ES2539310T3 - Composiciones bucosolubles que contienen al menos una sal de S-adenosilmetionina (SAMe) - Google Patents

Composiciones bucosolubles que contienen al menos una sal de S-adenosilmetionina (SAMe) Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica, dietética o nutracéutica que contiene al menos una sal de S-adenosilmetionina combinada con excipientes fisiológicamente aceptables, en donde dicha composición está en la forma de un comprimido bucosoluble y dichos excipientes fisiológicamente aceptables comprenden óxido magnésico ligero.

Description

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DESCRIPCIÓN
Composiciones bucosolubles que contienen al menos una sal de S-adenosilmetionina (SAMe)
La S-adenosilmetionina (SAMe) es una importante molécula fisiológica descubierta en 1952 que se forma en el cuerpo a partir de la combinación del aminoácido esencial metionina con trifosfato de adenosina (ATP), en una reacción muy exigente en lo que se refiere al consumo de energía, controlada por la enzima SAMe sintetasa.
La principal fuente natural de SAMe para los seres humanos es a través de la toma de alimento con alto contenido de proteína de su precursor metionina. Se calcula que una persona con una dieta normoproteínica ingiere al día de media aproximadamente 1 gramo de metionina que se va a convertir en SAMe.
La semivida de la SAMe en el hígado es muy corta (aproximadamente 5 minutos), lo que demuestra la avidez del órgano por esta molécula.
Una nutrición buena y equilibrada representa el factor clave para suministrar al cuerpo la biodisponibilidad diaria requerida de SAMe que se puede suponer que es de aproximadamente 500 mg y niveles en plasma entre 20 y 50 mg/ml (Bottiglieri T.: SAMe: from the bench to the beside-molecular basis of a pleiotropic molecule. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76:1151S-1157S).
Las condiciones de deficiencia más conocidas están representadas, por ejemplo, por la senescencia en la que se produce una caída de SAMe que supera 50%, enfermedades neurológicas que implican la esfera emocional (síndromes depresivos en general) y la esfera cognitiva (demencia), trastornos hepáticos tanto agudos como crónicos (esteatosis alcohólica, hepatitis aguda y crónica, cirrosis alcohólica y posviral, colestasis intrahepática) y por enfermedades musculoesqueléticas degenerativas que se distinguen por trastornos de la movilidad (osteoartrosis) (Grazi S., Costa M.: SAMe: The safe and natural way to combat depression and relieve the pain of osteoarthiritis. Prima Health, Rocklin, CA, 1999).
El aporte complementario de SAMe exógena sigue la misma ruta metabólica que la molécula natural derivada de metionina nutricional.
La idea de administrar SAMe exógena a los pacientes siguió al descubrimiento de la molécula en los cincuenta, pero solamente después de la segunda mitad de los setenta se puso en práctica con la introducción en el mercado farmacéutico de las primeras preparaciones, administradas parenteralmente (tanto endovenosas como intramusculares) o bucalmente (comprimidos tragables bien gastroprotegidos o bien gastrorresistentes) de sales de SAMe (tales como, por ejemplo, tosilato, butanodisulfonato o fitato), estables a temperatura ambiente.
En particular, las patentes de Estados Unidos US3954726 y US4057672 describen sales relativamente estables de S-adenosilmetionina, es decir, hasta 25°C y 45°C, respectivamente. Por otra parte, la patente de Estados Unidos US4465672 describe sales estables de S-adenosilmetionina con 5 moles de un ácido sulfónico con un pK menor de 2,5.
En resumen, la SAMe no salificada es muy inestable a temperaturas por encima de 0°C. Junto con la termolabilidad, el segundo factor importante de degradación de la molécula está representado por su higroscopicidad, que se puede sortear conservando las sales termoestables de SAMe en cubiertas de protección especiales o liofilizando la sal bajo vacío y poniéndola en un vial.
La disponibilidad de preparaciones farmacéuticas estables basadas en sales de SAMe permitió llevar a cabo varias pruebas clínicas en diversos usos terapéuticos tales como síndromes depresivos, demencia, hepatopatías, osteoartrosis, fibromialgia, observando una eficacia clínica probada combinada con alta tolerancia a la molécula (Friedel HA, Goa KL, Benfield P.: SAMe: A review of its therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs, 1989, 38:389-415).
Después de usarse por primera vez en Italia, el uso de SAMe en la industria farmacéutica se extendió a otros países tales como España, Alemania, Rusia y China en los 80-90.
Finalmente, empezando en 1999, la SAMe, salificada con tosilato o butanodisulfonato, se introdujo en los EE. UU. de A. como complemento alimentario todavía en forma de comprimidos tragables gastroprotegidos dosificados en 200 y 400 mg de ingrediente activo.
Aunque la administración parenteral (es decir, endovenosa o intramuscular) de SAMe exógena garantiza altos niveles de biodisponibilidad en plasma (correspondientes a aproximadamente 90-100% de la dosis administrada), la toma bucal de SAMe a través de comprimidos gastroprotegidos tragables solo produce bajos niveles en plasma de
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la molécula no modificada, es decir < 5-10% de la dosis administrada.
Esta considerable diferencia de biodisponibilidad deriva del alto metabolismo presistémico a nivel hepático de la SAMe tomada bucalmente en forma gastroprotegida (es decir gastrorresistente, capaz de pasar inalterada a través del ambiente gástrico y disolverse solamente a nivel intestinal, afluente de la vena portal).
De hecho, se sabe que la toma bucal de SAMe, radiomarcada en el carbono del grupo metilo, conduce a un metabolismo hepático intensivo determinable en aproximadamente 60% de la radiactividad administrada (Giulidori P. y cols. -Metabolism of exogenous SAMe in humans and its significance in the therapeutic use of the drug. Proceedings of the Workshop "Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications". Madrid, España, Jarpyo Editores, 1998:159-163).
El alto metabolismo presistémico en el hígado depende de la absorción selectiva de la SAMe a nivel entérico, debido a la formulación gastroprotegida de la misma adecuada para facilitar la transferencia directa de la misma al hígado a través del sistema venoso portal enterohepático dominante.
Los niveles de biodisponibilidad sistémica de la molécula son disminuidos drásticamente por la avidez metabólica del hígado para la SAMe.
Aunque este alto metabolismo presistémico de la SAMe no es perjudicial en sujetos que sufren enfermedades hepáticas, por el contrario, pone en peligro intensamente a sujetos que toman bucalmente la molécula para obtener un beneficio clínico relacionado con otras enfermedades mórbidas, en particular sujetos que sufren síndromes depresivos u osteoartrosis, en cuyo caso se requiere el tropismo molecular del SAMe extrahepático.
Se ha demostrado en sujetos deprimidos que la pequeña cantidad plasmática de SAMe que escapa de la absorción hepática todavía es capaz de vencer el obstáculo de la barrera hematoencefálica y acumularse en pequeñas cantidades en el líquido cefalorraquídeo. En cuanto a pacientes que sufren osteoartrosis, la SAMe también es capaz de concentrarse en el líquido sinovial de las articulaciones.
Así, aunque penalizada por el intenso efecto de primer paso, la SAMe bucal gastroprotegida alcanza las zonas terapéuticas elegidas en cantidades muy pequeñas.
Por lo tanto, existe la necesidad de incrementar la biodisponibilidad sistémica de la SAMe y/o sus sales, cuando se administran bucalmente, a fin de hacerla más adecuada para tratar enfermedades extrahepáticas, por ejemplo, las que se refieren al sistema nervioso central o el sistema osteoarticular.
Se ha encontrado sorprendentemente ahora que es posible vencer el obstáculo del metabolismo presistémico hepático de las sales de SAMe, relacionado con las formulaciones bucales tragables y gastrorresistentes actuales, a través de la formulación en composiciones bucosolubles no gastrorresistentes. Preferiblemente, dichas composiciones bucosolubles se caracterizan por que tienen una gran palatabilidad, que garantiza la fácil administración bucal de las mismas.
A través de formulaciones bucosolubles, las sales de SAMe se administran y se absorben directamente en la cavidad bucal generando una absorción mucho más rápida y una biodisponibilidad considerablemente superior con respecto al método de administración actual de comprimidos gastrorresistentes, considerando la misma dosis de ingrediente activo.
Un efecto técnico similar es interpretable a la luz del hecho de que el sistema hemático bucal vierte en la vena cava superior sorteando el sistema venoso portal responsable del conocido efecto de primer paso, mejorando así la biodisponibilidad sistémica.
Así, la presente invención se refiere a composiciones bucosolubles para uso bucal en la forma de un comprimido bucosoluble que contiene al menos una sal de SAMe combinada con excipientes fisiológicamente aceptables que comprenden óxido magnésico ligero.
Las composiciones bucosolubles de la invención se caracterizan preferiblemente por que tienen una gran palatabilidad que garantiza la fácil administración bucal de las mismas.
Dicha gran palatabilidad también determina en el sujeto tratado (ser humano o animal) un mayor período de permanencia de la composición en la cavidad bucal, y un impulso de tragar inferior consiguiente, que contribuye a mejorar la velocidad de absorción y la biodisponibilidad del ingrediente activo.
Según la presente invención, el término "SAMe" se usa para indicar tanto la mezcla racémica como los
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diastereoisómeros simples (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] y (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], incluso en mezclas diferentes de la racémica.
Según la presente invención, las sales de SAMe se seleccionan preferiblemente de entre tosilato (paratoluenosulfonato), butanodisulfonato, fitato o una mezcla de los mismos. Dicha al menos una sal de SAMe está comprendida en las composiciones según la invención en una cantidad que varía de 5 a 70% en peso, preferiblemente de 7 a 50% en peso, con respecto al peso de la composición.
Según la invención, dichos intervalos de porcentaje se refieren a la cantidad total de la sal de SAMe, o a la cantidad total de las sales de SAMe en la mezcla, contenida en la composición.
Las composiciones bucosolubles de la invención se formulan en forma de comprimidos bucosolubles. Las composiciones de la invención también se pueden formular en forma de un comprimido sublingual.
Según la invención, el término "sublingual" se refiere a composiciones que se deben colocar específicamente bajo la lengua a fin de disolver y liberar el ingrediente activo.
Según la invención, el término "bucosoluble" se refiere a una composición capaz de disolverse y liberar inmediatamente el ingrediente activo contenido en la misma al ponerse en contacto con la mucosa bucal. De este modo, el ingrediente activo puede ser absorbido directamente en la mucosa bucal, sorteando así el sistema hepático.
Según la invención, por lo tanto, el término bucosoluble se usa preferiblemente para indicar composiciones que se van a introducir en la cavidad bucal.
A fin de obtener la forma bucosoluble, las composiciones de la invención se formulan preferiblemente usando las siguientes clases de excipientes: diluyentes, agregantes o agentes aglutinantes, lubricantes, deslizantes, desagregantes, solubilizantes, edulcorantes, agentes saborizantes y/o ajustadores del pH.
Más preferiblemente, las composiciones bucosolubles según la invención se formulan con óxido magnésico ligero, hidróxido magnésico, ácido algínico, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados (palma, oleico, behénico), mantequilla de cacao, pasta de cacao, xilitol, maltitol, sorbitol, manitol, sucralosa, acesulfamo K, ciclamato, aspartamo, sacarosa, neohesperidina, fructosa, dextrosa, maltosa, malta secada por pulverización, aspartato sódico, maltodextrinas, inositol, inulina, quitosano, levadura de cerveza o una mezcla de los mismos.
En particular, a fin de obtener la forma bucosoluble, dichos excipientes están presentes en las composiciones de la invención en una cantidad que varía de 20% a 95% en peso, con respecto al peso total de la formulación.
El término "efervescente" se refiere en cambio a composiciones capaces de generar dióxido de carbono cuando se ponen en contacto con agua y/o con el ambiente yugal, en presencia de saliva y se dividen en:
•
A: comprimidos bucosolubles ligeramente efervescentes. Así, capaces de generar una ligera efervescencia capaz de garantizar una gran palatabilidad asociada con un tiempo de disolución de menos de 10 minutos.
•
B: comprimidos efervescentes clásicos. Para ser disueltos en agua y para ser tomados en pequeños sorbos.
A fin de obtener la forma efervescente, las composiciones se formulan preferiblemente usando ácidos di-y tricarboxílicos o una mezcla de los mismos.
Más preferiblemente, las composiciones efervescentes se formulan con dihidrato y monohidrato de citrato sódico, carbonato sódico, carbonato disódico, bicarbonato potásico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, fosfato monosódico, ácido algínico, hidroxicarbonato magnésico o una mezcla de los mismos.
En particular, a fin de obtener la forma efervescente, dichos excipientes están presentes en las composiciones de la invención en una cantidad que varía de 30% a 95% en peso, con respecto al peso total de la formulación.
Por lo tanto, las composiciones se pueden formular en forma bucosoluble, o una forma bucosoluble y efervescente combinada.
El término "gran palatabilidad", según la invención, se refiere a composiciones que tienen un sabor particularmente agradable que se pueden administrar fácilmente bucalmente independientemente del hecho de que los ingredientes activos contenidos en las mismas puedan tener un sabor desagradable, amargo y/o agrio.
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Excipientes útiles adicionales según la invención se seleccionan entre citrato sódico, cálcico, magnésico, potásico, fosfato sódico, cálcico, magnésico, potásico, óxido magnésico ligero, hidróxido magnésico, hidroxicarbonato magnésico, carbonato sódico, cloruro sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, ácido adípico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido algínico, ácido esteárico y sus sales, ácido oleico, 1leucina, behenato de glicerol, hidroxipropilmetilcelulosa, aceites vegetales hidrogenados (tales como, por ejemplo, aceite de palma), mantequilla de palma, mantequilla de cacao, pasta de cacao, polvo de cacao, xilitol, maltitol, sorbitol, manitol, sucralosa, acesulfamo K, ciclamato sódico, aspartamo, sacarosa, eritritol, extracto de cítricos, fructosa, dextrosa, maltosa, malta secada por pulverización, aspartato sódico, neohesperidina, maltodextrinas, inositol, inulina, levadura de cerveza, gel de sílice, fibras vegetales (tales como, por ejemplo, fibra de guisante), quitosano, agentes aromatizantes (aceites esenciales, polvos y similares): menta (menta piperita, menta verde, menta dulce), anetol de badián, vainilla, salvia, hígado, glutamato sódico, harina de pescado, pollo, pomelo, melocotón, lima o una mezcla de los mismos.
Las composiciones según la presente invención también pueden contener al menos un ingrediente activo adicional en combinación con dicha al menos una sal de SAMe, manteniendo la gran palatabilidad de las composiciones. Dicho ingrediente activo adicional se selecciona preferiblemente de entre vitaminas, aminoácidos, glicosaminoglicanos, flavolignanos, hormonas, sustancias naturales de origen animal o vegetal, enzimas, polisacáridos, probióticos o una mezcla de los mismos.
En particular, dicho ingrediente activo adicional se puede seleccionar de entre vitaminas del grupo B tales como, por ejemplo, vitamina B6, vitamina B12, vitamina B9 (ácido fólico), foliato de metilo, vitamina C; sales magnésicas; taurina, triptófano, glutationa reducida, n-acetilcisteína, tirosina; ácido hialurónico, silimarina, silibina, 1-teanina, melatonina, bromelaína, hipérico, ácido lipoico, licopenos, bioflavonoides, rutina, valeriana, glucosamina, sulfato de condroitina, quitosano, ácido ursodesoxicólico, lactobacillus acidophilus, lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium brevi, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus; melisa, canela, espino, granadilla, hinojo, ajo desecado, cebolla, melaleuca, naranja dulce, camomila, tomillo (en forma de aceites esenciales, tinturas madre, glicéridos macerados o polvos), betaína, ácido aspártico, glutamina, fosfoserina, fosfatidilserina, colina, coenzima Q10, dimetilglicina, butirato de hidroximetilo, lactoferrina, metilsulfonilmetano, homotaurina, ácido p-aminobenzoico (PABA), monacus purpureus o una mezcla de los mismos.
Dicho al menos un ingrediente activo adicional está contenido en la composición de la invención en una cantidad que varía de 0,05% a 70%, preferiblemente de 0,1 a 55%, con respecto al peso total de la composición.
Dicha cantidad varía dependiendo de las características del ingrediente activo adicional seleccionado.
En particular, en el caso de que el ingrediente activo adicional sea de las susodichas vitaminas del grupo B, la dosis según la invención varía de 0,00001 a 3%, preferiblemente de 0,00005 a 1%, con respecto al peso total de la composición.
Según se menciona anteriormente, la administración de la composición según la presente invención garantiza una biodisponibilidad mejorada del fármaco, con respecto a las composiciones ya disponibles en el mercado; de hecho, la administración de la invención permite alcanzar el límite superior en plasma del ion SAMe (concentración en plasma máxima) dentro de un período de tiempo comprendido entre 1 y 2 horas desde la toma, preferiblemente en menos de aproximadamente 1 hora y media, con respecto a un período de tiempo de aproximadamente 5 horas observado con respecto a un comprimido gastrorresistente tragable disponible en el mercado
Dicho límite superior en plasma de la invención corresponde a un valor de la concentración en plasma del ion SAMe mayor de 40-50% con respecto al valor base, preferiblemente equivalente a un valor superior a 48% con respecto al valor base, en lugar del 1% observado con un comprimido gastrorresistente tragable disponible en el mercado. Así, la presente invención también se dirige a proporcionar un método para obtener el límite superior en plasma del ion SAMe en un período de tiempo comprendido entre 1 y 2 horas desde la toma, preferiblemente en un período de tiempo de aproximadamente 1 hora y media, caracterizado por la toma de la composición según la presente invención.
En particular, el método de la presente invención determina una concentración en plasma del ion SAMe mayor de 40-50% con respecto al valor base, preferiblemente mayor de un valor de aproximadamente 48%, con respecto al valor base.
La presente invención se dirige así a proporcionar un método para incrementar la concentración en plasma del ion SAMe caracterizado por administrar la composición de la invención.
En particular, según el método de la invención, el valor de la concentración en plasma del ion SAMe se incrementa de 30 a 40% en un período de tiempo comprendido preferiblemente entre 20 y 40 minutos después de administrar la
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susodicha composición. Más preferiblemente, el valor de la concentración en plasma del ion SAMe se incrementa en
aproximadamente 35% después de aproximadamente 30 minutos desde la toma de la composición de la invención. Según el método de la invención, el límite superior en plasma del ion SAMe (concentración en plasma máxima) se alcanza en un período de tiempo comprendido entre 1 y 2 horas, aunque la concentración en plasma ya se incrementa considerablemente después de un período de tiempo comprendido entre 20 y 40 minutos desde la toma, garantizando así la eficacia rápida.
Por otra parte, la presente invención se refiere a composiciones bucosolubles que contienen al menos una sal de SAMe combinada con excipientes fisiológicamente aceptables que comprenden óxido magnésico ligero usadas para el tratamiento, humano o veterinario, de enfermedades neuropsiquiátricas, osteoarticulares o hepáticas y/o el tratamiento de enfermedades o molestias que derivan de las susodichas enfermedades, en particular, enfermedades y/o trastornos relacionados con la esfera emocional (síndromes depresivos en general, ansiedad) y la esfera cognitiva (demencia), trastornos hepáticos tanto agudos como crónicos (esteatosis alcohólica, hepatitis aguda y crónica, cirrosis alcohólica y posviral, colestasis intrahepática) y enfermedades musculoesqueléticas degenerativas distinguidas por trastornos de la movilidad (osteoartrosis).
Las susodichas composiciones para el uso en el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas, osteoarticulares o hepáticas humanas o veterinarias y/o trastornos o molestias que derivan de las susodichas enfermedades también pueden contener ingredientes activos adicionales. Seleccionándose preferiblemente dichos ingredientes activos adicionales de entre vitaminas, aminoácidos, glicosaminoglicanos, flavolignanos, hormonas, sustancias naturales de origen animal o vegetal, enzimas, polisacáridos, probióticos.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar a través de un procedimiento que comprende las siguientes etapas: Esquema A (para comprimidos o gránulos y cápsulas bucosolubles): 1) Pesar los componentes activos y los excipientes; 2) Mezclar (mezclador con tornillo giratorio); 3) Compresión; 4) Granulación en seco de los comprimidos obtenidos; 5) Compresión final o uso de los gránulos obtenidos en la etapa 4 directamente envasados en saquitos o cápsulas. Esquema B (para comprimidos o gránulos y cápsulas bucosolubles):
1) Pesar los componentes excepto el óxido magnésico ligero y al menos una sal de SAMe; 2) Granulación por medio de una suspensión con una mezcla de humedecimiento formada por una solución acuosa de un excipiente aglutinante;
3) Secar sobre un lecho fluido hasta que se obtenga una humedad por debajo de aproximadamente 1%;
4) Ajustar el tamaño de los gránulos por medio de un granulador oscilante provisto de una malla de acero inoxidable perforada (preferiblemente con agujeros de 1,5 mm de diámetro); 5) Mezclar los gránulos + al menos una sal de SAMe + óxido magnésico ligero + agentes aromatizantes; 6) Compresión final o uso de los gránulos obtenidos en la etapa 5 directamente envasados en saquitos o cápsulas. Esquema C (para comprimidos o gránulos y cápsulas bucosolubles): 1) Pesar todos los componentes; 2) Granulación con grasas vegetales fundidas; 3) Refrigeración y granulación de la mezcla;
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4) Ajustar el tamaño de los gránulos por medio de un granulador oscilante provisto de una malla de acero inoxidable perforada (preferiblemente con agujeros de 1,5 mm de diámetro);
5) Compresión final o uso de los gránulos obtenidos en la etapa 4 directamente envasados en saquitos o cápsulas.
El procedimiento de la presente invención se realiza preferiblemente manteniendo la temperatura entre 5 aproximadamente 20°C y 30°C, más preferiblemente a aproximadamente 25°C, con una humedad relativa que preferiblemente no supere 28%.
Según el susodicho procedimiento, el producto acabado tiene una humedad relativa preferiblemente por debajo de 3%, más preferiblemente por debajo de 1,5%.
Los siguientes ejemplos representan una descripción detallada de las composiciones de la invención sin limitar el 10 contenido de la misma de ningún modo.
EJEMPLOS Ejemplo 1
Comprimido bucosoluble basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 200 mg (equivalentes a 100 mg del ion SAMe) (13,33%) Ácido fólico 0,15 mg (0,010%)
Vitamina B12 0,001 mg (6,6* 10 -5%)
Óxido magnésico ligero 40 mg (2,67%) Ácido esteárico 90 mg ( 6%) Behenato de glicerol 7 mg (0,47%) Estearato magnésico 10 mg (0,66%) Aroma de menta 3,53 mg (0,24%) Mezcla de aromas: 0,3 mg (0,020%) (Lima, Granadilla y Espino) Gel de sílice 4,53 mg (0,3%) Xilitol 350 mg (23,33%) Manitol 793 mg (52,86%) Sucralosa 1,45 mg (0,1%) Neohesperidina 0,16 mg (0,010%) Peso total del comprimido 1.500,12 mg
Preferiblemente, se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 19 mm y que pesan 15 aproximadamente 1,50 g.
Ejemplo 2
Comprimido bucosoluble basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe E10703355
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Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 233 mg (equivalentes a 119,76 mg del ion SAMe) (10,53%)
Óxido magnésico ligero 44 mg (2%)
Ácido esteárico 80 mg (3,6%)
Behenato de glicerol 7 mg (0,3%)
Estearato magnésico 10 mg (0,45%)
Aroma de menta 3,53 mg (0,16%)
Aceite esencial de melisa 0,1 mg (0,007%)
Anetol 0,056 mg (0,005%)
Gel de sílice 4,53 mg (0,2%)
Inositol 908 mg (41,08%)
Manitol 470,21 mg (21,25%)
Xilitol 450 mg (20,34%)
Sucralosa 1,6 mg (0,07%)
Neohesperidina 0,18 mg (0,008%)
Peso total del comprimido 2212,21 mg
Preferiblemente, se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 22 mm y que pesan aproximadamente 2,2 g.
Ejemplo 3
Comprimido bucosoluble basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 420 mg (equivalentes a 200 mg del ion SAMe) (17,87%)
Óxido magnésico ligero 150 mg (6,38%)
Ácido esteárico 160 mg (6,8%)
Behenato de glicerol 13 mg (0,55%)
Estearato magnésico 20 mg (0,85%)
Xilitol 859,57 mg (36,57%)
Manitol 700 mg (29,78%)
Sucralosa 4,5 mg (0,19%)
Neohesperidina 0,3 mg (0,01%)
Aroma de naranja 14,63 mg (0,62%)
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(continuación) Gel de sílice 8 mg (0,34%) Peso total del comprimido 2.350,00 mg Preferiblemente, se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 22 mm y que pesan aproximadamente 2,4 g. 5 Ejemplo 4
Comprimido bucosoluble efervescente basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 233 mg (equivalentes a 119,762 mg del ion SAMe) (10,30%)
Óxido magnésico ligero 20,5 mg (0,9%)
L-leucina 24 mg (1,06%)
Behenato de glicerol 4mg (0,18%)
Estearato magnésico 1 mg (0,04%)
Polvo de aroma de pomelo 50 mg (2,21%)
Inositol 800 mg (35,36%)
Sucralosa 10 mg (0,44%)
Carbonato disódico anhidro 400 mg (17,68%)
Ácido cítrico 250 mg (11,05%)
Ácido adípico 250 mg (11,05%)
Carbonato sódico 200 mg (8,85%)
Gel de sílice 20 mg (0,88%)
Peso total del comprimido 2262,50 mg
Preferiblemente, se elaboran comprimidos que tienen un diámetro de 22 mm y que pesan aproximadamente 2,2 g.
Ejemplo 5
Comprimido bucosoluble basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe (uso veterinario)
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 233 mg (equivalentes a 119,762 mg del ion SAMe) (9,19%)
Óxido magnésico ligero 38,5 mg (1,52%)
Behenato de glicerol 7 mg (0,27%)
Ácido esteárico 80 mg (3,15%)
Aroma de hígado 2 mg (0,08%)
Aroma de levadura 1 mg (0,04%) 10
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(continuación)
Gel de sílice
20 mg (0,79%)
Hígado seco
500 mg (19,72%)
Levadura seca
1200 mg (47,32%)
Sulfato de glucosamina
250 mg (9,87%)
Glutamato monosódico
50 mg (1,97%)
Cloruro sódico
20 mg (0,79%)
Xilitol
134 mg (5,28%)
Neohesperidina
0,2 mg (0,01%)
Peso total del comprimido
2.535,70 mg
Preferiblemente,
se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 22 mm y que pesan
aproximadamente 2,5 g.
5
Ejemplo 6
Comprimido bucosoluble basado en butanodisulfonato de SAMe (uso veterinario)
Butanosulfonato de SAMe
233 mg (equivalentes a 119,762 mg del ion SAMe) (10,19%)
Óxido magnésico ligero
38,5 mg (1,68%)
Behenato de glicerol
7 mg (0,31%)
Ácido esteárico
80 mg (3,5%)
Aroma de hígado
2 mg (0,09%)
Aroma de levadura
1 mg (0,04%)
Gel de sílice
20 mg (0,87%)
Hígado seco
500 mg (21,88%)
Levadura seca
1200 mg (52,5%)
Glutamato monosódico
50 mg (2,19%)
Cloruro sódico
20 mg (0,88%)
Xilitol
134 mg (5,86%)
Neohesperidina
0,2 mg (0,01%)
Peso total del comprimido
2285,70 mg
Preferiblemente,
se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 22 mm y que pesan
aproximadamente 2,25 g
Ejemplo 7
10
Comprimido bucosoluble basado en fitato de SAMe
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Fitato de SAMe 215 mg (equivalentes a 113,10 mg del ion SAMe) (14,41%)
Silimarina 100 mg (6,7%)
Glutationa reducida 25 mg (1,68%)
Ácido ursodesoxicólico 150 mg (10,05%)
Óxido magnésico ligero 42 mg (2,82%)
Aceite de palma 25 mg (1,68%)
Maltodextrina 200 mg (13,52%)
Manitol 700 mg (46,94%)
Estearato magnésico 15 mg (1%)
Dextrosa 5 mg (0,33%)
Malta secada por pulverización 2,5 mg (0,17%)
Mezcla de aromas 6 mg (0,4%)
(tomillo, menta, menta verde, vainilla)
Gel de sílice 4 mg (0,20%)
Sucralosa 2 mg (0,10%)
Peso total del comprimido 1.491,50 mg
Preferiblemente, se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 19 mm y que pesan aproximadamente 1,5 g.
Ejemplo 8
Comprimido bucosoluble basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 243 mg (equivalentes a 121,5 mg del ion SAMe) (11,61%)
Valeriana 150 mg (7,17%)
Hipérico 7 mg (0,33%)
Trriptófano 100 mg (4,78%)
Óxido magnésico ligero 33 mg (1,58%)
Behenato de glicerol 85 mg (4,06%)
Estearato magnésico 11 mg (0,52%)
Xilitol mg (23,90%)
Manitol 950 mg (45,40%)
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(continuación) Gel de sílice 3,7 mg (0,18%) Acesulfamo K 1,2 mg (0,05%) Ciclamato 0,9 mg (0,04%) Mezcla de aromas: 4,5 mg (0,21%) (Menta piperita, hinojo y canela) Gel de sílice 3,5 mg (0,17%) Peso total del comprimido 2.092,80 mg Preferiblemente, se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 22 mm y que pesan aproximadamente 2 g.
Ejemplo 9
Comprimido bucosoluble efervescente basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe y butanosulfonato de SAMe
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 90 mg (equivalentes a 45 mg del ion SAMe) (7,37%)
Butanosulfonato de SAMe 90 mg (equivalentes a 45 mg del ion SAMe) (7,37%)
N-acetilcisteína 50 mg (4,09%)
Vitamina C 60 mg (4,91%)
Bioflavonoides 150 mg (12,29%)
Óxido magnésico ligero 29 mg (2,37%)
Bicarbonato potásico 400 mg (32,77%)
Ácido tartárico 230 mg (18,85%)
Ácido cítrico 50 mg (4,1%)
Leucina 40 mg (3,28%)
Behenato de glicerol 6 mg (0,49%)
Estearato magnésico 7 mg (0,57%)
Aspartato sódico 3,5 mg (0,28%)
Maltitol 5 mg (0,42%)
Mezcla de aromas: (menta dulce, salvia) 5 mg (0,42%)
Gel de sílice 5 mg (0,42%)
Peso total del comprimido 1.220,50 mg
Preferiblemente, se elaboran comprimidos que tienen un diámetro de 19 mm y que pesan aproximadamente 1,2 g.
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Ejemplo 10 (no según la invención)
Comprimido bucosoluble basado en butanosulfonato de SAMe
Butanosulfonato de SAMe 243 mg (equivalentes a 127,8 mg del ion SAMe) (14,38%)
Lactobacillus acidophilus (150 mld) 10 mg (0,59%)
Bifidum bacterium longum (100 mld) 20 mg (1,18%)
Citrato sódico 100 mg (5,91%)
Ácido esteárico 85 mg (5,22%)
Almidón de maíz 50 mg (2,95%)
Estearato magnésico 14 mg (0,93%)
Gel de sílice 4,3 mg (0,25%)
Inulina 400 mg (23,65%)
Manitol 300 mg (17,74%)
Sacarosa 300 mg (17,74%)
Glicina 151 mg (8,99%)
Mezcla de aromas: 3 mg (0,18%)
(melisa, granadilla y espino)
Gel de sílice 4 mg (0,23%)
Acesulfamo K 1 mg (0,06%)
Peso total del comprimido 1691,30 mg
Preferiblemente, se elaboran comprimidos bucosolubles que tienen un diámetro de 19 mm y que pesan aproximadamente 1,6 g.
Ejemplo 11
Comprimido bucosoluble basado en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe (sublingual)
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 60,0 mg (equivalentes a 30,84 mg del ion SAMe) (24,83%)
Melatonina 1 mg (0,42%)
Óxido magnésico ligero 4,8 mg (1,99%)
Behenato de glicerol 19 mg (7,86%)
Estearato magnésico 2,5 mg (1,03%)
Xilitol 95 mg (39,32%)
Hidroxipropilcelulosa 55 mg (22,77%)
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(continuación) Sucralosa 0,5 mg (0,21%) Mezcla de aromas: 1,8 mg (0,74%) (aceite de naranja dulce y canela) Gel de sílice 2 mg (0,83%) Peso total del comprimido 241,60 mg Preferiblemente, se elaboran comprimidos sublinguales que pesan 0,24 g.
Ejemplo 12
Gránulos efervescentes basados en tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 160,0 mg (equivalentes a 80 mg del ion SAMe) (13,20%)
Glucosamina 100 mg (8,25%)
Sulfato de condroitina 100 mg (8,25%)
Ácido hialurónico 5 mg (0,41%)
Óxido magnésico ligero 29 mg (2,2%)
Bicarbonato potásico 400 mg (33,00%)
Ácido tartárico 230 mg (18,98%)
Ácido cítrico 150 mg (12,37%)
Estearato magnésico 4 mg (0,33%)
Aspartamo 4 mg (0,33%)
Xilitol 20 mg (1,76%)
Mezcla de aromas: 5 mg (0,41%)
(granadilla, espino y camomila)
Gel de sílice 5 mg (0,41%)
Peso total 1.212,00 mg
Preferiblemente, se elaboran saquitos que pesan aproximadamente 1,2 g.
Ejemplo 13
Comprimido bucosoluble ligeramente efervescente basado en tosilato de (para-toluenosulfonato de SAMe)
Tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe 400 mg (equivalentes a 200 mg del ion SAMe) (32,24%)
N-acetilcisteína 50 mg (4,03%)
Vitamina C 60 mg (4,83%)
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(continuación)
Bioflavonoides
150 mg (12,09%)
Óxido magnésico ligero
29 mg (2,34%)
Bicarbonato potásico 200 mg (16,12%) Ácido tartárico 230 mg (18,54%) Ácido cítrico 50 mg (4,0.3%) Leucina 40 mg (3,22%) Behenato de glicerol 6 mg (0,48%) Estearato magnésico 7 mg (0,56%) Aspartato sódico 3,5 mg (0,28%) Extracto de cítricos 5 mg (0,4%) Mezcla de aromas: 5 mg (0,4%) (naranja amarga) Gel de sílice 5 mg (0,4%) Peso total del comprimido 1240,50 mg
Preferiblemente, se elaboran comprimidos que tienen un diámetro de 19 mm y que pesan aproximadamente 1,2 g PARTE EXPERIMENTAL Usando la formulación en el comprimido bucosoluble que contiene tosilato (para-toluenosulfonato) de SAMe del
ejemplo 2 (Quietosan ♦), se llevó a cabo una prueba comparativa para evaluar la biodisponibilidad del mismo en comparación con una composición formulada en comprimidos grastrorresistentes tragables disponibles en el mercado (Samyr® ¢).
Con tal propósito, seis sujetos de ambos géneros, voluntarios sanos, tomaron en ayunas, en un patrón de modo aleatorizado y cruzado (es decir un patrón según el cual todos los pacientes tomaban ambos tratamientos uno después del otro), 119,76 mg del ion SAMe formulado según la invención (ejemplo de fórmula 2) y 200 mg del ion SAMe en el comprimido gastrorresistente tragable disponible en el mercado (Samir®).
Los resultados obtenidos se normalizaron para tener en cuenta la diferencia de concentración de las dos formas
farmacéuticas. La biodisponibilidad en plasma, expresada como AUC (área bajo la curva, por sus siglas en inglés), de la formulación en comprimidos bucosolubles de tosilato de SAMe según la invención era considerablemente superior, media de aproximadamente 150% a aproximadamente 200% superior, con respecto al gastrorresistente tragable.
El tiempo hasta el límite superior de concentración era aproximadamente una hora, una hora y media (la biodisponibilidad en plasma se empezaba a incrementa inmediatamente después de la toma) para el comprimido bucosoluble de la invención y aproximadamente 5 horas para el gastrorresistente tragable (Figura 1).
Por otra parte, según se muestra en la Figura 1, la concentración en plasma después de una hora – una hora y media desde la toma del comprimido bucosoluble de la invención era aproximadamente 48% superior que el valor base, mientras que la biodisponibilidad en plasma después de una hora – una hora y media desde la toma del comprimido gastrorresistente tragable es aproximadamente 1% superior con respecto al valor base.
Además, considerando la concentración en plasma de tosilato de SAMe después de 12 horas desde la toma del comprimido de la invención, según se muestra en la Figura 2, es aproximadamente 30% superior que el valor base,
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mientras que la concentración en plasma de tosilato de SAMe después de 12 horas desde la toma del comprimido gastrorresistente tragable es aproximadamente 11% superior con respecto al valor base.
Análogamente, se llevó a cabo una prueba en dos voluntarios sanos con respecto a la composición bucosoluble y efervescente del ejemplo 2 de la presente invención que mostraba un comportamiento farmacocinético intermedio 5 entre los comprimidos en forma bucosoluble de la invención y el gastrorresistente tragable disponible en el mercado.
La composición bucosoluble y efervescente revelaba un AUC aproximadamente 30-40% superior con respecto a la forma gastrorresistente tragable y un tiempo de aproximadamente 1-2 horas.
Así, la ventaja que se deriva de las composiciones basadas en al menos una sal de SAMe en forma bucosoluble y/o efervescente con gran palatabilidad según la presente invención es observable a partir de los datos indicados 10 anteriormente.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1.
    Composición farmacéutica, dietética o nutracéutica que contiene al menos una sal de S-adenosilmetionina combinada con excipientes fisiológicamente aceptables, en donde dicha composición está en la forma de un comprimido bucosoluble y dichos excipientes fisiológicamente aceptables comprenden óxido magnésico ligero.
  2. 2.
    Composición según la reivindicación 1, en la que dicha al menos una sal de S-adenosilmetionina se selecciona de entre tosilato (para-toluenosulfonato), butanodisulfonato, fitato o una mezcla de los mismos.
  3. 3.
    Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha al menos una sal de Sadenosilmetionina está contenida en una cantidad que varía de 5 a 70% en peso, con respecto al peso total de la formulación.
  4. 4.
    Composición según la reivindicación 3, en la que dicha al menos una sal de S-adenosilmetionina está contenida en una cantidad que varía de 7 a 50% en peso, con respecto al peso total de la formulación.
  5. 5.
    Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al menos un ingrediente activo adicional.
  6. 6.
    Composición según la reivindicación 5, en la que dicho al menos un ingrediente activo adicional se selecciona de entre vitaminas, aminoácidos, glicosaminoglicanos, flavolignanos, hormonas, sustancias naturales de origen animal
    o vegetal, enzimas, polisacáridos, probióticos o una mezcla de los mismos.
  7. 7.
    Composición según la reivindicación 5, en la que dicho ingrediente activo adicional se selecciona de entre vitaminas del grupo B, foliato de metilo, vitamina C, sales magnésicas, taurina, triptófano, glutationa reducida, nacetilcisteína, tirosina; ácido hialurónico, silimarina, silibina, melatonina, 1-teanina, bromelaína, hipérico, ácido lipoico, licopenos, bioflavonoides, rutina, valeriana, glucosamina, sulfato de condroitina, quitosano, ácido ursodesoxicólico; lactobacillus acidophilus, lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium brevi, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus; melisa, canela, espino, granadilla, hinojo, ajo desecado, cebolla, melaleuca, naranja dulce, camomila, tomillo, betaína, fosfoserina, fosfatidilserina, ácido aspártico, glutamina, colina, coenzima Q10, dimetilglicina, butirato de hidroxietilo, lactoferrina, metilsulfonilmetano, homotaurina, ácido p-aminobenzoico (PABA), monacus purpureus o una mezcla de los mismos.
  8. 8.
    Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde tiene una gran palatabilidad.
  9. 9.
    Composición según las reivindicaciones 1 a 8, para el uso en el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas, osteoarticulares o hepáticas.
  10. 10.
    Composición según la reivindicación 9, para el uso en el tratamiento de síndromes depresivos, ansiedad, demencia, esteatosis alcohólica, hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis alcohólica, cirrosis posviral, colestasis intrahepática y enfermedades musculoesqueléticas degenerativas con trastornos de movilidad.
  11. 11.
    Composición según las reivindicaciones 9 y 10, para el uso en el tratamiento humano o veterinario.
    17
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2963239B1 (fr) * 2010-08-02 2013-03-08 Vetalis Formes galeniques effervescentes solides pour animaux
JP6044540B2 (ja) * 2011-08-12 2016-12-14 三菱瓦斯化学株式会社 保存安定性に優れたｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物
US8877259B2 (en) 2012-02-09 2014-11-04 Mary Kay Inc. Cosmetic formulation
CN104418928B (zh) * 2013-08-27 2017-03-29 上海医药工业研究院 一种1,4‑丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法
US9351921B1 (en) * 2013-09-10 2016-05-31 Spa De Soleil, Inc. Microdermabrasion cream
AT14825U1 (de) * 2014-11-10 2016-07-15 Eduard Rappold Kombinationspräparat enthaltend Ademetionin und Vitamin B12 zur Behandlung und Prävention der Alzheimer-Krankheit Typ I (LOAD)
ES2586632B1 (es) * 2015-01-29 2017-09-05 Wug Functional Gums, S.L Composición para elaborar chicles
US9446100B2 (en) 2015-02-13 2016-09-20 Eastern Vision Limited Dietary supplements and formulations
CN104983026A (zh) * 2015-07-21 2015-10-21 上海海洋大学 山楂泡腾片及其制备方法
CA3208241A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Nutramax Laboratories, Inc. Compositions comprising magnolia, phellodendron, theanine and/or whey protein
RU2611411C1 (ru) * 2016-01-11 2017-02-21 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая в воде таблетка ацетилцистеина и способ ее изготовления
ITUA20163269A1 (it) 2016-05-09 2017-11-09 Graal S R L Composizione ad assorbimento orobuccale per la neuro-protezione
IT201600080839A1 (it) * 2016-08-01 2018-02-01 Esserre Pharma Srl Composizione a base di S-Adenosil-L-Metionina e Melatonina per il trattamento dei disturbi del comportamento alimentare
US10881686B2 (en) * 2017-10-27 2021-01-05 Zeta Biolongevity, Inc Compositions and methods for treating and preventing proteinuria and endothelial erosion
IT201900015192A1 (it) 2019-08-29 2021-03-01 Graal S R L Formulazioni edibili a base di principi attivi e arginina
CN111172043B (zh) * 2020-01-14 2021-03-05 北京工商大学 一种提高紫红曲霉中红曲色素合成的发酵方法
IT202000006127A1 (it) * 2020-03-23 2021-09-23 Fmc S R L Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione
CN111297963B (zh) * 2020-04-10 2021-11-26 广东轻工职业技术学院 一种解酒护肝提取物、组合物及制备方法与应用
IT202000008482A1 (it) * 2020-04-21 2021-10-21 Montefarmaco Otc S P A Composizione orale contente s-adenosil metionina (same) e almeno un probiotico e suo uso
RU2749833C1 (ru) * 2020-08-11 2021-06-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет технологий и управления имени К.Г. Разумовского (ПКУ)" Способ производства диетического витаминизированного шоколада
IT202000030914A1 (it) * 2020-12-15 2022-06-15 Mario Antonio Basile Composizione farmaceutica solida di ademetionina e cannabidiolo e procedimento per ottenerla
WO2024149826A1 (en) * 2023-01-12 2024-07-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New pharmaceutical methionine formulation
WO2023228167A2 (en) * 2023-09-04 2023-11-30 Carlo De Angelis Solid food or pharmaceutical formulation, methods for obtaining and drying it and its uses in pharmaceutical, nutraceutical or veterinary products
IT202300027237A1 (it) 2023-12-19 2025-06-19 Lesaffre & Cie Formulazioni orosolubili stabili a base di s-adenosil metionina

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057672A (en) 1973-05-29 1977-11-08 The Goodyear Tire & Rubber Company Compounded polyvinyl chloride
IE39517B1 (en) * 1973-06-27 1978-10-25 Bioresearch Sas Double salts of s-adenosyl-l-methhionine
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
IT1137640B (it) 1981-08-24 1986-09-10 Bioresearch Srl Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo
ATE260646T1 (de) * 1996-04-16 2004-03-15 Novartis Consumer Health Sa Schnell zerfallende orale dosierungsform
MX2007004495A (es) * 2004-10-15 2007-05-10 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para la administracion intranasal, bucal, sublingual y pulmonar de vareniclina.
US20060127506A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Hebert Rolland F Compositions of S-adenosyl-L-methionine
US20060198885A1 (en) * 2005-02-22 2006-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical composition
ITRM20050344A1 (it) * 2005-06-30 2007-01-01 Luca Maria De Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi.
ITMI20060026A1 (it) * 2006-01-10 2007-07-11 Truffini & Regge Farmaceutici Srl Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
RU2313349C2 (ru) * 2006-01-16 2007-12-27 Михаил Аркадьевич Шурдов Способ лечения онкологических заболеваний
ITMI20060629A1 (it) * 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
US8597640B2 (en) * 2007-10-31 2013-12-03 University Of Massachusetts Lowell Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging
EP2189154A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-26 Gnosis S.p.A. Effervescent tablets and mouth-soluble granulates of S-adenosyl methionine and process for the preparation thereof
EP2193787A1 (en) 2008-12-02 2010-06-09 Giorgio Stramentinoli Formulations for systemic buccal delivery comprising s-adenosylmethionine, their preparation and use

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Publication number Publication date
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