ES2538526T3 - Inhibidores de amino oxidasa sensible a semicarbazida - Google Patents

Inhibidores de amino oxidasa sensible a semicarbazida Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o N-óxido:**Fórmula** en donde R1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, y -NR6S(O)2R5; R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3; en donde n >= 1, 2, 3, o 4 B es un enlace, O, o alquileno C1-3; Q es anillo de cicloalquilo C3-7 o heterocíclico de 3-7 miembros monocíclico, saturado o parcialmente saturado; cuando R2 es -B-Q-[R3]n, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, oxo, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5 , -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, -S(O)2R5, fenilalquilo( C1-4) y heteroaril-alquilo(C1-4), y en donde cualquier resto fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)- aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AAR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, - C(O)OR5, -NR6S(O)2R5; cuando R2 es -B-R3, R3 se selecciona de amino, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -NR6S(O)2R5, fenil-alquilo(C1-4) y heteroarilalquilo( C1-4), y en donde cualquier resto fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)- alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, - NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, con la condición de que cuando R2 es -B-R3, y B es un enlace, y R3 es -C(O)R5, entonces R5 no es hidrógeno; R4A, R4B y R5 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)- aminoalquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); o R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; y Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino, -NHR6, -OCH3; Z se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxilo, alcoxi C1-4, halogenoalquilo C1-4, CONH2, ciano, SO2NH2, amino, -NHR6; y W se selecciona de H, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4.

Description

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03-06-2015
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de amino oxidasa sensible a semicarbazida
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la actividad de SSAO. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento o prevención de afecciones médicas en donde es beneficiosa la inhibición de la actividad de la SSAO, tales como enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios y la inhibición del crecimiento tumoral.
Antecedentes de la invención
La actividad de la amino oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) es una actividad enzimática expresada por la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1) o amino oxidasa 3 que contiene cobre (AOC3), que pertenece a la familia de enzimas de amino oxidasas que contienen cobre (EC. 1.4.3.6). Por lo tanto los inhibidores de la enzima SSAO también puede modular las funciones biológicas de la proteína VAP-1. Los miembros de esta familia son sensibles a la inhibición por la semicarbazida y usan ion cúprico y el cofactor topa quinona derivado de proteína (TPQ) en la desaminación oxidativa de aminas primarias a aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoniaco, de acuerdo con la siguiente reacción:
R-CH2-NH2 + O2 → R-CHO + H2O2 + NH3
Los sustratos conocidos para la SSAO humana incluyen metilamina endógena y aminoacetona, así como algunas aminas xenobióticas tales como bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]. De forma análoga a otras amino oxidasas que contienen cobre, el análisis de secuencia de ADN y la determinación de estructura sugieren que la SSAO humana unida a tejido es una glicoproteína homodímera que contiene dos subunidades de 90-100 kDa ancladas a la membrana plasmática por un solo dominio N-terminal que se extiende en la membrana [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystollogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562].
Se ha encontrado actividad de SSAO en una variedad de tejidos incluyendo tejido muscular liso vascular y no vascular, endotelio y tejido adiposo [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos y Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles y Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am.
J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi y Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]. Además, la proteína SSAO se encuentra en el plasma sanguíneo y esta forma soluble parece que tiene propiedades similares a la forma unida a tejido [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijärvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Recientemente se ha mostrado que la SSAO humana y de roedor en la circulación proceden de la forma unida a tejido [Göktürk et al., Am. J. Pathol. 2003,163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57], mientras que en otros mamíferos la SSAO del plasma/suero también es codificada por un gen separado llamado AOC4 [Schwelberger, J. Neutral. Transm. 2007, 114(6), 757-762].
La función fisiológica exacta de esta enzima abundante todavía no se ha determinado completamente, pero parece que la SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en la señalización y regulación celular. Por ejemplo, descubrimientos recientes sugieren que la SSAO tiene una función tanto en la absorción de glucosa mediada por GLUT-4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572] como en la diferenciación de adipocitos [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]. Además, se ha mostrado que la SSAO está implicada en procesos inflamatorios donde actúa como una proteína de adhesión para leucocitos [Salmi y Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi y Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pág. 237-251], y también puede tener una función en el desarrollo y mantenimiento de la matriz del tejido conjuntivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Göktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928]. Además, recientemente se ha descubierto una conexión entre la SSAO y la angiogénesis [Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935], y basándose en esta conexión se espera que la inhibición de la SSAO tenga un efecto antiangiogénico.
Varios estudios en seres humanos han demostrado que la actividad de la SSAO en el plasma sanguíneo es elevada en afecciones tales como insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad de Alzheimer e inflamación [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijärvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]. Los mecanismos subyacentes de estas alteraciones de la actividad enzimática no están claros. Se ha sugerido que los aldehídos reactivos y el peróxido de hidrógeno producido por amino oxidasas endógenas
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contribuyen al avance de las enfermedades cardiovasculares, complicaciones diabéticas y enfermedad de Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204]. Además, la actividad enzimática de la SSAO está implicada en el proceso de extravasación de leucocitos en sitios de inflamación donde se ha mostrado que la SSAO es expresada fuertemente en el endotelio vascular [Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi y Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pág. 237-251]. Por consiguiente, se ha sugerido que la inhibición de la SSAO tiene un valor terapéutico en la prevención de complicaciones diabéticas y en enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 8792; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562].
Los animales que no expresan SSAO fenotípicamente son claramente normales pero presentan una disminución notable en las respuestas inflamatorias producidas en respuesta a diferentes estímulos inflamatorios [Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]. Además, el antagonismo de su función en animales no manipulados genéticamente en múltiples modelos animales de enfermedad humana (p. ej., inflamación de la pata inducida por carragenano, colitis inducida por oxazolina, inflamación pulmonar inducida por lipopolisacárido, artritis inducida por colágeno, uveítis inducida por endotoxina) mediante el uso de anticuerpos y/o moléculas pequeñas, se ha mostrado que es protector en la disminución de la infiltración de leucocitos, reduciendo la gravedad del fenotipo de la enfermedad y reduciendo los niveles de citoquinas inflamatorias y quimioquinas [Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 31193130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi y Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Function and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pág. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]. Esta protección antiinflamatoria parece conseguirse mediante una amplia variedad de modelos inflamatorios todos con mecanismos causantes independientes, en lugar de estar restringida a una enfermedad o modelo de enfermedad particular. Esto sugeriría que la SSAO puede ser un punto nodal clave para la regulación de la respuesta inflamatoria, y por lo tanto, es probable que los inhibidores de SSAO sean fármacos antiinflamatorios eficaces en una amplia variedad de enfermedades humanas.
La SSAO (VAP-1) es regulada por aumento en el cáncer gástrico y se ha identificado en la vasculatura de tumores de melanoma, hepatoma y tumores de cabeza y cuello humanos (Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J. Immunol. 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre'nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 69376943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40.). Una publicación (Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J. Immunol. 184, 3164-3173) ha mostrado que en los ratones que llevan VAP-1 enzimáticamente inactiva desarrollan melanomas más despacio, y tienen menor número y diámetro de tumores en vasos sanguíneos. El desarrollo reducido de estos tumores también se reflejaba en la infiltración reducida (en 60-70%) de células supresoras mieloides. Es alentador que la deficiencia de VAP-1 no tiene efecto en la formación de vasos o linfa en el tejido normal.
Moléculas pequeñas de diferentes clases estructurales se han descrito previamente como inhibidores de SSAO, por ejemplo en el documento WO 02/38153 (derivados de tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina), en el documento WO 03/006003 (derivados de 2-indanilhidrazina), en el documento WO 2005/014530 (compuestos de alilhidrazina e hidroxilamina (aminooxi)) y en el documento WO 2007/120528 (compuestos alilamino). Se describen inhibidores de SSAO adicionales en los documentos PCT/EP2009/062011 (publicado como WO2010/031789) y PCT/EP2009/062018 (publicado como WO 2010/031791). Se describen compuestos estructuralmente relacionados que tienen actividad como inhibidores de quinasa en el documento WO 2006/114180. Se describen compuestos estructuralmente relacionados que tienen actividad en el receptor P2X7 en el documento WO 2009/108551. Se describen compuestos estructuralmente relacionados que tienen actividad como inhibidores de la señal hedgehog en el documento WO 2011/019060.
La invención descrita en la presente memoria se refiere a una nueva clase de inhibidores de SSAO con características biológicas, farmacológicas y farmacocinéticas que los hacen adecuados para usar como agentes profilácticos o terapéuticos en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y trastornos inmunitarios humanos. Esta capacidad terapéutica se diseña para bloquear la acción enzimática de SAAO, reduciendo los niveles de productos enzimáticos proinflamatorios (aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoniaco) a la vez que también disminuye la capacidad adhesiva de las células inmunitarias y de forma correspondiente su activación en la extravasación final. Las enfermedades donde se espera que dicha actividad sea terapéuticamente beneficiosa incluyen todas las enfermedades donde las células inmunitarias tienen una función destacada en el inicio, mantenimiento o resolución de la patología, tal como la esclerosis múltiple, artritis y vasculitis.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se ha encontrado que los siguientes compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la SSAO. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la inhibición de la actividad de SSAO es beneficiosa, tal como inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios o autoinmunitarios, e inhibición del crecimiento tumoral.
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se expone en la reivindicación 1.
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Se espera que los compuestos de la invención se puedan preparar en forma de hidratos y solvatos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones de la presente memoria, a “compuestos de los que se ocupa la invención” o “compuestos de la invención” o “los presentes compuestos”, y similares, incluyen referencias a sales, hidratos y solvatos de dichos compuestos. El término “solvato” se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se usa cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos individuales de la invención pueden existir en una forma amorfa y/o varias formas polimórficas y se pueden obtener en diferentes hábitos cristalinos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones de la presente memoria, a “compuestos de los que se ocupa la invención” o “compuestos de la invención” o “los presentes compuestos”, y similares, incluyen referencias a los compuestos independientemente de la forma amorfa o polimorfa.
Puesto que algunos compuestos de la invención tienen un átomo de nitrógeno en un anillo aromático, pueden formar N-óxidos, y la invención incluye compuestos de la invención en su forma de N-óxido.
Definiciones
Las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, salvo que se exponga o indique otra cosa.
La expresión "alquilo C1-4" indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Para las partes del intervalo del alquilo C1-4 están contemplados todos los subgrupos del mismo tales como alquilo C1-3, alquilo C1-2, alquilo C2-4, alquilo C2-3 y alquilo C1-4. Los ejemplos de dicho alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
La expresión "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno. Para las partes del intervalo del alcoxi C1-4, están contemplados todos los subgrupos del mismo tales como alcoxi C1-3, alcoxi C1-2, alcoxi C2-4, alcoxi C2-3 y alcoxi C3-4. Los ejemplos de dicho alcoxi C1-4 incluyen metoxi , etoxi , n-propoxi , isopropoxi , n-butoxi , isobutoxi , sec-butoxi y terc-butoxi .
La expresión "hidroxialquilo C1-4" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno sustituidos por OH. Los ejemplos de dicho hidroxialquilo C1-4 incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 2,3dihidroxipropilo.
La expresión "halogenoalquilo C1-4" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno sustituidos por halógeno. Los ejemplos de dicho halogenoalquilo C1-4 incluyen fluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y 2-fluoroetilo.
La expresión "ciano-alquilo(C1-4)" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno sustituidos por ciano. Los ejemplos de dicho ciano-alquilo(C1-4) incluyen cianometilo, 2-cianoetilo y 3cianopropilo.
La expresión "aminoalquilo C1-4" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado sustituido con un grupo amino. Los ejemplos de dicho grupo aminoalquilo C1-4 incluyen aminometilo y 2-aminoetilo.
La expresión "alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4)" indica un grupo aminoalquilo C1-4 como se ha definido antes, en donde el grupo amino está sustituido con un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos de dicho alquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4) incluyen metilaminoetilo y etilaminopropilo.
La expresión "di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4)" indica un grupo aminoalquilo C1-4 como se ha definido antes, en donde el grupo amino está disustituido con grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados. Los ejemplos de dicho di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4) incluyen N,N-dimetilaminometilo, N-etil-N-metilaminoetilo y N,N-dietilaminometilo.
La expresión "alcoxi(C1-4)carbonilamino-alquilo(C1-4)" indica un grupo aminoalquilo C1-4 como se ha definido antes, en donde el grupo amino está sustituido con un grupo alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-C(O)-. Los ejemplos de dicho alcoxi(C1-4)carbonilamino-alquilo(C1-4) incluyen metoxicarbonilaminometilo y terc-butoxicarbonilaminoetilo.
Las expresiones “heteroarilo” y “anillo heteroaromático” indican un anillo heteroaromático monocíclico que comprende de 5 a 6 átomos de en anillo, en el que uno o más átomos del anillo son distintos de carbono, tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo y tiadiazolilo.
Las expresiones “heterocíclico” y “anillo heterocíclico” incluyen heteroarilo, y se refieren a una estructura de anillo monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos de en anillo, en especial 5 o 6 átomos en el anillo, en el que uno o más átomos del anillo son distintos de carbono, tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen los grupos heteroarilo mencionados en el párrafo anterior y grupos piperidinilo, morfolinilo,
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homomorfolinilo, azepanilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, diazepinilo, tertahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tertrahidrofuranilo, y dihidropirrolilo.
La expresión "fenil-alquilo(C1-4)" se refiere a un grupo fenilo que está directamente unido a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos de dicho fenil-alquilo(C1-4) incluyen fenilmetilo (es decir, bencilo), 2-feniletilo y 2fenilpropilo.
La expresión "heterociclo-alquilo(C1-4)" se refiere a un anillo heterocíclico que está directamente unido a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado por un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de dicho heterociclo-alquilo(C1-4) incluyen piperidin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-il-metilo y piperazin-4-ilmetilo.
La expresión "heteroaril-alquilo(C1-4)" se refiere a un anillo de hetaeroarilo que está directamente unido a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado por un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de dicho heteroarilalquilo(C1-4) incluyen pirazolilmetilo, tiazolilmetilo y piridiniletilo.
La expresión "alquileno C1-3" indica una cadena hidrocarbonada saturada divalente, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. La cadena de alquileno C1-3 puede estar unida al resto de la molécula y al grupo radical por un carbono dentro de la cadena o por cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena. Los ejemplos de radicales alquilleno C1-3 incluyen metileno [-CH2-], 1,2-etileno [-CH2-CH2-], 1,1-etileno [-CH(CH3)-], 1,2-propileno [-CH2-CH(CH3)-] y 1,3-propileno [-CH2-CH2-CH2-]. Cuando se hace referencia a un radical "alquileno C1-3”, están contemplados todos los subgrupos de los mismos, tales como alquileno C1-2 y alquileno C2-3.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro, lo más preferiblemente flúor.
"Hidroxi " se refiere al radical -OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Oxo" se refiere al grupo carbonilo =O.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el suceso o circunstancia descrito a continuación puede pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no.
“Farmacéuticamente aceptable” significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es indeseable biológicamente ni de otra forma, e incluye que es útil para uso veterinario así como para uso farmacéutico.
“Tratamiento” como se usa en el presente documento incluye la profilaxis del trastorno o afección nombrado, o la mejora o eliminación del trastorno una vez que se ha establecido.
“Una cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto).
“Profármacos” se refiere a compuestos que en condiciones fisiológicas o por solvolisis se pueden convertir en un compuesto biológicamente activo de la invención. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesite, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto original de la invención, p. ej., por hidrólisis en la sangre. El compuesto profármaco normalmente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2ª Ed., Elsevier Academic Press (2004), pág. 498-549). Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar modificando grupos funcionales, tales como grupos hidroxi, amino o mercapto, presentes en un compuesto de la invención, de forma que las modificaciones son escindidas, en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto original de la invención. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y succinato de grupos funcionales hidroxi o derivados de fenilcarbamato de grupos funcionales amino.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dado abarcará también todas las formas de sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y profármacos de los mismos. Además, una fórmula química o nombre dado abarcará todas las formas tautómeras y estereoisómeras de los mismos. Los tautómeros incluyen las formas enólica y ceto. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereoisómeros. Los enantiómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas racémicas (mezclas iguales) o mezclas desiguales de los dos enantiómeros. Los diastereoisómeros pueden estar presentes en sus formas puras o como mezclas de diastereoisómeros. Los diastereoisómeros también incluyen isómeros geométricos, que pueden estar presentes en sus formas cis o trans puras o como mezclas de estas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como tal o, cuando sea adecuado, como sus sales farmacológicamente aceptables (sales de adición de ácido o base). Las sales de adición farmacológicamente 5 5
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aceptables mencionadas más adelante se pretende que comprendan las formas de sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de la forma de base con un ácido adecuado. Los ácidos de ejemplo incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácidos fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sales de adición de base de ejemplo son las sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina y aminoácidos, tales como p. ej., arginina y lisina. La expresión sal de adición como se usa en el presente documento, también comprende solvatos que los compuestos y sus sales pueden formar, tales como por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El grupo B
En una realización de la invención B es un enlace, O o alquileno C1-3 tal como un radical metileno, etileno o propileno. En una realización actualmente preferida B es un enlace o metileno. En otra realización preferida B es un enlace.
El grupo Y
En una realización actualmente preferida de la invención, Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino (NH2), -NHR6 tal como NHCH3, NHCH2CH3, o -OCH3. En otra realización actualmente preferida Y es H, OH, o NH2. En una realización actualmente preferida alternativa Y es hidrógeno.
El grupo Z
Z se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi o etoxi, halogenoalquilo C1-4 tal como fluorometoxi, difluorometiloxi o trimetoxi, CONH2, ciano, SO2NH2, amino, -NHR6 tal como NHCH3, NHCH2CH3. En una realización actualmente preferida de la invención Z es hidrógeno o hidroxilo.
El grupo W
En una realización actualmente preferida de la invención W se selecciona de H, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o halogenoalquilo C1-4 tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En otra realización actualmente preferida W es hidrógeno.
El grupo R1
En una realización de la invención R1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros tal como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como cloro o fluoro, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, halogenoalquilo C1-4 tal como fluorometilo, difluorometilo
o trifluorometilo, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4 tal como hidroximetilo o hidroxietilo, ciano-alquilo(C1-4) tal como cianometilo o cianoetilo, aminoalquilo C1-4 tal como aminometilo, aminoetilo o aminopropilo, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, y -NR6S(O)2R5.
En una realización actualmente preferida de la invención R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como fluoro o cloro, ciano, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo o etilo, halogenoalquilo C1-4 tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4) tal como cianometilo o cianoetilo, aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B.
En otra realización actualmente preferida R1 es heteroarilo tal piridina-2-ilo, piridina-3-ilo o piridina-4-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, y alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En una realización alternativa, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones para, meta y orto, con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, o fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
En una realización actualmente preferida R1 es fenilo sustituido en la posición para con un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, o fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo. En una realización actualmente preferida alternativa, el sustituyente en para se selecciona de fluoro, cloro o metilo.
En otra realización actualmente preferida R1 es fenilo sustituido en la posición meta con hidrógeno.
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En otra realización actualmente preferida adicional, R1 es fenilo sustituido en la posición orto con un sustituyente seleccionado de hidrógeno, fluoro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo. En otra realización preferida R1 es fenilo sustituido en la posición orto con hidrógeno, fluoro o metilo.
En una realización actualmente preferida de la invención R1 es un anillo de fenilo mono-, di-o tri-sustituido, en donde las posiciones orto, meta y/o para pueden ser cualquier combinación de los sustituyentes descritos antes.
En una realización preferida, los sustituyentes opcionales de R1 tienen una longitud de 4 átomos o menos, preferiblemente de 3 átomos o menos, más preferiblemente de 2 átomos o menos.
El grupo R2
En una realización actualmente preferida de la invención R2 es -B-Q-[R3]n. n puede ser 1, 2, 3 o 4. En otra realización actualmente preferida n es 1 o 2.
El anillo Q es un anillo de cicloalquilo C3-7 o heterocíclico de 3-7 miembros monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, sustituido con R3. En una realización actualmente preferida, Q es un anillo heterocíclico de 7 miembros saturado o de 7 miembros parcialmente insaturado, tal como un anillo de homomorfolina, o un anillo de homomorfolina con puente, en donde el puente está formado por un radical etileno o propileno, o un anillo de cicloalquilo de 7 miembros tal como cicloheptano.
En una realización preferida alternativa, Q es un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado o de 5 o 6 miembros parcialmente insaturado, tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclohexilo, o cualquiera de los anillos anteriores que comprende un puente formado por un radical etileno o propileno, o un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros tal como ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realización actualmente preferida R2 es -B-Q-[R3]n, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno tal como fluoro o cloro, ciano, amino (-NH2), hidroxilo, oxo (=O), alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, halogenoalquilo C1-4 tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4) tal como metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, hidroxialquilo C1-4 tal como hidroximetilo o hidroxietilo, ciano-alquilo(C1-4) tal como cianometilo o cianoetilo, aminoalquilo C1-4 tal como aminometilo o aminoetilo, alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4) tal como metilaminoetilo, di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4) tal como dimetilaminoetilo, -NR4AR4B en donde R4A y R4B son, por ejemplo, hidrógeno, metilo o etilo, o considerados con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico tal como piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5 en donde R6 es hidrógeno por ejemplo y R5 es, por ejemplo, metilo, etilo o n-o isopropilo, -NR6C(O)NR4AR4B o -C(O)NR4AR4B en donde R6 es hidrógeno por ejemplo, y R4A y R4B son, por ejemplo,
hidrógeno, metilo, o etilo, o considerados junto al nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico tal como piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, -C(O)R5 o -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, -S(O)2R5 en donde R5 es, por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, fenil-alquilo(C1-4) tal como bencilo o feniletilo, y heteroaril-alquilo(C1-4) que tiene 5 o 6 átomos en el anillo en la parte de heteroarilo, y en donde cualquier resto fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5,-NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5;
En otra realización actualmente preferida alternativa R2 es -B-R3, en donde R3 se selecciona de amino (-NH2), alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4) tal como metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, hidroxialquilo C1-4 tal como hidroximetilo o hidroxietilo, ciano-alquilo(C1-4) tal como cianometilo o cianoetilo, aminoalquilo C1-4 tal como aminometilo o aminoetilo, alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4) tal como metilaminoetilo, di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4) tal como dimetilaminoetilo, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -NR6S(O)2R5, fenil-alquilo(C1-4) y heteroaril-alquilo(C1-4), y en donde cualquiera del resto fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, con la condición de que cuando R2 es -B-R3, y B es un enlace y R3 es -C(O)R5, entonces R5 no es hidrógeno
En las realizaciones actualmente preferidas de la invención R4A, R4B, y R5 son como se definen en la reivindicación
1.
En una realización actualmente preferida de la invención R2 se selecciona de morfolina incluyendo morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, oxolano incluyendo oxolan-3-ilo, oxolan-3-il-metilo, oxano incluyendo oxan-4-ilmetilo, oxan-4-ilo, tetrahidropiridinilo, piperidina incluyendo piperidin-4-ilo, piperidin-4-il-metilo, oxopiperidina, piperazina incluyendo piperazin-1-ilo, oxopiperazina, o piperazin-1-ilmetilo, cualquiera de los cuales está sustituido con R3 en el anillo, o en el nitrógeno del anillo en la posición 1.
En una realización actualmente preferida alternativa, R2 se selecciona de:
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(i)
piperidina incluyendo piperidin-1-ilo, pirrolidina incluyendo pirrolidin-1-ilo, y ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cualquiera de los cuales está sustituido con R3 en el anillo.
(ii)
un grupo amino mono o disustituido, seleccionándose los sustituyentes de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), hidroxialquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4), di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), en donde en cualquiera de los anteriores una parte alquilo C1-4 puede ser metilo, etilo o n-o isopropilo, y una parte alcoxi C1-4 puede ser etoxi o metoxi.
(iii) un grupo alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4) o di(alquil C1-4)amino-alquilo(C1-4), en donde en cualquiera de los anteriores una parte alquilo C1-4 puede ser metilo, etilo o n-o isopropilo, y una parte alcoxi C1-4 puede ser etoxi o metoxi.
(iv) morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-aminociclohexilo, 4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilo, oxolan-3-ilo, oxolan-3-ilmetilo, oxan-4-ilmetilo, oxan-4-ilo, 3,6-dihidrooxan-4-ilo, dimetilamino, N-(2-metoxietil)-Nmetil-amino, 1-hidroxietilaminometilo, piperidin-4-ilo, 1-hidroxipiperidin-4-ilo, 1-hidroxipiperidin-4-ilmetilo, 1hidroximetilpiperidin-4-ilo, 1-hidroxietilpiperidin-4-ilo, 1-(3-cianopropil)piperidin-4-ilo, 1-(3-cianoetil)piperidin-4-ilo, 1(1H-pirazol-4-il)metil-piperidin-4-ilo, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil-piperidin-4-ilo, 1-(3-aminopropan-1-ona-1il)piperidin-4-ilo, 1-(2-aminoetan-1-ona-1-il)piperidin-4-ilo, 1-(2-dimetilaminoetan-1-ona-1-il)piperidin-4-ilo, 1-(2hidroxiethn-1-ona-1-il)piperidin-4-ilo, 1-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propan-1-ona-1-il)-piperidin-4-ilo, 1-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etan-1-ona-1-il)-piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piperazin-1-il-metilo, 4metilpiperazin-1-il-metilo, 4-metoxicarbonil-piperazin-1-il-metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2,2-dimetil-morfolin-4-ilo, 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo, piperazin-2-ona-4-ilo, piperazina-2-ona5-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il-metilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 3hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-metoxipirrolidin-1-ilo, piperidina-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4aminocarboxipiperidin-1-ilo, 3-metilmorfolina-4-ilo, 2-sec-butilmorfolin4-ilo, (2S,6R)-dimetilmorfolin-4-ilo, 3metiloxicarbonilmorfolin-4-ilo, 1-metoxietilaminometilo, 2-aminometilmorfolin-4-ilo, 1-metoxietilamino, 1-(3aminoetilpropan-1-ona)-piperazin-4-ilo, 3-aminocarboximorfolin-4-ilo, 3-(morfolina-4-carboxi)-morfolin-4-ilo, 3-(1aminoetil-2-aminocarboxi)-morfolin-4-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, 1-butilpiperidin-4-ilo, 1dimetilaminocarboxipiperidin-4-ilo, 1-etoxicarboxipiperidin-4-ilo, 1-(4-aminobutan-1-ona)piperidin-4-ilo, 1-(2aminoetoxicarboxi)piperidina-4-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, formilo.
En cualquiera de los compuestos de la invención, el grupo R2 puede ser uno cualquiera de los grupos R2 específicos de la correspondiente posición o cualquiera de los ejemplos descritos en la presente memoria. Las realizaciones actualmente preferidas específicas de la invención incluyen: 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidine-1-carboxilato de terc-butilo; 1-(4-Clorofenil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; N-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexil}-carbamato de terc-butilo; 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexan-1-amina; 4-[1-(4-Cloro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexan-1-amina; 1-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}-2-(dimetilamino)etan-1-ona; 1-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]piperidin-1-il}-2-hidroxietan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona; 3-Amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona; 2-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ol; 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina; 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]piperidina; 3-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]piperidin-1-il}propanonitrilo; 4-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}butanonitrilo; [1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metanol; 1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}-4-metilpiperazina;
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4-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperazina-1-carboxilto de terc-butilo;
1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperazina;
2-(1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-il)etan-1-ol;
(1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-il)metanol;
4-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}morfolina;
1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-ol;
2-({[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}amino)etan-1-ol;
1-(4-Clorofenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina;
1-(4-Metilfenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina;
5-Cloro-2-[3-(oxan-4-il)-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-1-il]piridina;
4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]morfolina;
4-amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}butan-1-ona;
4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 2-aminoetilo;
3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o N-óxido.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para usar en terapia. Los compuestos como se han definido antes son útiles como inhibidores de la actividad de la SSAO. Como tales, son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones y enfermedades en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de la SSAO. Más específicamente, son útiles en el tratamiento o prevención de inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios y autoinmunitarios, o inhibición del crecimiento tumoral.
En particular, se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de la artritis (tal como la artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica), sinovitis, vasculitis, afecciones asociadas con la inflamación del intestino (tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome del intestino irritable), aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades pulmonares inflamatorias (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda), enfermedades fibróticas (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y la esclerosis sistémica (esclerodermia)), enfermedades inflamatorias de la piel (tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, afecciones inflamatorias y/o autoinmunitarias del hígado (tales como la hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o complicaciones de la misma, insuficiencia cardiaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades isquémicas (tales como accidente cerebrovascular y lesión por isquemiareperfusión), y el infarto de miocardio y/o complicaciones del mismo.
Se cree que los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento o prevención de la vasculitis, incluyendo, pero no limitado a arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, poliangeítis microscópica, púrpura de Henoch-Schönlein, crioglobulinemia, vasculitis leucocitoclástica cutánea y vasculitis primaria del sistema nervioso central.
También se cree que los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o dermatitis atópica.
En vista de las pruebas citadas en la introducción anterior de que la VAP1 es regulada por aumento en varios cánceres, incluyendo el cáncer gástrico, melanoma, hepatoma y tumores de cabeza y cuello y que los ratones que llevan VAP-1 enzimáticamente inactiva desarrollan melanomas más lentamente, y en vista de la conexión entre la VAP1 y la angiogénesis, también se espera que los compuestos de la invención sean antiangiogénicos y por lo tanto sean útiles en el tratamiento de cánceres por inhibición del crecimiento tumoral.
La invención incluye por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) anteriores para usar en el tratamiento o prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas antes. La invención también proporciona el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas antes. La invención proporciona además métodos para el tratamiento o prevención de dichas afecciones y enfermedades, que comprenden administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, que necesita 9 5
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dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido antes.
Los métodos definidos en la presente memoria incluyen aquellos en los que se identifica que el sujeto necesita un tratamiento particular expuesto. La identificación de un sujeto que necesite dicho tratamiento puede ser por el criterio de un sujeto o un profesional de la salud y puede ser subjetivo (p. ej., opinión) u objetivo (p. ej., medible por al menos una prueba o método de diagnóstico).
En otros aspectos, los métodos de la presente memoria incluyen aquellos que comprenden además el seguimiento de la respuesta del sujeto a las administraciones del tratamiento. Dicho seguimiento puede incluir la toma de muestra periódica de tejido, fluidos, muestras, células, proteínas, marcadores químicos, materiales genéticos, etc. del paciente, como marcadores o indicadores del régimen de tratamiento. En otros métodos, se hace una selección previa o se identifica al sujeto que necesita dicho tratamiento mediante evaluación de un marcador o indicador relevante adecuado para dicho tratamiento.
En una realización, la invención proporciona un método para el seguimiento de la evolución del tratamiento. El método incluye la etapa de determinar un nivel del marcador de diagnóstico (marcador) (p. ej., cualquier diana o tipo de célula definido en la presente memoria modulado por un compuesto de la presente memoria) o medición de diagnóstico (p. ej., cribado, ensayo) en un sujeto que padece o es susceptible de padecer un trastorno o síntoma del mismo definido en la presente memoria, en el que se ha administrado al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de la presente memoria suficiente para tratar la enfermedad o sus síntomas. El nivel del marcador determinado en el método se puede comparar con niveles conocidos del marcador en controles normales sanos o en otros pacientes afectados, para establecer el estado de la enfermedad del sujeto. Preferiblemente, se determina un segundo nivel del marcador en el sujeto en un punto de medición posterior a la determinación del primer nivel, y se comparan los dos niveles para seguir el curso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. Preferiblemente, se determina un nivel del marcador pre-tratamiento en el sujeto antes de empezar el tratamiento según esta invención; este nivel pre-tratamiento del marcador después se puede comprar con el nivel del marcador en el sujeto después de iniciarse el tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento.
En algunos métodos, se determina al menos una vez un nivel del marcador o la actividad del marcador en un sujeto. La comparación de los niveles del marcador, p. ej., con otra medición del nivel del marcador obtenido previamente o posteriormente del mismo paciente, otro paciente o un sujeto normal, puede ser útil para determinar si la terapia según la invención está teniendo el efecto deseado, y de esta forma permitir el ajuste de los niveles de dosificación según sea adecuado. La determinación de los niveles de marcador se puede llevar a cabo usando cualquier método de toma de muestra/ensayo de expresión conocido en la técnica o descrito en la presente memoria. Preferiblemente, primero se obtiene del sujeto una muestra de tejido o fluido. Los ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, orina, tejido, células de la boca o mejilla, y muestras de pelo que contienen raíces. Los expertos en la técnica conocerán otras muestras adecuadas. La determinación de los niveles de proteína y/o niveles de ARNm (p. ej., niveles de marcador) en la muestra, se puede llevar a cabo usando cualquier técnica conocida en la materia, incluyendo, pero no limitado a inmunoensayo enzimático, ELISA, técnicas de radiomarcaje/ensayo, métodos de trasferencia/quimioluminiscencia, PCR en tiempo real, y similares.
Composiciones
Una realización actualmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para diferentes modos de administración. Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden administrar junto con un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferiblemente por administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), sublingual, transdérmica, intratecal, transmucosa o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Otras formulaciones se puede presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria, p. ej., comprimidos y cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas normalmente se preparan mezclando la sustancia activa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato sódico de almidón, hidrogenogosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, y similares. Dichas formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes de sabor, tampones y similares. Normalmente, la cantidad de los compuestos activos es entre 0,1-95% en peso de la preparación, preferiblemente entre 0,2-20% en peso en preparaciones para uso parenteral y más preferiblemente entre 1-50% en peso en preparaciones para administración oral.
Las formulaciones se pueden preparar además por métodos conocidos tales como granulación, compresión, microencapsulación, revestimiento por pulverización, etc. Las formulaciones se pueden preparar por métodos
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convencionales en la forma farmacéutica de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar disolviendo o suspendiendo la sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Los comprimidos y gránulos se pueden recubrir de una forma convencional. Para mantener las concentraciones plasmáticas terapéuticamente eficaces durante periodos de tiempo prolongados, los compuestos de la invención se pueden incorporar en formulaciones de liberación lenta.
El nivel de dosis y la frecuencia de administración del compuesto específico variarán dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la potencia del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección que se va a tratar, y el paciente sometido a terapia. La dosificación diaria puede estar en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrado en una sola dosis o en múltiples dosis,
p. ej., de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 25 mg cada uno. Normalmente dicha dosificación se da por vía oral, pero también se puede elegir la administración parenteral.
Preparación de compuestos de la invención
Los compuestos de fórmula (I) anteriores, se pueden preparar por o de forma análoga a métodos convencionales. La preparación de compuestos intermedios y compuestos según los ejemplos de la presente invención, se pueden ilustrar en particular mediante los siguientes esquemas. Las definiciones de variables en las estructuras y esquemas de la presente memoria están de acuerdo con los de las correspondientes posiciones en las formulas definidas en la presente memoria.
Esquema 1. Rutas sintéticas generales para la preparación de compuestos de fórmula (Ia)
imagen1
en donde W, Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula general (Ia) se pueden preparar fácilmente a partir de 1H-pirrolo[2,3-c]piridinas (IIa) por reacción con una cetona para introducir un grupo funcional en R2 seguido de la introducción de R1 (por ejemplo, mediante una reacción de Suzuki) para dar los compuestos de fórmula (IIIa / IVa), o por introducción inicial de R1 seguido de introducción de un grupo funcional en R2 que se puede modificar para dar R2 alternativo, como en (Va). Los compuestos de las fórmulas (IIIa), (IVa) y (Va) se pueden convertir fácilmente en compuestos de fórmula general (Ia) por métodos sintéticos convencionales. Alternativamente, las 4-cloro-3-aminopiridinas (VIa) se pueden ciclar con el aldehído adecuado para dar compuestos de fórmula general (VIIa) seguido de introducción de R1 (por ejemplo, por una reacción de arilación). Este último procedimiento es conocido para los expertos en la materia, por ejemplo, en Xu et al., Synthesis, 24, 3981-3987, 2008.
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Opcionalmente, un compuesto de fórmula (I) también se puede transformar en otro compuesto de fórmula (I) en una
o más etapas sintéticas. Se han usado las siguientes abreviaturas:
Ac
acetilo
AcOH
ácido acético
ac.
acuoso
Ar
arilo
Boc
terc-butoxicarbonilo
calc.
calculado
cat
catalítico
conc
concentrado
d
día
DCE
dicloroetano
DCM
diclorometano
DIPEA
diisopropiletilamina
DMA
dimetilacetamida
DMF
dimetilformamida
EDC
hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ESI
ionización por electropulverización
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
h
hora(s)
HBTU
hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
HOBT
1-hidroxibenzotriazol hidrato
HPLC
Cromatografía líquida de alto rendimiento
HRMS
Espectrometría de masas de alta resolución
IBX
ácido 2-yodoxibenzoico
Int.
compuesto intermedio
LDA
diisopropilamida de litio
M
molar
mCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
Me
metilo
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
metanol
min
minuto(s)
Ms
metanosulfonato
MS
Espectrometría de masas
5
10
15
20
25
30
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NaBH(OAc)3
triacetoxiborohidruro sódico
NMP
N-metilpirrolidona
Pd2(dba)3
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
Ph
fenilo
PhMe
tolueno
t.a.
temperatura ambiente
SCX
Intercambio catiónico fuerte
MP
material de partida
tBuLi
terc-butil-litio
tBuOH
terc-butanol
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TsOH
ácido p-toluenosulfónico
X-Phos
2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Ejemplos y compuestos intermedios
Métodos experimentales
Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente salvo que se especifique otra cosa. Las reacciones en microondas se llevaron a cabo con un reactor de microondas Personal Chemistry/Biotage usando viales de procedimiento equipados con tapones de aluminio y septum. Las hidrogenaciones se llevaron a cabo usando un H-Cube Thales. La cromatografía ultrarrápida preparativa se llevó a cabo en gel de sílice Merck 60 (nº de malla 230400) o usando un sistema Flash Master Personal equipado con tubos Giga de sílice Strata SI-1. La cromatografía en columna de fase inversa se llevó a cabo en un sistema Gilson (bomba Gilson 321 y recolector de fracciones Gilson FC204) equipado con columnas Merck LiChroprep® RP-18 (40-63 um). La cromatografía de HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un sistema Gilson con un detector de UV, equipado con columnas Phenomenex Synergi Hydro RP 150 x 10 mm, o YMC ODS-A 100/150 x 20 mm, o en un sistema XTerra Prep MS C18, 5 µm, 19 x 50 mm. Se recogieron las fracciones más puras, se concentraron y se secaron a vacío. Los metanosulfonatos intermedios se prepararon a partir de los correspondientes alcoholes y cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en DCM. Los compuestos típicamente se secaron en un horno con vacío a 40ºC antes de los análisis de pureza. Los análisis de compuestos se llevaron a cabo mediante HPLC/LCMS usando un cromatógrafo de líquidos Agilent Series 1100/1200 /detector selectivo de masas (MSD) (cuadrupolo único) (1946A/1946C/1956C/6110) equipado con una interfase de electropulverización, o usando un sistema de HPLC Agilent 1100/espectrómetro de masas Waters ZQ conectado a un sistema de HPLC Agilent 1100 con una columna ACE 3 C8 (50 x 3,0 mm, 1 ml por min, gradiente de MeCN en agua (+TFA al 0,1%) al 10-97% a lo largo de 3 min, 215-395 nm, método A) o una columna Phenomenex Synergi, RP-Hydro (150 x 4,6 mm, 4 µm, 1,5 ml por min, 30ºC, gradiente de MeCN (+TFA al 0,085%) en agua (+TFA al 0,1%) al 5-100% a lo largo de 7 min, 200-300 nm, método B). Las masas exactas (HRMS) se midieron usando un Agilent MSD-TOF conectado a un sistema de HPLC Agilent 1100 (durante los análisis se comprobó la calibración mediante dos masas y se corrigió automáticamente cuando era necesario; los espectros se adquirieron en modo de electropulverización positiva; el intervalo de masas adquirido era m/z 100-1100; se usó la detección de perfil de los picos de masas), o usando un Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL equipado con una fuente de iones por electropulverización Advio TriVersa NanoMate (durante los análisis se comprobó la calibración mediante tres masas; los espectros se adquirieron en modo de electropulverización positiva; el intervalo de masas adquirido era m/z 1002000; las muestras se disolvieron en DMSO para dar soluciones 10 mM que después se diluyeron más con MeOH o NH4OAc 10 mM en MeOH hasta soluciones ~0,1 M antes del análisis). Los compuestos preparados se nombraron usando el nombre ACD 6.0, 7.0 o 10.0.
Compuesto intermedio 1
3-Bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
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imagen2
Se mezclaron 5-azaindol (118 mg, 1,00 mmol) y bromuro de cobre(II) (669 mg, 3,00 mmol) con MeCN (10 ml) y se agitaron durante 1,5 h. Se añadió a la mezcla amoniaco 2 M en MeOH (12 ml) y la suspensión resultante se añadió a agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se evaporaron para dar el compuesto del título (190 mg, 32%). MS (ESI+) m/z = 197, 199 (M+H)+.
Compuesto intermedio 2
3-Bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen3
A una mezcla del compuesto intermedio 1 (1,80 g, 9,14 mmol) en DCM (60 ml) se añadió dicarbonato de di-terc
10 butilo (2,18 g, 10,0 mmol) seguido de 4-dimetilaminopiridina (122 mg, 1,00 mmol). Después de 80 min la solución se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con HCl 0,1 M (25, 10 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (2,47 g, 90%). MS (ESI+) m/z = 299 (M+H)+.
Compuesto intermedio 3
15 3-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen4
El compuesto intermedio 2 (33,0 mg, 0,10 mmol) se mezcló con dimetoxietano acuoso al 80% (1 ml), ácido 4clorofenilborónico (23,0 mg, 0,15 mmol) y K2CO3 (35,0 mg, 0,25 mmol). Se añadió tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (6,00 mg, 0,005 mmol) y la mezcla se agitó 80ºC durante 80 min. Después de enfriar, se añadieron agua (0,8 ml) y
20 EtOAc (8 ml). La mezcla se centrifugó y se separó la capa orgánica. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc/tolueno 1:3) dio el compuesto del título (21 mg, 64%). HRMS (ESI+) calc. para C18H17ClN2O2 328,0979, encontrado 328,0980.
Compuesto intermedio 4
3-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
imagen5
25
El compuesto intermedio 3 (2,20 g, 6,68 mmol) se mezcló con DCM (20 ml) y TFA (10 ml, 130 mmol). Después de 3 h la mezcla se evaporó y después se coevaporó con MeOH (3 x). El residuo se disolvió en EtOAc (80 ml) y se lavó con Na2CO3 ac. al 10% (3 x 20 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del título (1,48 g, 97%). MS (ESI+) m/z = 229, 231.
30 Compuesto intermedio 5
4-(3-Bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
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imagen6
El compuesto intermedio 1 (394 mg, 1,99 mmol), 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (614 mg, 2,20 mmol) y Cs2CO3 (1,30 g, 4,00 mmol) en DMF (10 ml) se calentaron a 80ºC durante la noche. Se evaporó la mayor parte del disolvente y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en CHCl3 al 3%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (260 mg, 34%). MS (ESI+) m/z = 380, 382 (M+H)+.
Compuesto intermedio 6
4-[3-(3,4-Diclorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen7
10 Una mezcla del compuesto intermedio 5 (38,0 mg, 0,10 mmol), K2CO3 (34,0 mg, 0,25 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,00 mg, 0,005 mmol) y ácido 3,4-diclorofenil-borónico (23,0 mg, 0,12 mmol) en 1,4dioxano (0,8 ml) y agua (0,2 ml) se calentó a 80ºC durante 3 h. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 mg, 27%). HRMS (ESI+) calc. para C23H25Cl2N3O2 445,1324, encontrado 445,1336.
15 Compuesto intermedio 7
4-{1H-Pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen8
Una suspensión de 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (0,95 g, 8,05 mmol), 4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,70 g, 8,54 mmol) y KOH (0,95 g, 17,0 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se
20 añadió a hielo-agua (50 ml) y después se añadió MeOH (50 ml). La mezcla resultante se concentró hasta aproximadamente 50 ml y después se extrajo 3 veces con DCM/MeOH (9:1, 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (2,21 g, 92%). MS (ESI+) m/z = 300 (M+H)+.
Compuesto intermedio 8
25 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen9
Una suspensión del compuesto intermedio 7 (30,0 mg, 0,10 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (16,0 mg, 0,10 mmol), acetato de cobre(II) (18,0 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (20,0 mg, 0,20 mmol) en DCM (1 ml) se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró y después se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (5,20 mg,
30 13%). MS (ESI+) m/z = 410, 412 (M+H)+.
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Compuesto intermedio 9 4-{1H-Pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen10
Una suspensión del compuesto intermedio 7 (598 mg, 2,00 mmol) y Pd/C al 10% (cat) en EtOH (3 ml) y ciclohexeno (1,5 ml) se calentó a 150ºC durante 25 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (540 mg, 89%). MS (ESI+) m/z = 302 (M+H)+.
Compuesto intermedio 10
N-(4-{1H-Pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}ciclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
imagen11
10 Una suspensión de 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (0,95 g, 8,05 mmol), (4-oxociclohexil)carbamato de terc-butilo (1,82 g, 8,54 mmol) y KOH (0,95 g, 17,0 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La solución se añadió a hielo-agua (50 ml) y después se añadió MeOH (50 ml). La solución resultante se concentró hasta aproximadamente 50 ml y se extrajo 3 veces con DCM/MeOH (9:1, 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título
15 en forma de un sólido blanco (1,96 g, 78%). MS (ESI+) m/z = 314 (M+H)+.
Compuesto intermedio 11
N-(4-{1H-Pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}ciclohexil)carbamato de terc-butilo
imagen12
Una suspensión del compuesto intermedio 10 (235 mg, 0,75 mmol) y Pd/C al 10% (cat) en EtOH (2,5 ml) y
20 ciclohexeno (1 ml) se calentó a 140ºC durante 20 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró y se concentró para dar una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título (229 mg, 97%). MS (ESI+) m/z = 316 (M+H)+.
Compuesto intermedio 12
N-{4-[1-(4-Cloro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-ciclohexil}carbamato de terc-butilo
imagen13
25
Una suspensión del compuesto intermedio 11 (32,0 mg, 0,10 mmol), ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico (17,0 mg, 0,10 mmol), acetato de cobre(II) (18,0 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (20,0 mg, 0,20 mmol) en DCM (1 ml) se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró y después se purificó por HPLC preparativa para dar una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título (1,30 mg, 2,9%). MS (ESI+) m/z = 440, 442 (M+H)+.
30 Compuesto intermedio 13
1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
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imagen14
Una suspensión de 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1,18 g, 10,0 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (2,87 g, 15,0 mmol), yoduro de cobre(I) (95,0 mg, 0,50 mmol), K3PO4 (4,46 g, 21,0 mmol) y trans-diaminociclohexano (250 µl, 2,00 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (2,08 g, 90%). MS (ESI+) m/z = 229, 231 (M+H)+.
Compuesto intermedio 14
(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metanamina
imagen15
10 Se disolvió pirazina-2-carbonitrilo (10,5 g, 100 mmol) en PhMe (100 ml) a 0ºC y se añadió en porciones bromuro de 4-clorofenilmagnesio (100 ml, 1,0 M en Et2O, 100 mmol) a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y se añadieron NaBH4 (7,58 g, 201 mmol) y tBuOH (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 h y se inactivó con solución acuosa de NaOH 1 M. La capa acusa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
15 (DCM:EtOH:NH3 de 200:8:1 a 50:8:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (7,46 g, 34%). MS (ESI+) m/z = 220,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 15
(4-Metilfenil)(pirazin-2-il)metanamina
imagen16
20 El compuesto del título se preparó en forma de un aceite marrón bruto (890 mg, 9%), de forma similar al compuesto intermedio 14, usando bromuro de p-toluilmagnesio en lugar de bromuro de 4-clorofenilmagnesio. Compuesto intermedio 16 N-[(4-Metilfenil)(pirazin-2-il)metil]morfolina-4-carboxamida
imagen17
25 Se disolvieron el compuesto intermedio 15 (890 mg, 4,47 mmol) y DIPEA (0,93 ml, 5,36 mmol) en DCM (20 ml). Se añadió cloruro de 4-morfolinacarbonilo (0,56 ml, 4,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl ac. 1 M y Na2CO3 ac. 1 M, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en DCM al 1-2%) para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (690, 49% mg). MS (ESI+) m/z = 313,5 (M+H)+.
30 Compuesto intermedio 17
N-[(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metil]morfolina-4-carboxamida
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imagen18
Se disolvieron el compuesto intermedio 14 (1,83 g, 8,33 mmol) y DIPEA (1,59 ml, 9,16 mmol) en DCM (40 ml). Se añadió cloruro de 4-morfolinacarbonilo (1,05 ml, 9,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl ac. 1 M y Na2CO3 ac. 1 M, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido marrón (2,55 g, 92%). MS (ESI+) m/z = 333,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 18
1-[(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metil]-3-(2-metoxietil)-3-metilurea
imagen19
Se disolvió N-(2-metoxi etil)metilamina (203 mg, 2,28 mmol) en DCM (10 ml) a 0ºC y se añadió DIPEA (417 µl, 2,39
10 mmol). Se añadió trifosgeno (223 mg, 0,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadieron una solución del compuesto intermedio 14 (500 mg, 2,28 mmol) y DIPEA (417 µl, 2,39 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, solución acuosa saturada NH4Cl y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en fase inversa (MeOH en agua al 20-100%) para dar el
15 compuesto del título bruto que se usó sin más purificación en la síntesis del ejemplo 37.
Compuesto intermedio 19
1-[(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metil]-3,3-dimetilurea
imagen20
Se disolvieron el compuesto intermedio 14 (440 mg, 2,00 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,40 mmol) en DCM (20 ml). Se
20 añadió cloruro de dimetilcarbamilo (0,20 ml, 2,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d. Se añadió cloruro de dimetilcarbamilo adicional (0,10 ml, 1,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl ac. 1 M y Na2CO3 ac. 1 M, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite rojo (510 mg, 88%). MS (ESI+) m/z = 291,3 (M+H)+.
Compuesto intermedio 20
25 N-[(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metil]oxano-4-carboxamida
imagen21
Se disolvieron el compuesto intermedio 14 (490 mg, 2,23 mmol), ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (319 mg, 2,45 mmol) y DIPEA (0,43 ml, 2,23 mmol) en DMF (10 ml) y se añadió HBTU (930 mg, 2,45 mmol). La mezcla de reacción
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se agitó durante 3 d y se concentró a vacío. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl ac. 1 M y Na2CO3 ac. 1 M, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma marrón claro (514 mg, 69%). MS (ESI+) m/z = 332,4 (M+H)+.
Compuesto intermedio 21
N-[(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metil]-2-(oxan-4-il)acetamida
imagen22
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite marrón bruto (419 mg, 53%), de forma similar al compuesto intermedio 20, usando ácido tetrahidropiran-4-il-acético en lugar de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico. MS (ESI+) m/z = 346,1 (M+H)+.
10 Compuesto intermedio 22
N-[(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metil]oxolano-3-carboxamida
imagen23
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite marrón bruto (465 mg, 61%), de forma similar al compuesto intermedio 20, usando ácido tetrahidro-3-furoico en lugar de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico MS (ESI+) m/z = 15 318,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 23
N-[(4-Clorofenil)(pirazin-2-il)metil]-4-metoxiciclohexano-1-carboxamida
imagen24
El compuesto del título (523 mg) se preparó de forma similar al compuesto intermedio 20, usando ácido 420 metoxiciclohexanocarboxílico en lugar de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico, en forma de un aceite marrón bruto que se usó sin más purificación.
Compuesto intermedio 24
N-Metoxi-N-metiloxano-4-carboxamida
imagen25
25 Se disolvieron el hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,23 g, 12,7 mmol) y N-metilmorfolina (3,80 ml, 34,5 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxano-4-carbonilo (1,71 g, 11,5 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, después se diluyó hasta 200 ml con DCM, se lavó con HCl
5
10
15
20
25
30
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ac. 1 M (2 x 100 ml), Na2CO3 ac. 1 M (100 ml) y agua (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite amarillo (1,87 g, 94%). LCMS (ES+): 174,1 (M+H)+. Compuesto intermedio 25 3-Fluoro-4-[(oxan-4-il)carbonil]piridina
imagen26
Se disolvió diisopropilamina (1,50 ml, 10,8 mmol) en THF (30 ml) y se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota nBuLi (4,32 ml, 2,5 M en hexanos, 10,8 mmol) y la solución resultante se agitó a -78ºC durante 10 min, a 0ºC durante 30 min y después se volvió a enfriar a -78ºC. Se añadió gota a gota 3-fluoro-piridina (0,93 ml, 10,8 mmol) a lo largo de 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió una solución del compuesto intermedio 24 (1,87 g, 10,8 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4OAc (10 ml) y se diluyó con EtOAc (200 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite naranja (1,45 g, 64%). LCMS (ES+): 210,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 26
3-(Oxan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
imagen27
Se disolvieron el compuesto intermedio 25 (255 mg, 1,22 mmol) e hidrazina monohidrato (134 mg, 2,68 mmol) en NMP (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía SCX para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (245 mg, 99%). LCMS (ES+): 204,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 27
4-[(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)metil]piridin-3-amina
imagen28
Se disolvió 3-amino-piridina-4-carbaldehído (250 mg, 2,05 mmol) en DCM (4 ml) y MeOH (4 ml), y se añadieron hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (353 mg, 2,46 mmol) y NaBH(OAc)3 (521 mg, 2,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se inactivó con agua (5 ml) y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (246 mg, 56%). LCMS (ES+): 214,0 (M+H)+.
Compuestos intermedios 28-50
Los compuesto intermedios 28-50 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 27, haciendo reaccionar el 3-amino-piridina-4-carbaldehído con la amina adecuada; véase la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Preparación de compuestos intermedios de piridin-3-amino
imagen29
E11707689
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Int
Estructura Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
28
58% 194,1 (M+H)+ 1-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]pirrolidin-3-ol
29
imagen30 67% 208,0 (M+H)+ 4-[(3-Metoxi pirrolidin-1-il)metil]piridin-3-amina
30
48% 192,1 (M+H)+ 4-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-amina
31
imagen31 63% 228,0 (M+H)+ 4-[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)metil]piridin-3amina
32
46% 208,0 (M+H)+ 1-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]piperidin-4-ol
33
42% 250,1 (M+H)+ Acetato de 1-[(3-Aminopiridin-4il)metil]piperidin-4-ilo
34
48% 235,1 (M+H)+ 1-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]piperidina-4carboxamida
35
63% 194,1 (M+H)+ 4-(Morfolin-4-ilmetil)piridin-3-amina
36
45% 208,1 (M+H)+ 4-[(2-Metilmorfolin-4-il)metil]piridin-3-amina
37
imagen32 83% 208,1 (M+H)+ 4-[(3-Metilmorfolin-4-il)metil]piridin-3-amina
38
100% 250,1 (M+H)+ 4-{[2-(2-Metilpropil)morfolin-4-il]metil}piridin-3amina
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Int
Estructura Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
39
72% 222,1 (M+H)+ 4-{[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4il]metil}piridin-3-amina
40
70% 220,0 (M+H)+ 4-{8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3ilmetil}piridin-3-amina
41
99% 222,1 (M+H)+ 4-[(2,2-Dimetilmorfolin-4-il)metil]piridin-3amina
42
100% 222,1 (M+H)+ 4-[(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)metil]piridin-3amina
43
79% 252,1 (M+Na)+ 4-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]morfolina-3carboxilato de metilo
44
92% 208,0 (M+H)+ 4-(1,4-Oxazepan-4-ilmetil)piridin-3-amina
45
75% 207,0 (M+H)+ 4-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]piperazin-2-ona
46
84% 196,1 (M+H)+ 4-{[(2-Metoxietil)(metil)amino]metil}piridin-3amina
47
imagen33 70% 293,1 (M+H)+ 4-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]piperazina-1carboxilato de terc-butilo
48
55% 307,2 (M+H)+ N-{1-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]piperidin-4il}carbamato de terc-butilo
49
100% 323,1 (M+H)+ N-({4-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]morfolin-2-il} metil)carbamato de terc-butilo
03-06-2015
Int
Estructura Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
50
79% 182,1 (M+H)+ 4-{[(2-Metoxietil)amino]metil}piridin-3-amina
Compuesto intermedio 51 N-[(3-Aminopiridin-4-il)metil]-N-(2-metoxi etil)carbamato de terc-butilo
imagen34
5 El compuesto intermedio 50 (293 mg, 1,62 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió dicarbonato de di-tercbutilo (388 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (366 mg, 81%). LCMS (ES+): 282,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 52
10 3,3-Difluoro-1-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il}pirrolidina
imagen35
El compuesto intermedio 27 (246 mg, 1,15 mmol) se disolvió en AcOH (14 ml), y se añadió una solución de NaNO2 (79,6 mg, 1,15 mmol) en agua (121 µl). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (2 x 10 ml). La
15 fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (182 mg, 70%). LCMS (ES+): 225,0 (M+H)+.
Compuestos intermedios 53-75
Los compuesto intermedios 53-75 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 52, haciendo reaccionar los compuesto intermedios 29-49 y 51 con NaNO2; véase la tabla 2 a continuación.
20 Tabla 2: Preparación de compuesto intermedios de 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilo
imagen36
Int
Estructura MP Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
53
28 98% 205,0 (M+H)+ 1-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}pirrolidin-3-ol
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Int
Estructura MP Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
54
29 89% 219,0 (M+H)+ 3-Metoxi-1-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3il}pirrolidina
55
30 72% 203,1 (M+H)+ 1-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}piperidina
56
31 70% 239,0 (M+H)+ 4,4-Difluoro-1-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin3-il}piperidina
57
32 60% 219,1 (M+H)+ 1-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}piperidin-4-ol
58
33 69% 261,1 (M+H)+ Acetato de 1-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin3-il}piperidin-4-ilo
59
34 52% 246,0 (M+H)+ 1-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}piperidina-4-carboxamida
60
35 53% 205,1 (M+H)+ 4-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}morfolina
61
36 75% 219,1 (M+H)+ 2-Metil-4-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3il}morfolina
62
37 66% 219,1 (M+H)+ 3-Metil-4-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3il}morfolina
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Int
Estructura MP Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
63
38 100% 261,1 (M+H)+ 2-(2-Metilpropil)-4-{1H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il} morfolina
64
39 52% 233,1 (M+H)+ (2R,6S)-2,6-Dimetil-4-{1H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il}morfolina
65
40 72% 231,1 (M+H)+ 3-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3-il}-8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]octano
66
41 91% 233,1 (M+H)+ 2,2-Dimetil-4-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin3-il}morfolina
67
42 73% 233,1 (M+H)+ 3,3-Dimetil-4-{1H-pirazolo[3,4-c]piridin3-il}morfolina
68
43 74% 263,0 (M+H)+ 4-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}morfolina-3-carboxilato de metilo
69
44 88% 219,0 (M+H)+ 4-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3-il}-1,4oxazepano
70
45 60% 218,0 (M+H)+ 4-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}piperazin-2-ona
71
46 100% 207,0 (M+H)+ N-(2-Metoxietil)-N-metil-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-amina
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Int
Estructura MP Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
72
47 45% 304,2 (M+H)+ 4-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
73
48 66% 318,1 (M+H)+ N-(1-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
74
49 71% 334,0 (M+H)+ N-[(4-{1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-3il}morfolin-2-il)metil] carbamato de tercbutilo
75
51 87% 293,0 (M+H)+ N-(2-Metoxietil)-N-{1H-pirazolo[3,4e]piridin-3-il}carbamato de terc-butilo
Compuesto intermedio 76 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen37
5 El compuesto intermedio 72 (400 mg, 1,32 mmol) se disolvió en DMF (3,6 ml) y se añadieron 1-cloro-4-yodobenceno (377 mg, 1,58 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (28,4 µl, 0,26 mmol), K3PO4 (588 mg, 2,77 mmol) y CuI (25,1 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se puso en atmósfera de N2 y se calentó en un microondas a 140ºC durante 20 min. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarillo claro (138 mg, 25%). LCMS (ES+): 414,0 (M+H)+.
10 Compuesto intermedio 77
N-{1-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo
imagen38
El compuesto intermedio 77 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 76 usando el compuesto intermedio 73 en lugar del compuesto intermedio 72, para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido 15 amarillo claro (5,0%). LCMS (ES+): 428,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 78
N-({4-[1-(4-Metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]morfolin-2-il}metil)carbamato de terc-butilo
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imagen39
El compuesto intermedio 78 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 76, usando el compuesto intermedio 74 en lugar del compuesto intermedio 72 y 1-metil-4-yodo-benceno en lugar de 1-cloro-4-yodobenceno, para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (35%). LCMS (ES+): 424,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 79
N-(2-Metoxi etil)-N-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]carbamato de terc-butilo
imagen40
El compuesto intermedio 79 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 76, usando el compuesto intermedio 75 en lugar del compuesto intermedio 72, para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma 10 amarilla (6,9%). LCMS (ES+): 383,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 80
Acetato de 1-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperidin-4-ilo
imagen41
El compuesto intermedio 80 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 76, usando el compuesto 15 intermedio 58 en lugar del compuesto intermedio 72 y 1-metil-4-yodo-benceno en lugar de 1-cloro-4-yodobenceno, para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (30%). LCMS (ES+): 351,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 81
Hidrocloruro del ácido 4-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]morfolina-3-carboxílico
imagen42
20 El ejemplo 66 (1,00 g, 2,84 mmol) se disolvió en THF/agua (16 ml, 1:1), se añadió hidróxido de litio monohidrato (262 mg, 6,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El THF se separó a vacío y la solución acuosa resultante se acidificó a pH 1 con HCl ac. 1 M (~5 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (28,3 mg, 2,7%). LCMS (ES+): 338,9 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,40 min, 97% de pureza.
25 Compuesto intermedio 82
N-Metoxi-N-metiloxolano-3-carboxamida
imagen43
Se disolvió ácido tetrahidro-3-furoico (412 µl, 4,31 mmol) en DMF (18 ml) y se añadió HBTU (1,96 g, 5,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (504 mg, 5,17 30 mmol) y DIPEA (2,25 ml, 12,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y solución acuosa
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saturada de Na2CO3 (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en fase normal para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (1,11 g). LCMS (ES+): 160,1 (M+H)+.
Compuestos intermedios 83-85
Los compuesto intermedios 83-85 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 82, haciendo reaccionar el hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina con el ácido carboxílico adecuado; véase la tabla 3 a continuación.
Tabla 3: Preparación de compuesto intermedios de amida de Weinreb
imagen44
Int
Estructura Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
83
100% 297,0 (M+Na)+ 3-[Metoxi(metil)carbamoil]morfolina-4carboxilato de terc-butilo
84
85% 297,0 (M+Na)+ (2R)-2-[Metoxi(metil)carbamoil]morfolina-4carboxilato de terc-butilo
85
48% 187,0 (M+H)+ N-Metoxi-N-metil-6-oxopiperidina-3carboxamida
10 Compuesto intermedio 86 (3-Cloropiridin-4-il)(oxan-4-il)metanol
imagen45
Se agitó magnesio (86,5 mg, 3,60 mmol) enérgicamente en atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Se añadieron THF (2 ml) y dibromoetano (2 gotas) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC. Se añadió gota a gota una solución 15 de 4-bromotetrahidropirano (495 mg, 3,00 mmol) en THF (4 ml) a lo largo de 5 min y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de 3-cloro-4-piridaldehído (170 mg, 1,20 mmol) en THF (4 ml) a lo largo de 5 min y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y la fracción acuosa
20 se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en fase normal para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarillo pálido (69,0 mg, 25%). LCMS (ES+): 228,2 (M+H)+.
Compuesto intermedio 87
25 3-Cloro-4-[(oxan-4-il)carbonil]piridina
imagen46
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Se suspendieron el compuesto intermedio 86 (99,0 mg, 0,43 mmol) e IBX (183 mg, 0,65 mmol) en DCE (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM (50 ml). El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (109 mg). LCMS (ES+): 226,2 (M+H)+.
Compuesto intermedio 88
3-Fluoro-4-[(oxolan-3-il)carbonil]piridina
imagen47
Se disolvió diisopropilamina (605 µl, 4,30 mmol) en THF (8 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió nBuLi (1,72 ml, 2,5 M en hexanos, 4,30 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente durante 10 30 min y se volvió a enfriar a -78ºC. Se añadió gota a gota 3-fluoro-piridina (370 µl, 4,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de N-metoxi-N-metiloxolano-3-carboxamida (685 mg, 4,30 mmol) en THF (4,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4OAc (5 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
15 en columna en fase normal para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (61,0 mg, 10%). LCMS (ES+): 196,0 (M+H)+.
Compuestos intermedios 89-93
Los compuesto intermedios 89-93 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 88, haciendo reaccionar 3-fluoro-piridinas con la amida de Weinreb adecuada; véase la tabla 4 a continuación.
20 Tabla 4: Preparación de compuesto intermedios de 3-fluoro-4-[(piridin-4-il)carbonilo]
imagen48
Int
Estructura MP Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
89
83 54% 311,0 (M+H)+ 3-[(3-Fluoropiridin-4-il)carbonil]morfolina-4carboxilato de terc-butilo
90
84 50% 311,0 (M+H)+ (2R)-2-[(3-Fluoropiridin-4-il)carbonil]morfolina4-carboxilato de terc-butilo
91
85 5,4% 223,0 (M+H)+ 5-[(3-Fluoropiridin-4-il)carbonil]piperidin-2-ona
92
24 32% 228,1 (M+H)+ 3,5-Difluoro-4-[(oxan-4-il)carbonil]piridina
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Int
Estructura MP Rendimiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
93
24 67% 228,1 (M+H)+ 2,5-Difluoro-4-[(oxan-4-il)carbonil]piridina
Compuesto intermedio 94 4-[(3-Cloropiridin-4-il)(hidroxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen49
5 Se disolvió diisopropilamina (1,82 ml, 12,9 mmol) en THF (40 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota nBuLi (4,93 ml, 2,5 M en hexanos, 12,3 mmol) y la solución se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 45 min y se volvió a enfriar a -78ºC. Se añadió una solución de 3-cloropiridina (1,40 g, 12,3 mmol) en THF (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 h. Se añadió una solución de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,89 g, 13,6 mmol) en THF (6 ml) y la mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h. La mezcla de
10 reacción se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con DCM (100 ml y 2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en fase normal para dar el compuesto del título (2,94 g, 73%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 271,0 (M+H-tBu)+.
Compuesto intermedio 95
15 4-[(3-Cloropiridin-4-il)carbonil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen50
El compuesto intermedio 95 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 87, usando el compuesto intermedio 94 en lugar del compuesto intermedio 86, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido amarillo (84%). LCMS (ES+): 269,0 (M+H-tBu)+.
20 Compuesto intermedio 96
1-(4-Clorofenil)-5-lluoro-3-(oxan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
imagen51
Se disolvieron el compuesto intermedio 93 (3,09 g, 13,6 mmol), hidrocloruro de 4-clorofenilhidrazina (2,68 g, 15,0 mmol) y DIPEA (4,73 ml, 27,2 mmol) en DMA (20 ml) y se calentaron usando un microondas a 175ºC durante 2 h. El 25 precipitado se recogió por filtración, se lavó con MeOH (2 x 10 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (974 mg, 22%). LCMS (ES+): 332,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 97
3H,4H,5H-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
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imagen52
Se disolvió hidrocloruro del 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (3,00 g, 15,7 mmol) en EtOH (40 ml). Se añadió la sal de ácido acético de formamidina (2,44 g, 23,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 83ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOH y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (1,70 g, 80%). LCMS (ES+): 135,9 (M+H)+.
Compuesto intermedio 98
7-Bromo-3H,4H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
imagen53
Se disolvieron el compuesto intermedio 97 (1,70 g, 12,6 mmol) y NBS (2,69 g, 15,1 mmol) en DMF (100 ml) y se
10 agitaron durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración, se secó, se suspendió en MeOH y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (2,60 g, 97%). LCMS (ES+): 213,9, 215,9 (M+H)+.
Compuesto intermedio 99
7-Bromo-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
imagen54
El compuesto intermedio 98 (1,30 g, 6,07 mmol) se suspendió en POCl3 (60 ml) y se calentó a 115ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se vertió con cuidado sobre hielo (300 ml). La mezcla de reacción se hizo básica con K2CO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (490 mg, 35%). LCMS (ES+):
20 231,9, 233,9, 235,9 (M+H)+.
Compuesto intermedio 100
4-Cloro-7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
imagen55
El compuesto intermedio 99 (500 mg, 2,15 mmol) se disolvió en THF (30 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a
25 gota tBuLi (3,39 ml, 1,9 M en pentano, 6,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 min. Se añadió una solución de oxan-4-ona (1,08 g, 10,8 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y después se calentó a t.a. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en fase inversa para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido amarillo (507 mg, 100%). LCMS (ES+): 236,0 (M+H)+.
30 Compuesto intermedio 101
7-(Oxan-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
imagen56
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El compuesto intermedio 100 (513 mg, 2,18 mmol) se disolvió en EtOH (4 ml) y se añadieron ciclohexeno (1 ml) y Pd sobre C al 5% en moles (cat). La mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 150ºC durante 30 min, se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con MeOH (100 ml). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en fase normal para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (52,0 mg, 12%). LCMS (ES+): 204,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 102
(5-Cloropirimidin-4-il)(oxan-4-il)metanona
imagen57
El compuesto intermedio 102 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 25, usando 5-cloropirimidina en lugar de 3-fluoro-piridina, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido amarillo (61 %). LCMS (ES+): 227,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 103
3-(Oxan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
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Se disolvió 4-cloro-3-aminopiridina (200 mg, 1,56 mmol) en DMA (4 ml) y se añadieron Pd2(dba)3 (71,2 mg, 0,08 mmol), X-Phos (74,2 mg, 0,16 mmol), acetato potásico (458 mg, 4,67 mmol) y (tetrahidro-piran-4-il)-acetaldehído (598 mg, 4,67 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante la noche, se enfrió a t.a. y se repartió entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La fracción acuosa se concentró a vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido naranja/marrón (314 mg, 99,8%). LCMS (ES+): 203,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 104
1-(4-Clorofenil)-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
imagen59
El compuesto intermedio 13 (1,54 g, 6,74 mmol) se añadió en porciones a ácido sulfúrico (5,85 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC y se añadió con cuidado ácido nítrico (0,42 ml, solución acuosa al 69%, 6,40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo -agua (100 ml) y se neutralizó con cuidado con NaOH ac. 6 M. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido marrón (1,01 g, 55%). LCMS (ES+): 274,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 105
1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-amina
imagen60
El compuesto intermedio 104 (900 mg, 3,29 mmol) se disolvió en EtOAc/EtOH (130 ml, 1:1) y se hidrogenó a 70ºC sobre Ru/C al 10% usando un H-cube Thales (0,5 ml/min, 70 bar). Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en fase normal para dar el compuesto del título en forma de una goma marrón (156 mg, 20%). LCMS (ES+): 244,0 (M+H)+.
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Compuesto intermedio 106 3-Yodo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
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Se disolvió 2-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (100 mg, 0,76 mmol) en CHCl3 (5 ml), se añadió N-yodosuccinimida (179 mg, 0,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con tiosulfato sódico ac. 1 M (5 ml) y el CHCl3 se separó a vacío. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (40 ml) y EtOAc (40 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (179 mg, 92%). LCMS (ES+): 258,9 (M+H)+.
Compuesto intermedio 107
3-Yodo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen62
El compuesto intermedio 106 (317 mg, 1,23 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron 4-dimetilaminopiridina (15,0 mg, 0,12 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (295 mg, 1,35 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (369 mg, 84%). LCMS (ES+): 358,9 (M+H)+.
Compuesto intermedio 108
3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
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Se disolvieron el compuesto intermedio 107 (369 mg, 1,03 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6dihidro-2H-pirano (260 mg, 1,24 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (95,2 mg, 0,08 mmol) y Na2CO3 (328 mg, 3,09 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (161 mg, 73%). LCMS (ES+): 215,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 109
N-(2-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo
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Una suspensión del ejemplo 10 (30,0 mg, 0,070 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)glicina (15,0 mg, 0,085 mmol), EDC (27,0 mg, 0,14 mmol), HOBT (19,0 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (40,0 µl, 0,28 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (13,5 mg, 41%). HRMS (ESI+) calc. para C25H29ClN4O3 468,1928, encontrado 468,1936. HPLC (método A): Rf 1,89 min, 97% de pureza.
Compuesto intermedio 110
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N-(3-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo
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Una suspensión del ejemplo 10 (30,0 mg, 0,070 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-β-alanina (16,0 mg, 0,085 mmol), EDC (27,0 mg, 0,14 mmol), HOBT (19,0 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (40,0 µl, 0,28 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (11,5 mg, 41%). HRMS (ESI+) calc. para C26H31ClN4O3 482,2085, encontrado 482,2097. HPLC (método A): Rf 1,88 min, 99% de pureza.
Compuesto intermedio 111
1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carbaldehído
imagen66
El compuesto intermedio 13 (229 mg, 1,00 mmol) se disolvió en DMF seca (770 µl, 10,0 mmol) y se enfrió en un baño con hielo. Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (920 µl, 10,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 10 min y después se calentó a 100ºC durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a Na2CO3 ac. al 10% (30 ml). El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó a vacío para dar el producto bruto (~80% de pureza) en forma de un sólido marrón (240 mg). Una muestra pequeña (12 mg) se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (3,80 mg, 30%). HRMS (ESI+) calc. para C14H9ClN2O 256,0403, encontrado 256,0413. HPLC (método A): Rf 1,30 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 1
3-(4-Clorofenil)-1-(oxolan-3-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
imagen67
Se mezclaron el compuesto intermedio 4 (46,0 mg, 0,20 mmol), metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo (54,0 mg, 0,30 mmol) y Cs2CO3 (98,0 mg, 0,30 mmol) con DMF (2 ml) y se calentaron a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en CH3Cl al 4%) para dar el compuesto del título (41,0 mg, 66%). HRMS (ESI+) Calc. para C18H17ClN2O 312,1029, encontrado 312,1036. HPLC (método A): Rf 1,75 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 2
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen68
Se mezclaron el compuesto intermedio 4 (46,0 mg, 0,2 mmol), 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (60,0 mg, 0,30 mmol) y Cs2CO3 (98,0 mg, 0,30 mmol) con DMF (2 ml) y se calentaron a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en CH3Cl al 3%) para dar el compuesto del título (11,0 mg, 13%). HRMS (ESI+) calc. para C23H26ClN3O2 411,1714, encontrado 411,1717. HPLC (método A): Rf 2,19 min, 98% de pureza.
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Ejemplo de referencia 3 3-(4-Clorofenil)-1-(oxolan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
imagen69
Se mezclaron el compuesto intermedio 4 (66,0 mg, 0,29 mmol), metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo (50,0 mg,
5 0,30 mmol) y Cs2CO3 (98,0 mg, 0,30 mmol) con DMF (2 ml) y se calentaron a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en CH3Cl al 3%) y después HPLC preparativa para dar el compuesto del título (14,5 mg, 17%). HRMS (ESI+) Calc. para C17H15ClN2O 298,0873, encontrado 298,0880. HPLC (método A): Rf 1,69 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 4
10 3-(4-Clorofenil)-1-(oxan-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
imagen70
Se mezclaron el compuesto intermedio 4 (46,0 mg, 0,20 mmol), metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (54,0 mg, 0,30 mmol) y Cs2CO3 (98,0 mg, 0,30 mmol) con DMF (2 ml) y se calentaron a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en CH3Cl al 4%) y después
15 HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8,70 mg, 14%). HRMS (ESI+) calc. para C18H17ClN2O 312,1029, encontrado 312,1036. HPLC (método A): Rf 1,71 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 5
Bis(ácido 2,2,2-trifluoroacético); 4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]piperidina
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20 El 4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 2; 5 mg, 0,012 mmol) se mezcló con DCM (0,15 ml) y TFA (0,05 ml) y se mantuvieron a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró para dar el compuesto del título (7 mg, 100%). HRMS (ESI+) calc. para C18H18ClN3 311,1189, encontrado 311,1192. HPLC (método A): Rf 1,31 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 6
25 Hidrocloruro de 4-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]piperidina
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El compuesto intermedio 6 (11,0 mg, 0,025 mmol) se trató con HCl conc. (0,5 ml) en MeOH (2 ml) a 50ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo se secó a vacío durante la noche para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8 mg, 93%). HRMS (ESI+) calc. para C18H17Cl2N3 345,0800, encontrado 345,0802. HPLC
30 (método A): Rf 1,42 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 7
1-{4-[3-(3,4-Diclorofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]piperidin-1-il}-2-hidroxietan-1-ona
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A una mezcla del ejemplo de referencia 6 (5,00 mg, 0,013 mmol) y ácido hidroxiacético (2,00 mg, 0,03 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió HOBT (4,00 mg, 0,03 mmol), EDC (5,00 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (7,00 µl, 0,05 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y después se diluyó con MeOH. La purificación por HPLC
5 preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg, 76%). HRMS (ESI+) calc. para C20H19Cl2N3O2 403,0854, encontrado 403,0857. HPLC (método A): Rf 1,66 min, 99% de pureza.
Ejemplo 8
Hidrocloruro de 4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
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10 Una suspensión del compuesto intermedio 8 (3,50 mg, 0,0085 mmol) en HCl 1,25 M en MeOH (1 ml), se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH, se concentró de nuevo y después se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,70 mg, 92%). HRMS (ESI+) calc. para C18H16ClN3 309,1033, encontrado 309,1035. HPLC (método A): Rf 1,19 min, 94% de pureza.
Ejemplo 9
15 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen75
Una suspensión del compuesto intermedio 9 (497 mg, 1,65 mmol), 1-cloro-4-yodobenceno (472 mg, 1,98 mmol), yoduro de cobre(I) (94,0 mg, 0,50 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (44,0 mg, 0,50 mmol) y K3PO4 (595 mg, 2,80 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a 110ºC durante 72 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con MeOH (15 ml),
20 se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (606 mg, 89%). HRMS (ESI+) calc. para C23H26ClN3O2 411,1714, encontrado 411,1725. HPLC (método A): Rf 2,14 min, 97% de pureza.
Ejemplo 10
Trifluoroacetato de 1-(4-clorofenil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
imagen76
25 Una suspensión del ejemplo 9 (580 mg, 1,41 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (6 ml) se agitó durante 2 h, se concentró, se disolvió en MeOH y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (569 mg, 95%). HRMS (ESI+) calc. para C18H18ClN3 311,1189, encontrado 311,1192. HPLC (método A): Rf 1,13 min, 97% de pureza. Ejemplo 11 30 N-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexil}-carbamato de terc-butilo
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imagen77
Una suspensión del compuesto intermedio 11 (32,0 mg, 0,10 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (16,0 mg, 0,10 mmol), acetato de cobre(II) (18,0 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (20,0 mg, 0,20 mmol) en DCM (1 ml) se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (6 mg, 14%). HRMS (ESI+) Calc. para C24H28ClN3O2 425,1870, encontrado 425,1878. HPLC (método A): Rf 2,19 min, 99% de pureza.
Ejemplo 12
Hidrocloruro de 4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexan-1-amina
imagen78
10 Una suspensión del ejemplo 11 (3,50 mg, 0,0082 mmol) en HCl 1,25 M en MeOH (1 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH y se concentró a vacío para dar una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título (2,80 mg, 94%). HRMS (ESI+) calc. para C19H20ClN3 325,1346, encontrado 325,1350. HPLC (método A): Rf 1,20, 1,25 min, 99% de pureza.
Ejemplo 13
15 Hidrocloruro de 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexan-1-amina
imagen79
Una suspensión del compuesto intermedio 12 (1,20 mg, 0,0027 mmol) en HCl 1,25 M en MeOH (1 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH y se concentró a vacío para dar una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título (1 mg, 98%). HRMS (ESI+) calc. para C20H22ClN3 339,1502, encontrado
20 339,1505. HPLC (método A): Rf 1,33, 1,39 min, 94% de pureza.
Ejemplo 14
1-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}-2-(dimetilamino)etan-1-ona
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Una suspensión del ejemplo 10 (30,0 mg, 0,070 mmol), N,N-dimetilglicina (9,00 mg, 0,085 mmol), EDC (27,0 mg,
25 0,14 mmol), HOBT (19,0 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (40,0 µl, 0,28 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y después se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (13,0 mg, 47%). HRMS (ESI+) Calc. para C22H25ClN4O 396,1717, encontrado 396,1727. HPLC (método A): Rf 1,23 min, 99% de pureza.
Ejemplo 15
30 1-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]piperidin-1-il}-2-hidroxietan-1-ona
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imagen81
Una suspensión del ejemplo 10 (30,0 mg, 0,070 mmol), ácido hidroxiacético (6,00 mg, 0,085 mmol), EDC (27,0 mg, 0,14 mmol), HOBT (19,0 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (40,0 µl, 0,28 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (11,9 mg, 46%). HRMS (ESI+) calc. para C20H20ClN3O2 369,1244, encontrado 369,1252. HPLC (método A): Rf 1,52 min, 98% de pureza.
Ejemplo 16
Hidrocloruro de 2-amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il]-etan-1-ona
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Una suspensión del compuesto intermedio 109 (9,50 mg, 0,020 mmol) en HCl 1,25 M en MeOH (1,5 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en MeOH, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8 mg, 97%). HRMS (ESI+) calc. para C20H21ClN4O 368,1404, encontrado 368,1401. HPLC (método A): Rf 1,24 min, 99% de pureza.
15 Ejemplo 17
Hidrocloruro de 3-amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona
imagen83
Una suspensión del compuesto intermedio 110 (7,50 mg, 0,018 mmol) en HCl 1,25 M en MeOH (1,5 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en MeOH y se concentró a vacío para dar el 20 compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,10 mg, 95%). HRMS (ESI+) calc. para C21H23ClN4O 382,1560, encontrado 382,1564. HPLC (método A): Rf 1,27 min, 98% de pureza.
Ejemplo 18
2-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-l-il}etan-1-ol
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25 Una suspensión del ejemplo 10 (25,0 mg, 0,059 mmol), hidroxiacetaldehído (11,0 mg, 0,18 mmol) y NaBH(OAc)3 (37,0 mg, 0,18 mmol) en MeOH (1,5 ml) se agitó durante la noche y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (14,8 mg, 71%). HRMS (ESI+) calc. para C20H22ClN3O 355,1451, encontrado 355,1456. HPLC (método A): Rf 1,17 min, 99% de pureza.
Ejemplo 19
30 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina
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Una suspensión del ejemplo 10 (25,0 mg, 0,059 mmol), 1H-pirazol-3-carbaldehído (17,0 mg, 0,18 mmol) y NaBH(OAc)3 (37,0 mg, 0,18 mmol) en MeOH (1,5 ml) se agitó durante la noche y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (6,80 mg, 30%). HRMS (ESI+) Calc. para C22H22ClN5 391,1564, encontrado 391,1568. HPLC (método A): Rf 1,24 min, 100% de pureza.
Ejemplo 20
4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]piperidina
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Una suspensión del ejemplo 10 (25,0 mg, 0,059 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (19,0 mg, 0,18 mmol) y
10 NaBH(OAc)3 (37,0 mg, 0,18 mmol) en MeOH (1,5 ml) se agitó durante la noche y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (4,90 mg, 21%). HRMS (ESI+) calc. para C23H24ClN5 405,1720, encontrado 405,1735. HPLC (método A): Rf 1,26 min, 100% de pureza.
Ejemplo 21
Hidrocloruro de 3-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]piperidin-1-il}propanonitrilo
imagen87
15
Una suspensión del ejemplo 10 (25,0 mg, 0,059 mmol), 3-bromopropionitrilo (16,0 mg, 0,12 mmol) y K2CO3 (exceso) en DMF seca (2 ml), se agitó durante la noche. Se añadió 3-bromopropionitrilo adicional (1 gota) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h y después se purificó por HPLC preparativa. Se añadió HCl 1,25 M en MeOH (1,5 ml) y la mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (9,80 mg, 42%). HRMS (ESI+) calc. para
20 C21H21ClN4 364,1455, encontrado 364,1459. HPLC (método A): Rf 1,28 min, 99% de pureza.
Ejemplo 22
Hidrocloruro de 4-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}butanonitrilo
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Una suspensión del ejemplo 10 (25,0 mg, 0,059 mmol), 4-bromobutironitrilo (17,0 mg, 0,12 mmol) y K2CO3 (exceso)
25 en DMF seca (2 ml) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa. Se añadió HCl 1,25 M en MeOH (1,5 ml) y la mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (9 mg, 37%). HRMS (ESI+) Calc. para C22H23ClN4 378,1611, encontrado 378,1616. HPLC (método A): Rf 1,32 min, 99% de pureza.
Ejemplo 23
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03-06-2015
[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metanol
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Se añadieron acetato sódico (326 mg, 4,00 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (780 µl, 10,0 mmol) y AcOH (2 ml) al compuesto intermedio 13 (180 mg, 0,80 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 h. Después de enfriar la
5 mezcla se añadió a NaOH 2 M (30 ml). El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua (4 x 5 ml) y se secó a vacío. El residuo se purificó por método preparativo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (60,0 mg, 29%). HRMS (ESI+) calc. para C14H11ClN2O 258,0560, encontrado 258,0570. HPLC (método A): Rf 1,29 min, 100% de pureza.
Ejemplo 24
10 1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}-4-metilpiperazina
imagen90
Una mezcla del compuesto intermedio 111 (12,8 mg, 0,05 mmol) y 1-metilpiperazina (20,0 mg, 0,20 mmol) en 1,2dicloroetano (200 µl) y DMF (100 µl) se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de NaBH(OAc)3 (25,0 mg, 0,12 mmol) en DMF (100 µl) seguido de AcOH (9,50 µl, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y
15 después se diluyó con MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (6 mg, 35%). HRMS (ESI+) calc. para C19H21ClN4 340,1455, encontrado 340,1465. HPLC (método A): Rf 1,07 min, 94% de pureza.
Ejemplo 25
4-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
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20
Una mezcla del compuesto intermedio 111 (15,0 mg, 0,06 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (45,0 mg, 0,24 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 µl) y DMF (100 µl) se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de NaBH(OAc)3 (25,0 mg, 0,120 mmol) en DMF (100 µl) seguido de AcOH (11,0 µl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se diluyó con MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa
25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (9,60 mg, 38%). HRMS (ESI+) calc. para C23H27ClN4O2 426,1823, encontrado 426,1838. HPLC (método A): Rf 1,51 min, 98% de pureza.
Ejemplo 26
1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperazina
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El ejemplo 25 (7,80 mg, 0,024 mmol) se disolvió en MeOH (500 µl) y se añadió HCl 2 M en éter dietílico (1 ml). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y se añadió amoniaco 2 M en MeOH (1 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,30 mg, 55%). HRMS (ESI+) calc. para C18H19ClN4 326,1298, encontrado 326,1303. HPLC (método A): Rf 1,02 min, 81% de pureza.
Ejemplo 27
2-(1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-il)etan-1-ol
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10 Una mezcla del compuesto intermedio 111 (15,0 mg, 0,06 mmol) y 4-piperidinaetanol (31,0 mg, 0,24 mmol) en 1,2dicloroetano (200 µl) y DMF (100 µl) se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de NaBH(OAc)3 (25,0 mg, 0,12 mmol) en DMF (100 µl) seguido de AcOH (11,0 µl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (9,80 mg, 44%). HRMS (ESI+) calc. para C21H24ClN3O
15 369,1608, encontrado 369,1619. HPLC (método A): Rf 1,11 min, 91 % de pureza.
Ejemplo 28
(1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-il)metanol
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Una mezcla del compuesto intermedio 111 (15,0 mg, 0,06 mmol) y 4-piperidinametanol (28,0 mg, 0,24 mmol) en 1,2
20 dicloroetano (200 µl) y DMF (100 µl) se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de NaBH(OAc)3 (25,0 mg, 0,12 mmol) en DMF (100 µl) seguido de (11,0 µl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (8,10 mg, 38%). HRMS (ESI+) calc. para C20H22ClN3O 355,1451, encontrado 355,1460. HPLC (método A): Rf 1,06 min, 98% de pureza.
25 Ejemplo 29
4-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}morfolina
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Una mezcla del compuesto intermedio 111 (15,0 mg, 0,06 mmol) y morfolina (21,0 mg, 0,24 mmol) en 1,2dicloroetano (200 µl) y DMF (100 µl) se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de NaBH(OAc)3 (25,0 mg, 0,12 mmol) en DMF (100 µl) seguido de AcOH (11,0 µl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (7,60 mg, 39%). HRMS (ESI+) calc. para C18H18ClN3O 327,1138, encontrado 327,1153. HPLC (método A): Rf 1,06 min, 97% de pureza.
Ejemplo 30
1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-ol
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Una mezcla del compuesto intermedio 111 (15,0 mg, 0,06 mmol) y 4-hidroxipiperidina (24,0 mg, 0,24 mmol) en 1,2dicloroetano (200 µl) y DMF (100 µl) se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de NaBH(OAc)3 (25,0 mg, 0,12 mmol) en DMF (100 µl) seguido de AcOH (11,0 µl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18,
15 NH4HCO3 50 mM (pH 10) -CH3CN) y después se volvió a purificar (ACE C8, TFA al 0,1% -CH3CN). Las fracciones ácidas combinadas se hicieron básicas con NaOH 2 M (1,5 ml) y se extrajeron con DCM (6 ml). La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,70 mg, 18%). HRMS (ESI+) calc. para C19H20ClN3O 341,1295, encontrado 341,1304. HPLC (método A): Rf 1,00 min, 100% de pureza.
20 Ejemplo 31
2-({[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}amino)etan-1-ol
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Una mezcla del compuesto intermedio 111 (15,0 mg, 0,06 mmol) y etanolamina (15,0 mg, 0,24 mmol) en 1,2dicloroetano (200 µl) y DMF (100 µl) se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de NaBH(OAc)3 (25,0 mg, 0,12
25 mmol) en DMF (100 µl) seguido de AcOH (11,0 µl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (6,50 mg, 36%). HRMS (ESI+) calc. para C16H16ClN3O 301,0982, encontrado 301,0984. HPLC (método A): Rf 1,01 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 32
30 4-[3-(4-Metilfenil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]morfolina
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03-06-2015
El compuesto intermedio 16 (690 mg, 2,21 mmol) se disolvió en POCl3 (5 ml) y se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (100 ml) y se hizo básica con cuidado a pH~9 con Na2CO3 sólido. La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en DCM al 1-2%) y se
5 recristalizó en EtOAc/heptano para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (162 mg). MS (ESI+) m/z = 295,5 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,62 min, 99,5% de pureza.
Ejemplos de referencia 33-39
Los ejemplos de referencia 33-39 se prepararon de forma similar al ejemplo de referencia 32, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 17-23 con POCl3; véase la tabla 5 a continuación.
10 Table 5: Ciclaciones con POCl3
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Ej
Estructura Nombre Int Rendimiento LCMS, HPLC
33
4-[3-(4-Clorofenil)imidazo [1,5-a]pirazin-1-il]morfolina 17 27% LCMS (ES+) m/z = 315,1 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,87 min, 100% de pureza.
34
3-(4-Clorofenil)-N-(2metoxietil)-N-metilimidazo [1,5-a]pirazin-1-amina 18 7% LCMS (ES+) m/z = 317,1 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 5,08 min, 99,9% de pureza.
35
imagen100 3-(4-Clorofenil)-N,Ndimetilimidazo[1,5a]pirazin-1-amina 19 59% LCMS (ES+) m/z = 273,4 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,95 min, 98,7% de pureza.
36
3-(4-Clorofenil)-1-(oxan-4il)imidazo[1,5-a]pirazina 20 35% LCMS (ES+) m/z = 314,4 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,87 min, 98,9% de pureza.
37
3-(4-Clorofenil)-1-(oxan-4ilmetil)imidazo[1,5a]pirazina 21 23% LCMS (ES+) m/z = 328,1 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,88 min, 100% de pureza.
38
3-(4-Clorofenil)-1-(oxolan3-il)imidazo[1,5-a]pirazina 22 5,3% LCMS (ES+) m/z = 300,1 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,82 min, 100% de pureza.
39
3-(4-Clorofenil)-1-(4-metoxi ciclohexil)imidazo[1,5a]pirazina 23 6% LCMS (ES+) m/z = 342,1 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 5,42 min, 98,2% de pureza.
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03-06-2015
Ejemplo de referencia 40 3-(Oxan-4-il)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
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5 Se disolvieron el compuesto intermedio 26 (245 mg, 1,21 mmol), yodobenceno (162 µl, 1,45 mmol), yoduro de cobre
(I) (23,0 mg, 0,12 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (26,0 µl, 0,24 mmol) y fosfato potásico (537 mg, 2,53 mmol) en DMF (5 ml) y se calentaron en un microondas a 160ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), agua (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase
10 inversa para dar el compuesto del título (20,5 mg, 6,1%) en forma de un sólido beige. HRMS (ESI+) Calc. para C17H17N3O 280,1444, encontrado 280,1442. HPLC (método B): Rf 4,64 min, 99% de pureza.
Ejemplos de referencia 41-69
Los ejemplos de referencia 41-69 se prepararon de forma similar al ejemplo de referencia 40, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 26, 52-57 y 59-71 con el yodobenceno o bromobenceno adecuados; véase la tabla 6 a 15 continuación.
Tabla 6: Acoplamientos de arilo
imagen102
Ej
Estructura Nombre Int Rendimiento HRMS (ESI+) / LCMS, HPLC
41
4-[3-(Oxan-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-1il]benzonitrilo 26 0,7% Calc. para C18H16N4O 305,1397, encontrado 305,1396. HPLC (método B): Rf 4,71 min, 100% de pureza.
42
1-[4-(Difluorometil)fenil]3-(oxan-4-il)-1H-pirazolo [3,4-c]piridina 26 20% Calc. para C18H17F2N3O 330,1412, encontrado 330,1416. HPLC (método B): Rf 5,00 min, 98,7% de pureza.
43
1-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-(oxan-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina 26 3,5% Calc. para C18H18FN3O 312,1507, encontrado 312,1510. HPLC (método B): Rf 4,96 min, 100% de pureza.
44
1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-(oxan-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina 26 15% Calc. para C17H15ClFN3O 332,0960, encontrado 332,0964. HPLC (método B): Rf 5,32 min, 100% de pureza.
45
1-(2,4-Dimetilfenil)-3(oxan-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina 26 8,9% Calc. para C19H21N3O 308,1757, encontrado 308,1760. HPLC (método B): Rf 5,18 min, 100% de pureza
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Ej
Estructura Nombre Int Rendimiento HRMS (ESI+) / LCMS, HPLC
46
5-Metil-2-[3-(oxan-4-il)-
Calc. para C17H18N4O 295,1553,
1H-pirazolo[3,4-c]piridin
26 6,5% encontrado 295,1556. HPLC: Rf
1-il]piridina
5,02 min, 100% de pureza.
47
2-Metil-5-[3-(oxan-4-il)1H-pirazolo[3,4-c]piridin1-il]piridina 26 6,4% Calc. para C17H18N4O 295,1553, encontrado 295,1556. HPLC (método B): Rf 3,64 min, 100% de pureza.
48
1-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]3,3-difluoropirrolidina 52 0,7% Calc. para C16H13ClF2N4 335,0873, encontrado 335,0870. HPLC (método B): Rf 5,72 min, 96% de pureza.
49
1-[1-(4-Clorofenil)-1H-
Calc. para C16H15ClN4O 315,1007,
pirazolo[3,4-c]piridin-3
53 1,9% encontrado 315,1011. HPLC
il]pirrolidin-3-ol
(método B): Rf 4,67 min, 100%.
50
3-Metoxi-1-[1-(4- Calc. para C18H20N4O 309,1710,
metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]pirrolidina
54 17% encontrado 309,1712. HPLC (método B): Rf 5,16 min, 97% de pureza.
51
1-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]piperidina 55 5,0% Calc. para C17H17ClN4 313,1215, encontrado 313,1218. HPLC (método B): Rf 6,29 min, 100% de pureza.
52
1-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]4,4-difluoropiperidina 56 3,9% Calc. para C17H15ClF2N4 349,1026, encontrado 349,1029. HPLC (método B): Rf 5,94 min, 99% de pureza.
53
1-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]piperidin-4-ol 57 5,0% Calc. para C17H17ClN4O 329,1164, encontrado 329,1162. HPLC (método B): Rf 4,67 min, 100% de pureza.
54
1-[1-(4-Metilfenil)-1H- Calc. para C19H21N5O 336,1827,
pirazolo[3,4-c]piridin-3il]piperidina-4carboxamida
59 2,5% encontrado 336,1819. HPLC (método B): Rf 4,21 min, 100% de pureza.
55
4-[1-(4-Fluorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]morfolina 60 2,7% Calc. para C16H15FN4O 299,1303, encontrado 299,1306. HPLC (método B): Rf 4,63 min, 100% de pureza.
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Ej
Estructura Nombre Int Rendimiento HRMS (ESI+) / LCMS, HPLC
56
4-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]morfolina 60 15% Calc. para C16H15ClN4O 315,1007, encontrado 315,1011,100%, HPLC (método B): Rf 5,16 min, 100% de pureza.
57
Ácido 2,2,2trifluoroacético; 4-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazolo [3,4-c]piridin-3il]morfolina 60 0,9% LCMS (ES+): 295,0 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 5,30 min, 99% de pureza.
58
4-[1-(2-Fluoro-4- Calc. para C17H17FN4O 313,1459,
metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]morfolina
60 5,5% encontrado 313,1463. HPLC (método B): Rf 4,85 min, 99% de pureza.
59
4-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]2-metilmorfolina 61 2,1% Calc. para C17H17ClN4O 329,1164, encontrado 329,1163. HPLC (método B): Rf 5,49 min, 98% de pureza.
60
4-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]3-metilmorfolina 62 8,8% Calc. para C17H17ClN4O 329,1164, encontrado 329,1167. HPLC (método B): Rf 5,39 min, 99% de pureza.
61
4-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]2-(2-metilpropil)morfolina 63 15% Calc. para C21H26N4O 351,2179, encontrado 351,2182. HPLC (método B): Rf 6,45 min, 100% de pureza.
62
(2S,6R)-4-[1-(4-
Calc. para C18H19ClN4O 343,1320,
Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]
64 3,9% encontrado 343,1324. HPLC (método B): Rf 5,74 min, 99% de
2,6-dimetilmorfolina
pureza.
63
3-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]8-oxa-3azabiciclo[3,2,1]octano 65 6,6% Calc. para C19H20N4O 321,1710, encontrado 321,1706. HPLC (método B): Rf 5,23 min, 99,6% de pureza.
64
2,2-Dimetil-4-[1-(4metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]morfolina 66 16% Calc. para C19H22N4O 323,1866, encontrado 323,1871. HPLC (método B): Rf 5,47 min, 99% de pureza.
65
3,3-Dimetil-4-[1-(4metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]morfolina 67 8,1% Calc. para C19H22N4O 323,1866, encontrado 323,1870. HPLC (método B): Rf 5,42 min, 100% de pureza.
03-06-2015
Ej
Estructura Nombre Int Rendimiento HRMS (ESI+) / LCMS, HPLC
66
4-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il] morfolina-3-carboxilato de metilo 68 44% Calc. para C19H20N4O3 353,1608, encontrado 353,1611. HPLC (método B): Rf 4,98 min, 100% de pureza.
67
4-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il]1,4-oxazepano 69 23% Calc. para C18H20N4O 309,1710, encontrado 309,1713. HPLC (método B): Rf 4,96 min, 99% de pureza.
68
4-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]piperazin-2-ona 70 0,4% LCMS (ES+): 308,0 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 4,05 min, 99% de pureza.
69
N-(2-Metoxi etil)-N-metil-1-(4-metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3amina 71 11% Calc. para C17H20N4O 297,1710, encontrado 297,1711. HPLC (método B): Rf 5,18 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 70 1-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperazina
imagen103
5 El compuesto intermedio 76 (140 mg, 0,34 mmol) se disolvió en HCl 1,25 M en EtOH (5 ml) y se agitó durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío para dar una goma amarilla (141 mg). Se disolvieron 47 mg de este material en agua (10 ml) y se lavó con DCM (2 x 10 ml). La fase acuosa se concentró a vacío, se desaló (K2CO3 en DCM) y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (6,42 mg, 17%). HRMS (ESI+) calc. para C16H16ClN5 314,1167, encontrado 314,1171. HPLC (método B): Rf 3,81
10 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 71
1-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperidin-4-amina
imagen104
El ejemplo de referencia 71 se preparó de forma similar al ejemplo de referencia 70, usando el compuesto
15 intermedio 77 en lugar del compuesto intermedio 76, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (88%). HRMS (ESI+) calc. para C17H18ClN5 328,1323, encontrado 328,1326. HPLC (método B): Rf 3,92 min, 97% de pureza.
Ejemplo de referencia 72
{4-[1-(4-Metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]morfolin-2-il}metanamina
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El ejemplo de referencia 72 se preparó de forma similar al ejemplo de referencia 70, usando el compuesto intermedio 78 en lugar del compuesto intermedio 76, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (38%). HRMS (ESI+) Calc. para C18H21N5O 324,1819, encontrado 324,1823. HPLC (método B): Rf 3,71 min, 98% de pureza.
Ejemplo de referencia 73
N-(2-Metoxi etil)-N-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]carbamato de terc-butilo
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El ejemplo de referencia 73 se preparó de forma similar al ejemplo de referencia 70, usando el compuesto intermedio 79 en lugar del compuesto intermedio 76, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (5,4%). HRMS (ESI+) calc. para C16H18N4O 283,1553, encontrado 283,1556. HPLC (método B): Rf 4,88 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 74
1-[1-(4-Metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperidin-4-ol
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El compuesto intermedio 80 (200 mg, 0,57 mmol) se disolvió en MeOH (4 ml), se añadió K2CO3 (315 mg, 2,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre DCM (20 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (168 mg, 95%). HRMS (ESI+) calc. para C18H20N4O 309,1710, encontrado 309,1713. HPLC: Rf 4,40 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 75
1-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]-4-(1H-pirazol-3-ilmetil)piperazina
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El ejemplo de referencia 70 (48,0 mg, 0,12 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) y se añadieron 1H-pirazol-3carbaldehído (14,3 mg, 0,15 mmol) y NaBH(OAc)3 (31,6 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días. Se añadieron DIPEA (43,2 µl, 0,25 mmol), 1H-pirazol-3-carbaldehído (14,3 mg, 0,15 mmol) y NaBH(OAc)3 (31,6 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (13,9 mg, 28%). HRMS (ESI+) calc. para C20H20ClN7 394,1541, encontrado 394,1543. HPLC (método B): Rf 3,99 min, 97% de pureza.
Ejemplo de referencia 76
N-(3-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperazin-1-il}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo
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Se disolvió ácido 3-terc-butoxicarbonilaminopropionico (29,2 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 ml) y se añadió HBTU (55,3 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadieron el ejemplo 70 (47,0 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (25,4 µl, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar una espuma amarilla (48,0 mg) que se disolvió en HCl 1,25 M en EtOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml), se lavó con DCM (2 x 10 ml) y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se desaló (K2CO3 en DCM) y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (8,71 mg, 19%). HRMS (ESI+) calc. para C19H21ClN6O 385,1538, encontrado 385,1542. HPLC (método B): Rf 3,98 min, 97% de pureza.
Ejemplo de referencia 77
4-[1-(4-Metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]morfolina-3-carboxamida
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El compuesto intermedio 81 (345 mg, 0,92 mmol) se disolvió en DMF (4,4 ml), se añadió HBTU (419 mg, 1,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron NH4Cl (59,1 mg, 1,10 mmol) y DIPEA (401 µl, 2,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (1,98 mg, 0,6%). HRMS (ESI+) Calc. para C18H19N5O2 338,1612, encontrado 338,1614. HPLC (método B): Rf 4,02 min, 97% de pureza.
Ejemplo de referencia 78
4-[1-(4-Metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]-3-[(morfolin-4-il)carbonil]morfolina
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El compuesto intermedio 81 (345 mg, 0,92 mmol) se disolvió en DMF (4,4 ml), se añadió HBTU (419 mg, 1,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron morfolina (96,6 µl, 1,10 mmol) y DIPEA (401 µl, 2,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de una goma amarillo claro (1,02 mg, 0,3%). HRMS (ESI+) calc. para C22H25N5O3 408,2029, encontrado 408,2030. HPLC (método B): Rf 4,27 min, 98% de pureza.
Ejemplo de referencia 79
Dihidrocloruro de N-(2-aminoetil)-4-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]morfolina-3-carboxamida
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El compuesto intermedio 81 (345 mg, 0,92 mmol) se disolvió en DMF (4,4 ml), se añadió HBTU (419 mg, 1,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (177 mg, 1,10 mmol) y DIPEA (401 µl, 2,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se 5 concentró a vacío y el residuo se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se disolvió en HCl 1,25 M en EtOH (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (2,12 mg, 56 %). HRMS (ESI+) calc. para C20H24N6O2 381,2034, encontrado 381,2038. HPLC (método B): Rf 3,57 min, 100% de
10 pureza.
Ejemplo de referencia 80
1-(4-Clorofenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
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Se disolvieron el compuesto intermedio 87 (98,0 mg, 0,43 mmol) y (4-cloro-fenil)-hidrazina (171 mg, 0,96 mmol) en
15 NMP (1 ml) y se calentaron en un microondas a 160ºC durante 20 min. Se añadieron K2CO3 (120 mg, 0,87 mmol), CuI (4,10 mg, 0,02 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (4,67 ml, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160ºC durante 1 h. El residuo se purificó usando un cartucho Isolute MP-TsOH, por cromatografía en columna de fase normal y por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (23,0 mg, 17%). HRMS (ESI+) Calc. para C17H16ClN3O 314,1055, encontrado 314,1059.
20 HPLC (método B): Rf 4,88 min, 99% de pureza.
Ejemplos de referencia 81-88
Los ejemplos de referencia 81-88 se prepararon de forma similar al ejemplo de referencia 80, haciendo reaccionar compuesto intermedios de 3-halogeno-4-[(piridin-4-il)carbonilo] con la arilhidrazina adecuada; véase la tabla 7 a continuación.
25 Tabla 7: Condensación de arilhidrazinas con compuesto intermedios de 3-halogeno-4-[(piridin-4-il)carbonilo]
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Ej
Estructura Nombre Int Rendimiento HRMS (ESI+) / LCMS, HPLC
81
1-(4-Metilfenil)-3-(oxolan-3il)-1H-pirazolo[3,4c]piridina 88 14% Calc. para C17H17N3O 280,1444, encontrado 280,1447. HPLC (método B): Rf 4,76 min, 100% de pureza.
82
1-(4-Metilfenil)-3-(oxan-4il)-1H-pirazolo[3,4c]piridina 25 12% Calc. para C18H19N3O 294,1604, encontrado 294,1601. HPLC (método B): Rf 5,03 min, 100% de pureza.
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Ej
Estructura Nombre Int Rendimiento HRMS (ESI+) / LCMS, HPLC
83
1-(4-Fluorofenil)-3-(oxan-4il)-1H-pirazolo[3,4c]piridina 25 13% Calc. para C17H16FN3O 298,1353, encontrado 298,1350. HPLC (método B): Rf 4,76 min, 100% de pureza.
84
4-[1-(4-Clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]piperidina 95 2,2%* LCMS (ES+): 313,0 (M+H)+ . HPLC (método B): Rf 3,73 min, 100% de pureza.
85
3-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]morfolina 89 0,4% Calc. para C17H18N4O 295,1553, encontrado 295,1556. HPLC (método B): Rf 3,51 min, 97,6% de pureza.
86
imagen115 2-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]morfolina 90 2,6% Calc. para C17H18N4O 295,1553, encontrado 295,1556. HPLC (método B): Rf 3,54 min, 99% de pureza.
87
5-[1-(4-Metilfenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3il]piperidin-2-ona 91 21% LCMS (ES+): 307,1 (M+H)+ . HPLC (método B): Rf 4,03 min, 97,6% de pureza.
88
1-(4-Clorofenil)-4-fluoro-3(oxan-4-il)-1H-pirazolo[3,4c]piridina 92 14% Calc. para C17H15ClFN3O 332,0960, encontrado 332,0964. HPLC (método B): Rf 7,17 min, 99% de pureza.
*Después de desprotección de Boc con TFA Ejemplo de referencia 89 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)piperidina
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5 El ejemplo de referencia 84 (75,0 mg, 0,24 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron 1H-pirazol-3carbaldehído (55,3 mg, 0,58 mmol), AcOH (14,4 µl, 0,25 mmol) y NaBH(OAc)3 (152 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (20 ml) y se inactivó con agua (10 ml). La fracción orgánica se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,14 mg,
10 8,6%). HRMS (ESI+) calc. para C21H21ClN6 393,1589, encontrado 393,1589. HPLC (método B): Rf 3,90 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 90
1-Butil-4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperidina
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El ejemplo de referencia 90 se preparó de forma similar al ejemplo de referencia 89, usando butanal en lugar de 1Hpirazol-3-carbaldehído, para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (6,8%). HRMS (ESI+) calc. para C21H25ClN4 369,1841, encontrado 369,1845. HPLC (método B): Rf 4,35 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 91
4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida
imagen118
El ejemplo de referencia 84 (75,0 mg, 0,24 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron cloruro de N,Ndimetilcarbamoilo (26,4 µl, 0,26 mmol) y trietilamina (100 µl, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18
h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se inactivó con agua (10 ml). La fracción orgánica se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,17 mg, 8,9%). HRMS (ESI+) calc. para C20H22ClN5O 384,1586, encontrado 384,1589. HPLC (método B): Rf 5,17 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 92
4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de etilo
imagen119
El ejemplo de referencia 84 (75,0 mg, 0,24 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron cloro(etoxi)metanona (27,5 µl, 0,29 mmol) y trietilamina (100 µl, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se inactivó con agua (10 ml). La fracción orgánica se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12,1 mg, 13%). HRMS (ESI+) calc. para C20H21ClN4O2 385,1426, encontrado 385,1428. HPLC (método B): Rf 5,61 min, 100% de pureza.
Ejemplo de referencia 93
Dihidrocloruro de 3-amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona
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El ejemplo de referencia 93 se preparó de forma similar al ejemplo 76, usando el ejemplo 84 en lugar del ejemplo 70, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (24%). HRMS (ESI+) calc. para C20H22ClN5O 384,1586, encontrado 384,1591. HPLC (método B): Rf 3,91 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 94
1-(4-Clorofenil)-4-metoxi -3-(oxan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
imagen121
El ejemplo de referencia 88 (110 mg, 0,33 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml), se añadió NaOMe (125 mg, 2,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 150ºC durante 50 min. Se añadió más NaOMe (125 mg, 2,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 150ºC durante 30 min, después se vertió en ácido cítrico ac. al 10% (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
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secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal y trituración con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (29,0 mg, 25%). HRMS (ESI+) calc. para C18H18ClN3O2 344,1160, encontrado 344,1164. HPLC (método B): Rf 5,45 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 95
1-(4-Clorofenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-ol
imagen122
El ejemplo de referencia 88 (105 mg, 0,32 mmol) se suspendió en agua (5 ml) y se añadió KOH (177 mg, 3,16 mmol). La mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 200ºC durante 30 min después se vertió en ácido cítrico ac. al 10% (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron
10 (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20,2 mg, 19%). HRMS (ESI+) calc. para C17H16ClN3O2 330,1004, encontrado 330,1001. HPLC (método B): Rf 5,06 min, 100 % de pureza.
Ejemplo de referencia 96
1-(4-Clorofenil)-5-metoxi -3-(oxan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
imagen123
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El compuesto intermedio 96 (110 mg, 0,33 mmol) se disolvió en MeOH (2,5 ml), se añadió NaOMe (125 mg, 2,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 150ºC durante 2,5 h, después se vertió en solución de ácido cítrico al 10% (50 ml). El precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna en fase normal y recristalización en MeOH, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
20 (36,2 mg, 32%). HRMS (ESI+) calc. para C18H18ClN3O2 344,1160, encontrado 344,1164. HPLC (método B): Rf 7,52 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 97
1-(4-Clorofenil)-3-(oxan-4-il)-1H,5H,6H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-ona
imagen124
25 El compuesto intermedio 96 (100 mg, 0,30 mmol) se suspendió en agua (5 ml), se añadió KOH (169 mg, 3,01 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 100ºC durante 1 h, a 150ºC durante 30 min y a 200ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico ac. al 10% (50 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se recristalizó dos veces en EtOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (15,6 mg, 16%). HRMS (ESI+) calc. para C17H16ClN3O2 330,1004, encontrado 330,1000. HPLC
30 (método B): Rf 5,74 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 98
5-(4-Clorofenil)-7-(oxan-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
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Se suspendieron el compuesto intermedio 101 (52,0 mg, 0,26 mmol), 4-cloro-yodobenceno (73,2 mg, 0,31 mmol), CuI (14,6 mg, 0,08 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (8,27 µl, 0,08 mmol) y fosfato potásico (92,3 mg, 0,43 mmol) en DMF (1,5 ml) y se calentaron a reflujo a 110ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal y cromatografía en columna de fase inversa, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16,1 mg, 20%). HRMS (ESI+) calc. para C17H16ClN3O 314,1055, encontrado 314,1058. HPLC (método B): Rf 5,22 min, 99% de pureza.
Ejemplo de referencia 99
1-(4-Clorofenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
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El compuesto intermedio 102 (500 mg, 2,21 mmol) y el hidrocloruro de (4-clorofenil)hidrazina (434 mg, 2,43 mmol) se disolvieron en EtOH (10 ml) y AcOH (2 ml), y se agitaron durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió Et3N (922 µl, 6,62 mmol). La mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 150ºC durante 30 min. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en fase normal para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (137 mg, 20%). HRMS (ESI+) calc. para C16H15ClN4O 315,1007, encontrado 315,1011. HPLC (método B): Rf 4,45 min, 100% de pureza.
Ejemplo 100
1-(4-Fluorofenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
imagen127
Se disolvieron el compuesto intermedio 103 (156 mg, 0,77 mmol), 1-fluoro-4-yodobenceno (206 mg, 0,93 mmol), CuI (14,7 mg, 0,08 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (16,6 µl, 0,15 mmol) y fosfato potásico (344 mg, 1,62 mmol) en DMF (5 ml) y se calentaron en un microondas a 160ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), agua (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de una goma roja (4,34 mg, 1,9%). HRMS (ESI+) calc. para C18H17FN2O 297,1398, encontrado 297,1401. HPLC (método B): Rf 4,74 min, 100% de pureza.
Ejemplos 101-103
Los ejemplos 101-103 se prepararon de forma similar al ejemplo 100, haciendo reaccionar el compuesto intermedio 103 con el yodobenceno o bromobenceno adecuado; véase la tabla 8 a continuación.
Tabla 8: Acoplamientos de arilo
imagen128
Ej
Estructura Nombre Rendimiento HRMS (ESI+), HPLC
101
1-(4-Clorofenil)-3-(oxan-4il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina 6% Calc. para C18H17ClN2O 313,1102, encontrado 313,1105. HPLC (método B): Rf 4,67 min, 99,8% de pureza.
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Ej
Estructura Nombre Rendimiento HRMS (ESI+), HPLC
102
1-(4-Metilfenil)-3-(oxan-4il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina 15% Calc. para C19H20N2O 293,1648, encontrado 293,1652. HPLC (método B): Rf 5,05 min, 98% de pureza.
103
5-Cloro-2-[3-(oxan-4-il)1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1il]piridina 0,8% Calc. para C17H16ClN3O 314,1055, encontrado 314,1055. HPLC (método B): Rf 4,92 min, 100% de pureza.
Ejemplo 104 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]morfolina ácido 2,2,2-trifluoroacético
imagen129
5 El compuesto intermedio 105 (156 mg, 0,64 mmol) se disolvió en MeCN (3 ml) y se añadieron KI (21,3 mg, 0,13 mmol) y éter diclorodietílico (75,0 µL, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 150ºC durante 30 min. Se añadió NaH (76,8 mg, al 60% en aceite mineral, 1,92 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 150ºC durante 15 min. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (5,10 mg, 1,9%). HRMS (ESI+)
10 calc. para C17H16ClN3O 314,1055, encontrado 314,1057. HPLC (método B): Rf 4,55 min, 97% de pureza.
Ejemplo 105
Ácido 2,2,2-trifluoroacético; 4-amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}butan-1-ona
imagen130
El ejemplo 105 se preparó de forma similar al ejemplo 17, a partir del ejemplo 10, usando ácido 4-{[(terc
15 butoxi)carbonil]amino}butanoico en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-β-alanina antes de la etapa de desprotección de Boc, para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (12%). HRMS (ESI+) calc. para C22H25ClN4O 397,1783, encontrado 397,1790. HPLC (método B): Rf 3,84 min, 99% de pureza.
Ejemplo 106
4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 2-aminoetilo
imagen131
20
Se disolvió trifosgeno (95,2 mg, 0,32 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió una solución de N-Boc-etanolamina (155 mg, 0,96 mmol) y DIPEA (167 µl, 0,96 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se añadió una solución del ejemplo 10 (base libre, 200 mg, 0,64 mmol) y DIPEA (167 µl, 0,96 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con ácido cítrico ac. al 10% (50 ml) y Na2CO3 25 ac. 1 M (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por HPLC de fase inversa. El residuo se disolvió en Na2CO3 ac. 1 M (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de
5
10
15
20
25
30
35
40
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una goma incolora (10,0 mg, 3,9%). HRMS (ESI+) calc. para C21H23ClN4O2 399,1582, encontrado 399,1585. HPLC (método B): Rf 3,92 min, 99% de pureza. Ejemplo 107 3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
imagen132
Se suspendieron el compuesto intermedio 108 (59,0 mg, 0,28 mmol), 4-yodotolueno (72,0 mg, 0,33 mmol), N,N'dimetiletilendiamina (5,93 µl, 0,06 mmol) y K3PO4 (123 mg, 0,58 mmol) en DMF (1 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió CuI (5,24 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 170ºC durante 9 h y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de una goma marrón (10,3 mg, 12%). LCMS (ES+): 305,0 (M+H)+. HPLC (método B): Rf 5,01 min, 98,5% de pureza.
Ensayos biológicos
Ensayos biológicos de los inhibidores de la enzima SSAO
Todos los ensayos primarios se llevaron a cabo a t.a. con SSAO humana expresada de forma recombinante purificada. La enzima se preparó esencialmente como describen Öhman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331). Además se llevaron a cabo ensayos secundarios y de selectividad usando la SSAO preparada de varios tejidos o SSAO recombinante de rata purificada. La actividad enzimática se ensayó con bencilamina como sustrato, midiendo la producción de benzaldehído, usando el sustrato marcado con 14C, o usando la producción de peróxido de hidrógeno en una reacción acoplada con peroxidasa de rábano picante (HRP). Brevemente, los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración 10 mM. Las mediciones de respuesta a la dosis se ensayaron creando diluciones seriadas 1:10 en DMSO para producir una curva de 7 puntos o haciendo diluciones seriadas 1:3 en DMSO para producir curvas de 11 puntos. Las concentraciones máximas se ajustaron dependiendo de la potencia de los compuestos y la posterior dilución en el tampón de reacción dio una concentración final en DMSO ≤ 2%.
Detección de peróxido de hidrógeno:
En una reacción acoplada con peroxidasa de rábano picante (HRP), la oxidación por el peróxido de hidrógeno de la 10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina producía resorufina, que es un compuesto muy fluorescente (Zhout y Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; Amplex® Red Hydrogen Peroxide/peroxidise Assay kit, Invitrogen A22188). La enzima y los compuestos en fosfato sódico 50 mM, pH 7,4, se llevaron a preincubación en placas de microvaloración de fondo plano durante aproximadamente 15 min antes de iniciar la reacción por adición de una mezcla de HRP, bencilamina y reactivo Amplex. La concentración de bencilamina se fijó en una concentración correspondiente a la constante de Michaelis, determinada usando procedimientos convencionales. Después se midió la intensidad de la fluorescencia en varios puntos de medición durante 1-2 horas, excitación a 544 nm y lectura de emisión a 590 nm. Para el ensayo de SSAO humana, las concentraciones finales de los reactivos en los pocillos de ensayo eran: enzima SSAO 1 µg/ml, bencilamina 100 µM, reactivo Amplex 20 µM, HRP 0,1 U/ml, y concentraciones variables de compuesto de ensayo. La inhibición se midió como el % de disminución de la señal comparada con un control sin inhibidor (solo DMSO diluido). La señal de fondo de una muestra que no contenía enzima SSAO se restó de todos los puntos de datos. Los datos se ajustaron a un modelo logístico de 4 parámetros y los valores de CI50 se calcularon usando los programas GraphPad Prism 4 o XLfit 4.
Detección de aldehído:
La actividad de la SSAO se ensayó usando bencilamina marcada con 14C y se analizó midiendo el benzaldehído radiactivo. En una placa OptiPlante de 96 pocillos blanca (Packard), se preincubaron 20 µl de compuesto de ensayo diluido a t.a. con 20 µl de enzima SSAO durante aproximadamente 15 min, con agitación continua. Todas las diluciones se hicieron con PBS. La reacción se inició por adición de 20 µl de la solución de sustrato de bencilamina que contenía hidrocloruro de bencilamina [7-14C] (CFA589, GE Healthcare). La placa se incubó durante 1 h como antes, después de lo cual la reacción se detuvo por acidificación (10 µl de HCl 1 M). Después se añadieron 90 µl de solución Micro Scint-E (Perkin-Elmer) a cada pocillo y la placa se mezcló continuamente durante 15 min. La separación de fases se produjo instantáneamente y la actividad se leyó en un contador de centelleo Topcount (Perkin-Elmer). En el pocillo de reacción final, la concentración de SSAO recombinante humana era 10 µg/ml. Con el fin de optimizar la sensibilidad, la concentración de sustrato se disminuyó comparada con el ensayo de HRP acoplada con el fin de lograr una fracción mayor del producto radiactivo. En el ensayo de SSAO humana, la concentración de bencilamina era 40 µM (0,2 µCi/ml). Los datos se analizaron como antes.
Todos los compuestos de ejemplo de la invención tenían un valor de CI50 de 1-2500 nM en SSAO (véase la tabla 9).
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Tabla 9: Actividad inhibidora de SSAO
(A: <100 nM, B: 100-500 nM, C: 500-2500 nM)
Compuesto
CI50 (nM) Compuesto CI50 (nM) Compuesto CI50 (nM)
1
C 37 C 73 B
2
C 38 C 74 A
3
B 39 C 75 B
4
B 40 C 76 B
5
B 41 C 77 C
6
C 42 B 78 C
7
C 43 B 79 B
8
B 44 A 80 B
9
C 45 C 81 B
10
B 46 C 82 B
11
B 47 C 83 B
12
A 48 B 84 B
13
B 49 A 85 C
14
B 50 A 86 C
15
A 51 C 87 B
16
A 52 B 88 C
17
A 53 A 89 B
18
B 54 A 90 C
19
B 55 B 91 B
20
B 56 A 92 B
21
B 57 A 93 B
22
B 58 A 94 C
23
C 59 A 95 B
24
C 60 A 96 C
25
C 61 B 97 B
26
C 62 B 98 B
27
C 63 A 99 C
28
B 64 A 100 B
29
C 65 B 101 A
30
B 66 A 102 A
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Compuesto
CI50 (nM) Compuesto CI50 (nM) Compuesto CI50 (nM)
31
C 67 A 103 B
32
A 68 A 104 A
33
A 69 B 105 A
34
B 70 C 106 A
35
B 71 B 107 A
36
A 72 B

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o N-óxido:
    imagen1
    en donde
    5 R1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, y -NR6S(O)2R5;
    10 R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3;
    en donde n = 1, 2, 3, o 4
    B es un enlace, O, o alquileno C1-3;
    Q es anillo de cicloalquilo C3-7 o heterocíclico de 3-7 miembros monocíclico, saturado o parcialmente saturado;
    15 cuando R2 es -B-Q-[R3]n, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, oxo, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5 -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, -S(O)2R5, fenil-, alquilo(C1-4) y heteroaril-alquilo(C1-4), y en donde cualquier resto fenilo o heteroarilo está opcionalmente
    20 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AAR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5;
    cuando R2 es -B-R3, R3 se selecciona de amino, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4,
    25 ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -NR6S(O)2R5, fenil-alquilo(C1-4) y heteroarilalquilo(C1-4), y en donde cualquier resto fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4),
    30 di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, con la condición de que cuando R2 es -B-R3, y B es un enlace, y R3 es -C(O)R5, entonces R5 no es hidrógeno;
    R4A, R4B y R5 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)
    35 aminoalquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); o R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico;
    R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
    Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino, -NHR6, -OCH3;
    Z se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxilo, alcoxi C1-4, halogenoalquilo C1-4, CONH2, ciano, SO2NH2, 40 amino, -NHR6; y
    W se selecciona de H, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4.
  2. 2.-Un compuesto según la reivindicación 1, en donde B es un enlace o metileno.
    59
  3. 3.-Un compuesto según la reivindicación 1o 2, en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)aminoalquilo(C1-4), -NR4AR4B.
  4. 4.-Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, y alquilo C1-4.
  5. 5.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es fenilo, opcionalmente sustituido en las posiciones para, meta y orto, con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo.
  6. 6.-Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es -B-Q-[R3]n, y Q es un anillo de cicloalquilo o heterocíclico de 7 miembros saturado o de 7 miembros parcialmente insaturado, incluyendo un anillo de homomorfolina, o un anillo de homomorfolina con puente, en donde el puente está formado por un radical etileno o propileno.
  7. 7.-Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Q se selecciona de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclohexilo, o cualquiera de los anillos anteriores que comprende un puente formado por un radical etileno o propileno.
  8. 8.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, oxolan-3-ilo, oxolan-3-il-metilo, oxan-4-ilmetilo, oxan-4-ilo, o tetrahidropiridinilo; o en donde R2 es piperidin-4ilo, piperazin-1-ilo, piperidin-4-il-metilo, oxopiperazina, o piperazin-1-ilmetilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R3 en el anillo, o en el nitrógeno del anillo en la posición 1.
  9. 9.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es:
    (i)
    piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo; o
    (ii)
    morfolina; o
    (iii) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
  10. 10.-Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el grupo amino cíclico formado por R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos, es un anillo seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y homopiperidinilo. 11.-Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es:
    (i) un grupo amino mono o disustituido, seleccionándose los sustituyentes de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), hidroxialquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4), di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); o
    (ii) un grupo seleccionado de alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo C1-4, alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4) o di(alquilC1-4)-aminoalquilo(C1-4). 12.-Un compuesto según la reivindicación 1 que es: 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 1-(4-Clorofenil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; N-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexil}carbamato de terc-butilo; 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexan-1-amina; 4-[1-(4-Cloro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]ciclohexan-1-amina; 1-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}-2-(dimetil-amino)etan-1-ona; 1-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]piperidin-1-il}-2-hidroxietan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona; 3-Amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona;
    2-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ol; 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)piperidina;
    60 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]piperidina; 3-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]piperidin-1-il}propanonitrilo; 4-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}butanonitrilo; [1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metanol; 1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil }-4-metilpiperazina; 4-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo; 1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperazina; 2-(1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-il)etan-1-ol; (1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-il)metanol; 4-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}morfolina; 1-{[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}piperidin-4-ol; 2-({[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}amino)etan-1-ol; 1-(4-Clorofenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1-(4-Metilfenil)-3-(oxan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 5-Cloro-2-[3-(oxan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]piridina; 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]morfolina; 4-amino-1-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidin-1-il}butan-1-ona; 4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 2-aminoetilo; 3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o N-óxido.
  11. 13.-Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  12. 14.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en el tratamiento de la inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmunitario o autoinmunitario, o inhibición de crecimiento tumoral.
  13. 15.-Un compuesto para usar según la reivindicación 14, en donde la inflamación o enfermedad inflamatoria o trastorno inmunitario o autoinmunitario es artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica, sinovitis, vasculitis, una afección asociada con la inflamación del intestino incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome del intestino irritable, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, una enfermedad inflamatoria pulmonar incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda, una enfermedad fibrótica incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y esclerodermia esclerosis sistémica, una enfermedad inflamatoria de la piel incluyendo dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, una afección inflamatoria y/o autoinmunitaria del hígado incluyendo hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune, diabetes tipo I o II y/o complicaciones de la misma, insuficiencia cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, una enfermedad isquémica incluyendo accidente cerebrovascular y lesión por isquemia-reperfusión o infarto de miocardio y/o complicaciones del mismo.
    61
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