MX2012010292A - Inhibidores de amina oxidasa sensible a semicarbazida. - Google Patents

Inhibidores de amina oxidasa sensible a semicarbazida.

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Allison Carley
Alison Stewart
Edward Savory
Marianne Nilsson
Martin Haraldsson
Erik Nordling
Tobias Koolmeister
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Abstract

Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de amina oxidasa sensible a semicarbazida, en donde R1, A, X y R2 son como se definen en las reivindicaciones.

Description

INHIBIDORES DE AMINA OXIDASA SENSIBLE A SEMICARBAZIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos que son inhibidores de la actividad de SSAO. La invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento o prevención de condiciones médicas en donde la inhibición de la actividad de SSAO es benéfica, tales como enfermedades inflamatorias, desórdenes inmunes y la inhibición del crecimiento de tumor.
TÉCNICA ANTECEDENTE La actividad de amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) es una actividad de enzima expresada por la Proteina de Adhesión Vascular 1 (VAP-1) o Amina Oxidasa, que Contiene Cobre 3 (AOC3), que pertenece a la familia de enzimas de amina oxidasa que contiene cobre (EC .1.4.3.6) . Por lo tanto, los inhibidores de la enzima SSAO también pueden modular las funciones biológicas de la proteina VAP-1. Los miembros de esta familia de enzimas son sensibles a la inhibición por la semicarbazida y utilizan ión cúprico y cofactor topa quinona derivado de proteina (TPQ) en la desaminación oxidativa de aminas primarias a aldehidos, peróxido de hidrógeno y amoniaco de acuerdo con la siguiente reacción: R-CH2-NH2 + 02? R-CHO + H202 + NH3 Los sustratos conocidos para la SSAO humana incluyen metilamina y aminoacetona endógenas asi como algunas aminas xenobióticas tal como bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Mátyus y colaboradores, Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O' Sullivan y colaboradores, Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315] . En analogía con otras amina oxidasas que contienen cobre, el análisis de secuencia de DNA y la determinación de estructura sugieren que la SSAO humana enlazada al tejido es una glucoproteína homodimérica que consiste de dos subunidades de 90-100 kDa fijadas a la membrana de plasma por un solo dominio que abarca la membrana N-terminal [Morris y colaboradores, J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith y colaboradores, J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne y colaboradores, Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson y colaboradores, Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61 (Pt 11) , 1550-1562] .
La actividad de SSAO se ha encontrado en una variedad de tejidos que incluyen tejido del músculo liso vascular y no vascular, endotelio y tejido adiposo [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu y colaboradores, Biochem. Pharmacol . 1994, 47, 1055-1059; Castillo y colaboradores, Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola y colaboradores, Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216] . Además, la proteina SSAO se encuentra en el plasma sanguíneo y esta forma soluble parece tener propiedades similares como la forma enlazada a tejido [Yu y colaboradores, Biochem. Pharmacol . 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi y colaboradores, J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Se ha mostrado recientemente que la SSAO humana y de roedor circulante se origina de la forma enlazada a tejido [Goktiirk y colaboradores, Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella y colaboradores, Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen y colaboradores, Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57], mientras que en otros mamíferos la SSAO de plasma/suero también se codifica por un gen separado llamado A0C4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762].
La función fisiológica precisa de esta enzima abundante todavía tiene que ser completamente determinada, pero parece que la SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en la señalización y regulación celular. Por ejemplo, recientes descubrimientos sugieren que la SSAO desempeña una función en tanto la captación de glucosa mediada por GLUT4 [Enrique -Tarancon y colaboradores, J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin y colaboradores, J. Pharmacol . Exp. Ther. 2001, 297, 563-572] como la diferenciación de adipocitos [Fontana y colaboradores, Biochem. J. 2001, 356, ?69-???; Mercier y colaboradores, Biochem. J. 2001, 358, 335-342] . Además, la SSAO se ha mostrado que está involucrada en los procesos inflamatorios donde actúa como una proteina de adhesión para leucocitos [Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, en "Adhesión Molecules : Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, páginas 237-251], y podría también desempeñar una función en el desarrollo y mantenimiento de matriz de tejido conectivo [Langford y colaboradores, Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Goktiirk y colaboradores, Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928]. Por otra parte, un enlace entre SSAO y la angiogénesis ha sido recientemente descubierto [Noda y colaboradores, FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935] y basado en este enlace se espera que los inhibidores de SSAO tengan un efecto anti-angiogénico .
Varios estudios en humanos han demostrado que la actividad de SSAO en el plasma sanguíneo se eleva en condiciones tales como falla cardíaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad de Alzheimer e inflamación [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma y colaboradores, Cardiovasc . Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi y colaboradores, J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma y colaboradores, Diabetologia 1999, 42, 233-237; eszaros y colaboradores, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet . 1999, 24, 299-302; Yu y colaboradores, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus y colaboradores, Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan y colaboradores, Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernández y colaboradores, Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]. Los mecanismos que implican estas alteraciones de la actividad de enzima no son claros. Se ha sugerido que los aldehidos reactivos y el peróxido de hidrógeno producidos por aminas las amina oxidasas endógenas contribuye a la progresión de enfermedades cardiovasculares, complicaciones diabéticas y enfermedad de Alzheimer [Callingham y colaboradores, Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu y colaboradores, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang y colaboradores, Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204]. Además, la actividad enzimática de SSAO se involucra en el proceso de extravasación de leucocitos en sitios de inflamación donde SSAO se ha mostrado que es fuertemente expresada sobre el endotelio vascular [Salmi y colaboradores, Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in "Adhesión Molecules : Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, páginas 237-251]. Por consiguiente, la inhibición de SSAO se ha sugerido que tiene un valor terapéutico en la prevención de complicaciones diabéticas y en enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi y colaboradores, Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2) , 553-562] .
Los animales inactivos de SSAO son fenotipicamente de manera abierta normales pero exhiben una disminución marcada en las respuestas inflamatorias evocadas en respuesta a varios estímulos inflamatorios [Stolen y colaboradores, Immunity 2005, 22(1), 105-115]. Además, el antagonismo de su función en animales de tipo silvestre en múltiples modelos animal de enfermedad humana (por ejemplo inflamación de pata inducida por carragenano, colitis inducida por oxazolona, inflamación pulmonar inducida por lipopolisacárido, artritis inducida por colágeno, uveítis inducida por endotoxina) mediante el uso de anticuerpos y/o moléculas pequeñas se ha mostrado que es protector en disminuir la infiltración de leucocitos, reducir la severidad del fenotipo de enfermedad y reducir los niveles de citoquinas y quimioquinas inflamatorias [Kirton y colaboradores, Eur. J. Immunol . 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald y colaboradores, Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, en "Adhesión Molecules : Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, páginas 237-251; Noda y colaboradores, FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda y colaboradores, FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]. Esta protección anti-inflamatoria parece ser proporcionada a través de una amplia gama de modelos inflamatorios todos con mecanismos causales independientes, antes que ser restringidos por una enfermedad particular o modelo de enfermedad. Esto sugeriría que SSAO puede ser un punto nodal clave para la regulación de la respuesta inflamatoria y por lo tanto es probable que los inhibidores de SSAO serán fármacos anti-inflamatorios efectivos en una amplia gama de enfermedades humanas.
La SSAO (VAP-1) es regulada hacia arriba en el cáncer gástrico y se ha identificado en la vasculatura tumoral del melanoma humano, hepatoma y tumores de cabeza y cuello (Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH . (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, y colaboradores, (2004) , Melanoma Res. 14, 135-40.). Un reporte (Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 3164-3173.) ha mostrado que los ratones que llevan VAP-1 enzimáticamente inactiva les crecen melanomas más lentamente y tienen un número y diámetro de vasos sanguíneos del tumor reducidos. El crecimiento reducido de estos tumores también se reflejó en la infiltración reducida (por 60-70%) de células supresoras mieloides. Favorablemente la deficiencia de VAP-1 no tuvo efecto en el vaso o formación linfática en el tejido normal.
Moléculas pequeñas de diferentes clases estructurales se han divulgado previamente como inhibidores de SSAO, por ejemplo en el documento WO 02/38153 (derivados de tetrahidroimidazo [4, 5-c] piridina) , en WO 03/006003 (derivados de 2-indanilhidrazina) , en WO 2005/014530 (compuestos de alilhidrazina e hidroxilamina (aminooxi)) y en WO 2007/120528 (compuestos de alilamino) . Los inhibidores de SSAO adicionales se divulgan en PCT/EP2009/062011 y PCT/EP2009/062018.
La invención descrita aquí se relaciona a una nueva clase de inhibidores de SSAO con características biológicas, farmacológicas y farmacocinéticas que los hacen adecuados para el uso como agentes profilácticos o terapéuticos en una amplia gama de enfermedades inflamatorias humanas y desórdenes inmunes. Esta capacidad terapéutica se diseña para bloquear la acción enzimática de SSAO, reducir los niveles de productos enzimáticos pro-inflamatorios (aldehidos, peróxido de hidrógeno y amoníaco) mientras que también disminuye la capacidad adhesiva de las células inmunes y correspondientemente su activación y extra-vasación final. Las enfermedades donde tal actividad se espera que sea terapéuticamente benéfica incluyen todas las enfermedades donde las células inmunes desempeñan una función prominente en la iniciación, mantenimiento o resolución de la patología, tales como esclerosis múltiple, artritis y vasculitis.
Descripción Detallada de la Invención Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula (I) enseguida son inhibidores de SSAO. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales la inhibición de la actividad de SSAO es benéfica, tales como inflamación, enfermedades inflamatorias, desórdenes inmunes o autoinmunes e inhibición del crecimiento de tumor.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo: (h en donde R1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, halo-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4) -amino-alquilo de Ci-4, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)-NR4AR4B, -C(0)NR4VB, -C(0)R5, -C(0)OR5 y -NR6S(0)2R5; A es un enlace; R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3; en donde n = 1, 2, 3 o 4 B es un enlace, O, NR4, -C(0)- o alquileno de Ci_3; Q es heterociclico de 3-7 miembros monociclico saturado o parcialmente no saturado o anillo de cicloalquilo de C 3-7; cuando R2 es -B-Q-[R3]n, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, oxo, alquilo de C1-4, halo-alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci_4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de Ci-q, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de Ci-4) amino-alquilo de C1-4, -NR4AR B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C (0)NR4AR B, —C (O) NR4AR4B, -C (0) R5, -C(0)0R5, -NR6S(0)2R5, -S(0)2 5, fenil-alquilo de C1-4 y heteroaril-alquilo de C1-4 y en donde cualquier residuo de fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sust ituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, halo-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NRAR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5; cuando R2 es -B-R3, R3 se selecciona de amino, alcoxi de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de Ci_4í ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de C1-4-alquilo de Ci_4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C (0) NR4AR4B, -C (0) -NR4A1R4B, -C(0)R5, -NR6S(0)2R5, fenil-alquilo de Ci- y heteroaril-alquilo de Ci_4, y en donde cualquier residuo de fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, halo-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4, -NRAR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C (O) NR4 R4B, -C (0) NR4 R4B, -C(0)R5, -C(0)0R5, -NR6S(0)2R5, con la condición de que cuando R2 es -B-R3, y B es un enlace y R3 es -C(0)R5, entonces R5 no es hidrógeno; R4A, R4B y R5 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, halo-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4 ) amino-alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4; o RA y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico tal como un grupo piperidinilo, piperazinilo, piperazinilo N-sustituido, morfolinilo o homopiperidinilo; RA1 se selecciona de alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de Ci-4 halo-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de Ci-4) amino-alquilo de Ci_4 o alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4; o R 1 y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico tal como un grupo piperidinilo, piperazinilo, piperazinilo N-sustituido, morfolinilo o homopiperidinilo; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; y X se selecciona de los radicales de las fórmulas (1-16) en donde el enlace marcado * se une a R1A- y el enlace marcado ** se une a -R2: en donde Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino, -NHR6, -OCH3; Z se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxilo, alcoxi de Ci- 4, halo-alquilo de Ci_4, CONH2, ciano, S02NH2, amino, -NHR6; y W se selecciona de H, alquilo de C1-4, halo-alquilo de C1-4.
Se espera que los compuestos de la invención se puedan preparar en la forma de hidratos y solvatos. Cualquier referencia en la presente, incluyendo las reivindicaciones en la presente, a "compuestos con los cuales la invención está relacionada" o "compuestos de la invención" o "los presentes compuestos" y los similares, incluye la referencia a sales, hidratos y solvatos de tales compuestos. El término 'solvato' se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol . El término hidrato' se emplea cuando el solvente es agua .
Los compuestos individuales de la invención pueden existir en una forma amorfa y/o varias formas polimórficas y se pueden obtener en diferentes disposiciones de cristal. Cualquier referencia en la presente, incluyendo las reivindicaciones en la presente, a "compuestos con los cuales la invención está relacionada" o "compuestos de la invención" o "los presentes compuestos" y los similares, incluye la referencia a los compuestos sin considerar la forma amorfa o polimórfica .
Puesto que los compuestos de la invención tienen un átomo de nitrógeno en un anillo aromático ellos pueden formar N-óxidos y la invención incluye compuestos de la invención en su forma de N-óxido.
DEFINICIONES Las siguientes definiciones aplicarían por toda la especificación y las reivindicaciones adjuntas, a menos de que sea establecido o indicado de otra manera.
El término "alquilo de Ci_4" representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Para partes del intervalo alquilo de Ci-4, se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como alquilo de Ci-3, alquilo de Ci_2, alquilo de C2- , alquilo de C2-3 y alquilo de C3_4. Ejemplos del alquilo de Ci_4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
El término "alcoxi de Ci-4" se refiere a un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Para partes del intervalo alcoxi de Ci_4, se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como alcoxi de Ci-3, alcoxi de C1-2, alcoxi de C2-4, alcoxi de de C2-3 y alcoxi de C3-4. Ejemplos del alcoxi de C1-4 incluyen metoxi, etoxi, r¡-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.
El término "hidroxi-alquilo de Ci-4" representa un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno de los mismos reemplazados con OH. Ejemplos del hidroxi-alquilo de Ci-4 incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 2, 3-dihidroxipropilo.
El término "halo-alquilo de C 1-4 " representa un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno de los mismos reemplazados con halógeno. Ejemplos del alquilo de C1- 4 incluyen fluorometilo, trifluoro-metilo, triclorometilo y 2-fluoroetilo .
El término "ciano-alquilo de Ci_4" representa un grupo alquilo de C 1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno de los mismos reemplazados con ciano. Ejemplos del ciano-alquilo de Ci_4 incluyen cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo .
El término "amino-alquilo de Ci_4" representa un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado sustituido con un grupo amino. Ejemplos del grupo amino-alquilo de C1-4 incluyen aminometilo y 2-aminoetilo .
El término "alquilamino de C i -4-alquilo de C 1- 4 " representa un grupo amino-alquilo de C1-4 como se define en lo anterior, en donde el grupo amino es sustituido con un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos del alquilamino de Ci- 4-alquilo de C1-4 incluyen metilaminoetilo y etilaminopropilo.
El término "di (alquilo de C 1-4 ) amino-alquilo de C1 -4 " representa un grupo amino-alquilo de C1- como se define en lo anterior, en donde el grupo amino es disustituido con grupos alquilo de C1-4 lineales o ramificados, que pueden ser los mismos o diferentes. Ejemplos del di (alquilo de C1- 4 ) amino-alquilo de Ci_4 incluyen ?, -dimetilaminometilo, N-etil-N-met ilaminoetilo y W,W-dietilaminometilo .
El término "alcoxicarbonilamino de Ci-4-alquilo de Ci_4 " representa un qrupo amino-alquilo de Ci_4 como se define en lo anterior, en donde el grupo amino es sustituido con un grupo alcoxicarbonilo de C1- 4 lineal o ramificado, alcoxi de Ci-4-C(0)-. Ejemplos del alcoxicarbonilamino de Ci-4-alquilo de C1-4 incluyen metoxicarbonilaminometilo y ter-butoxicarbonil-aminoetilo .
Los términos "heteroarilo" y "anillo heteroaromático" representan un anillo heteroaromático, monociclico que comprende de 5 a 6 átomos en el anillo en el cual uno o más de los átomos en el anillo son diferentes carbonos, tales como nitrógeno, azufre u oxigeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo y t iadiazolilo .
Los términos "heterociclico" y "anillo heterociclico" incluyen heteroarilo, y se refieren a una estructura de anillo monociclica que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, especialmente de 5 o 6 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo son diferentes carbonos, tales como nitrógeno, azufre u oxigeno. Ejemplos de grupos heterociclicos incluyen aquellos grupos heteroarilo mencionados en el párrafo precedente y grupos piperidinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, azepanilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, diazepinilo, tertrahidropiridinilo, tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo, tertrahidrofuranilo y dihidro-pirrolilo.
El término "fenil-alquilo de C 1-4" se refiere a un grupo fenilo que se enlaza directamente a un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos del fenil-alquilo de C 1-4 incluyen fenilmetilo (es decir bencilo), 2-feniletilo y 2-fenilpropilo .
El término "heterocíclico-alquilo de C1-4" se refiere a un anillo heterociclico que se enlaza directamente a un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado por la vía de un átomo de carbono o nitrógeno del anillo. Ejemplos del heterocíclico-alquilo de C1-4 incluyen piperidin-4-ilmetilo, piperidin-l-ilmetilo, morfolin-4-il-metilo y piperazin-4-ilmetilo .
El término "heteroaril-alquilo de C1-4" se refiere a un anillo heteroarilo que se enlaza directamente a un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado por la via de un átomo de carbono o nitrógeno del anillo. Ejemplos del heteroaril-alquilo de C1-4 incluyen pirazolilmetilo, tiazolilmetilo y piridiniletilo.
El término "alquileno de de C1-3" representa una cadena de hidrocarburo saturada divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. La cadena de alquileno de Ci-3 se puede unir al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono dentro de la cadena o a través de cualquiera de los dos carbonos dentro de la cadena. Ejemplos de radicales de alquileno de C1-3 incluyen metilenof-CH2-], 1, 2-etileno [-CH2-CH2-] , 1, 1-etileno [-CH (CH3) -] , 1,2-propileno [-CH2-CH (CH3) -] y 1, 3-propileno [-CH2-CH2-CH2-] . Cuando se hace referencia a un radical "alquileno de Ci-3", se contemplan todos los subgrupos de los mismos, tales como alquileno de Ci_2 y alquileno de C2-3.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor y cloro, mucho más de preferencia flúor.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Oxo" se refiere al grupo carbonilo =0.
"Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede pero no necesita ocurrir y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre .
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en preparar una composición farmacéutica que es segura generalmente, no tóxica y ni biológicamente, ni de otra manera indeseable e incluye que es útil para el uso veterinario asi como para el uso farmacéutico humano.
"Tratamiento" como se utiliza en la presente incluye profilaxis del llamado desorden o condición, o mejoramiento o eliminación del desorden una vez que se ha establecido.
"Cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto) .
"Profármacos" se refiere a compuestos que se pueden convertir bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis a un compuesto biológicamente activo de la invención. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, pero se convierte in vivo a un compuesto activo de la invención. Los profármacos se transforman típicamente de manera rápida in vivo para producir el compuesto de origen de la invención, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco usualmente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en un organismo mamífero (ver Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2- Edición, Elsevier Academic Press (2004), páginas 498-549) . Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar al modificar grupos funcionales, tales como un grupo hidroxi, amino o mercapto, presente en un compuesto de la invención en tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, al compuesto de origen de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y succinato de grupos funcionales hidroxi o derivados de fenil-carbamato de grupos funcionales amino .
Por toda la especificación y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado podría también abarcar todas las formas de sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y profármacos de los mismos. Además, una fórmula o nombre químico dado podría abarcar todas las formas tautoméricas y estereoisoméricas de los mismos. Los tautómeros incluyen formas enol y ceto. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros . Los enantiómeros se pueden presentar en ya sea formas puras, o como mezclas racémicas (iguales) o no iguales de dos enantiómeros. Los diastereómeros se pueden presentar en ya sea formas puras, o como mezclas de diastereómeros. Los diastereómeros también incluyen isómeros geométricos, que se pueden presentar en ya sea formas puras cis o trans o como mezclas de aquellos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como tales o, donde sea apropiado, como sales farmacológicamente aceptables (sales de adición de ácido o base) de los mismos. Las sales de adición farmacológicamente aceptables mencionadas enseguida se proponen para comprender el ácido no tóxico terapéuticamente activo y formas de sal de adición de base que los compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir a ya sea sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables al tratar la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos ejemplares incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y los similares. Las formas de sal de adición de base ejemplares son las sales de sodio, potasio, calcio y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina y aminoácidos, tales como, por ejemplo arginina y lisina. El término sal de adición como se utiliza en la presente también comprende solvatos que los compuestos y sales de los mismos son capaces de formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y los similares.
El grupo X En los compuestos de la invención, X se puede seleccionar de cualquiera de los radicales de la fórmula 1-16.
Las modalidades actualmente preferidas de la invención incluyen aquellos donde X es: la fórmula 1 y R1, R2, Y, Z y W son como se definen en lo anterior; o la fórmula 2 y R1, R2, Y, Z y W son como se definen en lo anterior; o la fórmula 3 y R1, R2, Y, y Z son como se definen en lo anterior; o la fórmula 4 y R1, R2, Y y W son como se definen en lo anterior; o la fórmula 5 y R1, R2 y Y son como se definen en lo anterior; o la fórmula 6 y R1, R2, Y y Z son como se definen en lo anterior.
El grupo B En una modalidad de la invención, B es un enlace, O, NR4 tal como NH, NCH3 o NCH2CH3, -C(O)- o alquileno de Ci_3 tales como radicales metileno, etileno o propileno. En una modalidad actualmente preferida B es un enlace, -C(O)- o metileno. En otra modalidad preferida B es un enlace.
El grupo Y En una modalidad actualmente preferida de la invención Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino (NH2), -NHR6 tal como NHCH3, NHCH2CH3 o -OCH3. En otra modalidad actualmente preferida Y es H, OH o NH2. En una modalidad alternativa actualmente preferida Y es hidrógeno. El grupo Z Z se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxilo, alcoxi de C1-4 tal como metoxi o etoxi, halo-alquilo de Ci-4 tal como fluorometoxi, difluorometioxi o trimetoxi, CONH2, ciano, S02NH2, amino, -NHR6 tal como NHCH3, NHCH2CH3. En una modalidad actualmente preferida de la invención Z es hidrógeno o hidroxilo.
El grupo W En una modalidad actualmente preferida de la invención W se selecciona de H, alquilo de C1-4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o halo-alquilo de Ci_4 tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo . En otra modalidad actualmente preferida W es hidrógeno.
El grupo R1 En una modalidad de la invención R1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros tal como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como cloro o flúor, ciano, alquilo de C1- tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, halo-alquilo de Ci_4 tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de Ci_4 tal como hidroxilmetilo o hidroxiletilo, ciano-alquilo de Ci-4 tal como cianometilo o cianoetilo, amino-alquilo de Ci- tal como aminometilo, aminoetilo o aminopropilo, alquilamino de Ci- -alquilo de Ci-4, di (alquilo de C1-4 ) amino-alquilo de C1-4 , -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C (0) NR4AR4B, -C (0) NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)0R5 y -NR6S(0)2R5- En una modalidad actualmente preferida de la invención R1 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como flúor o cloro, ciano, hidroxilo, alquilo de Ci-4 tal como metilo o etilo, halo-alquilo de Ci_4 tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de Ci-4, ciano-alquilo de Ci_4 tal como cianometilo o cianoetilo, amino-alquilo de Ci_4/ alquilamino de Ci-4-alquilo de Ci_4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de Ci-4, -NR4ARB.
En otra modalidad actualmente preferida R1 es heteroarilo tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y alquilo de Ci_4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En una modalidad alternativa R1 es fenilo, opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones para, meta y ortho por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo de C1-4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, o fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo .
En una modalidad actualmente preferida R1 es fenilo sustituido en la posición para por un sustituyente seleccionado de, flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo de C1-4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, o fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo . En una modalidad alternativa actualmente preferida el sustituyente para se selecciona de flúor, cloro o metilo.
En otra modalidad actualmente preferida R1 es fenilo sustituido en la posición meta por hidrógeno.
En una modalidad adicional actualmente preferida R1 es fenilo sustituido en la posición ortho por un sustituyente seleccionado de hidrógeno, flúor, metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo . En otra modalidad preferida R1 es fenilo sustituido en la posición ortho por hidrógeno, flúor o metilo.
En una modalidad actualmente preferida de la invención R1 es un anillo de fenilo mono, di o tri sustituido en donde las posiciones ortho, meta y/o para pueden ser cualquier combinación de los sustituyentes discutidos en lo anterior.
En una modalidad preferida, los sustituyentes opcionales de R1 tienen una longitud de 4 átomos o menos, de preferencia de 3 átomos o menos, más de preferencia de 2 átomos o menos .
El grupo R2 En una modalidad actualmente preferida de la invención R2 es -B-Q-[R3]n- puede ser 1, 2, 3 o 4. En otra modalidad actualmente preferida n es 1 o 2.
El anillo Q es un anillo monociclico de 3-7 miembros saturado o parcialmente no saturado o cicloalquilo de C3-7 sustituido con R3. En una modalidad actualmente preferida Q es un anillo heterociclico de 7 miembros saturado o parcialmente no saturado tal como un anillo homomorfolino, o un anillo homomorfolino puenteado en donde el puente se forma por un radical de etileno o propileno, o un anillo cicloalquilo de 7 miembros tal como cicloheptano .
En una modalidad alternativa preferida Q es un heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente no saturado tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclohexilo, o cualquiera de los anillos anteriores que comprenden un puente formado por un radical de etileno o propileno, o un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros tal como ciclopentilo o ciclohexilo.
En una modalidad actualmente preferida R2 es -B-Q- [ 3]ní en donde R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno tal como flúor o cloro, ciano, amino (-NH2) , hidroxilo, oxo (=0) , alquilo de C1-4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, halo-alquilo de Ci_4 tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, alcoxi de C1- 4 tal como metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, alcoxi de Ci- 4-alquilo de C1- 4 tal como metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, hidroxi-alquilo de Ci_4 tal como hidroximetilo o hidroxiletilo, ciano-alquilo de C1- 4 tal como cianometilo o cianoetilo, amino-alquilo de C1- 4 tal como aminometilo o aminoetilo, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4 tal como metilaminoetilo, di (alquilo de C1-4 ) amino-alquilo de C1-4 tal como dimetilaminoetilo, -NR4AR4B en donde R4A y R4B son, por ejemplo, hidrógeno, metilo o etilo o tomados con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico tal como piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5 en donde R6 es hidrógeno por ejemplo y R5 es, por ejemplo metilo, etilo o n- o isopropilo, -NR6C (0) NR4AR4B o -C(0)NR4ARB en donde R6 es hidrógeno por ejemplo y R4A y R4B son, por ejemplo, hidrógeno, metilo, o etilo o tomados con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico tal como piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, -C(0)R5 o -C(0)0R5, -NR6S(0)2R5, -S(0)2R5 en donde R5 es, por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, fenil-alquilo de C1-4 tal como bencilo o feniletilo y heteroaril-alquilo de Ci_4 que tiene de 5 o 6 átomos en el anillo en la parte heteroarilo, y en donde cualquier residuo de fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de Ci_ 4 de C -4, halo-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, alcoxi de C]_4-alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de Ci-ir alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4 ) amino-alquilo de C1-4, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, NR6C (0) NR4AR4B, -C (0) NR4 R4B, -C(0)R5, -C(0)0R5, -NR6S (0)2R5 En una modalidad alternativa actualmente preferida R2 es -B-R3, en donde R3 se selecciona de amino (-NH2), alcoxi de C1-4 tal como metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 tal como metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, hidroxi-alquilo de Ci_4 tal como hidroximetilo o hidroxiletilo, ciano-alquilo de C1-4 tal como cianometilo o cianoetilo, amino-alquilo de Ci_4 tal como aminometilo o aminoetilo, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1- tal como metilaminoetilo, di (alquilo de Ci_4) amino-alquilo de C1-4 tal como dimetilaminoetilo, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C (O) NR4 R4B, -C(0)NR4 1R4B, -C(0)R5, -NR6S(0)2R5, fenil-alquilo de C1-4 y heteroaril-alquilo de C1-4 y en donde cualquier residuo de fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de C1- , halo-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci- , alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 , hidroxi-alquilo de C1-4 , ciano-alquilo de C1-4 , amino-alquilo de C1-4 , alquilamino de Ci- 4-alquilo de C1-4 , di (alquilo de C1-4 ) amino-alquilo de C1-4 , -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C (0) NR4AR4B, -C (0) NR4AR4B, - C(0)R5, -C(0)0R5, -NR6S(0)2R5, con la condición de que cuando R2 es -B-R3, y B es un enlace y R3 es -C(0)R5, entonces R5 no es hidrógeno.
En las modalidades actualmente preferidas de la invención R4A, RB, R5 y R4A1 son como se definen en lo anterior.
En una modalidad actualmente preferida de la invención R2 se selecciona de morfolina que incluye morfolin- 4-ilo, morfolin-4-il-metilo, oxolano que incluye oxolan-3- ilo, oxolan-3-il-metilo, oxano que incluye oxan-4-ilmetilo, oxan-4-ilo, tetrahidropiridinilo, piperidina que incluye piperidin-4-ilo, piperidin-4-il-metilo, oxo piperidina, piperazina que incluye piperazin-l-ilo, oxo piperazina o piperazin-l-il metilo, cualquiera de los cuales que es sustituido por R3 en el anillo, o en el anillo de nitrógeno en la posición 1.
En una modalidad alternativa actualmente preferida R2 se selecciona de: (i) piperidina que incluye piperidin-l-ilo, pirrolidina que incluye pirrolidin-l-ilo y ciclopropilo, ciclobutilo, ' ciclopentilo, o ciclohexilo cualquiera de los cuales que es sustituido por R3 en el anillo. (ii) un grupo amino mono- o disustituido, los sustituyentes que son seleccionados de alquilo de Ci_4, hidroxi-alquilo de C1-4, halo-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilamino-de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 en donde en cualquiera de los anteriores una parte de alquilo de C1-4 puede ser metilo, etil o n- o isopropilo y una parte de alcoxi de C1-4 puede ser etoxi o metoxi. (iii) un grupo alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4 o di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4 en donde en cualquiera de los anteriores una parte de alquilo de C1-4 puede ser metilo, etilo o n- o isopropilo y una parte de alcoxi de C1-4 puede ser etoxi o metoxi . (iv) morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, 4-metoxiciclo-hexilo, 4-aminociclohexilo, 4-terbutoxicarbonilamino-ciclo-hexilo, oxolan-3-ilo, oxolan-3-ilmetilo, oxan-4-ilmetilo, oxan-4-ilo, 3, 6-dihidrooxan-4-ilo, dimetilamino, N-(2-metoxietil ) -N-metil-amino, 1-hidroxietilaminometilo, pipe-ridin-4-ilo, l-hidroxipiperidin-4-ilo, l-hidroxipiperidin-4-ilmetilo, l-hidroximetilpiperidin-4-ilo, 1-hidroxietil-piperidin-4-ilo, 1- (3-cianopropil) piperidin-4-ilo, l-(3-cianoetil ) piperidin-4-ilo, l-(lH-pirazol-4-il) metil-pipe-ridin-4-ilo, 1- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) metil-piperidin-4 -ilo, 1- ( 3-aminopropan-l-on-l-il ) piperidin-4-ilo, l-(2-aminoetan-l-on-l-il ) piperidin-4-ilo, 1- (2-dimetilaminoetan-l-on-l-il ) piperidin-4 -ilo, 1- ( 2-hidroxietan-l-on-l-il ) pipe-ridin-4-ilo, 1- (3- (terbutoxicarbonilamino) propan-l-on-l-il ) -piperidin-4-ilo, 1- (2- (terbutoxicarbonilamino) etan-l-on-1-il) -piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, piperazin-l-il-metilo, 4-metilpiperazin-l-il-metilo, 4-metoxicarbonil-piperazin-l-il-metilo, hidroximetilo, 2- idroxietilo, 1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2, 2-dimetil-morfolin-4-ilo, 3, 3-dimetil-morfolin-4-ilo, piperazin-2-one-4-ilo, piperazin-2-on-5-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, -terbutoxicarbonilpiperazin-1-i1-metilo, 3, 3-difluoropirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 3-metoxipirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4-aminocarboxi-piperidin-l-il , 3-metilmorfolin-4-ilo, 2-secbutilmorfolin4-ilo, (2S, 6R) -dimetilmorfolin-4-ilo, 3-metiloxicarbonil-morfolin-4-ilo, 1-metoxietilaminometilo, 2-aminometil-morfolin-4-ilo, 1-metoxietilamino, 1- ( 3-aminoetilpropan-l-ono) -piperazin-4-ilo, 3-aminocarboxilmorfolin-4-ilo, 3-(morfolin-4-carboxi) -morfolin-4-ilo, 3- ( l-aminoetil-2-amino-carboxi ) -morfolin-4-ilo, morfolin-3-ilo, morfoline-2-ilo, 1-butilpiperidin-4-ilo, l-dimetilaminocarboxipiperidin-4-ilo, l-etoxicarboxipiperidin-4-ilo, 1- ( -aminobutan-l-ona) pipe-ridin-4-ilo, 1- (2-aminoetoxicarboxi ) piperidin-4-ilo, 1-terbutoxicarbonil-l-piperidin-4-ilo, formilo .
En cualquiera de los compuestos de la invención, el grupo R puede ser cualquiera de los grupos R específicos de la posición correspondiente de cualquiera de los ejemplos descritos en la presente.
Las modalidades especificas actualmente preferidas de la invención incluyen: 4 - [ 1- ( -Clorofenil ) -l#-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ] ciclohexan-1-amina 1- { 4- [1- (4-Clorofenil) -IH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ] pipe-ridin-l-il} -2-hidroxietan-l-ona 2-Amino-l-{ 4- [1- ( 4-clorofenil ) -IH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il]piperidin-l-il}etan-l-ona 3-Amino-l-{ 4- [1- ( 4 -clorofenil ) -IH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] piperidin-l-il ] propan-l-ona 4- [ 3- ( 4-Metilfenil ) imidazo [1, 5-a]pirazin-l-il] morfolina 4 - [3- ( 4 -Clorofenil ) imidazo [1, 5-a] pirazin-l-il] morfolina 3- ( 4 -Clorofenil) -1- (oxan-4-il) imidazo [1, 5-a] pirazina 1- ( 4-Cloro-2-fluorofenil ) -3- (oxan-4-il) -lH-pirazolo [3, 4-c] -piridina l-[l-(4-Clorofenil) -??-pirazólo [3, 4-c]piridin-3-il]pirro-lidin-3-ol 3-Metoxi-l- [1- ( 4-metilfenil ) -líí-pirazólo [3, 4-c] piridin-3-il] -pirrolidina 1- [ 1- ( -Clorofenil) -ltf-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il ] piperidin-4-ol 1- [1- ( 4-Metilfenil) -lfí-pirazolo [ 3, 4-c] piridin-3-il] piperi-din-4-carboxamida 4 - [1- ( 4-Clorofenil) -lH-pirazolo [ 3, 4-c] piridin-3-il ] morfolina Ácido 2, 2, 2-trifluoroacético; 4- [1- (4-metilfenil) -lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il] raorfolina 4- [1- (2-Fluoro-4-metilfenil) -ltf-pirazolo [ 3, 4-c] piridin-3-il ] -morfolina 4- [1- (4-Clorofenil) -ltf-pirazolo [ 3, 4 -c] piridin-3-il ] -2-metil-morfolina 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirazolo [3, 4 -c] piridin-3-il ] -3-metil-morfolina 3- [1- (4-Metilfenil) -lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il] -8-oxa-3-azabiciclo [ 3.2.1] octano 2, 2-Dimetil-4- [1- ( 4-metilfenil ) -ltf-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il ] morfolina 4- [1- (4-Metilfenil) -lH-pirazólo [3, 4 -c] piridin-3-il ] morfolin-3-carboxilato de metilo 4- [1- (4-Metilfenil) -lii-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il] -1, 4-oxazepano 4- [1- (4-Metilfenil) -??-pirazólo [3,4-c]piridin-3-il] piperazin- 2-ona 1- [1- (4-Metilfenil) -1/i-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il] piperidin-4-ol 1- (4-Clorofenil) -3- (oxan-4-il) -líf-pirrolo [2, 3-c]piridina 1- (4-Metilfenil) -3- (oxan-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridina 4 - [1- ( 4 -Clorofenil ) -lfí-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] morfolina 4-amino-l-{ 4- [1- ( 4-clorofenil ) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] piperidin-l-il }butan-l-ona 4- [ 1- ( 4-Clorofenil) -ltf-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ] piperidin-1-carboxilato de 2-aminoetilo 3- (3, 6-Dihidro-2ií-piran-4-il) -2-metil-l- ( 4-metilfenil) -lff-pirrólo [2 , 3-c] piridina o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido de los mismos .
En un aspecto, la invención se relaciona a un compuesto de la fórmula (I) para el uso en la terapia. Los compuestos como se definen en lo anterior son útiles como inhibidores de la actividad de SSAO. Tal como, son útiles en el tratamiento o prevención de condiciones y enfermedades en las cuales la inhibición de la actividad de SSAO es benéfica. Más específicamente, son útiles para el tratamiento o prevención de la inflamación, enfermedades inflamatorias, desórdenes inmunes o autoinmunes, o inhibición del crecimiento de tumor.
En particular, se cree que los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de artritis (tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriática) , sinovitis, vasculitis, condiciones asociadas con la inflamación del intestino (tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamatorio y síndrome del intestino irritable) , aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades pulmonares inflamatorias (tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de angustia respiratorio agudo) , enfermedades fibróticas (que incluye fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y esclerosis sistémica (escleroderma) ) , enfermedades inflamatorias de la piel (tal como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, condiciones inflamatorias y/o autoinmunes del hígado (tal como hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado alcohólico, colangitis esclerosante y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o las complicaciones de las mismas, falla cardíaca crónica, falla cardíaca congestiva, enfermedades isquémicas (tal como apoplejía y lesión de isquemia-reperfusión) e infarto al miocardio y/o las complicaciones de las mismas.
Se cree que los compuestos de la invención son útiles especialmente para el tratamiento o prevención de la vasculitis, que incluye, pero no limitada a, arteritis de célula gigante, arteritis de Takayasu, Poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, poliangiitis microscópica, púrpura de Henoch-Schonlein, crioglobulinemia, angiitis leucocito-clástica cutánea y angiitis primaria del sistema nervioso central .
También se cree que los compuestos de la invención son útiles especialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o dermatitis atópica.
En vista de la evidencia citada en la introducción anterior que VAP1 se regula hacia arriba en varios cánceres, que incluyen cáncer gástrico, melanoma, hepatoma y tumores de cabeza y cuello y que los ratones que llevan VAP-1 enzimáticamente inactiva les crecen melanomas más lentamente y en vista del enlace entre VAP1 y la angiogénesis, también se espera que los compuestos de la invención sean anti-angiogénicos y por lo tanto tienen utilidad en el tratamiento de cánceres mediante la inhibición del crecimiento de tumor.
La invención de esta manera incluye los compuestos de la fórmula (I) anteriores para el uso en el tratamiento o prevención de las condiciones y enfermedades mencionadas en lo anterior. La invención también incluye el uso de los compuestos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de las condiciones o enfermedades mencionadas en lo anterior. La invención demás incluye métodos para el tratamiento o prevención de tales condiciones y enfermedades, que comprenden administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en lo anterior.
Los métodos delineados en la presente incluyen aquellos en donde el sujeto se identifica como en necesidad de un tratamiento indicado particular. Identificar un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el juicio de un sujeto o un cuidado de la salud profesional y puede ser subjetivo (por ejemplo opinión) o objetivo (por ejemplo medible por una prueba o método de diagnóstico) .
En otros aspectos, los métodos en la presente incluyen aquellos que comprenden adicionalmente monitorear la respuesta del sujeto a las administraciones del tratamiento. Tal monitoreo puede incluir muestreo periódico del tejido sujeto, fluidos, especímenes, células, proteínas, marcadores químicos, materiales genéticos, etc. como marcadores o indicadores del régimen de tratamiento. En otros métodos, el sujeto se preselecciona o se identifica como en necesidad de tal tratamiento al estimar un marcador relevante o indicador de adecuabilidad para tal tratamiento.
En una modalidad, la invención proporciona un método para monitorear el progreso del tratamiento. El método incluye la etapa de determinar un nivel de marcador de diagnóstico (Marcador) (por ejemplo, cualquier tipo de objetivo o célula delineada en la presente modulada por un compuesto en la presente) o medición de diagnóstico (por ejemplo, clasificación, ensayo) en un sujeto que sufre de o susceptible a un desorden o síntomas del mismo delineado en la presente, en que al sujeto se ha administrado una cantidad terapéutica de un compuesto en la presente suficientes para tratar la enfermedad o síntomas de la misma. El nivel de Marcador determinado en el método se puede comparar a niveles conocidos del Marcador en ya sea controles normales de salud o en otros pacientes afligidos para estabilizar el estado de enfermedad del sujeto. En modalidades preferidas, se determina un segundo nivel del Marcador en el sujeto en un punto de tiempo a más tardar la determinación del primer nivel y los dos niveles se comparan para monitorear el curso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. En ciertas modalidades preferidas, se determina un nivel de pre-tratamiento del Marcador en el sujeto determinado antes de que comience el tratamiento de acuerdo a esta invención; este nivel de pre-tratamiento del Marcador luego se puede comparar al nivel del Marcador en el sujeto después de que comience el tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento.
En ciertas modalidades del método, se determina un nivel del Marcador o actividad de Marcador en un sujeto al menos una vez. La comparación de los niveles del Marcador, por ejemplo, a otra medición del nivel del Marcador obtenido previamente o subsecuentemente del mismo paciente, otro paciente, o un sujeto normal, puede ser útil en determinar si la terapia de acuerdo con la invención está teniendo el efecto deseado y para de esta manera permitir el ajuste de los niveles de dosificación como sea apropiado. La determinación de los niveles del Marcador se puede realizar utilizando cualquier método de ensayo de muestreo/expresión adecuado conocido en la técnica o descrito en la presente. De preferencia, primero se remueve un tejido o muestra de fluido de un sujeto. Ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, orina, tejido, células de la boca o mejillas y muestras de cabello que contienen raices. Otras muestras adecuadas serian conocidas para la persona experta en la técnica. La determinación de los niveles de proteina y/o niveles de mRNA (por ejemplo, niveles del Marcador) en la muestra se puede realizar utilizando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, que incluye, pero no limitado a, inmunoensayo de enzima, ELISA, técnicas de radiomarcado/ensayo, métodos de manchado/quimioluminiscencia, PCR en tiempo real y los similares .
COMPOSICIONES Una modalidad actualmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), junto con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el uso clínico, se formulan compuestos de la invención en formulaciones farmacéutica por varios modos de administración. Será apreciado que los compuestos de la invención se pueden administrar junto con un portador, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, de preferencia por administración oral, rectal, nasal, típica (que incluye bucal y sublingual), sublingual, transdérmica, intratecal, transmucosal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica ) .
Otras formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación untaría, por ejemplo, tabletas y cápsulas de liberación sostenida y en liposomas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas se preparan usualmente al mezclar la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con portadores, diluyentes o excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, hidrógeno fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y los similares. Tales formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos y aditivos convencional, tales como estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores , agentes saborizantes, soluciones reguladoras y los similares. Usualmente, la cantidad de los compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, de preferencia entre 0.2-20% en peso en preparaciones para el uso parenteral y más more de preferencia entre 1-50% en peso en preparaciones para la administración oral.
Las formulaciones se pueden preparar adicionalmente por métodos conocidos tales como granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por rocío, etc. Las formulaciones se pueden preparar por métodos convencionales en la forma de dosificación de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar al disolver o suspender la sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Las tabletas y gránulos se pueden recubrir de una manera convencional. Para mantener las concentraciones de plasma terapéuticamente efectivas durante períodos prolongados de tiempo, se pueden incorporar los compuestos de la invención en formulaciones de liberación lenta.
El nivel de dosis y frecuencia de dosificación del compuesto específico variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de acción de aquel compuesto, la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, proporción de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la condición que es tratada y el paciente que se somete a la terapia. La dosificación diaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrada individualmente o multiplicar en dosis, por ejemplo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg cada una. Normalmente, tal dosificación se da oralmente pero la administración parenteral también se puede elegir.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula (I) anteriores se pueden preparar por, o en analogía con, métodos convencionales. La preparación de intermediarios y compuestos de acuerdo a los ejemplos de la presente invención pueden ser en particular puesto en claro por los siguientes Esquemas.
Las definiciones de variables en las estructuras en los esquemas en la presente son proporcionales con aquellos de las posiciones correspondientes en las fórmulas delineadas en la presente.
Esquema 1. Rutas sintéticas generales para la preparación de los compuestos de la fórmula (la) en donde W, Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) ; Los compuestos de la fórmula general (la) se pueden preparar fácilmente de lH-pirrolo [2, 3-c] piridinas (lia) por la reacción de ya sea con una cetona para introducir un grupo funcional en R2 seguido por la introducción de R1 (por ejemplo por una reacción Suzuki) para dar los compuestos de la fórmula (IIIa/IVa) , o por la introducción inicial de R1 seguido por la introducción de un grupo funcional en R2 que se puede modificar para dar R2 alternativo, como en (Va) . Los compuestos de las fórmulas (Illa), (IVa) y (Va) se pueden convertir fácilmente en los compuestos de la fórmula general (la) por métodos sintéticos estándar. Alternativamente, las 4-cloro-3-aminopiridinas (Vía) se pueden ciclizar con el aldehido apropiado para dar los compuestos de la fórmula general (Vlla) seguido por la introducción de R1 (por ejemplo por una reacción de arilación) . El último procedimiento se conoce por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo en Xu y colaboradores, Synthesis, 24, 3981-3987, 2008.
Esquema 2. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ib) en donde W, Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) : Los compuestos de la fórmula general (Ib) se pueden preparar fácilmente de bromoindoles (Ilb) por la introducción ya sea de R2 (por ejemplo por sustitución nucleofilica) seguido por R1 (por ejemplo por una reacción Suzuki) , o al invertir estas etapas (con una estrategia del grupo protector apropiado) .
Esquema 3 . Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ic) . en donde W, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) : Los compuestos de la fórmula general (Ic) se pueden preparar fácilmente de acuerdo con métodos estándar conocidos en la literatura científica, por ejemplo, por la ciclización de los compuestos 3-halo-4- [ (piridin-4-il ) carbonilo de la fórmula general (lie) con hidrazinas, o por ciclización de los compuestos de la fórmula general (lile) para dar los compuestos de la fórmula general (IVc) y la introducción subsecuente de R1 (por ejemplo por una reacción de arilación) . Tales métodos son conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo en Verma y colaboradores, Tet. Lett., 50, 383, 2009 and Zhu y colaboradores, BioOrg. Med. Chem. Lett., 15, 2441-2452, 2007.
Esquema 4. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Id). en donde W, Y, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (Id) se pueden preparar fácilmente de acuerdo con métodos estándar conocidos en la literatura científica, por ejemplo, por litiación de 7-bromo-4-cloro-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidinas (lid) y reacción con un aldehido, seguido por la reducción e introducción subsecuente de R1 (por ejemplo por una reacción de arilación) . Tales métodos son conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo en WO2008070507 y Antilla y colaboradores, JOC, 69, 5578, 2004.
Esquema 5. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (le). en donde Y, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (le) se pueden preparar fácilmente de acuerdo con métodos estándar conocidos en la literatura científica, por ejemplo, por condensación de 5-cloropirimidinas (He) con una amida Weinreb y reacción subsecuente con una hidrazina. Tales métodos son conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo en WO2003039469 y Verma y colaboradores, Tet . Lett., 50, 383, 2009.
Esquema 6. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (If). en donde Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) ; Los compuestos de la fórmula general (If) se pueden preparar fácilmente por la condensación de pirazin-2-carbonitrilos con un reactivo Grignard para dar intermediarios amina (Ilf). La funcionalización de aminas (Ilf) para dar amidas o ureas de la fórmula general (Illf) y ciclización con oxicloruro de fósforo da los compuestos de la fórmula general (If).
Esquema 7. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ig). (iig) (ig) en donde W, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (Ig) se puede preparar de ltf-pirrolo [2 , 3-d] piridazinas (Ilg) por bromación con CuBr (por ejemplo, como es descrito en Gallou y colaboradores, Syn. Lett., 2, 211-214, 2007) e introducción subsecuente de R (por ejemplo por una reacción de arilación ) (por ejemplo por una reacción Buchwald-Hartwig) .
Esquema 8. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ih). en donde Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (Ih) se pueden preparar por alquilaciones secuenciales de 1H,2H,3H-imidazo [4, 5-c] piridin-2-onas (Ilh), por ejemplo como es descrito en WO2008054749.
Esquema 9. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ii) . en donde W, Y, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (Ii) se pueden preparar de lH-pirrolo [2, 3-d] piridazinas (Ili) por bromación con CuBr (por ejemplo, como es descrito en Gallou y colaboradores, Syn. Lett., 2, 211-214, 2007) seguido por ya sea la introducción de R2 (por ejemplo por sustitución nucleofílica) seguido por R1 (por ejemplo por una reacción Suzuki), o al invertir estas etapas (con una estrategia del grupo protector apropiado) .
Esquema 10. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ij) . en donde W, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) ; Los compuestos de la fórmula general (Ij) se pueden preparar de lH-pirrolo [2, 3-d] piridazinas (Ilj) por bromación con CuBr (por ejemplo, como es descrito en Gallou y colaboradores, Syn. Lett., 2, 211-214, 2007) seguido por ya sea la introducción de R2 (por ejemplo por sustitución nucleofilica) seguida por R1 (por ejemplo por una reacción Suzuki) , o al invertir estas etapas (con una estrategia del grupo protector apropiado) .
Esquema 11. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ik) . en donde Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) ; Los compuestos de la fórmula general (Ik) se pueden preparar por ciclización de los compuestos de la fórmula general (Ilk) con hidrazinas, por ejemplo, como es descrito en Deeb y colaboradores, Journal of the Chínese Chemical Society, 37(3), 287-94; 1990.
Esquema 12. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (II). en donde Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (II) se pueden preparar por ciclización de los compuestos de la fórmula general (III) con hidrazinas, por ejemplo, como es descrito en Haider y colaboradores, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1, 169-72; 1986.
Esquema 13. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Im) . (llm) en donde W, Y, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (Im) se pueden preparar por alquilación secuencial/arilación de 7H-pirrolo-[ 2 , 3-d] pirimidinas (llm), por ejemplo como es descrito en WO2009080682.
Esquema 14. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (In). en donde Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) ; Los compuestos de la fórmula general (In) se pueden preparar por ciclización de los compuestos de la fórmula general (Un) con hidrazinas, por ejemplo, como es descrito en Filaok y colaboradores, Journal of Organic Chemistry, 73(10), 3900-3906, 2008.
Esquema 15. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (lo) . en donde Z, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (lo) se pueden preparar de acuerdo al Esquema 15, por ejemplo como es descrito en Haider y colaboradores, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1, 169-72; 1986.
Esquema 16. Ruta sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ip) . en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); Los compuestos de la fórmula general (Ip) se pueden preparar de acuerdo al Esquema 16, por ejemplo como es descrito en WO 2007134828.
Opcionalmente, un compuesto de la fórmula (I) también se puede transformar en otro compuesto de la fórmula (I) en una o más etapas sintéticas.
Se han utilizado las siguientes abreviaciones: Ac acetilo AcOH ácido acético aq acuoso Ar arilo Boc ter-butoxicarbonilo caled calculado cat catalítico conc concentrado d día DCE dicloroetano DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMA dimetil acetamida DMF dimetilformamida EDC clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetil- aminopropil ) -carbodiimida ESI ionización de electrorrocío EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) HBTU O-benzotriazol-N, , N' , ' -tetrametil- uronio-hexafluoro-fosfato HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía Líquida de Alto Desempeño HRMS Espectrometría de Masa de Alta Resolución IBX Ácido 2-yodoxibenzoico Int Intermediario LDA diisopropilamida de litio M molar mCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo MeCN Acetonitrilo MeOH metanol min minuto (s) Ms metanosulfonato MS Espectrometría de Masa NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio MP N-metilpirrolidona Pd2(dba)3 ^ tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) Ph fenilo PhMe tolueno r.t. temperatura ambiente SCX Intercambio Catiónico Fuerte SM material de partida tBuLi ter-butilitio tBuOH ter-butanol TEA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TsOH ácido p-toluensulfónico X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triiso- propilbifenilo EJEMPLOS Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS Métodos Experimentales Las reacciones se condujeron a temperatura ambiente a menos de que sea especificado de otra manera. Las reacciones en microondas se realizaron con un reactor de microondas Personal Chemistry/Biotage utilizando frasquitos de proceso ajustados con tapas de aluminio y septos. Las hidrogenaciones se realizaron utilizando un Cubo H Thales. La cromatografía con evaporación instantánea preparativa se realizó sobre gel de sílice Merck 60 (malla 230-400) o utilizando un sistema Flash Master Personal equipado con gigatubos de sílice Strata SI-1. La cromatografía en columna de fase inversa se realizó en un sistema Gilson (bomba Gilson 321 y colector de fracción Gilson FC204) equipado con columnas Merck LiChroprep® RP-18 (40-63um) . La HPLC de fase inversa se realizó en un sistema Gilson con un detector UV equipado con Phenomenex Synergi Hydro RP 150 x 10 mm, o columnas YMC ODS-A 100/150 x 20 mm o en un sistema XTerra Prep MS C18 5 pm 19 x 50 mm. Las fracciones más puras se recolectaron, se concentraron y se secaron bajo vacío. Los intermediarios de metanosulfonato se prepararon a partir de los alcoholes correspondientes y cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en DCM. Los compuestos se secaron típicamente en un horno al vacío a 40°C antes del análisis de pureza. El análisis del compuesto se realizó mediante HPLC/LCMS utilizando ya sea una Cromatografía Líquida Serie Agilent 1100/1200/Detector Selectivo de Masa (MSD) (Single Quadrupole) ( 1946A/1946C/1956C/6110 ) equipado con una interface de electrorrocío o utilizando un sistema HPLC Agilent 1100/espectrómetro de masa Waters ZQ conectado a un sistema HPLC Agilent 1100 con ya sea una columna ACE 3 C8 (50 x 3.0 mm, 1 mL por min, gradiente MeCN al 10-97% en agua (TFA al +0.1%) durante 3 min, 215-395 nm, método A) o una columna Phenomenex Synergi, RP-Hydro (150 x 4.6 mm, 4 µ??, 1.5 mL por min, 30°C, gradiente MeCN al 5-100% (TFA al +0.085%) en agua (TFA al +0.1%) durante 7 min, 200-300 nm, método B) . Las masas precisas (HRMS) se midieron utilizando ya sea un Agilent MSD-TOF conectado a un sistema HPLC Agilent 1100 (durante el análisis la calibración se verificó por dos masas y automáticamente se corrigió cuando fue necesario. Los espectros se adquirieron en modo de electrorrocio positivo. El intervalo de masa adquirido fue m/z 100-1100. Se utilizó detección de perfil de los picos de masa) , o utilizando un Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL equipado con una fuente iónica de electrorrocio Advio TriVersa NanoMate (durante el análisis la calibración se verificó por tres masas. Los espectros se adquirieron en modo de electrorrocio positivo. El intervalo de masa adquirido fue m/z 100-2000. Las muestras se disolvieron en DMSO para dar soluciones 10 mM las cuales luego se diluyeron adicionalmente con MeOH o NH4OAc 10 mM en MeOH a soluciones ~0.1M antes del análisis). Los compuestos preparados se nombraron utilizando el Nombre ACD 6.0, 7.0 o 10.0.
INTERMEDIARIO 1 3-Bromo-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridina El 5-azaindol (118 mg, 1.00 mmol) y bromuro de cobre (II) (669 mg, 3.00 mmol) se mezclaron con MeCN (10 mL) y se agitaron durante 1.5 h. A la mezcla se adicionó amoníaco 2 M en MeOH (12 mL) y la suspensión resultante se adicionó al agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se evaporaron para producir el compuesto del título (190 mg, 32%). MS (ESI+) m/z = 197, 199 ( +H)+.
INTERMEDIARIO 2 3-Bromo-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-carboxilato de tez--butilo A una mezcla del Intermediario 1 (1.80 g, 9.14 mmol) en DCM (60 mL) se adicionó dicarbonato de di- ter-butilo (2.18 g, 10.0 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (122 mg, 1.00 mmol). Después de 80 min la solución se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con HC1 0.1 M (25, 10 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.47 g, 90%). MS (ESI+) m/z = 299 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 3 3- (4-Clorofenil) -lff-pirrolo[3,2-c]piridin-l-carboxilato de ter-butilo El Intermediario 2 (33.0 mg, 0.10 mmol) se mezcló con dimetoxietano acuoso al 80% (1 mL) , ácido 4-clorofenilborónico (23.0 mg, 0.15 mmol) y K2CO3 (35.0 mg, 0.25 mmol). Se adicionó tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (O) (6.00 mg, 0.005 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 80 min. Después del enfriamiento, se adicionaron agua (0.8 mL) y EtOAc (8 mL) . La mezcla se centrifugó y la capa orgánica se separó. La cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc/tolueno 1:3) dio el compuesto del título (21 mg, 64%). HRMS (ESI+ ) calculado para C18H17CI 2O2 328.0979, encontrado 328.0980.
INTERMEDIARIO 4 3- ( -Clorofenil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina Intermediario 3 (2.20 g, 6.68 mmol) se mezcló con DCM (20 mL) y TFA (10 mL, 130 mmol) . Después de 3 h la mezcla se evaporó y luego se co-evaporó con MeOH (3 x) . El residuo se disolvió en EtOAc (80 mL) y se lavó con Na2C03 acuoso al 10% (3 x 20 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó ( a2S04) y se concentró para producir el compuesto del título (1.48 g, 97%). MS (ESI+) m/z = 229, 231.
INTERMEDIARIO 5 4- (3-Bromo-lH-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo El Intermediario % 1 (394 mg, 1.99 mmol) , 4- [ (metilsulfonil) oxi]piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (614 mg, 2.20 mmol) y Cs2C03 (1.30 g, 4.00 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 80°C durante la noche. La mayoría del solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea (MeOH al 3% en CHCI3) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (260 mg, 34%). MS (ESI+) m/z = 380, 382 (M+H)+. INTERMEDIARIO 6 4- [3- (3, 4-Diclorofenil) -lff-pirrolo [3 , 2-c]piridin-l-il]pipe-ridin-l-carboxilato de tez—butilo Una mezcla del Intermediario 5 (38.0 mg, 0.10 mmol), K2CO3 (34.0 mg, 0.25 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio(O) (6.00 mg, 0.005 mmol) y ácido 3, -diclorofenil-borónico (23.0 mg, 0.12 mmol) en 1,4-dioxano (0.8 mL) y agua (0.2 mL) se calentó a 80°C durante 3 h. El producto crudo se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg, 27%) . HRMS (ESI+ ) calculado para C23H25C12N3O2 445.1324, encontrado 445.1336.
INTERMEDIARIO 7 4- { lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il } -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de ter-butilo Una suspensión de líf-pirrolo [2, 3-c] piridina (0.95 g, 8.05 mmol) , 4-oxo-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.70 g, 8.54 mmol) y KOH (0.95 g, 17.0 mol) en MeOH (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se adicionó al agua helada (50 mL) y luego se adicionó MeOH (50 mL) . La solución resultante se concentró a alrededor de 50 mL y luego se extrajo tres veces con DCM/MeOH (9:1, 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (DCM/MeOH 9:1) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.21 g, 92%). MS (ESI+) m/z = 300 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 8 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il] -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-carboxilato de ter-butilo Una suspensión del Intermediario 7 (30.0 mg, 0.10 mmol), ácido (4-clorofenil) borónico (16.0 mg, 0.10 mmol), acetato de cobre (II) (18.0 mg, 0.10 mmol) y trietilamina (20.0 mg, 0.20 mmol) en DCM (1 mL) se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró y luego se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (5.20 mg, 13%). MS (ESI+) m/z = 410, 412 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 9 4-{lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il}piperidin-l-carboxilato de ter-bu ilo suspensión del Intermediario 7 (598 mmol) y Pd al 10%/C (cat) en EtOH (3 mL) y ciclohexeno (1.5 mL) se calentó a 150°C durante 25 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró y se evaporó para producir el compuesto del titulo como un aceite incoloro (540 mg, 89%). MS (ESI+) m/z = 302 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 10 N- (4- { lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il }ciclohex-3-en-l-il) -carbamato de ter-butilo Una suspensión de 1/í-pirrolo [2, 3-c] piridina (0.95 g, 8.05 mmol) , (4-oxociclohexil) carbamato de ter-butilo (1.82 g, 8.54 mmol) y KOH (0.95 g, 17.0 mmol) en MeOH (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La solución se adicionó al agua helada (50 mL) y luego se adicionó MeOH (50 mL) . La solución resultante se concentró a alrededor de 50 mL y se extrajo tres veces con DCM/MeOH (9:1, 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (DCM/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.96 g, 78%). MS (ESI+) m/z = 314 (M+H) +.
INTERMEDIARIO 11 N- (4-{lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il}ciclohexil) carbamato de ter-butilo Una suspensión del Intermediario 10 (235 mmol) y Pd al 10%/C (cat) en EtOH (2.5 mL) y ciclohexeno (1 mL) se calentó a 140°C durante 20 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró y se concentró para producir una mezcla diastereoisomérica del compuesto del título (229 mg, 97%). MS (ESI+) m/z = 316 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 12 27- {4- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il] -ciclohexil} carbamato de ter-butilo Una suspensión del Intermediario 11 (32.0 mg, 0.10 mmol), ácido (4-cloro-2-metilfenil) borónico (17.0 mg, 0.10 mmol) , acetato de cobre (II) (18.0 mg, 0.10 mmol) y trietilamina (20.0 mg, 0.20 mmol) en DCM ( 1 mL) se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró y luego se purificó mediante la HPLC preparativa para producir una mezcla diastereoisomérica del compuesto del titulo (1.30 mg, 2.9%). MS (ESI+) m/z = 440, 442 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 13 1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina Una suspensión de 1/í-pirrolo [2, 3-c] piridina (1.18 g, 10.0 mmol), l-bromo-4-clorobenceno (2.87 g, 15.0 mmol), yoduro de cobre (I) (95.0 mg, 0.50 mmol), K3P04 (4.46 g, 21.0 mmol) y trans-diaminociclohexano (250 L, 2.00 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc) para producir el compuesto del título como un sólido café claro (2.08 g, 90%). MS (ESI+) m/z = 229, 231 (M+H)+.
INTERTMEDIATE 14 (4-Clorofenil) (pirazin-2-il)metanamina Se disolvió pirazin-2-carbonitrilo (10.5 g, 100 mmol) en PhMe (100 mL) a 0°C y se adicionó bromuro de 4-clorofenil magnesio (100 mi, 1.0 M en Et2Ü, 100 mmol) porción a porción durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y se adicionaron NaBH4 (7.58 g, 201 mmol) y tBuOH (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h y se enfrió rápidamente con solución de NaOH acuosa 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron ( gSC ) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea ( DCM : EtOH : H3 200:8:1 a 50:8:1) para dar el compuesto del título como un aceite café (7.46 g, 34%). MS (ESI+) m/z = 220.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 15 (4-Metilfenil) (pirazin-2-il)metanamlna El compuesto del título se preparó como un aceite café crudo (890 mg, 9%), de manera similar al Intermediario 14, utilizando bromuro de p-toluil magnesio en lugar de bromuro de 4-clorofenil magnesio.
INTERMEDIARIO 16 N-[ (4-Metilfenil) (pirazin-2-il)metil]morfolina-4-carboxaxnida El Intermediario 15 (890 mg, 4.47 mmol) y DI PEA (0.93 mL, 5.36 mmol) se disolvieron en DCM (20 mL) . Se adicionó cloruro de 4-morfolincarbonilo (0.56 mL, 4.91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HC1 acuoso 1 M y Na2C03 acuoso 1 M, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea ( eOH al 1-2% en DCM) para dar el compuesto del título como una goma amarilla (690, 49% mg) . MS (ESI+ ) m/z = 313.5 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 17 N- [ (4-Clorofenil) (pirazin-2-il)metil]morfolin-4-carboxamida El Intermediario 14 (1.83 g, 8.33 mmol) y DI PEA (1.59 mL, 9.16 mmol) se disolvieron en DCM (40 mL) . Se adicionó cloruro de 4-morfolincarbonilo (1.05 mL, 9.16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HC1 acuoso 1 M y Na2CC>3 acuoso 1 M, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como un sólido café (2.55 g, 92%). MS (ESI+) m/z = 333.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 18 1- [ (4-Clorofenil) (pirazin-2-il)metil] -3- (2-metoxietil) -3-metilurea Se disolvió N- ( 2-metoxietil ) metilamina (203 mg, 2.28 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C y se adicionó DI PEA (417 µ?, 2.39 mmol). Se adicionó trifósgeno (223 mg, 0.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Una solución del Intermediario 14 (500 mg, 2.28 mmol) y DI PEA (417 µ?, 2.39 mmol) en DCM (10 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, NH4C1 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase inversa (MeOH al 20-100% en agua) para dar el compuesto del título crudo el cual se utilizó sin purificación adicional en la síntesis del Ejemplo 37.
INTERMEDIARIO 19 l-[ (4-Clorofenil) (pirazin-2-il)metil] -3 , 3-dimetilurea El Intermediario 14 (440 mg, 2.00 mmol) y DI PEA (0.42 mL, 2.40 mmol) se disolvieron en DC (20 mL) . Se adicionó cloruro de dimetilcarbamilo (0.20 mL, 2.20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d. Se adicionó cloruro de dimetilcarbamilo adicional (0.10 mL, 1.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl acuoso 1 M y a2C03 acuoso 1 M, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como un aceite rojo (510 mg, 88%). MS (ESI+) m/z = 291.3 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 20 N-[ (4-Clorofenil) (pirazin-2-il)metil] oxano-4-carboxamida El Intermediario 14 (490 mg, 2.23 mmol), ácido tetrahidropiran-4 -carboxilico (319 mg, 2.45 mmol) y DIPEA (0.43 mL, 2.23 mmol) se disolvieron en DMF (10 mL) y se adicionó HBTU (930 mg, 2.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl acuoso 1 M y Na2CÜ3 acuoso 1 M, se secó ( gSC ) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título crudo como una goma café clara (514 mg, 69%) . MS (ESI+) m/z = 332.4 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 21 N- [ (4-Clorofenil) (pirazin-2-il)metil] -2- (oxan-4-il) acetamida El compuesto del titulo se preparó como un aceite café crudo (419 mg, 53%), de manera similar al Intermediario 20, utilizando ácido tetrahidropiran-4-il-acético en lugar de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico . MS (ESI+) m/z = 346.1 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 22 N- [ (4-Clorofenil) (pirazin-2-il) motil] oxolan-3-carboxamida El compuesto del título se preparó como un aceite café crudo (465 mg, 61%), de manera similar al Intermediario 20, utilizando ácido tetrahidro-3-furoico en lugar de ácido tetrahidropiran-4-carboxilílico. MS (ESI+) m/z = 318.0 (M+H) +.
INTERMEDIARIO 23 N- [ (4-Clorofenil) (pirazin-2-il)metil] -4-metoxiciclohexano-l-carboxamida El compuesto del titulo (523 mg) se preparó de manera similar al Intermediario 20, utilizando ácido 4-metoxiciclohexano carboxilico en lugar de ácido tetrahidropiran-4-carboxililico, como un aceite café crudo el cual se utilizó sin purificación adicional.
INTERMEDIARIO 24 -Me oxi-N-me i1oxano- -carboxamida Clorhidrato de ~NK, O-dim>etilhidroxilamina (1.23 g, 12.7 mmol) y N-metilmorfolina (3.80 mL, 34.5 mmol) se disolvieron en DCM (20 mL) y una solución de cloruro de oxano-4-carbonilo (1.71 g, 11.5 mmol) en DCM (20 mL) se adicionó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se diluyó a 200 mL con DCM, se lavó con HC1 acuoso 1 M (2 x 100 mL) , Na2C03 acuoso 1M (100 mL) y agua (100 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como un aceite amarillo (1.87 g, 94%). LCMS (ES+) : 174.1 (M+H) +.
INTERMEDIARIO 25 3-Fluoro-4-[ (oxan-4-il) carbonil]piridina Se disolvió diisopropilamina (1.50 mi, 10.8 mmol) en THF (30 mL) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se adicionó nBuLi (4.32 mL, 2.5 M en hexanos, 10.8 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó a -78°C durante 10 min, a 0°C durante 30 min y luego se re-enfrió a -78°C. Se adicionó 3-fluoro-piridina (0.93 mL, 10.8 mmol) gota a gota durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Una solución del Intermediario 24 (1.87 g, 10.8 mmol) en THF (15 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4OAC acuoso saturado (10 mL) y se diluyó con EtOAc (200 mL) . La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como un aceite anaranjado (1.45 g, 64%). LCMS (ES+) : 210.1 (M+H)+. INTERMEDIARIO 26 3- (Oxan-4-il) -lH-pirazolo [3 , 4-c] piridina El Intermediario 25 (255 mg, 1.22 mmol) y monohidrato de hidrazina (134 mg, 2.68 mmol) se disolvieron en NMP (3 mL) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160°C durante 20 min. La mezcla de reacción se purificó mediante la cromatografía SCX para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (245 mg, 99%) . LCMS (ES+) : 204.1 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 27 4- [ (3, 3-Difluoropirrolidin-l-il)metil]piridin-3-amina Se disolvió 3-amino-piridin-4-carbaldehído (250 mg, 2.05 mmol) en DCM (4 mL) ay MeOH (4 mL) y se adicionaron clorhidrato de 3, 3-difluoropirrolidina ' (353 mg, 2.46 mmol) y NaBH(0Ac)3 (521 mg, 2.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se enfrió rápidamente con agua (5 mL) y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (20 mL) y se lavó con Na2C03 acuoso saturado (5 mL) . La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO,}) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título crudo como una goma amarilla (246 mg, 56%). LCMS (ES+) : 214.0 (M+H) +.
INTERMEDIARIOS 28-50 Los Intermediarios 28-50 se prepararon de manera similar al Intermediario 27, al hacer reaccionar 3-amino-piridin-4-carbaldehído con una amida apropiada; ver la Tabla 1 enseguida.
Tabla 1 : Preparación de intermediarios de piridin-3-amino INTERMEDIARIO 51 N- [ (3-aminopiridin-4-il)metil] -N- (2-metoxietil) carbamato fcer-butilo El Intermediario 50 (293 mg, 1.62 mmol) se disolvió en DCM (20mL) y se adicionó dicarbonato de di- er-butilo (388 mg, 1.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se lavó con Na2C03 acuoso saturado (20 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como una goma amarilla (366 mg, 81%). LCMS (ES+) : 282.1 (M+H) \ INTERMEDIARIO 52 3 , 3-Difluoro-1- { lH-pirazolo [3 , -c] piridin-3-il }pirrolidina El Intermediario 27 (246 mg, 1.15 mmol) se disolvió en AcOH (14 mL) y una solución de NaN02 (79.6 mg, 1.15 mmol) se adicionó en agua (121 \i ) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y se lavó con Na2C03 acuoso saturado (2 x 10 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como una goma amarilla (182 mg, 70%). LCMS (ES+) : 225.0 (M+H) +.
INTERMEDIARIOS 53-75 Los Intermediarios 53-75 se prepararon de manera similar al Intermediario 52, al hacer reaccionar los Intermediarios 29-49 y 51 con NaN02; ver la Tabla 2 enseguida .
Tabla 2: Preparación de intermediarios de lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilo INTERMEDIARIO 76 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il]piperazin-1-carboxilato de ter-butilo El Intermediario 72 (400 mg, 1.32 mmol) se disolvió en DMF (3.6 mL) y se adicionaron l-cloro-4-yodobenceno (377 mg, 1.58 mmol), N, W-dimetiletilendiamina (28.4 yL, 0.26 mmol), K3P04 (588 mg, 2.77 mmol) y Cul (25.1 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo N2 y se calentó en un microondas a 140°C durante 20 min. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna para dar el compuesto del títul crudo como una goma amarilla clara (138 mg, 25%). LCMS (ES+) 414.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 77 N-{1- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il]pipe-ridin-4-il] carbamato de ter-butilo El Intermediario 77 se preparó de manera similar al Intermediario 76 utilizando el Intermediario 73 en lugar del Intermediario 72, para dar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo claro (5.0%). LCMS (ES+) : 428.0 (M+H)+. INTERMEDIARIO 78 N- ({4- [1- (4- etilfenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il]morfo-lin-2-il}metil) carbamato de ter-butilo El Intermediario 78 se preparó de manera similar al Intermediario 76, utilizando el Intermediario 74 en lugar del Intermediario 72 y l-metil-4-yodo-benceno en lugar de 1-cloro-4-yodobenceno, para dar el compuesto del título crudo como una goma amarilla (35%). LCMS (ES+) : 424.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 79 N- (2-Metoxietil) -N- [1- (4-metilfenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piri-din-3-il] carbamato de ter-butilo El Intermediario 79 se preparó de manera similar al Intermediario 76, utilizando el Intermediario 75 en lugar del Intermediario 72, para dar el compuesto del titulo crudo como una goma amarilla (6.9%). LCMS (ES+) : 383.1 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 80 Acetato de 1- [1- (4-metilfenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il]piperidin-4-ilo El Intermediario 80 se preparó de manera similar al Intermediario 76, utilizando el Intermediario 58 en lugar del Intermediario 72 y l-metil-4-yodo-benceno en lugar de 1-cloro-4-yodobenceno, para dar el compuesto del titulo crudo como una goma amarilla (30%). LCMS (ES+) : 351.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 81 Clorhidrato de ácido 4- [1- (4-metilfenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il]morfolina-3-carboxilílico El Ejemplo 66 (1.00 g, 2.84 mmol) se disolvió en THF/agua (16 mL, 1:1), se adicionó monohidrato de hidróxido litio (262 mg, 6.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El THF se removió in vacuo y la solución acuosa resultante se acidificó a pH 1 con HC1 acuoso 1 M (~5 mL) . El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título como un sólido anaranjado (28.3 mg, 2.7%). LCMS (ES+) : 338.9 (M+H)+. HPLC (método B) : Rf 4.40 min, 97% de pureza.
INTERMEDIARIO 82 N-metoxi-N-metiloxolano-3-carboxamida Se disolvió ácido tetrahidro-3-furoico (412 µ?,, 4.31 mmol) en DMF (18 mL) y se adicionó HBTU (1.96 g, 5.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se adicionaron clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (504 mg, 5.17 mmol) y DIPEA (2.25 mL, 12.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con DCM (40 mL) y se lavó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y Na2C03 acuoso saturado (20 mL) , se secó (MgSC y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal para dar el compuesto del título crudo como una goma amarilla (1.11 g) . LCMS (ES+) : 160.1 (M+H)+.
INTERMEDIARIOS 83-85 Los Intermediarios 83-85 se prepararon de manera similar al Intermediario 82, al hacer reaccionar clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina con el ácido carboxilico apropiado; ver la Tabla 3 enseguida.
Tabla 3 : Preparación de intermediarios de Weinreb amida INTERMEDIARIO 86 (3-Cloropiridin-4-il) (oxan-4-il)metanol Se agitó magnesio (86.5 mg, 3.60 mmol) vigorosamente bajo nitrógeno durante 30 min. Se adicionaron THF (2 mli) y dibromoetano (2 gotas) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C. Una solución de 4-bromotetrahidropirano (495 mg, 3.00 mmol) en THF (4 mL) se adicionó gota a gota durante 5 min y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Una solución de 3-cloro-4-piridaldehído (170 mg, 1.20 mmol) en THF (4 mL) se adicionó gota a gota durante 5 min y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y a fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se levaron con a2C03 acuoso saturado (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal para dar el compuesto del título crudo como una goma amarilla pálida (69.0 mg, 25%). LCMS (ES+) : 228.2 (M+H) +.
INTERMEDIARIO 87 3-Cloro-4- [ (oxan-4-il) carbonil]piridina Intermediario 86 (99.0 mg, 0.43 mmol) e IBX (183 mg, 0.65 mmol) se suspendieron en DCE (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM (50 mL) . El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título crudo como una goma amarilla (109 mg) . LCMS (ES+) : 226.2 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 88 3-Fluoro-4- [ (oxolan-3-il) carbonil]piridina Se disolvió diisopropilamina (605 L, 4.30 mmol) en THF (8 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó nBuLi (1.72 mL, 2.5 M en hexanos, 4.30 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente durante 30 min y se re-enfrió a -78°C. Se adicionó 3-fluoro-piridina (370 \i , 4.30 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Una solución de N-metoxi-N-metiloxolane-3-carboxamida (685 mg, 4.30 mmol) en THF (4.2 mL) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH40Ac acuoso saturado (5 mL) , se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con agua (2 x 25 mL) , se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatogra ía en columna de fase normal para dar el compuesto del título como una goma amarilla (61.0 mg, 10%). LCMS (ES+) : 196.0 (M+H) +.
INTERMEDIARIOS 89-93 Los Intermediarios 89-93 se prepararon de manera similar al Intermediario 88, al hacer reaccionar 3-fluoro-piridinas con la Weinreb amida apropiada; ver la Tabla 4 enseguida .
Tabla : Preparación de intermediarios de 3-fluoro-4-[ (piridin-4-il) carbonilo] INTERMEDIARIO 94 4-[ (3-Cloropiridin-4-il) (hidroxi)metil]piperidin-l-carboxilato de fcer-butilo disolvió diisopropilamina (1.82 mL, 12.9 mmo en THF (40 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó nBuLi (4.93 mL, 2.5 M en hexanos, 12.3 mmol) gota a gota y la solución se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 45 min y se re-enfrió a -78°°C. Se adicionó una solución de 3-cloropiridina (1.40 g, 12.3 mmol) en THF (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 h. Una solución de 4-formilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.89 g, 13.6 mmol) en THF (6 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (60 mL) y se extrajo con DCM (100 mL y 2 x 30 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal para dar el compuesto del título (2.94 g, 73%) como una goma amarilla. LCMS (ES+) : 271.0 (M+H-tBu)+. I TERMEDIARIO 95 4- [ (3-Cloropiridin-4-il) carbonil]piperidin-l-carbox±lato de ter-butilo El Intermediario 95 se preparó de manera similar al Intermediario 87, utilizando el Intermediario 94 en lugar del Intermediario 86, para dar el compuesto del titulo crudo como un liquido amarillo (84%). LC S (ES+): 269.0 (M+H-tBu)+.
INTERMEDIARIO 96 1- (4-Clorofenil) -5-fluoro-3- (oxan-4-il) -lH-pirazolo [3,4-c]piridina El Intermediario 93 (3.09 g, 13.6 mmol), clorhidrato de 4-clorofenilhidrazina (2.68 g, 15.0 mmol) y DIPEA (4.73 mL, 27.2 mmol) se disolvieron en DMA (20 mL) y se calentaron utilizando un microondas a 175°C durante 2 h. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con MeOH (2 x 10 mL) y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (974 mg, 22%) . LCMS (ES+) : 332.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 97 3H , 4H , 5H-Pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-4-ona Se disolvió 3-amino-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (3.00 g, 15.7 mmol) se disolvió en EtOH (40 mL) . Se adicionó sal de ácido acético de formamidina (2.44 g, 23.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo a 83°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOH y se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido beige (1.70 g, 80%). LCMS (ES+) : 135.9 (M+H) +.
INTERMEDIARIO 98 7-Bromo-3H, H , 5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-4-ona El Intermediario 97 (1.70 g, 12.6 mmol) y NBS (2.69 g, 15.1 mmol) se disolvieron en DMF (100 mL) y se agitaron durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y el sólido resultante se recolectó por filtración, se secó, se suspendió en MeOH y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido beige (2.60 g, 97%). LCMS (ES+) : 213.9, 215.9 (M+H)+. INTERMEDIARIO 99 7-Bromo-4-cloro-5H-pirrolo [3, 2-d]pirimidina El Intermediario 98 (1.30 g, 6.07 mmol) se suspendió en P0C13 (60 mL) y se calentó a 115°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació cautelosamente sobre hielo (300 mL) . La mezcla de reacción se basificó con K2CO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido beige (490 mg, 35%). LC S (ES+) : 231.9, 233.9, 235.9 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 100 4-Cloro-7- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -5H-pirrolo [3 , 2-d]piri-midina El Intermediario 99 (500 mg, 2.15 mmol) se disolvió en THF (30 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó tBuLi (3.39 mL, 1.9 M en pentano, 6.45 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 min. Una solución de oxan-4-ona (1.08 g, 10.8 mmol) en THF (10 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (5 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo (507 mg, 100%). LCMS (ES+) : 236.0 (M+H)+. INTERMEDIARIO 101 7- (Oxan-4-il) -5H-pirrolo [3,2-d] pirimidina El Intermediario 100 (513 mg, 2.18 mmol) se disolvió en EtOH (4 mL) y se adicionaron ciclohexeno (1 mL) y 5% en mol de Pd sobre C (cat) . La mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 150°C durante 30 min, se filtró a través de celite y los sólidos se lavaron con MeOH (100 mL) . El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal para dar el compuesto del título como una goma amarilla (52.0 mg, 12%). LCMS (ES+) : 204.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 102 (5-Cloropirimidin-4-il) (oxan-4-±l)metanona El Intermediario 102 se preparó de manera similar al Intermediario 25, utilizando 5-cloropirimidina en lugar de 3-fluoro-piridina, para dar el compuesto del título crudo como un líquido amarillo (61%). LCMS (ES+) : 227.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 103 3- (Oxan-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina Se disolvió 4-cloro-3-aminopiridina (200 mg, 1.56 mmol) en DMA (4 mL) y se adicionaron Pd2(dba)3 (71.2 mg, 0.08 mmol), X-Phos (74.2 mg, 0.16 mmol), acetato de potasio (458 mg, 4.67 mmol) y (tetrahidro-piran-4-il ) -acetaldehído (598 mg, 4.67 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y de dividió entre agua (100 mL) y DCM (100 mL) . La fracción acuosa se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (100 mL) , se secó (MgSO^) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como un sólido anaranjado/café (314 mg, 99.8%). LCMS (ES+) : 203.1 (M+H)+. INTERMEDIARIO 104 1- (4-Clorofenil) -3-nitro-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina El Intermediario 13 (1.54 g, 6.74 mmol) se adicionó porción a porción al ácido sulfúrico (5.85 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 55°C y se adicionó ácido nítrico (0.42 mL, solución acuosa al 69%, 6.40 mmol) cautelosamente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua helada (100 mL) y se neutralizó cautelosamente con NaOH acuoso 6 M. El precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título crudo como un sólido café (1.01 g, 55%). LCMS (ES+) : 274.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 105 1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-amina Intermediario 104 (900 3.29 mmol) se disolvió en EtOAc/EtOH (130 mL, 1:1) y se hidrogenó a 70°C sobre Ru al 10%/C utilizando un cubo H Thales (0.5 mL/min, 70 bar) . Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal para dar el compuesto del título como una goma café (156 mg, 20%). LCMS (ES+) : 244.0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 106 3-Yodo-2-metil-lH-pirrolo [2 ,3-c]piridina disolvió 2-metil-lH-pirrolo [2, 3-c] piridina (100 mg, 0.76 mmol) en CHC13 (5 mL) , se adicionó N-yodosuccinimida (179 mg, 0.79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con tiosulfato de sodio acuoso 1 M (5 mL) y el CHC13 se removió in vacuo. La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (40 mL) y EtOAc (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se levaron con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido crema (179 mg, 92%). LCMS (ES+) : 258.9 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 107 3-Yodo-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-l-carboxilato de ter-butilo El Intermediario 106 (317 mg, 1.23 mmol) se disolvió en DCM (10 rnL) , se adicionaron 4-dimetilaminopiridina (15.0 mg, 0.12 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (295 mg, 1.35 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (369 mg, 84%). LCMS (ES+) : 358.9 (M+H)\ INTERMEDIARIO 108 3- (3 , 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-c] -piridina Intermediario 107 (369 mg, 1.03 mmol), (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -3, 6-dihidro-2h-pirano (250 mg, 1.24 mmol), tetraquis (trifenilfosfina ) paladio(O) (95.2 mg, 0.08 mmol) y Na2C03 (328 mg, 3.09 mmol) se disolvieron en dioxano (2 mL) y agua (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160°C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (161 mg, 73%). LCMS (ES+) : 215.1 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 109 N- (2-{4-[l- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]pipe-ridin-l-il} -2-oxoetil) carbamato de fcer-butilo Una suspensión del Ejemplo 10 (30.0 mg, 0.070 mmol), N- ( ter-butoxicarbonil ) glicina (15.0 mg, 0.085 mmol) , EDC (27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT (19.0 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (40.0 µ?_, 0.28 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (0.5 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del título (13.5 mg, 41%). HRMS (ESI+) calculado para C25H29C1 403 468.1928, encontrado 468.1936. HPLC (método A) : Rf 1.89 min, 97% de pureza.
INTERMEDIARIO 110 N- (3- { 4- [1- (4-Clorofenil) -lff-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il] -piperidin-l-il} -3-oxopropil) carbamato de ter-butilo Una suspensión del Ejemplo 10 (30.0 mg, 0.070 mmol), N- ( ter-butoxicarbonil) -ß-alanina (16.0 mg, 0.085 mmol), EDC (27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT (19.0 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (40.0 µ?, 0.28 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (0.5 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (11.5 mg, 41%). HRMS (ESI+) calculado para C26H31C I 4O3 482.2085, encontrado 482.2097. HPLC (método A): Rf 1.88 min, 99% de pureza.
INTERMEDIARIO 111 1- (4-Clorofenil) -IH-pirrol [2 , 3-c]piridin-3-carbaldehido El Intermediario 13 (229 mg, 1.00 mmol) se disolvió en DMF seco (770 iL, 10.0 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. Se adicionó cloruro de fosforilo (920 iL, 10.0 mmol) gota a gota bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se calentó a 100°C durante 6 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se adicionó gota a gota a Na2C03 acuoso al 10% (30 mL) . El precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con agua (3 x 5 mL) y se secó bajo vacio para dar el producto crudo (-80% de pureza) como un sólido café (240 mg) . Una muestra pequeña (12 mg) se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (3.80 mg, 30%). HRMS (ESI+) calculado para C14H9CIN20 256.0403, encontrado 256.0413. HPLC (método A): Rf 1.30 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 1 3- (4-Clorofenil) -1- (oxolan-3-ilme il) -lH-pirrolo [3 , 2-c] -piridina El Intermediario 4 (46.0 mg, 0.20 mmol), metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo (54.0 mg, 0.30 mmol) y CS2CO3 (98.0 mg, 0.30 mmol) se mezclaron con DMF (2 mL) y- se calentaron a 80°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (MeOH al 4% en CH3CI) para producir el compuesto del titulo (41.0 mg, 66%). HRMS (ESI+) calculado para Ci8Hi7ClN20 312.1029, encontrado 312.1036. HPLC (método A): Rf 1.75 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 2 4- [3- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-l-il]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo El Intermediario 4 (46.0 mg, 0.2 mmol), 4-[ (metilsulfonil) oxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (60.0 mg, 0.30 mmol) y Cs2C03 (98.0 mg, 0.30 mmol) se mezclaron con DMF (2 mL) se calentaron a 80°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (MeOH al 3% en CH3C1) para producir el compuesto del título (11.0 mg, 13%). HRMS (ESI+ ) calculado para C23H26 IN3O2 411.1714, encontrado 411.1717. HPLC (método A): Rf 2.19 min, 98% de pureza.
EJEMPLO 3 3- (4-Clorofenil) -1- (oxolan-3-il) -lH-pirrolo[3,2-c]piridina El Intermediario 4 (66.0 mg, 0.29 mmol), metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo (50.0 mg, 0.30 mmol) y Cs2C03 (98.0 mg, 0.30 mmol) se mezclaron con DMF (2 mL) y se calentaron a 80°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (MeOH al 3% en CH3C1) y luego HPLC preparativa para dar el compuesto del título (14.5 mg, 17%). HRMS (ESI+ ) calculado para C17Hi5ClN20 298.0873, encontrado 298.0880. HPLC (método A): Rf 1.69 min, 100% de pureza .
EJEMPLO 4 3- (4-Clorofenil) -1- (oxan-4-il) -lff-pirrolo [3 , 2-c] piridina El Intermediario 4 (46.0 mg, 0.20 mmol), metanosulfonato de tetrahidro-2tf-piran-4-ilo (54.0 mg, 0.30 mmol) y CS2CO3 (98.0 mg, 0.30 mmol) se mezclaron con DMF (2 mL) y se calentaron a 80°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (MeOH al 4% en CH3C1) y luego HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8.70 mg, 14%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8H1 Clt½0 312.1029, encontrado 312.1036. HPLC (método. A): Rf 1.71 rain, 100% de pureza.
EJEMPLO 5 Bis(ácido 2,2 , 2-trifluoroacético) ; 4- [3- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [3 , 2-c]piridin-l-il]piperidina 4- [3- (4-Clorofenil) -ltf-pirrolo [3, 2-c] piridin-l-il] -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (Ejemplo 2; 5 mg, 0.012 mmol) se mezcló con DCM (0.15 mL) y TFA (0.05 mL) y se conserva a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró para producir el compuesto del título (7 mg, 100%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8H18ClN3 311.1189, encontrado 311.1192. HPLC (método A): Rf 1.31 min, 100% de pureza .
EJEMPLO 6 Clorhidrato de 4- [3- (3 , -diclorofenil) -lH-piirolo[3 ,2-c] -piridin-l-il]piperidina El Intermediario 6 (11.0 mg, 0.025 mmol) se trató con HC1 concentrado (0.5 mL) en MeOH (2 mL) a 50°C durante 30 min. Los solventes se evaporaron y el residuo se secó bajo vacio durante la noche para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (8 mg, 93%) . HRMS (ESI+) calculado para Ci8Hi7Cl2N3 345.0800, encontrado 345.0802. HPLC (método A) : Rf 1.42 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 7 1- { - [3- (3 , -Diclorofenil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-l-il] -piperidin-l-il } -2-hidroxietan-l-ona A una mezcla del Ejemplo 6 (5.00 mg, 0.013 mmol) y ácido hidroxiacético (2.00 mg, 0.03 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (0.5 mL) se adicionó HOBT (4.00 mg, 0.03 mmol), EDC (5.00 mg, 0.03 mmol) y trietilamina (7.00 iL, 0.05 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche y luego se diluyó con MeOH. La purificación mediante la HPLC preparativa dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (4 mg, 76%) . HRMS (ESI+ ) calculado para C20H19CI2 3O2 403.0854, encontrado 403.0857. HPLC (método A) : Rf 1.66 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 4- [1- (4-clorofenil) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin- Una suspensión del Intermediario 8 (3.50 mg, 0.0085 mmol) en HC1 1.25 M en MeOH (1 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH, se concentró nuevamente y luego se secó bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (2.70 mg, 92%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8Hi6ClN3 309.1033, encontrado 309.1035. HPLC (método A): Rf 1.19 min, 94% de pureza.
EJEMPLO 9 4- [1- (4-Clorofenil) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo suspensión del Intermediario 9 (497 mmol), l-cloro- -yodobenceno (472 mg, 1.98 mmol), yoduro de cobre (I) (94.0 mg, 0.50 mmol), ?, ?' -dimetiletilendiamina (44.0 mg, 0.50 mmol) y K3P04 (595 mg, 2.80 mmol) en tolueno (15 mL) se calentó a 110°C durante 72 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH (15 mL) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc) para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo (606 mg, 89%). HRMS (ESI+ ) calculado para C23H26CIN3O2 411.1714, encontrado 411.1725. HPLC (método A): Rf 2.14 min, 97% de pureza .
EJEMPLO 10 Trifluoroaceta o de 1- (4-clorofenil) -3-piperidin-4-il-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina Una suspensión del Ejemplo 9 (580 mg, 1.41 mmol) en DCM (10 raL) y TFA (6 mL) se agitó durante 2 h, se cocentró, se disolvió en MeOH y se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo (569 mg, 95%) . HRMS (ESI+ ) calculado para C18Hi8ClN3 311.1189, encontrado 311.1192. HPLC (método A): Rf 1.13 min, 97% de pureza.
EJEMPLO 11 N- {4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il] ciclo-hexilj-carbamato de ter-butilo Una suspensión del Intermediario 11 (32.0 mg, 0.10 mmol), ácido (4-clorofenil) borónico (16.0 mg, 0.10 mmol), acetato de cobre (II) (18.0 mg, 0.10 mmol) y trietilamina (20.0 mg, 0.20 mmol) en DCM (1 mL) se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (6 mg, 14%). HRMS (ESI+) calculado para C24H28CIN3O2 425.1870, encontrado 425.1878. HPLC (método A): Rf 2.19 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 12 Clorhidrato de 4- [1- (4-clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il] ciclohexan-1-amina Una suspensión de Ejemplo 11 (3.50 mg, 0.0082 mmol) en HC1 1.25 M en MeOH (1 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH y se concentró in vacuo para producir una mezcla diastereoisomérica del compuesto del titulo (2.80 mg, 94%). HRMS (ESI+) calculado para Ci9H2oClN3 325.1346, encontrado 325.1350. HPLC (método A): Rf 1.20, 1.25 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de 4- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c] -piridin-3-il] ciclohexan-1-amina Una suspensión del Intermediario 12 (1.20 mg, 0.0027 mmol) en HC1 1.25 M en MeOH (1 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH y se concentró vacuo para producir una mezcla diastereoisomérica del compuesto del título (1 mg, 98%) . HRMS (ESI+ ) calculado para C20H22CIN3 339.1502, encontrado 339.1505. HPLC (método A): Rf 1.33, 1.39 min, 94% de pureza.
EJEMPLO 14 1- { 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]pipe-ridin-l-il} -2- (dimetil-amino) etan-l-ona Una suspensión del Ejemplo 10 (30.0 mg, 0.070 mmol), W,.V-dimetilglicina (9.00 mg, 0.085 mmol) , EDC (27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT (19.0 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (40.0 ]iL, 0.28 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (0.5 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y luego se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del título (13.0 mg, 47%) . HRMS (ESI+ ) calculado para C22H25C1N40 396.1717, encontrado 396.1727. HPLC (método A): Rf 1.23 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 15 l-{4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]pipe-ridin-l-il}-2-hidroxietan-l-ona Una suspensión del Ejemplo 10 (30.0 mg, 0.070 mmol), ácido hidroxiacético (6.00 mg, 0.085 mmol), EDC (27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT (19.0 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (40.0 yL, 0.28 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (0.5 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (11.9 mg, 46%). HRMS (ESI+) calculado para C20H20CIN3O2 369.1244, encontrado 369.1252. HPLC (método A): Rf 1.52 min, 98% de pureza.
EJEMPLO 16 Clorhidrato de 2-amino-l- {4- [1- (4-clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il] piperidin-l-il } -etan-l-ona Una suspensión del Intermediario 109 (9.50 mg, 0.020 mmol) en HC1 1.25 M en MeOH (1.5 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en MeOH, y se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (8 mg, 97%) . HRMS (ESI+) calculado para C20H21CIN4O 368.1404, encontrado 368.1401. HPLC (método A): Rf 1.24 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 17 Clorhidrato de 3-amino-l-{4- [1- (4-clorofenil) -lff-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il] piperidin-l-il }propan-l-ona Una suspensión del Intermediario 110 (7.50 mg, 0.018 mmol) in 1.25 M HC1 in eOH (1.5 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en MeOH y se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (7.10 mg, 95%). HRMS (ESI+) calculado para C21H23C1N40 382.1560, encontrado 382.1564. HPLC (método A): Rf 1.27 min, 98% de pureza.
EJEMPLO 18 2-{4-[l-( -Clorofenil)—pirrólo [2 , 3-c]piridin-3-il]piperidin-l-il}etan-l-ol Una suspensión del Ejemplo 10 (25.0 mg, 0.059 mmol), hidroxiacetaldehido (11.0 mg, 0.18 mmol) y NaBH(OAc)3 (37.0 mg, 0.18 mmol) en MeOH (1.5 mL) se agitó durante la noche y se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (14.8 mg, 71%). HRMS (ESI+) calculado para C20H22ClN3O 355.1451, encontrado 355.1456. HPLC (método A): Rf 1.17 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 19 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il] -1- (1H-pirazol-3-ilmetil) -piperidina Una suspensión del Ejemplo 10 (25.0 mg, 0.059 mmol), lH-pirazol-3-carbaldehido (17.0 mg, 0.18 mmol) y NaBH(OAc)3 (37.0 mg, 0.18 mmol) en eOH (1.5 mL) se agitó durante la noche y se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (6.80 mg, 30%). HR S (ESI+ ) calculado para C22H22 1 5 391.1564, encontrado 391.1568. HPLC (método A): Rf 1.24 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 20 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il] -1- [ (1-metil-lff-pirazol-4-il) -metil] piperidina Una suspensión del Ejemplo 10 (25.0 mg, 0.059 mmol), l-metil-lH-pirazol-4-carbaldehido (19.0 mg, 0.18 mmol) y NaBH(OAc)3 (37.0 mg, 0.18 mmol) en MeOH (1.5 mL) se agitó durante la noche y se purificó mediante la HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (4.90 mg, 21%). HRMS (ESI+ ) calculado para C23H24CIN5 405.1720, encontrado 405.1735. HPLC (método A): Rf 1.26 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de 3-{4- [1- (4-clorofenil) -lJí-pirrolo [2 , 3-c]piri-din-3-il] piperidin-l-il propanonitrilo Una suspensión del Ejemplo 10 (25.0 mg, 0.059 mmol), 3-bromopropionitrilo (16.0 mg, 0.12 mmol) y K2C03 (exceso) en DMF seco (2 mL) se agitó durante la noche. Se adicionó 3-bromopropionitrilo adicional (1 gota) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h y luego se purificó mediante la HPLC preparativa. Se adicionó HCI 1.25 M en MeOH (1.5 mL) y la mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (9.80 mg, 42%). HRMS (ESI+) calculado para C2iH2iClN4 364.1455, encontrado 364.1459. HPLC (método A): Rf 1.28 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 22 Clorhidrato de 4- { 4- [1- (4-clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piri-din-3-il] piperidin-l-il Jb tanonitrilo Una suspensión del Ejemplo 10 (25.0 mg, 0.059 mmol), 4-bromobutironitrilo (17.0 mg, 0.12 mmol) y K2CO3 (exceso) (exceso) en DMF seco (2 mL) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante la HPLC preparativa. Se adicionó HC1 1.25 M en MeOH (1.5 mL) y la mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (9 mg, 37%) . HRMS (ESI+ ) calculado para C22H23 IN4 378.1611, encontrado 378.1616. HPLC (método A): Rf 1.32 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 23 [1- (4-Clorofenil) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]metanol Acetato de sodio (326 mg, 4.00 mmol), formaldehido 12.3 M en agua (780 µ?,, 10.0 mmol) y AcOH (2 mL) se adicionaron al Intermediario 13 (180 mg, 0.80 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 h. Después del enfriamiento, la mezcla se adicionó a NaOH 2 M (30mL) . El precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con agua ( x 5 mL) y se secó bajo vacío. El residuo se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (60.0 mg, 29%). HRMS (ESI+) calculado para Ci4HuClN20 258.0560, encontrado 258.0570. HPLC (método A): Rf 1.29 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 24 l-{ [1- (4-Clorofenil) -lff-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]metil}-4-metilpiperazina Una mezcla del Intermediario 111 (12.8 mg, 0.05 mmol) y 1-metilpiperazina (20.0 mg, 0.20 mmol) en 1,2- dicloroetano (200 pL) y DMF (100 µ?,) se agitó durante 1 h. Una solución de NaBH(OAc)3 (25.0 mg, 0.12 mmol) en DMF (100 µ?,) se adicionó seguida por AcOH (9.50 pL, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se diluyó con MeOH (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (6 mg, 35%). HRMS (ESI+) calculado para C19H2iClN4 340.1455, encontrado 340.1465. HPLC (método A): Rf 1.07 min, 94% de pureza.
EJEMPLO 25 4-{ [1- (4-Clorofenil) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-ilo] de fcer- Una mezcla del Intermediario 111 (15.0 mg, 0.06 mmol) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (45.0 mg, 0.24 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (200 pL) y DMF ( 100 yL) se agitó durante 1 h. Una solución de NaBH(OAc)3 (25.0 mg, 0.120 mraol) en DMF ( 100 yL) se adicionó seguida por AcOH (11.0 yL, 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se diluyó con MeOH (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (9.60 mg, 38%). HRMS (ESI+ ) calculado para C23H27C1N402 426.1823, encontrado 426.1838. HPLC (método A): Rf 1.51 min, 98% de pureza.
EJEMPLO 26 l-{ [l-(4-Clorofenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}-piperazina El Ejemplo 25 (7.80 mg, 0.024 mmol) se disolvió en MeOH (500 L) y se adicionó HC1 2 M en éter dietilico (1 mL) . La mezcla se conservó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo and el residuo se disolvió en MeOH (1 mL) y se adicionó amoniaco 2 M en MeOH (1 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (4.30 mg, 55%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8H19ClN4 326.1298, encontrado 326.1303. HPLC (método A): Rf 1.02 min, 81% de pureza.
EJEMPLO 27 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) -lff-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]metil } -piperidin-4-il) etan-l-ol Una mezcla del Intermediario 111 (15.0 mg, 0.06 mmol) y 4-piperidin-etanol (31.0 mg, 0.24 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 pL) y DMF ( 100 L) se agitó durante 1 h. Una solución de NaBH(OAc)3 (25.0 mg, 0.12 mmol) en DMF (100 pL) se adicionó seguido por AcOH (11.0 L, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con MeOH (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (9.80 mg, 44%). HRMS (ESI+) calculado para C21H24CIN3O 369.1608, encontrado 369.1619. HPLC (método A): Rf 1.11 min, 91% de pureza.
EJEMPLO 28 (l-{ [1- (4-Clorofenil) -lff-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]raetil}-piperidin-4-il)metanol Una mezcla del Intermediario 111 (15.0 mg, 0.06 mmol) y 4-piperidinmetanol (28.0 mg, 0.24 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 yL) y DMF ( 100 \iL) se agitó durante 1 h. Una solución de NaBH(OAc)3 (25.0 mg, 0.12 mmol) en DMF (100 \iL) se adicionó seguido por AcOH (11.0 L, 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con MeOH (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (8.10 mg, 38%) . HRMS (ESI+ ) calculado para C2oH22ClN30 355.1451, encontrado 355.1460. HPLC (método A) : Rf 1.06 min, 98% de pureza.
EJEMPLO 29 4-{ [1- (4-Clorofenil) -lff-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]metil} -morfolina Una mezcla del Intermediario 111 (15.0 mg, 0.06 mmol) y morfolina (21.0 mg, 0.24 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (200 µL) y DMF (100 i ) se agitó durante 1 h. Una solución de NaBH(0Ac)3 (25.0 mg, 0.12 mmol) en DMF (100 v~L) se adicionó seguido por AcOH (11.0 yL, 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con MeOH (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (7.60 mg, 39%). HRMS (ESI+) calculado para Ci8Hi8ClN30 327.1138, encontrado 327.1153. HPLC (método A): Rf 1.06 min, 97% de pureza.
EJEMPLO 30 l-{ [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]metil}-piperidin-4-ol Una mezcla del Intermediario 111 (15.0 mg, 0.06 mmol) y 4-hidroxipiperidina (24.0 mg, 0.24 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 yL) y DMF (100 pL) se agitó durante 1 h. Una solución de NaBH(OAc)3 (25.0 mg, 0.12 mmol) en DMF (100 \iL) se adicionó seguido por AcOH (11.0 i , 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con MeOH (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa (Xterra C18, NH4HC03 50 mM (pH 10) - CH3CN) y luego se re-purificó (ACE C8, TFA al 0.1% - CH3CN) . Las fracciones acidicas combinadas se basificaron con NaOH 2 M (1.5 mL) y se extrajeron con DCM (6 mL) . La fase orgánica se recolectó, se secó (MgSC ) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (3.70 mg, 18%). HRMS (ESI+) calculado para Ci9H20ClN3O 341.1295, encontrado 341.1304. HPLC (método A): Rf 1.00 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 31 2- ({ [1- (4-Clorofenil) -lff-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]metil} -amino) etan-l-ol Una mezcla del Intermediario 111 (15.0 mg, 0.06 mmol) y etanolamina (15.0 mg, 0.24 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (200 uL) y DMF (100 µL) se agitó durante 1 h. Una solución de NaBH(OAc)3 (25.0 mg, 0.12 mmol) en DMF (100 L) se adicionó seguido por AcOH (11.0 \iL, 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con MeOH (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La solución se purificó mediante la HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (6.50 mg, 36%) . HRMS (ESI+) calculado para Ci6Hi6ClN30 301.0982, encontrado 301.0984. HPLC (método A) : Rf 1.01 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 32 4- [3- (4-Metilfenil) imidazo [1 , 5-a]pirazin-l-il]morfolina El Intermediario 16 (690 mg, 2.21 mmol) se disolvió en P0C13 (5 mL) y se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua (100 mL) y se basificó cautelosamente a pH ~9 con Na2C03 sólido. La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 100 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto 'crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (MeOH al 1-2% en DCM) y se recristalizó de EtOAc/heptano para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (162 mg) . MS (ESI+) m/z = 295.5 (M+H)+. HPLC (método B) : Rf 4.62 min, 99.5% de pureza .
EJEMPLOS 33-39 Los Ejemplos 33-39 se prepararon de manera similar al Ejemplo 32, al hacer reaccionar los Intermediarios 17-23 con POCI3; ver la Tabla 5 enseguida. o Tabla 5: Ciclizaciones de POClj 117 EJEMPLO 40 3- (Oxan-4-il) -1-fenil-lH-pirazolo [3 , -c]piridina El Intermediario 26 (245 mg, 1.21 mmol) , Yodobenceno (162 \i , 1.45 mmol), yoduro de cobre (I) (23.0 mg, 0.12 mmol), ?,?' -dimetiletilendiamina (26.0 pL, 0.24 mmol) y fosfato de potasio (537 mg, 2.53 mmol) se disolvieron en DMF (5 mL) y se calentaron en un microondas a 160°C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mL) , agua (100 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (20.5 mg, 6.1%) como un sólido beige. HRMS (ESI+ ) calculado para C17H17N3O 280.1444, encontrado 280.1442. HPLC (método B) : Rf 4.64 min, 99% de pureza.
EJEMPLOS 41-69 Los Ejemplos 41-69 se prepararon de manera similar al Ejemplo 40, al hacer reaccionar los Intermediarios 26, 52-57 y 59-71 con yodobenceno o bromobenceno apropiados; ver la Tabla 6 enseguida.
O Tabla 6: Acoplamiento de arilo > O O t-n O t n O O <-? O t O EJEMPLO 70 1- [ en sol (14 10 y s vac HPL sól par 15 Rf EJE 1- [ 4-a ^ // 97% de pureza.
EJEMPLO 72 { 4- [1- (4-Metilfenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il]morfolin-2-il]metanamina Ejemplo 72 se preparó de manera similar Ejemplo 70, utilizando el Intermediario 78 en lugar del Intermediario 76, para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (38%) . HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8H2iN50 324.1819, encontrado 324.1823. HPLC (método B) : Rf 3.71 min, 98% de pureza.
EJEMPLO 73 N- (2-metoxietil) -N- [1- (4-metilfenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piri-din-3-il] carbamato de ter-butilo Ejemplo 73 se preparó de manera similar Ejemplo 70, utilizando el Intermediario 79 en lugar del Intermediario 76, para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (5.4%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci6Hi8N40 283.1553, encontrado 283.1556. HPLC (método B) : Rf 4.88 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 74 1-[1- (4-Metilfenil) -lff-pirazolo [3 , 4-c]peridin-3-il]piperidin-4-ol El Intermediario 80 (200 mg, 0.57 mmol) se disolvió en MeOH (4 mL) , se adicionó K2C03 (315 mg, 2.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se dividió entre DCM (20 mL) y agua (10 mL) . La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (168 mg, 95%) . HRMS (ESI+) calculado para C18H2oN40 309.1710, encontrado 309.1713. HPLC: Rf 4.40 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 75 1- [1- (4-Clorofenil) -IH-pirazolo [3 , -c]piridin-3-il] -4- (1H-pirazol-3-ilmetil) piperazina El Ejemplo 70 (48.0 mg, 0.12 mmol) se disolvió en DCM (3 mL) y se adicionaron lfí-pirazol-3-carbaldehido (14.3 mg, 0.15 mmol) y NaBH(OAc)3 (31.6 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días. Se adicionaron DIPEA (43.2 pL, 0.25 mmol), lH-pirazol-3-carbaldehido (14.3 mg, 0.15 mmol) y NaBH(OAc)3 (31.6 mg, 0.15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se enfrió rápidamente con agua (5 mL) . La fracción orgánica se lavó con Na2CC>3 acuoso saturado (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (13.9 mg, 28%). HRMS (ESI+ ) calculado para C20H20 IN7 394.1541, encontrado 394.1543. HPLC (método B) : Rf 3.99 min, 97% de pureza.
EJEMPLO 76 N- (3- {4- [1- (4-clorofenil) -lH-pirazolo [3 , -c]piridin-3-il] -piperazin-l-il} -3-oxopropil) carbamato de ter-butilo El ácido 3-ter-butoxicarbonilaminopropiónico (29.2 mg, 0.15 mmol) se disolvió en DMF (2 mL) y se adicionó HBTU (55.3 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se adicionaron el Ejemplo 70 (47.0 mg, 0.12 mmol) y DIPEA (25.4 µL, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NH4C1 acuoso saturado (5 mL) y Na2CC>3 acuoso saturado (5 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna para dar una espuma amarilla (48.0 mg) la cual se disolvió en HC1 1.25 M en EtOH (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 mL) , se lavó con DCM (2 x 10 mL) y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se de-saló (K2C03 en DCM) y se purificó mediante la HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo como una goma amarilla (8.71 mg, 19%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci9H2iClN60 385.1538, encontrado 385.1542. HPLC (método B) : Rf 3.98 min, 97% de pureza .
EJEMPLO 77 4- [1- (4-Metilfenil) -IH-pirazolo [3, 4-c]piridin-3-il]morfolina-3-carboxamida El Intermediario 81 (345 mg, 0.92 mmol) se disolvió en DMF (4.4 mL) , se adicionó HBTU (419 mg, 1.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se adicionaron NH4C1 (59.1 mg, 1.10 mmol) y DI PEA (401 ]i , 2.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con DCM (20 mL) , se lavó con NH4CI acuoso saturado (5 mL) y a2C03 acuoso saturado (5 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna para producir el compuesto del título como un sólido anaranjado (1.98 mg, 0.6%). HRMS (ESI+) calculado para C18Hi9N502 338.1612, encontrado 338.1614. HPLC (método B) : Rf 4.02 min, 97% de pureza.
EJEMPLO 78 4- [1- (4-Metilfenil) -IH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il] -3- [ (mor-folin-4-il) carbonil]morfolina El Intermediario 81 (345 mg, 0.92 mmol) se disolvió en DMF (4.4 mL) , se adicionó HBTU (419 mg, 1.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se adicionaron morfolina (96.6 pL, 1.10 mmol) y DI PEA (401 pL, 2.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con DCM (20 mL) , se lavó con NH4C1 acuoso saturado (5 mL) y Na2C03 acuoso saturado (5 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna para producir el compuesto del título como una goma amarilla clara (1.02 mg, 0.3%). HRMS (ESI+) calculado para C22H25N5O3 408.2029, encontrado 408.2030. HPLC (método B) : Rf 4.27 min, 98% de pureza.
EJEMPLO 79 Clorhidrato de N- (2-aminoetil) -4- [1- (4-metilfenil) -lH-pira-zolo [3 , 4-c]piridin-3-il]morfolina-3-carboxamida El Intermediario 81 (345 mg, 0.92 mmol) se disolvió en DMF (4.4 mL) , se adicionó HBTU (419 mg, 1.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se adicionaron N-(2-aminoetil ) carbamato de ter-butilo (177 mg, 1.10 mmol) y DIPEA (401 µ?,, 2.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con DCM (20 mL) , se lavó con NH4C1 acuoso saturado (5 mL) y Na2C03 saturado acuoso (5 mL) , se secó ( gSC>4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna y se disolvió en HC1 1.25 M en EtOH (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y los solventes se removieron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido anaranjado (2.12 mg, 56%). HRMS (ESI+ ) calculado para C20H24 6O2 381.2034, encontrado 381.2038. HPLC (método B) : Rf 3.57 min, 100% de pureza .
EJEMPLO 80 1- (4-Clorofenil) -3- (oxan-4-il) -lH-pirazolo [3 , -c]piridina El (98.0 mg, 0.43 mmol) y (4-cloro-fenil) -hidrazina (171 mg, 0.96 mmol) se disolvieron en NMP (1 mL) y se calentaron en un microondas a 160°C durante 20 min. Se adicionaron K2C03 (120 mg, 0.87 mmol), Cul (4.10 mg, 0.02 mmol) y N,.V-dimetiletilendiamina (4.67 mL, 0.04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160°C durante 1 h. El residuo se purificó utilizando un cartucho de MP-TsOH Isoluto, mediante la cromatografía en columna de fase normal y mediante la cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (23.0 mg, 17%). HRMS (ESI+) calculado para C17H16C1N30 314.1055, encontrado 314.1059. HPLC (método B) : Rf 4.88 min, 99% de pureza.
EJEMPLOS 81-88 Los Ejemplos 81-88 se prepararon de manera similar al Ejemplo 80, al hacer reaccionar intermediarios de 3-halo-4 - [ (piridin- -il ) carbonilo] con la arilhidrazina apropiada; ver la Tabla 7 enseguida. o Tabla 7 : Condensación de arilhidrazinas con intermediarios de 3-halo-4-|(piridin-4-il)carbonilo] o " Después de la desprorección de Boc con TFA EJEMPLO 89 4- [1- (4-Clorofenil) -IH-pirazolo [3, 4-c]piridin-3-il] -1- (1H-pirazol-3-ilme il)piperidina El Ejemplo 84 (75.0 mg, 0.24 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) y se disolvieron lH-pirazol-3-carbaldehido (55.3 mg, 0.58 mmol), AcOH (14.4 L, 0.25 mmol) y NaBH(OAc)3 (152 mg, 0.72 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (20 mL) y se enfrió rápidamente con agua (10 mL) . La fracción orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (8.14 mg, 8.6%). HRMS (ESI+ ) calculado para C2iH2iClN6 393.1589, encontrado 393.1589. HPLC (método B) : Rf 3.90 min, 99% de pureza .
EJEMPLO 90 l-Butil-4-[l- (4-clorofenil) -IH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il] -piperidina El Ejemplo 90 se preparó de manera similar al Ejemplo 89, utilizando butanol en lugar de lH-pirazol-3-carbaldehído, para dar el compuesto del título como una goma incolora (6.8%). HRMS (ESI+ ) calculado para C21H25CIN4 369.1841, encontrado 369.1845. HPLC (método B) : Rf 4.35 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 91 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirazolo [3, 4-c]piridin-3-il] -N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida El Ejemplo 84 (75.0 mg, 0.24 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) , se adicionaron cloruro de N, -dimetilcarbamoilo (26.4 pL, 0.26 mmol) y trietilamina (100 pL, 0.72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se enfrió rápidamente con agua (10 mL) . La fracción orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8.17 mg, 8.9%). HRMS (ESI+ ) calculado para C20H22CI N5O 384.1586, encontrado 384.1589. HPLC (método B) : Rf 5.17 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 92 4-[l- (4-Clorofenil) -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-il]piper-idin-1-carboxilato de etilo El Ejemplo mmol) se disolvió en DCM (10 mL) , se adicionaron cloro (etoxi) metanona (27.5 \iL, 0.29 mmol) y trietilamina (100 µL, 0.72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se enfrió rápidamente con agua (10 mL) . La fracción orgánica se lavó con Na2CC>3 acuoso saturado (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12.1 mg, 13%). HRMS (ESI+ ) calculado para C20H2iClN4O2 385.1426, encontrado 385.1428. HPLC (método B) : Rf 5.61 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 93 Clorhidrato de 3-amino-l- { - [1- (4-clorofenil) -lH-pirazolo-[3 , 4-c]piridin-3-il]piperidin-l-il}propan-l-ona El Ejemplo 93 se preparó de manera similar al Ejemplo 76, utilizando el Ejemplo 84 en lugar del Ejemplo 70, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (24%). HRMS (ESI+ ) calculado para C2oH22ClN50 384.1586, encontrado 384.1591. HPLC (método B) : Rf 3.91 min, 99% de pureza .
EJEMPLO 94 1- (4-Clorofenil) -4-metoxi-3- (oxan-4-il) -IH-pirazolo [3 , 4-c] -piridina El Ejemplo 88 (110 mg, 0.33 mmol) se disolvió en MeOH (5mL) , se adicionó NaOMe (125 mg, 2.32 ramol) y la mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 150°C durante 50 min. Se adicionó además NaOMe (125 mg, 2.32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 150°C durante 30 min, luego se vació en ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal y trituración con MeOH para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (29.0 mg, 25%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8Hi8Cl 302 344.1160, encontrado 344.1164. HPLC (método B) : Rf 5.45 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 95 1- (4-Clorofenil) -3- (oxan-4-il) -IH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-4-ol El Ejemplo 88 (105 mg, 0.32 mmol) se suspendió en agua (5 mL) y se adicionó KOH (177 mg, 3.16 mmol) . La mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 200°C durante 30 min luego se vació en ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (20.2 mg, 19%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci7Hi6ClN302 330.1004, encontrado 330.1001. HPLC (método B) : Rf 5.06 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 96 1- (4-Clorofenil) -5-metoxi-3- (oxan-4-il) -lff-pirazolo [3 , -c] -piridina El Intermediario 96 (110 mg, 0.33 mmol) se disolvió en MeOH (2.5 mL) , se adicionó NaOMe (125 mg, 2.32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 150°C durante 2.5 h, luego se vació en solución de ácido cítrico al 10% (50 mL) . El precipitado se recolectó por filtración y se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal y recristalización de MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (36.2 mg, 32%) . HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8Hi8ClN302 344.1160, encontrado 344.1164. HPLC (método B) : Rf 7.52 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 97 1- (4-Clorofenil) -3- (oxan-4-il) -1H , 5H , 6H-pirazolo [3 , 4-c]piri-din-5-ona El Intermediario 96 (100 mg, 0.30 mmol) se suspendió en agua (5 mL) , se adicionó KOH (169 mg, 3.01 mmol) y la mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 100°C durante 1 h, a 150°C durante 30 min y a 200°C durante 30 min. La mezcla de reacción se vació en ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL) y el precipitaco se recolectó por filtración, se lavó con agua y se recristalizó dos veces de EtOH para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (15.6 mg, 16%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci7Hi6ClN302 330.1004, encontrado 330.1000. HPLC (método B) : Rf 5.74 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 98 5- (4-Clorofenil) -7- (oxan-4-il) -5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidina El Intermediario 101 (52.0 mg, 0.26 mmol), 4-cloro-yodobenceno (73.2 mg, 0.31 mmol), Cul (14.6 mg, 0.08 mmol), N, N' -dimetiletilendiamina (8.27 µ?,, 0.08 mmol) y fosfato de potasio (92.3 mg, 0.43 mmol) se suspendieron en DMF (1.5 mL) y se calentaron bajo reflujo a 110°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal y cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (16.1 mg, 20%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci7H16ClN30 314.1055, encontrado 314.1058. HPLC (método B) : Rf 5.22 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 99 1- ( -Clorofenil) -3- (oxan-4-il) -IH-pirazolo [4 , 3-d]pirimidina El Intermediario 102 (500 mg, 2.21 mmol) y clorhidrato de (4-clorofenil) hidrazina (434 mg, 2.43 mmol) se disolvieron en EtOH (10 mL) y AcOH (2 mL) y se agitaron durante 18 h. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (50 mL) y se lavaron con Na2C03 acuoso saturado (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSC ) y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en DMF (10 mL) y se adicionó Et3N (922 ]i , 6.62 mmol). La mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 150°C durante 30 min. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de fase normal para dar el compuesto del título como un sólido blanco (137 mg, 20%) . HRMS (ESI+ ) calculado para Ci6Hi5ClN40 315.1007, encontrado 315.1011. HPLC (método B) : Rf 4.45 min, 100% de pureza.
EJEMPLO 100 1- (4-Fluorofenil) -3- (oxan-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina El Intermediario 103 (156 mg, 0.77 mmol) , 1-fluoro-4-yodobenceno (206 mg, 0.93 mmol), Cul (14.7 mg, 0.08 mmol), N, N' -dimetiletilendiamina (16.6 µ?,, 0.15 mmol) y fosfato de potasio (344 mg, 1.62 mmol) se disolvieron en DMF (5 mL) y se calentaron en un microondas a 160°C durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mL) , agua (100 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo como una goma roja (4.34 mg, 1.9%). HRMS (ESI+ ) calculado para Ci8H17FN20 297.1398, encontrado 297.1401. HPLC (método B) : Rf 4.74 min, 100% de pureza.
EJEMPLOS 101-103 Los Ejemplos 101-103 se prepararon de manera similar al Ejemplo 100, al hacer reaccionar el Intermediario 103 con el yodobenceno o bromobenceno apropiados; ver la Tabla 8 enseguida.
Tabla 8: Acoplamientos de arilo EJEMPLO 104 Ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacótico de 4- [1- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]morfolina Intermediario 105 (156 mg, 0.64 mmo se disolvió en MeCN (3mL) y se adicionaron KI (21.3 mg, 0.13 mmol) y éter diclorodietilico (75.0 L, 0.64 mmol). La mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 150°C durante 30 min. Se adicionó NaH (76.8 mg, 60% en aceite mineral, 1.92 mmol) y la mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas a 150°C durante 15 min. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo como un sólido café (5.10 mg, 1.9%). HRMS (ESI+) calculado para Ci7Hi6ClN30 314.1055, encontrado 314.1057. HPLC (método B) : Rf 4.55 min, 97% de pureza.
EJEMPLO 105 Ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacótico; 4-amino-l- { 4- [1- (4-clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]piperidin-l-il}butan-l-ona El Ejemplo 105 se preparó de manera similar al Ejemplo 17, del Ejemplo 10, utilizando ácido 4-{[(ter-butoxi ) carbonil ] amino } butanoico en lugar de N~{ter~ butoxicarbonil) -ß-alanina antes de la etapa de desprotección de Boc para dar el compuesto del titulo como una goma amarilla (12%). HRMS (ESI+ ) calculado para C22H25C1N40 397.1783, encontrado 397.1790. HPLC (método B) : Rf 3.84 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 106 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il]piperidin-1-carboxilato de 2-aminoetilo Se disolvió trifosgeno (95.2 mg, 0.32 mmol) en DCM (5 mL) y se adicionó una solución de N-Boc-etanolamina (155 mg, 0.96 mmol) y DI PEA (167 µ?, 0.96 mmol) en DCM (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se adicionó una solución del Ejemplo 10 (free base, 200 mg, 0.64 mmol) y DIPEA (167 µ?, 0.96 mmol) en DCM (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL) y a2C03 acuoso 1 M (50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró ín vacuo. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) , se adicionó TFA (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante la HPLC de fase inversa. El residuo se disolvió en Na2C03 acuoso 1 M (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSOí) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del titulo como una goma incolora (10.0 mg, 3.9%). HRMS (ESI+ ) calculado para C2iH23Cl 402 399.1582, encontrado 399.1585. HPLC (método B) : Rf 3.92 min, 99% de pureza.
EJEMPLO 107 3- (3 , 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-l- (4-metilfenil) -1H-pirrólo [2 , 3-c]piridina El Intermediario 108 (59.0 mg, 0.28 mmol) , 4-yodotolueno (72.0 mg, 0.33 mmol), N, W-dimetiletilendiamina (5.93 pL, 0.06 mmol) y K3P04 (123 mg, 0.58 mmol) se suspendieron en DMF (1 mL) bajo nitrógeno y se adicionó Cul (5.24 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 170°C durante 9 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna para dar el compuesto del título como una goma café (10.3 mg, 12%). LCMS (ES+) : 305.0 (M+H)+. HPLC (método B) : Rf 5.01 min, 98.5% de pureza.
PRUEBAS BIOLÓGICAS Ensayos Biológicos de los Inhibidores de Enzima SSAO Todos los ensayos primarios se realizaron a temperatura ambiente con SSAO humana expresada recombinantemente purificada. La enzima se preparó esencialmente como es descrita en Ohman y colaboradores, (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331). Además, los ensayos secundarios y de selectividad se realizaron utilizando SSAO preparada de varios tejidos o SSAO recombinante de rata purificada. La actividad de enzima se analizó con bencilamina como sustrato al medir ya sea la producción de benzaldehido, utilizando sustrato marcado con 14C, o al utilizar la producción de peróxido de hidrógeno en una reacción acoplada de peroxidasa de rábano picante (HRP) . En breve, los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración de 10 mM. Las mediciones de respuesta de dosis se analizaron ya sea al crear diluciones en serie de 1:10 en DMSO para producir una curva de 7 puntos o al hacer diluciones en serie de 1:3 en DMSO para producir curvas de 11 puntos. Las concentraciones superiores se ajustaron dependiendo de la potencia de los compuestos y la dilución subsecuente en la solución reguladora de reacción produjo una concentración de DMSO final < 2%.
Detección de peróxido de hidrógeno: En una reacción acoplada de peroxidasa de rábano picante (HRP) , la oxidación con peróxido de hidrógeno de 10-acetil-3, 7-dihidroxifenoxazina produjo resorufina, que es un compuesto altamente fluorescente (Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; Amplex® Red Hydrogen Peroxide/peroxidise Assay kit, Invitrogen A22188) . La enzima y los compuestos en fosfato de sodio 50 mM, pH 7.4 se establecieron para pre-incubar en placas de microtítulo de fondo plano durante aproximadamente 15 minutos antes de iniciar la reacción mediante la adición de una mezcla de HRP, bencilamina y reactivo Amplex. La concentración de bencilamina se fijó a una concentración que corresponde a la constante de Michaelis, determinada utilizando procedimientos estándares. La intensidad de fluorescencia luego se midió en varios puntos de tiempo durante 1 - 2 horas, excitación a 544 nm y lectura de la emisión a 590 nm. Para las concentraciones finales del ensayo de SSAO humana de los reactivos en las cavidades de ensayo fueron: enzima de SSAO 1 g/ml, bencilamina 100 µ?, reactivo Amplex 20 µ?, HRP 0.1 U/mL y concentraciones variantes del compuesto de prueba. La inhibición se midió como % de disminución de la señal comparada a un control sin inhibidor (solamente D SO diluido) . La señal de fondo de una muestra que no contiene enzima SSAO se sustrajo de todos los puntos de datos. El dato se ajustó a un modelo logistico de cuatro parámetros y los valores IC50 se calcularon utilizando los programas GraphPad Prism 4 o XLfit 4.
Detección de Aldehido: La actividad de SSAO se analizó utilizando bencilamina marcada con 14C y se analizó al medir el benzaldehido radioactivo. En una optiplaca de 96 cavidades blanca (Packard), 20 L del compuesto de prueba se pre-incubó a temperatura ambiente con 20 pL de enzima SSAO durante aproximadamente 15 minutos con agitación continua. Todas las diluciones se hicieron con PBS . La reacción se inició al adicionar 20 L de la solución de sustrato de bencilamina que contiene Clorhidrato de bencilamina [7-14C] (CFA589, GE Healthcare) . La placa se incubó durante 1 hora como en lo anterior después de lo cual la reacción se detuvo por acidificación (10 \i de HC1 1 M) . Luego 90 yL de solución Micro Scint-E (Perkin-Elmer) se adicionó a cada cavidad y la placa se mezcló continuamente durante 15 minutos. La separación de fases ocurrió instantáneamente y la actividad se leyó en un contador de centelleo Topcount (Perkin-Elmer) . En la cavidad de reacción final, la concentración de SSAO recombinante humana fue 10 pg/ml. Para optimizar la sensibilidad, la concentración del sustrato se disminuyo como es comparado con el ensayo acoplado de HRP para obtener una fracción más alta del producto radioactivo. En el ensayo de SSAO humana, la concentración de bencilamina fue 40 µ? (0.2 pCi/mL) . El dato se analizó como en lo anterior.
Todos de los compuestos ejemplificados de la invención tuvieron un valor IC5o de 1-2500 nM en SSAO (Ver la Tabla 9) .
Tabla 9: Actividad inhibidora de SSAO <100nM, B: 100-500nM, C: 500-2500nM)

Claims (43)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo: <D caracterizado porque R1 es fenilo * o heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, halo-alquilo de C1- , alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 , hidroxi-alquilo de C1-4 , ciano-alquilo de C1-4 , amino-alquilo de C1-4 , alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4 , di (alquilo de C1- ) -amino-alquilo de C1-.4 , -NR4ARB, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, NR6C (O) -NR4AR4B, -C (O) NRAR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5 y -NR6S(0)2 5; A es un enlace; R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3; en donde n = 1, 2, 3 o 4 B es un enlace, O, NR4, -C (O) - o alquileno de C1-3 ; Q es un heterociclico de 3-7 miembros monociclico saturado o parcialmente no saturado o anillo de cicloalquilo de C3.7; cuando R2 es -B-Q-[R3]n, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, oxo, alquilo de C1-4 , halo-alquilo de C1-4 , alcoxi de C1-4 , alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 , hidroxi-alquilo de C 1- 4 , ciano-alquilo de C1-4 , amino-alquilo de C1-4 , alquilamino de Ci- 4-alquilo de C 1- 4 , di (alquilo de Ci- 4) amino-alquilo de C1-4, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NRAR4B, -C (0)NR4ARB, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5, -S(0)2R5, fenil-alquilo de C1-4 y heteroaril-alquilo de C1-4 y en donde cualquier residuo de fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de C 1-4, halo-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4/ alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4, -NR AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C- (O)R5, -NR6C (0)NR4AR4B, -C (0) NR4 R4B, -C(0)R5, -C(0)0R5, -NR6S (0)2R5 cuando R2 es -B-R3, R3 se selecciona de amino, alcoxi de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C 1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de C1-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4 ) amino-alquilo de C1-4, -NR4 R4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C (O) R5, -NR6C (O) NR4AR4B, -C (O) -NR4A1R4B, -C(0)R5, -NR6S(0)2R5, fenil-alquilo de C1-4 y heteroaril-alquilo de C1-4, y en donde cualquier residuo de fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, halo-alquilo de C 1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4, -NRAR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5, con la condición de que cuando R2 es -B-R3, y B es un enlace y R3 es -C(0)R5, entonces R5 no es hidrógeno; R4A, R4B y R5 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, halo-alquilo de C 1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 ; o R4A y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico tal como un grupo piperidinilo, piperazinilo, piperazinilo N-sustituido, morfolinilo u homopiperidinilo; R4A1 se selecciona de alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, halo-alquilo de C 1-4, ciano-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, di (alquilo de Ci-4 ) amino-alquilo de C 1-4 o alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4; o R4A1 y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico tal como un grupo piperidinilo, piperazinilo, piperazinilo N-sustituido, morfolinilo u homopiperidinilo; R6 es hidrógeno o alquilo de C1- ; y X se selecciona de los radicales de las fórmulas (1-16) en donde el enlace marcado * se une a RA- y el enlace marcado ** se une a -R2: en donde Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino, -NHR6, -OCH3; Z se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxilo, alcoxi de Ci-4 , halo-alquilo de Ci_4, CONH2, ciano, SO2NH2, amino, -NHR6; W se selecciona de H, alquilo de C1- 4 , halo-alquilo de C1-4 .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X tiene la fórmula 1 y en donde R1, R2, Y, Z y W son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X tiene la fórmula 2 y en donde R1, R2, Y, Z y W son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X tiene la fórmula 3 y en donde R1, R2, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X tiene la fórmula 4 y en donde R1, R2, Y y W son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X tiene la fórmula 5 y en donde R1, R2 y Y son como se definen en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X tiene la fórmula 6 y en donde R1, R2, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R2 es -B-Q-[R3]n.
9. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R2 es -B-R3.
10. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque B es un enlace, -C(O)- o metileno.
11. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque B es un enlace .
12. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque W es hidrógeno.
13. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque Y es H, OH, o NH2.
14. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque Y es hidrógeno .
15. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de C1-4 , halo-alquilo de C1-4 , alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 , hidroxi-alquilo de C1- 4 , ciano-alquilo de Ci_4, amino-alquilo de C1-4 , alquilamino de Ci-4-alquilo de C1- 4 , di (alquilo de C1- 4 ) amino-alquilo de C1-4 , -NR4AR4B.
16. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 es heteróarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y alquilo de C1-4 .
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y alquilo de Ci-4.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R1 es fenilo, opcionalmente sustituido en las posiciones para, meta y orto por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo de Ci_4, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo .
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido en la posición para por un sustituyente seleccionado de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo de Ci-4, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo .
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el sustituyente en la posición para se selecciona de flúor, cloro o metilo.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido en la posición meta por hidrógeno.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido en la posición orto por un sustituyente seleccionado de hidrógeno, flúor, metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido en la posición orto por hidrógeno, flúor o metilo.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes excepto la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es -B-Q-[R3]n, Q es un heterocíclico de 7 miembros saturado o parcialmente no saturado o anillo de cicloalquilo .
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Q es un anillo de homomorfolina, o un anillo de homomorfolina puenteado en donde el puente se forma por un radical de etileno o propileno .
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 excepto la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es -B-Q-[R3]n, Q es un heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente no saturado o anillo de cicloalquilo.
2 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Q se selecciona de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclohexilo, o cualquiera de los anillo anteriores que comprenden un puente formado por un radical de etileno o propileno.
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R2 es morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, oxolan-3-ilo, oxolan-3-il-metilo, oxan-4-ilmetilo, oxan-4-ilo o tetrahidro-piridinilo.
29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R2 es piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, piperidin-4-il-metilo, oxopiperazina o piperazin-l-il-metilo, cualquiera de los cuales que es opcionalmente sustituido por R3 en el anillo, o en el anillo de nitrógeno en la posición 1.
30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R2 es piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo .
31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R2 es morfolina .
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es un grupo amino mono- o disustituido, los sustituyentes que son seleccionados de alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de C1-4, halo-alquilo de Ci-4, ciano-alquilo de Ci_4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilamino de Ci_4-alquilo de Ci_ 4, di (alquilo de C1-4) amino-alquilo de C1- o alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4.
34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es un alcoxi de Ci_ 4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquilo de Ci_ 4, amino-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4-alquilo de C1-4 o di (alquilo de C1-4 ) amino-alquilo de C1-4.
35. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 se selecciona de: morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-aminociclohexilo, 4-terbutoxicarbonil-amino-ciclohexilo, oxolan-3-ilo, oxolan-3-ilmetilo, oxan-4-ilmetilo, oxan-4-ilo, 3 , 6-dihidrooxan- -ilo, dimetilamino, N-(2-metoxietil ) -N-metil-amino, 1-hidroxietilaminometilo, pipe-ridin-4-ilo, l-hidroxipiperidin-4-ilo, l-hidroxipiperidin-4-ilmetilo, l-hidroximetilpiperidin-4-ilo, 1-hidroxietil-piperidin-4-ilo, 1- (3-cianopropil) piperidin-4-ilo, l-(3-cianoetil) piperidin-4-ilo, 1- ( ltf-pirazol-4-il)metil-pipe-ridin-4-ilo, 1- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) metil-piperidin-4-ilo, 1- (3-aminopropan-l-on-l-il)piperidin-4-ilo, l-(2-amino-etan-l-on-l-il) piperidin-4-ilo, 1- (2-dimetilaminoetan-l-on-l-il) piperidin-4-ilo, 1- (2-hidroxietan-l-on-l-il) piperidin-4-ilo, 1- (3- (terbutoxicarbonilamino) propan-l-on-l-il) -pipe-ridin-4-ilo, 1- (2- ( tertbutoxicarbonilamino) etan-l-on-l-il) -piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, piperazin-l-il-metilo, 4-metilpiperazin-l-il-metilo, 4-metoxicarbonil-piperazin-l-il-metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2 , 2-dimetil-morfolin-4-ilo, 3, 3-dimetil-morfolin-4-ilo, piperazin-2-on-4-ilo, piperazin-2-on-5-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 4-tertbutoxicarbonilpiperazin-l-il-metilo, 3 , 3-difluoropirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 3-metoxipirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4 -aminocarboxi-piperidin-l-il , 3-metilmorfolin-4-ilo, 2-secbutilmorfolin4-ilo, (2S, 6R) -dimetilmorfolin-4-ilo, 3-metiloxicarbonil-morfolin-4-ilo, 1-metoxietilaminometilo, 2-aminometil-morfolin-4-ilo, 1-metoxietilamino, 1- ( 3-aminoetilpropan-l-ona) -piperazin-4-ilo, 3-aminocarboxilmorfolin-4-ilo, 3- (morfolina-4-carboxi) -morfolin-4-ilo, 3- ( l-aminoetil-2-amino-carboxi) -morfolin-4-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, 1-butilpiperidin-4-ilo, l-dimetilaminocarboxipiperidin-4-ilo, l-etoxicarboxipiperidin-4-ilo, 1- (4-aminobutan-l-ona) piperi-din-4-ilo, 1- (2-aminoetoxicarboxi ) piperidin-4-ilo, 1-terbutoxicarbonil-lpiperidin-4-ilo, formilo.
36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: 4 - [ 1- (4-Clorofenil) -li/-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] ciclohexan-1-amina 1- {4- [1- (4-Clorofenil) -l#-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ] piperidin-1-il } -2-hidroxietan-l-ona 2-Amino-l- { 4- [ 1- ( 4-clorofenil ) -lH-pirrolo [2,3-c] piridin-3-il] piperidin-1-il } etan-l-ona 3-Amino-l- { 4- [1- (4-clorofenil) -lii-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il] piperidin-1-il }propan-l-ona 4- [3- (4-Metilfenil) imidazo [1, 5-a] pirazin-l-il] morfolina 4- [3- (4-Clorofenil) imidazo [1, 5-a] pirazin-l-il]morfolina 3- (4-Clorofenil) -1- (oxan-4-il) imidazo [1, 5-a] pirazina 1- (4-Cloro-2-fluorofenil) -3- (oxan-4-il) -ltf-pirazolo [ 3 , 4-c] -piridina 1- [1- (4-Clorofenil) -IH-pirazólo [ 3, 4-c] piridin-3-il ] pirro-lidin-3-ol 3- etoxi-l- [1- (4-metilfenil) -lfí-pirazólo [3, 4-c] piridin-3-il ] -pirrolidina 1- [ 1- ( 4-Clorofenil) -??-pirazólo [ 3, 4-c] piridin-3-il ] piperidin- 4-ol 1- [1- (4-Metilfenil) -??-pirazólo [ 3, 4-c] piridin-3-il ] piperidin-4-carboxamida 4- [ 1- ( -Clorofenil) -??-pirazólo [ 3, 4-c] piridin-3-il ] morfolina Ácido 2, 2, 2-trifluoroacético; 4- [ 1- ( 4-metilfenil) -1H-pirazólo [3, -c] piridin-3-il]morfolina 4 - [1- (2-Fluoro-4-metilfenil) -lií-pirazólo [3, 4-c] piridin-3-il ] -morfolina 4 - [1- (4-Clorofenil) -ltf-pirazolo [3, 4 -c] piridin-3-il ] -2-metil-morfolina 4- [1- (4-Clorofenil) -??-pirazólo [3, 4-c] piridin-3-il ] -3-metil-morfolina 3- [1- (4-Metilfenil) -lH-pirazolo [ 3 , 4-c] piridin-3-il] -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1 ] octano 2, 2-Dimetil-4- [1- (4-metilfenil) -ltf-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il ] morfolina 4- [1- (4-Metilfenil) -ltf-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il ] morfolin- 3-carboxilato de metilo 4- [1- (4-Metilfenil) -lH-pirazolo [3, -c] piridin-3-il ] -1,4-oxazepano 4- [1- (4-Metilfenil) -lH-pirazolo [ 3, 4-c] piridin-3-il ] piperazin- 2-ona 1- [1- (4-Metilfenil) -ltf-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-il ] piperidin-4-ol 1- (4-Clorofenil ) -3- (oxan-4-il ) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridina 1- (4-Metilfenil) -3- (oxan-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridina 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ] morfolina 4-amino-l- { 4- [ 1- ( -clorofenil ) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] piperidin-l-il }butan-l-ona 4- [1- (4-Clorofenil) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] piperidin-1-carboxilato de 2-aminoetilo 3- (3, 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-l- (4-metilfenil) -1H-pirrolo [2 , 3-c] piridina o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo. i64
37. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de inflamación, una enfermedad inflamatoria, un desorden inmune o autoinmune, o inhibición de crecimiento de tumor.
39. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizado porque es para la manufactura de una composición para el tratamiento de inflamación, una enfermedad inflamatoria, un desorden inmune o autoinmune, o inhibición de crecimiento de tumor.
40. Un método para el tratamiento de inflamación, una enfermedad inflamatoria, un desorden inmune o autoinmune, o inhibición de crecimiento de tumor, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que sufre de tal enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36.
41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o uso de conformidad con la reivindicación 39, o el método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la inflamación o enfermedad inflamatoria o desorden inmune o autoinmune es artritis (que incluye artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriática) , sinovitis, vasculitis, una condición asociada con la inflamación del intestino (que incluye enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamatorio y síndrome del intestino irritable), aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, una enfermedad inflamatoria pulmonar (que incluye asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de angustia respiratoria aguda) , una enfermedad fibrótica (que incluye fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y esclerosis sistémica (escleroderma) ) , una enfermedad inflamatoria de la piel (que incluye dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, una condición inflamatoria y/o autoinmune del hígado (que incluye hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado alcohólico, colangitis esclerosante y colangitis autoinmune) , diabetes (tipo I o II) y/o las complicaciones de la misma, falla cardíaca crónica, falla cardíaca congestiva, un enfermedad isquémica (que incluye apoplejía y lesión de isquemia-reperfusion) o infarto al miocardio y/o las complicaciones de las mismas.
42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o uso de conformidad con la reivindicación 39, o método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o dermatitis atópica.
43. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o uso de conformidad con la reivindicación 39, o método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque es para la inhibición del crecimiento de tumor.
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