (U.S. Pat. No. 4.376.110); ensayos tipo sándwich de anticuerpos monoclonales-policlonales (Wide et al., en Kirkham y Hunter, eds., Radioimmunoassay Methods, E. y S. Livingstone, Edinburgh (1970)); el método "western blot" de Gordon et al. (Patente estadounidense Nº 4.452.901); inmunoprecipitación del ligando marcado (Brown et al. (1980) J. Biol. Chem. 255:4980-4983); ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzima (ELISA), según se describe, por ejemplo, por Raines et al. (1982) J. Biol. Chem. 257:5154-5160; técnicas inmunocitoquímicas, incluyendo el uso de fluorocromos (Brooks et al. (1980) Clin. Exp. Immunol. 39:477); y neutralización de la actividad (Bowen-Pope et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:2396-2400). Además de los inmunoensayos descritos anteriormente, una cantidad de otros inmunoensayos están disponibles, incluyendo los descritos en las patentes estadounidenses Nos. 3.817.827; 3.850.752; 3.901.654; 3.935.074; 3.984.533; 3.996.345; 4.034.074; y 4.098.876.
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