ES2541668T3 - Proceso para preparación de solifenacina y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables de alta pureza farmacéutica - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de solifenacina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de pureza farmacéutica elevada, caracterizado por que a) se hace reaccionar (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con trifosgeno en presencia de una amina terciaria aromática en hidrocarburo aromático, b) la mezcla de post-reacción se evapora y se trata un disolvente no polar aprótico a reflujo, y se deja a 5- 15ºC para cristalización, c) el cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo resultante se aísla como sólido cristalino de pureza 98% como mínimo, d) el producto obtenido en el paso c) se disuelve en un disolvente polar aprótico y se añade a una suspensión de anión (R)-3-quinuclidinoloxi generado in situ a partir de 3-(R)-quinuclidinol en presencia de una base fuerte en el mismo disolvente, e) la reacción de acilación del anión (R)-3-quinuclidinoloxi con cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinacarbonilo se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, opcionalmente en mezcla con un disolvente no polar, mientras se mantiene un exceso constante de anión en la mezcla de reacción, f) una vez completada la reacción, la solifenacina base se transforma opcionalmente en sal de solifenacina conforme a procedimientos estándar.
Description
E09750841
06-07-2015
con adición de cierta cantidad de disolvente polar (por ejemplo tetrahidrofurano), que evita la cristalización, aquél puede utilizarse directamente en la síntesis de solifenacina farmacéuticamente pura.
Se observó que la pureza química del cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo puede
5 aumentarse utilizando en la reacción un disolvente adecuado, en el cual las impurezas no son solubles y el compuesto intermedio se aísla en forma cristalina. Se obtiene cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinacarbonilo de pureza química 98-99% sin necesidad de recristalizacion, cuando se utiliza un disolvente no polar aprótico, muy preferiblemente heptano.
10 En la realización preferida de la invención, el cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo obtenido en forma aceitosa se disuelve a reflujo en un disolvente no polar aprótico, muy preferiblemente en heptano. La solución se filtra y se deja a 5-10ºC para cristalización, y el sólido cristalino se aísla por filtración o decantación.
El cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo cristalino obtenido se caracteriza por una pureza de 15 98-99% (analizada por HPLC).
La estructura cristalina del cloruro de (S-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo, que no ha sido publicada hasta ahora en la bibliografía, ha sido resuelta por análisis de rayos X de cristales simples. La densidad calculada, así como los parámetros medidos se recogen en la Tabla 1.
20 Tabla 1. Datos del cristal y refino de la estructura
- Fórmula molecular
- C16H14ClNO
- Peso molecular
- 271,73
- Temperatura de medida
- 100 K
- Longitud de onda
- 0,71073 Å
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- Grupo espacial
- P 2(1)
- Dimensiones de la celda unitaria
- [Å]: a=7,5153(2), b=7,3857(3), c=12,4080(4)
- [°]: α=90, β=104, 172(3), γ=90
- Volumen de la celda unitaria
- 667,75(4) Å3
- Número de moléculas en la celda unitaria, Z
- 2
- Densidad (calculada)
- 1,351 g/cm3
- Coeficiente de absorción
- 0,276 mm-1
- F (000)
- 284
- Dimensiones del cristal
- 0,72 x 0,40 x 0,09 mm
- Intervalo theta para recogida de datos
- 2,80 -28,67°
- Índices limitantes hkl
- -10 ≤ h ≤ 10, -9 ≤ k ≤ 9, -16 ≤ 1 ≤ 16
- Reflexiones recogidas / últimas
- 12305 / 3200 [R(int) = 0,0157]
- Método de refinamiento
- Mínimos cuadrados de matriz completa en F2
- Datos/restricciones
- 3200 / 1 / 172
- Bondad de ajuste
- 1,077
- R [I > 2 sigma (I)]
- R1 = 0,0239, wR2 = 0,0629
- R (todos los datos)
- R1 = 0,0266, wR2 = 0,0637
- Diferencia máxima de pico y hueco
- 0,219 y -0,181 eÅ-3
El empaquetamiento de las moléculas en la red del cristal se representa en Fig. 1.
25 El cloruro de (S)-1-fenil-1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo cristalino aislado en el proceso de la invención se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente como se presenta en Fig. 2.
4
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparación de solifenacina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de pureza farmacéutica elevada, caracterizado por que5 a) se hace reaccionar (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con trifosgeno en presencia de una amina terciaria aromática en hidrocarburo aromático, b) la mezcla de post-reacción se evapora y se trata un disolvente no polar aprótico a reflujo, y se deja a 515ºC para cristalización, c) el cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo resultante se aísla como sólido cristalino10 de pureza 98% como mínimo, d) el producto obtenido en el paso c) se disuelve en un disolvente polar aprótico y se añade a una suspensión de anión (R)-3-quinuclidinoloxi generado in situ a partir de 3-(R)-quinuclidinol en presencia de una base fuerte en el mismo disolvente, e) la reacción de acilación del anión (R)-3-quinuclidinoloxi con cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,415 tetrahidroisoquinolinacarbonilo se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, opcionalmente en mezcla con un disolvente no polar, mientras se mantiene un exceso constante de anión en la mezcla de reacción, f) una vez completada la reacción, la solifenacina base se transforma opcionalmente en sal de solifenacina conforme a procedimientos estándar.20 2. El proceso conforme a la reivindicación 1, caracterizado por que el disolvente polar aprótico se selecciona del grupo de disolventes constituido por tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetil-acetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos.
- 3. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 2 caracterizado por que el disolvente no polar aprótico se25 selecciona del grupo constituido por pentano, heptano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano o mezclas de los mismos.
- 4. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado por que el disolvente polar aprótico estetrahidrofurano y el disolvente no polar aprótico es heptano. 30
-
- 5.
- El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado por que la amina terciaria aromática es piridina.
-
- 6.
- El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado por que la solución de cloruro de (S)-1
35 fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo se añade a la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo. - 7. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por que el cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinacarbonilo se aísla en forma cristalina, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X40 siguiente, obtenido con radiación CuKα (λ = 1,54056 Å), presentado como distancias interplanares d (Å), ángulos de difracción 2θ (º) e intensidades relativas con respecto al pico de difracción más intenso, I/Io (%):
- d [Å]
- 2q [°] I/I0 [%]
- 12,203
- 7,24 2
- 7,317
- 12,09 20
- 7,090
- 12,47 65
- 6,362
- 13,91 23
- 6,128
- 14,44 10
- 5,219
- 16,98 49
- 4,536
- 19,55 100
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