ES2538359T3 - Métodos para administrar un 1,2,4-oxadiazol activo por vía oral para terapia de supresión de mutación sin sentido - Google Patents

Métodos para administrar un 1,2,4-oxadiazol activo por vía oral para terapia de supresión de mutación sin sentido Download PDF

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Abstract

Un compuesto para uso en un método para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad asociada con una falta de expresión de un gen resultante de un codón de parada prematura, en donde el compuesto es ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde dicha enfermedad es fibrosis quística o distrofia muscular de Duchenne, en donde dicho método comprende la administración del compuesto en tres dosis diarias, en donde se administran una primera dosis, una segunda dosis y una tercera dosis en un período de 24 horas según la fórmula 1X, 1X, 2X, en donde X es 18-22 mg/kg y en donde cada dosis mantiene el nivel plasmático de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico por encima de 2 μg/ml durante al menos 2 horas.

Description

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por sin sentido o sus síntomas, al tiempo que reducen o evitan efectos adversos o indeseados, por ejemplo toxicidades o efectos secundarios. La ruta preferida de administración para las dosis y regímenes de administración descritos en la presente memoria es la oral (es decir, la ingestión de una solución, una solución coloidal o una solución con agente activo adicional, por encima dela concentración de saturación de agente activo).
Se cree que las dosis y regímenes de administración descritos en la presente memoria son útiles debido a su capacidad de alcanzar y mantener una deseable concentración plasmática del agente activo. Se cree que conseguir y mantener una concentración plasmática relativamente constante de agente activo (tal como las descritas en la sección 4.4) a lo largo de, por ejemplo, un período de 24 horas o más largo, proporciona un efecto terapéutico beneficioso para el paciente. Las dosis y regímenes de administración descritos en la presente memoria son útiles para conseguir y mantener tales concentraciones plasmáticas terapéuticas de agente activo.
Se describe en la presente memoria un método para administrar ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en donde se administra el agente activo una vez en un período de 12 o 24 horas a un pacienteque lo necesite.
También se describe en la presente memoria un método para administrar ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en donde se administra el agente activo dos veces en un período de 12 o 24 horas a un paciente que lo necesite, en donde cada administración está separada preferiblemente por aproximadamente 4-14 horas, en una realización 12 horas. Específicamente, se puede administrar el agente activo, por ejemplo, a la hora de las comidas, como el desayuno y la cena.
También se describe en la presente memoria un método para administrar ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en donde se administra el agente activo tres veces en un período de 12 o 24 horas a un paciente que lo necesite, en donde cada administración está separada preferiblemente por aproximadamente 4-14 horas. En particular, se administra el agente activo una vez por la mañana, otra al mediodía y otra por la noche. Los intervalos entre dosis preferidos incluyen 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 horas.
Específicamente, se incrementa la dosis de agente activo a lo largo de un período de 24 horas. Como alternativa, se incrementa (por ejemplo, se dobla) la segunda dosis administrada. Como alternativa, se mantienen constantes la primera y segunda dosis administradas y se incrementa (por ejemplo, se dobla) la tercera dosis administrada. En particular, las tres dosis de un período de 24 horas se administran de acuerdo con la fórmula: 1X, 1X, 2X, en donde X es una dosis inicial particular (por ejemplo 4 mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg). Como alternativa, se administra el agente activo dentro de (es decir, antes o después) de aproximadamente 10, 15, 30, 45 o 60 minutos de que el paciente haya ingerido alimento. Específicamente, se rocía sobre o se mezcla con el alimento una cantidad eficaz del agente activo. Como alternativa, se administra el agente activo sin alimento.
Un régimen de administración particularmente preferido consiste en que se administra a un paciente el agente activo dentro de 30 minutos después de una comida a intervalos de aproximadamente 6, 6 y 12 horas (por ejemplo, a las ~7:00 de la mañana después del desayuno, a la ~1:00 del mediodía después del almuerzo y a las ~7:00 de la tarde después de la cena).
Como alternativa, la invención se refiere a la administración de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en dosis únicas o divididas (por ejemplo, tres veces en un período de 24 horas) entre 0,1 mg/kg y 500 mg/kg, 1 mg/kg y 250 mg/kg, 1 mg/kg y 150 mg/kg, 1 mg/kg y 100 mg/kg, 1 mg/kg y 50 mg/kg, 1 mg/kg y 25 mg/kg, 1 mg/kg y 10 mg/kg o 2 mg/kg y 10 mg/kg a un paciente que lo necesite. En una realización particular se administra ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en una dosis de aproximadamente 2-6 mg/kg, aproximadamente 5-9 mg/kg, aproximadamente 6-10 mg/kg, aproximadamente 8-12 mg/kg, aproximadamente 12-16 mg/kg o aproximadamente 18-22 mg/kg. En particular, se administra ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en una dosis de aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg o aproximadamente 50 mg/kg. En otra realización, se administra cualquier dosis de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable descrita en larealización precedente tres veces en un período de 24 horas.
También se describe en la presente memoria terapia continua en donde se administra a un paciente que lo necesite ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, diariamente durante un determinado período de tiempo (por ejemplo 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 o 120 días o más). Específicamente, el agente activo se administra de forma continua tres veces por período de 24 horas. Como alternativa, se administra el agente activo de forma continua diariamente, semanalmente, mensualmente o anualmente. Específicamente, se administra el agente activo de forma continua tres veces por período de 24 horas a dosis de aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg y aproximadamente 8 mg/kg durante días, semanas, meses o años. Específicamente, se administra el agente activo de forma continua tres veces por período de 24
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activos en mezcla íntima con al menos un vehículo o excipiente, según técnicas de formulación farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en presentaciones orales líquidas o en aerosol incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes {por ejemplo, extracto de vainilla), conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para uso en presentaciones orales sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, sobres, cápsulas y "caplets") incluyen almidones, azúcares, celulosamicrocristalina, diluyentes, agentes para granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
Son formulaciones de dosis unitaria particularmente preferidas las formulaciones en polvo que comprenden una cantidad eficaz del agente activo que son adecuadas para reconstitución en un disolvente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo agua, leche, una bebida carbonatada, zumo, jarabe de manzana, alimento infantil o leche infantil) y subsiguiente administración por vía oral. En particular, el polvo puede contener opcionalmente uno o más vehículos o excipientes en combinación con el agente activo. Como alternativa, se puede almacenar el polvo en un recipiente herméticamente cerrado antes de administrarlo o reconstituirlo. Como alternativa, se puede encapsular el polvo (por ejemplo, en una cápsula de gelatina).
5. Ejemplos
5.1 Ejemplo 1: Preparación de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazoI-3-il]-benzoico
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En la patente de EE.UU. nº 6,992,096 B2, expedida el 31 de enero de 2006, y en la solicitud de patente de EE.UU. nº 11/899,813, presentada el 9 de septiembre de 2007 se describen procedimientos para preparar ácido 3-[5-(2fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazoI-3-il]-benzoico. Se expone a continuación un ejemplo representativo de un procedimiento para preparar ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazoI-3-il]-benzoico.
Se añadió K2CO3 (62,19 g, 450 mmol) a una solución de ácido 3-cianobenzoico (44,14 g, 300 mmol) en DMF (0,6 L) y después se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la suspensión yoduro demetilo (28 mL, 450 mmol) en el transcurso de 20 minutos, y se agitóla mezcla dereacción 4 horas más a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en 1,2 L de agua de hielo y se agitó durante 30 minutos, y se separó por filtración el precipitado. Se disolvió en metanol (70 mL) la torta blanca y luego se volvió a precipitar en agua fría. Se obtuvo el producto deseado en forma de un polvo blanco con rendimiento de 79% (38 g, 99% de pureza por CL/UV). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,85 (2H), 8,28 (1H), 8,02 (1H), 4,17 (3H).
Se añadió a temperatura ambiente hidroxilamina acuosa al 50% (41 mL, 620 mmol) a una solución de éster metílico de ácido 3-cianobenzoico (50 g, 310 mmol) en etanol (500 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 100 ºC y se eliminaron bajo presión reducida los disolventes. Se disolvió el residuo aceitoso en etanol/tolueno 20/80 (50 mL x 2) y después se concentró de nuevo. Se obtuvo el éster deseado (61 g, rendimiento cuant.) en forma de un polvo blanco con 98% de pureza (CL/UV). 1H-RMN (CDCl3) δ 9,76 (1H), 8,24 (1H), 7,82 (2H), 7,51 (1H), 5,92 (2H), 3,82 (3H).
Se añadió a 5 ºC diisopropiletilamina (75 mL, 434 mmol) a una solución de éster metílico de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoíl)-benzoico (60 g, 310 mmol) en THF anhidro (200 mL), y luego se añadió a la mezcla cloruro de 2-fluorobenzoílo (48,1 mL, 403 mmol) en el transcurso de 20 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se separó por filtración el precipitado y se concentró bajo presión reducida el filtrado. Se disolvió en acetato de etilo (400 mL) el residuo y después se lavó con agua (200 mL x 2). Se eliminó bajo presión reducida el disolvente y se cristalizó el producto deseado en 60% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (81 g, rendimiento 83%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,18 (1H), 8,03 (3H), 7,48 (2H), 7,18 (2H), 5,61 (2H), 3,82 (3H).
Se hicieron refluir durante 4 horas a 130 ºC, utilizando un aparato Dean-Stark, 44 g de éster metílico de ácido 3-(N-2-fluorobenzoilcarbamimidoíl)-benzoico en tolueno (500 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 5 ºC durante 18 horas. Se separó por filtración el precipitado blanco y se concentró el filtrado, y se cristalizó de nuevo en tolueno. Se obtuvo el oxadiazol deseado (38 g, rendimiento 92%) en forma de un sólido blanco con 99% de pureza (CL/UV).1H-RMN (CDCl3) δ 8,91 (1H), 8,38 (1H), 8,15(2H), 7,62 (2H), 7,35 (2H), 3,95(3H).
Se añadió NaOH acuoso 1,5 M (10 mL, 14 mmol) a una solución de éster metílico de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico (3,3 g, 11 mmol) en THF (40 mL). Se hizo refluir la mezcla de reacción durante 2 horas a 100 ºC. Se eliminó el disolvente orgánico y se diluyó con agua (50 mL) la solución acuosa, y después se
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sea susceptible de padecer fibrosis quística. La Tabla 1 expone regímenes ilustrativos de administración diaria de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la administración tiene lugar tres veces al día a intervalos de 6, 6 y 12 horas (por ejemplo, a las ~7:00 de la mañana, ~1:00 del mediodía y ~7:00 de la tarde) junto con alimento. En una realización particular, se administra al paciente ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable tal como se expone en la Tabla 1 de forma continua durante 14 días, seguidos de 14 días sin tratamiento, seguidos de 14 días adicionales de administración, seguidos de 14 días adicionales sin tratamiento. Como alternativa, se administra al paciente ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable tal como se expone en la Tabla 1 de forma continua durante 14 días a razón de tres dosis diarias de 4 mg/kg, 4 mg/kg y 8 mg/kg, seguidos de 14 días sin tratamiento, seguidos de 14 días adicionales de administración a razón de tres dosis diarias de 10 mg/kg, 10 mg/kg y 20 mg/kg, seguidos de 14 días adicionales sin tratamiento. Como alternativa, se sigue cada día un único régimen de administración diaria indicado en la Tabla 1. Como alternativa, se pueden seguir en días distintos diferentes regímenes de administración establecidos en la Tabla 1.
Tabla 1. Esquema de administración de dosis
1 (referencia)
2 (referencia) 3 (referencia) 4
Régimen
administración t.i.d. con alimento administración t.i.d. con alimento administración t.i.d. con alimento administración t.i.d. con alimento
Programa
administración diaria continua administración diaria continua administración diaria continua administración diaria continua
Tiempo
Dosis
~7:00 de la mañana
4 mg/kg 7 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
~1:00 del mediodía
4 mg/kg 7 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
~7:00 de la tarde
8 mg/kg 14 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg
Abreviaturas: t.i.d. = tres veces al día
Los pacientes toman preferiblemente el fármaco dentro de los 30 minutos después de una comida; idealmente se tomará el fármaco aproximadamente a intervalos de 6, 6 y 12 horas (por ejemplo, a las ~7:00 de la mañana, después del desayuno, a la ~1:00 del mediodía después del almuerzo y a las ~7:00 de la tarde después de la cena). Los pacientes ingieren el fármaco llenando cada frasco con la cantidad requerida de agua u otro disolvente farmacéuticamente aceptable, tapando y agitando cada frasco durante unos 60 segundos, y después ingiriendo el contenido del número y tamaño requeridos de frascos por dosis. Se debe tomar de una vez la dosis completa del medicamento reconstituido. Después de la ingestión, se llena hasta la mitad cada frasco dosificador con agua u otro disolvente farmacéuticamente aceptable, se tapa y se agita, y el paciente ingiere este agua u otro disolvente farmacéuticamente aceptable del frasco. Este procedimiento de enjuague se lleva a cabo una vez. Específicamente, el medicamento se proporciona en forma de un sobre. En particular, se puede pesar o medir la cantidad apropiada del medicamento y combinarla con un disolvente apropiado farmacéuticamente aceptable antes de administrarla.
5.3 Ejemplo 3: Tratamiento por vía oral de distrofiamuscular de Duchenne mediada por mutación sin sentido
El presente ejemplo expone un régimen de administración ilustrativo útil para el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne mediada por mutación sin sentido.
Se proporciona ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en forma de un polvo con sabor a vainilla para suspensión. El fármaco ha sido fabricado de acuerdo con las normas de correcta fabricación (NCF) actuales. La formulación puede incluir agentes aglutinantes y de suspensión, agentes tensioactivos y diversos excipientes secundarios que ayudan al proceso de fabricación. Se puede envasar la mezcla en frascos de plástico (polietileno de alta densidad [PEAD]) de 40 mL cerrados herméticamente con un cierre de lámina de aluminio y un tapón de plástico blanco, a prueba de niños. Cada frasco puede contener 125, 250 o 1.000mg de la sustancia farmacológica, que constituye 25,0% del peso total de la formulación. Como alternativa, se puede proporcionar la mezcla en una formulación de sobre, tal como se expone en el Ejemplo 6. Los excipientes (y sus proporciones del peso total de la formulación) incluyen un agente de suspensión (Litesse® Ultra [polidextrosa refinada] -25,7%), un agente aglutinante que también puede proporcionar enmascaramiento del sabor (manitol -25,0%), agentes tensioactivos (polietilenglicol 3350 -12,8% y Lutrol® micro F127 [poloxámero 407 en polvo] -3,7%), un desintegrante (crospovidona -5,0%), y pueden estar presentes otros excipientes, cada uno en menos de 2% (hidroxietilcelulosa, sabor a vainilla, estearato de magnesio [no bovino] y sílice coloidal). Las etiquetas del frasco indican la identidad de la sustancia farmacológica, el número de lote, la cantidad de la sustancia farmacológica y las condiciones de almacenamiento (por ejemplo, temperatura ambiente o refrigerado a unatemperatura de 5º a 8ºC).
La administración de dosis del fármaco se basa en miligramos de fármaco por kilogramo de peso corporal del paciente. Se debe calcular el volumen total correspondiente a la cantidad total en miligramos de fármaco que hay
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de lo que sigue tal como se expone en la Tabla 3 y en la Tabla 4. Tabla 3. Formulación
Ingrediente
% en peso
ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable
25,0
Litesse® Ultra
24,75
polietilenglicol
12,8
Lutrol® Micro
3,7
manitol
25,0
hidroxietilcelulosa
1,5
sabor a vainilla
0,75
crospovidona
5,0
Cab-O-Sil
0,5
estearato de magnesio
0,5
talco
0,5
Tabla 4. Formulación
Ingrediente
% en peso
ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable
25,0
Litesse® Ultra
25,65
polietilenglicol
12,8
Lutrol® Micro
3,7
manitol
25,0
hidroxietilcelulosa
1,5
sabor a vainilla
0,75
crospovidona
5,0
Cab-O-Sil
0,1
estearato de magnesio
0,5
5
Después se etiqueta el sobre para indicar la identidad de la sustancia farmacológica, el número de lote, la cantidad de la sustancia farmacológica y las condiciones de almacenamiento (por ejemplo, refrigerado a una temperatura de 2º a 8ºC). Antes de administrarlo, se reconstituye una cantidad apropiada del producto farmacológico en un volumen apropiado de un disolvente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo agua, leche, una bebida carbonatada, zumo,
10 jarabe de manzana, alimento infantil o leche infantil). El producto farmacológico se puede conservar a temperatura ambiente durante 48 horas, comomáximo, antes de reconstituirlo.
5.7 Ejemplo 7: Ensayo de diferencia de potencial transepitelial (DPTE) (sólo para referencia)
La medida de la diferencia de potencial transepitelial (DPTE o TEPD, por sus siglas en inglés), también conocida como diferencia de potencial nasal, proporciona una evaluación sensible del transporte de sodio y de cloruro 15 directamente en las células epiteliales secretoras a través de la evaluación de las propiedades bioeléctricas transepiteliales (Knowles et al., 1981, N. Engl. J. Med. 305 (25):1489-1495; Knowles et al., 1995, Hum. Gene Ther. 6:445). Se determina la DPTE en cada fosa nasal usando técnicas estandarizadas (Standaert et al., 2004, Ped. PuIm. 37:385-92). En el procedimiento se utiliza un pequeño catéter de plástico para evaluar las diferencias eléctricas través de la membrana celular externa de las células de mucosa nasal de la fosa nasal. Los valores de 20 DPTE se expresan en milivoltios, mV. Se considera en general que una conductancia de cloruro igual o más eléctricamente negativa que -5,0 mV está en el intervalo normal. Se realizan evaluaciones de DPTE en las células del epitelio nasal que revisten el cornete inferior ya que estas células son accesibles con más facilidad que las células epiteliales respiratorias que revisten las vías respiratorias inferiores, y se ha demostrado que tienen las mismas características de transporte iónico (Knowles et al., 1981, Am. Rev. Respir. Dis. 124(4):484-90). También se 25 pueden realizar evaluaciones de DPTE en células epiteliales rectales y células epiteliales de vías respiratorias inferiores. Debido al papel de la proteína CFTR en el transporte de iones cloruro a través de las membranas
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Tabla 8
Paciente número
Edad (años) Uso de esteroides Mutación Tipo de codón de parada Respuesta de expresión in vivo Respuesta de expresión in vitro
Dosis bajaa
N=6
001
11 Sí W1268X UGA No Sí
002
10 Sí E2035X UAG Sí Sí
001
9 Sí S3127X UGA Sí Sí
002
9 Sí W1075X UAG Sí Sí
001
6 Sí R3381X UGA No NRb
002
5 Sí R3034X UGA Sí NRb
Dosis mediac
N=20
003
10 No E2286X UAA Sí Sí
004
6 No E2035X UAG Sí Sí
005
10 Sí E1182X UAG No Sí
006
9 No R3391X UGA No Sí
007
9 Sí Q1885X UGA No Sí
008
9 Sí Q2574X UAG No Sí
009
8 No E2894X UGA Sí Sí
010
8 Sí R145X UGA Sí Sí
003
9 Sí W1879X UGA Sí Sí
004
13 Sí R1844X UGA No Sí
005
11 Sí Q555X UAA Sí Sí
006
8 Sí W2925X UGA No Sí
007
8 Sí W1956X UAG No Sí
008
7 Sí Y1882X UAA Sí Sí
003
8 Sí R539X UGA No Sí
004
7 No Q194X UAA Sí Sí
005
7 Sí R145X UGA Sí Sí
006
12 Sí R1967X UGA No Sí
007
7 No K871X UGA Sí Sí
008
11 No Q267X UAG No Sí
Dosis altad
N=20
011
6 Sí Q2526X UGA Sí Sí
012
8 Sí R2905X UGA Sí Sí
013
8 Sí R3034X UGA No Sí
014
10 No Q555X UAA No NAe
015
5 No Q555X UAA No NAe
016
9 Sí K2791X UGA No NAe
009
17 Sí R2870X UGA Sí Sí
010
14 No L654X UGA Sí Sí
011
14 No R1967X UGA Sí NR
012
6 Sí S147X UGA Sí Sí
009
9 Sí R3034X UGA No Sí
010
9 Sí R195X UGA No Sí
a 4mg/kgporlamañana,4mg/kgalmediodíay8mg/kgporlanoche
b Las biopsias se perdieron durante el transporte
5 c 10mg/kgporlamañana,10mg/kgalmediodíay20mg/kgporlanoche d 20mg/kgporlamañana,20mg/kgalmediodíay40mg/kgporlanoche e Biopsias aún no analizadas f Lamuestradebiopsianofueconservadademaneraadecuada,porloquenosepudieroncultivarcélulas Abreviaturas: NR = no realizado
10 Respecto a variaciones de este protocolo, en cada nivel de dosis se recomienda tomar ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico tres veces al día (t.i.d.) a intervalos de 6, 6 y 12 horas (± ~30 minutos). Idealmente, cada dosis se toma en el plazo de ~30 minutos después de una comida (por ejemplo, a las ~7:00 de la mañana después del desayuno, a la ~1:00 del mediodía después del almuerzo y a las ~7:00 de la tarde después de la cena). Aunque se admite que se puedan producir variaciones en la pauta de administración dentro del ámbito ambulatorio,
15 se recomienda seguir estrictamente el régimen prescrito (que incluye los intervalos de dosificación y la relación entre ingesta de dosis y comidas) en los días de toma de muestras de PK. Los criterios de valoración clínica se evalúan empleando los procedimientos antes establecidos.
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Claims (1)

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