ES2543063T3 - Nueva síntesis de inhibidores de galactósidos - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar un 3,3'-di-azido-tio-digalactósido al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9) para formar un compuesto azido de fórmula (10)**Fórmula**

Description

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Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 ilustra una galectina que es una proteína con un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD)
5 característico. Este es un emparedado β (β-sandwich) fuertemente plegado de aproximadamente 130 aminoácidos (aproximadamente 15 kDa) con las dos características definitorias 1) un sitio de unión a β-galactosa (C en la Fig. 1) suficiente similitud en un motivo secuencial de aproximadamente siete aminoácidos, la mayoría de los cuales (aproximadamente seis residuos) conforman el sitio de unión a β-galactosa. Sin embargo, se requieren sitios adyacentes (A,B,D,E) para una unión fuerte de los sacáridos naturales, y diferentes preferencias de estos le dan a las
10 galectinas una excelente especificidad diferente para los sacáridos naturales.
Resumen de la presente invención
La presente invención se refiere a un nuevo método de síntesis para la preparación de tio-di-galactósidos. Una ventaja
15 de la presente invención es que proporciona una fabricación más eficiente de tiodigalactósidos en comparación con métodos de la técnica anterior.
El método comprende el uso de un derivado de la sal tiouronio de 3-azido-galactosilo, el que se activa al correspondiente tiol in situ, que a su vez reacciona directamente con un bromuro de 3-azido-galactosilo lo que resulta en
20 el 3,3'-di-azido-tio-di-galactósido antes que el tiol tenga oportunidad de reducir el grupo azido. Por lo tanto, la formación in situ del 3-azido-galactosil tiol a partir de la sal de tiouronio es esencial en el procedimiento de síntesis, porque cualquier otro método que genere el tiol de manera separada resulta en una extensa reducción de azida no deseada.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para la preparación de un 3,3'-di-azido-tio-digalactósido al hacer
25 reaccionar un compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9) para formar un compuesto azido de fórmula (10):
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Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar tio-di-galactósidos de fórmula general (12)
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en donde
la configuración de uno de los anillos de piranosa es β-D-galacto;
Y y Z se seleccionan independientemente para ser CONH o un anillo de 1H-1,2,3-triazol;
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Sección experimental
Fenil 2-O-acetil-4,6-O-bencilideno-1-tio-3-O-trifluorometano-sulfonil-β-D-galactopiranósido (2)
El compuesto 1 (10.5 g, 29.2 mmol) se disolvió en piridina seca (4.73 mL , 58.4 mmol) y CH2Cl2 seco (132 mL). La mezcla de reacción se enfrió, en agitación, hasta -20 °C (baño de hielo y NaCl 3:1). Lentamente y bajo atmósfera de N2, se añadió Tf2O (5.68 mL , 33.6 mmol). La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1). Cuando la reacción se completó, se añadió AcCl (2.29 mL , 32.1 mmol) y se mantuvo en agitación, la temperatura se aumentó a temperatura ambiente. Esta mezcla también se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1). Cuando se completó, se inhibió con CH2Cl2 y se lavó con 5 % HCl, NaHCO3 (sat) y NaCl (sat). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida.
Fenil 2-O-acetil-4,6-O-benciliden-1-tio-β-D-gulopiranósido (3)
El nitrito de tetrabutilamonio (25.3 g, 87.7 mmol) se añadió a una solución del compuesto 2 (15.6 g, 29.2 mmol) en DMF (110 mL) y se mantuvo en agitación, bajo atmósfera de N2, a 50 °C. (La reacción comenzó de color púrpura y se volvió de color granate). La reacción se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1) y se inhibió con CH2Cl2. La mezcla se lavó con 5 % HCl, NaHCO3 (sat) y NaCl (sat). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida seguido de purificación por cromatografía en columna (Eluyente heptano:EtOAc, 1:1 y heptano:EtOAc, 1:2) y se volvió a cristalizar a partir de una mezcla de EtOAc y heptano (1:3). 1H NMR en CDCl3 δ 7.60
7.57 (m, 2H, Ar), 7.43-7.40 (m, 2H, Ar), 7.37-7.34 (m, 3H, Ar), 7.29-7.25 (m, 3H, Ar), 5.50 (s, 1 H, PhCH), 5.15 (d, 1 H, J=10.29 Hz, H-1), 5.10 (dd, 1 H, J=10.27 Hz, 2.85 Hz, H-2), 4.36 (dd, 1 H, J= 12.49 Hz,1.4 Hz, H-6), 4.18 (br s, 1 H, H3), 4.08 (dd, 1 H, J= 3.59 Hz, 1.04 Hz, H-6), 4.03 (dd, 1 H, J= 12.53 Hz, 1.75 Hz, H-4), 3.88 (s, 2H, H-5 + OH), 2.12 (s, 3H, OAc).
Fenil 2-O-acetil-4,6-O-bencilideno-1-tio-3-O-trifluorometano-sulfonil-β-D-gulopiranósido (4)
El compuesto 3 (1.00 g, 2.48 mmol) se disolvió en CH2Cl2 seco (12.5 mL) y piridina seca (0.40 mL, 4.96 mmol). La mezcla de reacción se enfrió, en agitación, hasta -20 °C (baño de hielo y NaCl 3:1). Lentamente y bajo atmósfera de N2, se añadió Tf2O (0.48 mL, 2.85 mmol). La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1) y cuando se completó, se inhibió con CH2Cl2 y se lavó con 5 % HCl, NaHCO3 (sat) y NaCl (sat). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida hasta que estuvo seca.
Fenil 2-O-acetil-3-azido-4,6-O-bencilideno-3-desoxi-1-tio-β-D-galactopiranósido (5)
La azida de tetrabutilamonio (2.12 g, 7.44 mmol) se añadió cuidadosamente a una solución del compuesto 4 (1.3256 g,
2.48 mmol) en DMF (10 mL) y se mantuvo en agitación, bajo atmósfera de N2, a 50 °C. La reacción se monitoreó mediante TLC (E:H, 1:1) y se concentró a presión reducida seguido de purificación mediante cromatografía en columna (Eluyente heptano:EtOAc, 2:1 y heptano:EtOAc, 1:1). 1H NMR en CDCl3 δ 7.61-7.58 (m, 2H, Ar), 7.44-7.41 (m, 2H, Ar), 7.39-7.36 (m, 3H, Ar), 7.30-7.24 (m, 3H, Ar), 5.59 (s, 1 H, PhCH), 5.35 (t, 1 H, J= 9.95 Hz, H-2), 4.73 (d, 1 H, J= 9.63 Hz, H-1), 4.44 (dd, 1 H, J= 6.24 Hz, 1.60 Hz, H-6), 4.35-4.34 (dd, 1 H, J= 3.33 Hz, 0.88 Hz, H-4), 4.11 (dd, 1 H, J= 12.48 Hz,
1.67 Hz, H-6), 3.57 (d, 1 H, J= 1.15 Hz, H-5), 3.44 (dd, 1 H, J= 10.21 Hz, 3.29 Hz, H-3), 2.17 (s, 3H, OAc).
Fenil 2-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-β-D-galactopiranósido (6)
El compuesto 5 (470 mg, 1.1 mmol) se disolvió en ácido acético al 80 % (75 mL) y la mezcla se calentó a 60 °C. La reacción se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1). Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró a presión reducida y calentamiento.
Fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-β-D-galactopiranósido (7)
El anhídrido acético (30 mL) se añadió a una solución del compuesto 6 (373 mg, 1.1 mmol) en piridina seca (30 mL). La reacción se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1) y cuando se completó, se concentró a presión reducida. 1H NMR en CDCl3 δ 7.54-7.51 (m, 2H, Ar), 7.35-7.30 (m, 3H, Ar), 5.46 (dd, 1 H, H-4), 5.23 (t, 1 H, H-2), 4.73 (d, 1 H, H-1),
4.15 (d, 2H, H-6, H-6), 3.94 (dt, 1 H, H-5), 3.68 (dd, 1 H, H-3), 2.18 (s, 3H, OAc), 2.15 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc).
Bromuro de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-α-D-galactopiranosilo (8)
El compuesto 7 (237.4 mg, 560 µmol) se disolvió en CH2Cl2 seco (2 mL), y se añadió bromo (32 µl, 620 µmol). La reacción se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1). Cuando la reacción se completó, una pequeña cantidad de ciclopenteno se añadió a la mezcla de reacción para eliminar los restos de Br2. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna rápida (Eluyente: 500 mL heptano:EtOAc, 2:1).
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Bromuro de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-α-D-galactopiranosa-1-isotiouronio (9)
El bromuro sensible 8 (70.6 mg, 180 µmol) se disolvió inmediatamente en acetonitrilo seco (1.7 mL) y se sometió a reflujo con tiourea (13.7 mg, 180 µmol) bajo N2 durante 4 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC 5 (heptano:EtOAc, 1:1) y cuando se completó, la mezcla se enfrió.
Di-(2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-β-D-galactopiranosil)-sulfano (10)
El bromuro sensible 8 (77.0 mg, 196 µmol) y Et3N (60 µl, 430 µmol) se añadieron a la última mezcla (9). La reacción se
10 monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1). Cuando se completó, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y sin calentamiento. El residuo se purificó mediante cromatografía por columna (Eluyente: heptano:EtOAc, 1:1).1H NMR en CDCl3 δ 5.50 (dd, 2H, H-4,), 5.23 (t, 2H, H-2, H-2'), 4.83 (d, 2H, H-1, H-1'), 4.15 (dd, 4H, H-6, H-6, H-6', H6'), 3.89 (dt, 2H, H-5, H-5'), 3.70 (dd, 2H, H-3, H-3'), 2.19 (s, 6H, 2OAc), 2.15 (s, 6H, 2OAc), 2.18 (s, 6H, 2OAc).
15 Di-(3-azido-3-desoxi-β-D-galactopiranosil)-sulfano (11)
El compuesto 10 (9 mg, 0.000014 mol) se disolvió en MeOH seco (240 µl) y CH2Cl2 seco (100 µl), y se añadió NaOMe
(1.4 µl, 1.4 µmol). La reacción se monitoreó mediante TLC (heptano:EtOAc 1:1 y D:M 5:1). Cuando la reacción se completó, la mezcla se neutralizó con Duolite C436 hasta pH 7, se filtró y se lavó con MeOH. La solución filtrada se
20 concentró a presión reducida. 1H NMR en CDCl3 δ 4.72 (d, 2H, J=9.7 Hz, H-1, H-1'), 3.95 (br s, 2H, H-4, H-4'), 3.84 (t, 2H, J= 9.8 Hz, H-2, H-2'), 3.74 (dd, 2H, J= 11.47 Hz, 7.23 Hz, H-6, H-6'), 3.64 (dd, 2H, J= 11.48 Hz, 4.72 Hz, H-6, H-6'), 3.60-3.55 (ddd, 2H, 7.15 Hz, 4.67 Hz, 0.93 Hz, H-5, H-5'), 3.36 (dd, 2H, J= 10 Hz, 3.05 Hz, H-3, H-3').
La aplicabilidad del compuesto (11) en la síntesis de inhibidores de galectinas se ejemplifica más abajo con la 25 preparación de di-(3-desoxi-3-{4-[2-fluorofenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-β-D-galactopiranosil)sulfano (26) y di-(3-desoxi-3-{4[2-trifluorometil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-β-D-galactopiranosil)sulfano (27):
imagen11
Di-(3-desoxi-3-{4-[2-fluorofenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-β-D-galactopiranosil)sulfano (26)
40 El compuesto (11) (12 mg, 0.030 mmol) se disolvió en DMF (3 mL) y se añadieron 1-etinil-2-fluorobenceno (10.2 µL,
0.090 mmol), Cul (0.6 mg, 0.0030 mmol) y trietilamina (4.2 µL, 0.030 mmol) bajo atmósfera de N2. La solución se mantuvo en agitación. La reacción se monitoreó mediante TLC (CH2Cl2:MeOH 5:1) y cuando se completó, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía por columna (CH2Cl2:MeOH 8:1), seguido de RP_HPLC (C18, gradiente de agua:MeCN con ácido trifluoroacético al 0.1%). 1H NMR en CDCl3 δ 8.5 (d, 2H, J= 3.5 Hz,
45 2 triazol), 8.1 (dt, 2H, J= 7.63 Hz, 1.77 Hz, Ar), 7.4-7.33 (m, 2H, Ar), 7.3-7.25 (dt, 2H, J= 7.67 Hz, 1.22 Hz, Ar), 7.23-7.17 (m, 2H, Ar), 4.92 (dd, 2H, J= 10.61, 2.92, H-3, H-3'), 4.89 (d, 2H, J= 10 Hz, H-1, H-1'), 4.8 (br t, 2H, J= 10 Hz, H-2, H-2'),
4.16 (d, 2H, J= 2.86 Hz, H-4, H-4'), 3.91-3.84 (m, 4H, H-5, H-5', H,6, H-6'), 3.76-3.69 (m, 2H, H-6, H-6').
Di-(3-desoxi-3-{4-[2-trifluorometil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-β-D-galactopiranosil)sulfano (27)
50
El compuesto 11 (14.6 mg, 0.036 mmol) se disolvió en DMF (3.6 mL) y se añadieron 1-etinil-2-trifluorometilbenceno
(15.0 µL, 0.108 mmol), Cul (0.7 mg, 0.0036 mmol) y trietilamina (5 µL, 0.036 mmol) bajo atmósfera de N2. La solución se mantuvo en agitación. La reacción se monitoreó mediante TLC (CH2Cl2:MeOH 5:1) y cuando se completó, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía por columna (CH2Cl2:MeOH 8:1), seguido de
55 RP_HPLC (C18, gradiente de agua:MeCN con ácido trifluoroacético al 0.1%). 1H NMR en CDCl3 δ 8.3 (s, 2H, 2 triazol),
7.83 (d, 2H, J= 7.86 Hz, Ar), 7.76-7.67 (m, 4H, Ar), 7.59 (dt, 2H, J= 7.56 Hz, 0.73 Hz, Ar), 4.92 (dd, 2H, J= 10.7 Hz, 2.94 Hz, H-3, H-3'), 4.87 (d, 2H, J= 10.1 Hz, H-1, H-1'), 4.71 (br t, 2H, J= 10.1 Hz, H-2, H-2'), 4.13 (d, 2H, J= 2.67 Hz, H-4, H4'), 3.87 (dd, 2H, J= 8 Hz, 3.75 Hz, H-5, H-5'), 3.82 (dd, 2H, J= 11.10 Hz, 7.6, H-6, H-6'), 3.68 (dd, 2H, J= 11.12, 3.85, H6, H-6').
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