ES2611206T3 - Derivados de di-(3-deoxi-3-1H-1,2,3-triazol-1-il)-beta-D-galacto-iranosil)sulfano como inhibidores de galectina-3 - Google Patents

Derivados de di-(3-deoxi-3-1H-1,2,3-triazol-1-il)-beta-D-galacto-iranosil)sulfano como inhibidores de galectina-3 Download PDF

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Abstract

Un di-digalactósido de la fórmula general (13)**Fórmula** en donde la configuración de al menos uno de los anillos de piranosa es D-galacto; X es un enlace; R es un grupo fenilo, que es sustituido en cualquier posición con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo y trifluorometilo o R es un grupo tienilo.

Description

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Descripcion
Derivados de di-(3-deoxi-3-1H-1,2,3-triazol-1-il)-beta-D-galacto-piranosil)sulfano como inhibidores de galectina-3 Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos tio-di-galactosidos de la Formula (13).
Tecnica anterior
Las galectinas son protelnas con un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) caracterlstico (Leffler y otros, 2004) (Fig. 1). Este es un emparedado p fuertemente plegado de aproximadamente 130 aa (aproximadamente 15 kDa) con las dos caracterlsticas definitorias 1) un sitio de union a p-galactosa (C en la Fig. 1) suficiente similitud en un motivo secuencial de aproximadamente siete aminoacidos, la mayorla de los cuales (aproximadamente seis residuos) conforman el sitio de union a p-galactosa. Sin embargo, se requieren sitios adyacentes (A,B,D,E en la Fig. 1) para una union fuerte de los sacaridos naturales, y diferentes preferencias de estos le dan a las galectinas una excelente especificidad diferente para los sacaridos naturales.
El completamiento reciente de las secuencias del genoma humano, de raton y de rata revela aproximadamente 15 galectinas y protelnas similares a galectinas en un genoma de mamlfero con una ligera variacion entre especies (Leffler y otros, 2004).
Las subunidades de galectinas pueden contener uno o dos CRD dentro de una sola cadena peptldica. La primera categorla, galectinas mono-CRD, pueden presentarse como monomeros o dlmeros (dos tipos) en vertebrados. Las galectinas mejor estudiadas hasta el momento son la galectina-1 dimerica, y la galectina-3 que es un monomero en solucion pero puede agregarse y volverse multimerica tras encontrarse con ligandos (Leffler y otros, 2004). Estas fueron las primeras galectinas descubiertas y son abundantes en muchos tejidos. Sin embargo, nuestro analisis filogenetico reciente sugiere que las galectinas con dos CRD dentro de una cadena peptldica, galectinas bi-CRD, parecen ser mas antiguas y mas centrales a la familia de lo que se pensaba previamente y que la mayorla de las galectinas mono-CDR de mamlfero pueden haber descendido a partir de uno o el otro CRD de una galectina bi-CRD.
Uso terapeutico potencial de los inhibidores de galectina-3.
La galectina-3 se ha implicado en diversos fenomenos y, por lo tanto, los inhibidores pueden tener multiples usos. Es facil percibir esto como una falta de especificidad o falta de enfoque cientlfico. Por lo tanto, es util la analogla con la aspirina y las ciclooxigenasas (COX-I y II). Las COX producen el precursor de una amplia variedad de prostaglandinas y, por lo tanto, estan implicadas en un conjunto de mecanismos biologicos diversos. Sus inhibidores, la aspirina y otros NSAID (farmacos antiinflamatorios no esteroideos) tienen, ademas, amplios y diversos efectos. A pesar de esto, estos inhibidores son muy utiles en la medicina, y tienen varias utilidades especlficas diferentes.
De manera que si las galectinas, al igual que las COX, forman parte de algun mecanismo regulatorio biologico basico (hasta ahora desconocido), es probable que se 'usen por la naturaleza' para diferentes propositos en diferentes contextos. No se espera que los inhibidores de galectinas, al igual que los NSAID, eliminen todo el sistema, sino que inclinen un poco el equilibrio.
Inhibicion de la inflamacion.
Un papel proinflamatorio de la galectina-3 se indica por su induccion en celulas en sitios inflamatorios, una variedad de efectos sobre celulas inmunologicas (por ejemplo, explosion oxidativa en neutrofilos, quimiotaxis en monocitos), y disminucion de la respuesta inflamatoria, principalmente en neutrofilos y macrofagos, en ratones mutantes nulos (capltulos de Rabinovich y otros, Sato y otros, y Almkvisty otros en Leffler (editor), 2004b). Ademas, los ratones con desactivacion de Mac-2BP, un ligando de la galectina-3, tienen un aumento de la respuesta inflamatoria. La inflamacion es una respuesta protectora del cuerpo a organismos invasores y al dano tisular. Sin embargo, si se desequilibra, frecuentemente es ademas destructiva y ocurre como parte de la patologla en muchas enfermedades. Debido a esto, existe un gran interes medico en la modulacion farmacologica de la inflamacion. Se espera que un inhibidor de galectina-3 proporcione una importante adicion al arsenal disponible para esto.
Tratamiento del choque septico.
La idea de un posible papel de la galectina-3 en el choque septico proviene de nuestros propios estudios. Brevemente, el argumento es el siguiente. Se conoce que el choque septico implica la diseminacion de lipopolisacaridos bacterianos en el torrente sangulneo, y que los efectos patologicos de esto estan mediados a traves de leucocitos neutrofilos. El LPS no activa la respuesta del neutrofilo al dano tisular. En su lugar, ceba al neutrofilo, de manera que lo convierte de
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no respondedor a respondedor a otros activadores, presumiblemente endogenos. En el choque septico, este cebado ocurre de manera prematura en el torrente sanguineo. Despues los activadores endogenos pueden inducir la respuesta al dano tisular en el lugar y el momento equivocados. Se han propuesto varios candidatos como estos activadores endogenos, que incluyen el TNF-alfa. Los inhibidores de estos se han usado en esquemas de tratamiento sin mucho exito. Dado que nuestros propios estudios indican que la galectina-3 es un buen candidato para ser un activador endogeno de neutrofilos cebados (Almkvist y otros en Leffler (editor), 2004b), los inhibidores de galectina-3 pueden ser muy utiles en el choque septico.
Tratamiento de cancer.
Un gran numero de estudios inmunohistoquimicos muestran cambios en la expresion de ciertas galectinas en cancer (van den Brule y otros y Bidon y otros en Leffler (editor), 2004b). Ahora la galectina-3 es un marcador histoquimico establecido de cancer tiroideo, y la neoexpresion de galectina-4 es un prometedor marcador de cancer de mamas temprano. La evidencia directa de un papel de la galectina-3 en el cancer proviene de modelos murinos, principalmente por Raz y otros, pero tambien otros (Takenaka y otros en Leffler (editor), 2004b). En lineas de celulas tumorales pareadas (con aumento o disminucion de la expresion de galectina-3), la induccion de galectina-3 produce mas tumores y metastasis y la supresion de galectina-3 produce menos tumores y metastasis. Se ha propuesto que la galectina-3 potencia el crecimiento tumoral al ser antiapoptotica, promover la angiogenesis, o promover metastasis al afectar la adhesion celular. A partir de lo anterior es claro que los inhibidores de galectina-3 pudieran tener efectos anticancerosos valiosos. De hecho, se han reportado sacaridos que tienen efectos anticancerosos, los cuales se han reivindicado pero no se ha demostrado que inhiben la galectina-3. En nuestro propio estudio un fragmento de galectina-3 que contiene el CRD inhibio el cancer de mamas en un modelo murino al actuar como un inhibidor negativo dominante (John y otros, 2003).
Ademas, la galectina-1 se sobreexpresa frecuentemente en celulas cancerosas poco diferenciadas, y la galectina-9 o sus parientes la galectina-4 y la galectina-8 pueden inducirse en tipos de cancer especificos (Leffler (editor), 2004b). La galectina-1 induce apoptosis en celulas T activadas y tiene un efecto inmunosupresor notable en enfermedades autoinmunitarias in vivo (Rabinovich y otros; y Pace y otros en Leffler (editor), 2004b). Por lo tanto, la sobreexpresion de estas galectinas en cancer podria ayudar al tumor a defenderse contra la respuesta de celulas T levantada por el huesped.
Los ratones mutantes nulos para las galectinas 1 y 3 se han establecido desde hace muchos anos. Estos son sanos y aparentemente se reproducen normalmente en condiciones de alojamiento de animales. Sin embargo estudios recientes han revelado fenotipos sutiles en funcion de neutrofilos y macrofagos (como se describio anteriormente) y en la formacion osea para los mutantes nulos para la galectina-3, y en la regeneracion/diferenciacion de celulas nerviosas y musculares para los mutantes nulos para la galectina-1 (Leffler y otros, 2004; Watt en Leffler (editor), 2004b). Recientemente se han generado ratones mutantes nulos para galectina 7 y galectina 9 y tambien son sanos en general en condiciones de alojamiento de animales, pero aun no se han analizado en detalle. Las diferencias en el sitio de expresion, la especificidad y otras propiedades hacen poco probable que las diferentes galectinas puedan remplazarse entre si funcionalmente. Las observaciones en los ratones mutantes nulos indicarian que las galectinas no son esenciales en funciones basicas para el soporte de la vida como puede observarse en condiciones normales de alojamiento de animales. En su lugar ellas pueden ser optimizadores de la funcion normal y/o pueden ser esenciales en condiciones de estres que no ocurren en las condiciones de alojamiento de animales. La falta de un efecto fuerte en ratones mutantes nulos puede hacer que los inhibidores de galectinas sean mas favorables como farmacos. Si la actividad de las galectinas contribuye a condiciones patologicas como se sugirio anteriormente pero menos a las condiciones normales, entonces su inhibicion tendra menos efectos secundarios no deseados.
Inhibidores conocidos
Ligandos naturales.
Los ensayos de union en fase solida y los ensayos de inhibicion han identificado un numero de sacaridos y glicoconjugados con la capacidad de unirse a galectinas (Leffler y otros, 2004). Todas las galectinas se unen a lactosa con una Kd de 0.5 - 1 mM. La afinidad de la D-galactosa es 50 - 100 veces menor. La N-acetilactosamina y disacaridos relacionados se unen aproximadamente como la lactosa, pero para ciertas galectinas, estos pueden unirse ya sea peor o hasta 10 veces mejor. Los mejores sacaridos pequenos ligandos para la galectina-3 fueron los que portaron determinantes del grupo sanguineo A unidos a lactosa o residuos lacNAc y se encontro que se unen hasta aproximadamente 50 veces mejor que la lactosa. La galectina-1 no muestra preferencia por estos sacaridos.
Los sacaridos mas grandes del tipo de polilactosamina se han propuesto como los ligandos preferidos para las galectinas. En solucion, con el uso de glicopeptidos que portan polilactosamina, hubo evidencia de esto para la galectina-3, pero no para la galectina-1.
Los sacaridos naturales descritos anteriormente que se han identificado como ligandos de la galectina-3 no son
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adecuados para su uso como componentes activos en composiciones farmaceuticas, porque son susceptibles a hidrolisis acida en el estomago y a degradacion enzimatica. Adicionalmente, los sacaridos naturales son hidrofflicos por naturaleza, y no se absorben facilmente a partir del tracto gastrointestinal despues de una administracion oral.
Inhibidores sinteticos (Pieters, 2006).
Los sacaridos acoplados a aminoacidos con actividad anticancerosa se identificaron primero como compuestos naturales en el suero, pero posteriormente, se han fabricado analogos sinteticos. Entre ellos, aquellos con lactosa o Gal acopladas al aminoacido inhiben las galectinas, pero solo aproximadamente con la misma potencia que el azucar no derivada correspondiente. Una forma qufmicamente modificada de la pectina de cftricos que inhibe la galectina-3 muestra actividad antitumoral in vivo.
Una forma divalente de un lactosil-aminoacido tuvo mayor potencia en un ensayo en fase solida y las agrupaciones que tenfan hasta cuatro restos de lactosa mostraron un fuerte efecto de multivalencia cuando se unieron a la galectina-3, pero no a las galectinas 1 y 5. Las glicoagrupaciones basadas en ciclodextrina con siete residuos de galactosa, lactosa,
0 W-acetilactosamina mostraron, ademas, un fuerte efecto de multivalencia contra la galectina-3, pero menor contra las galectinas 1 y 7. Los dendrfmeros y glicopolfmeros estrellados, polivalentes en residuos de lactosa, se han descrito como inhibidores de la galectina-3 con una potencia marginalmente mejor en comparacion con la lactosa. Los compuestos sinteticos antes mencionados que se han identificado como ligandos de galectina-3 no son adecuados para su uso como componentes activos en composiciones farmaceuticas, porque son hidrofflicos por naturaleza y no se absorben facilmente a partir del tracto gastrointestinal despues de una administracion oral.
Los oligosacaridos naturales, las glicoagrupaciones, los glicodendrfmeros, y los glicopolfmeros descritos anteriormente son demasiado polares y demasiado grandes para ser absorbidos y en algunos casos son lo suficientemente grandes para producir respuestas inmunitarias en los pacientes. Ademas, son susceptibles a la hidrolisis acida en el estomago y a la hidrolisis enzimatica. Por lo tanto, existe una necesidad de moleculas sinteticas pequenas.
Se conoce que el tiodigalactosido es un inhibidor sintetico y estable hidrolfticamente, aunque polar, aproximadamente tan eficiente como la W-acetilactosamina. Una genoteca de pentapeptidos proporciono inhibidores contra las galectinas
1 y 3, pero solo con bajas afinidades, similares a la de la galactosa. Ademas, los peptidos no son agentes ideales para el direccionamiento a las galectinas in vivo, ya que son susceptibles a la hidrolisis y tfpicamente son polares. Se ha demostrado que los derivados de W-acetilactosamina que portan amidas aromaticas o bencil eteres sustituidos en C-3' son inhibidores altamente eficientes de la galectina-3, con valores de IC50 sin precedentes tan bajos como 320 nM, lo que es una mejora de 20 veces en comparacion con el disacarido de W-acetilactosamina natural (Sorme y otros, 2005). Estos derivados son menos polares en general, debido a la presencia de los restos amido aromaticos y por lo tanto son mas adecuados como agentes para la inhibicion de galectinas in vivo. Sin embargo, dichos compuestos derivados en 3'- amido todavfa son susceptibles a la degradacion hidrolftica in vivo, debido a la presencia de un enlace glicosfdico en el resto de disacarido de W-acetilactosamina y, aunque son las moleculas pequenas reportadas como mejores inhibidores de galectina-3, se desea una afinidad aun mejor.
El documento WO 2005/113568 describe un grupo de di-galactosidos que tienen la formula general (I):
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en donde
la configuracion de uno de los anillos de piranosa es p-D-ga/acto;
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, NH, CH2, y NR5,
Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, CH2, y NR5, o es un enlace;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, CH2, y NR5, o es un enlace;
R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CO, SO2, SO, PO2, PO, y CH2 o es un enlace;
R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
a) un grupo alquilo de al menos 4 carbonos, un grupo alquenilo de al menos 4 carbonos, un grupo alquilo de al menos 4 carbonos sustituido con un grupo carboxi, un grupo alquenilo de al menos 4 carbonos sustituido con un grupo carboxi, un grupo alquilo de al menos 4 carbonos sustituido con un grupo amino, un grupo alquenilo de al menos 4 carbonos sustituido con un grupo amino, un grupo alquilo de al menos 4 carbonos sustituido
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tanto con un grupo amino como un grupo carboxi, un grupo alquenilo de al menos 4 carbonos sustituido tanto con un grupo amino como un grupo carboxi, y un grupo alquilo sustituido con uno o mas halogenos;
b) un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo carboxi, un grupo fenilo sustituido con al menos un halogeno, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alcoxi, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo nitro, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo sulfo, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo amino, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alquilamino, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo dialquilamino, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo hidroxi, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo carbonilo y un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo carbonilo sustituido,
c) un grupo naftilo, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo carboxi, un grupo naftilo sustituido con al menos un halogeno, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo alcoxi, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo nitro, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo sulfo, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo amino, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo alquilamino, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo dialquilamino, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo hidroxi, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo carbonilo y un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo carbonilo sustituido; y
d) un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo carboxi, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un halogeno, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo alcoxi, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo nitro, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo sulfo, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo amino, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo alquilamino, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo dialquilamino, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo hidroxi, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo carbonilo y un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo carbonilo sustituido.
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, y un heterociclo.
R6 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un hidrogeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo bencilo, y un sacarido.
R7 se selecciona del grupo que consiste en un hidrogeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, y un grupo bencilo. R9 se selecciona del grupo que consiste en un hidrogeno, un grupo metilo. grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo, un grupo alcoximetilo, y un grupo benciloximetilo.
Modalidades especificas de la invention de acuerdo con el documento WO 2005/113568 se indican en las reivindicaciones 3-19 del documento WO 2005/113568.
Sin embargo la ruta de sintesis descrita en el mismo, es complicada y no proporcionara los mejores rendimientos deseados para la fabrication de mayores cantidades. Dicha sintesis de los inhibidores tiodigalactosidos de acuerdo con la tecnica anterior siguio metodos bien conocidos para un experto en la tecnica y se explican en detalle en el documento WO 2005/113568 en el pasaje "Sintesis de tiodigalactosidos" en las paginas 22-23. La sintesis del documento WO 2005/113568 diverge despues de la primera etapa (ver 1 en el esquema 1 del documento WO 2005/113568) y para cada inhibidor individual sintetizado se requieren cinco reacciones separadas; reduction de azida, acilacion, bromacion, reaction con sulfuro, y elimination de O-acetilo.
El documento WO 2005/113568 da varios ejemplos especificos de preparation de di-galactosidos:
bromuro de 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-(3,5-dimetoxibenzamido)-a-D-galactopiranosilo - ver preparacion 9 en las paginas 27-28 del documento WO 2005/113568,
bis-(2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-(3,5-dimetoxibenzamido)-p-D-galactopiranosil)sulfano - ver preparacion 14 en la pagina 28 del documento WO 2005/113568,
bis-[3-desoxi-(3,5-dimetoxibenzamido)-p-D-galactopiranosil]sulfano - ver preparacion 19 en las paginas 28-29 del documento WO 2005/113568,
El documento WO 2005/113569 describe un grupo de galactosidos que tienen la formula general denotada como II en el documento WO 2005/113569:
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en donde
la configuracion del anillo de piranosa es D-galacto;
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, CH2, y NR4, o es un enlace;
Y se selecciona del grupo que consiste en CH2, CO, SO2, So, PO2 y PO, fenilo, o es un enlace;
R1 se selecciona del grupo que consiste en;
a) un sacarido;
b) un sacarido sustituido;
c) D-galactosa;
d) D-galactosa sustituida;
e) D-galactosa sustituida con C3-[1,2,3]-triazol-1-il-;
f) hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, y un heterociclo y derivados de estos;
g) un grupo amino, un grupo amino sustituido, un grupo imino, o un grupo imino sustituido.
R2 se selecciona del grupo que consiste en; hidrogeno, un grupo amino, un grupo amino sustituido, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido, un grupo alquinilo, un grupo alquinilo sustituido, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino sustituido, un grupo arilamino, un grupo arilamino sustituido, un grupo ariloxi, un grupo ariloxi sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido, y un heterociclo, un heterociclo sustituido.
Modalidades especlficas de la invencion de acuerdo con el documento WO 2005/113569 se indican en la reivindicacion 9 del documento WO 2005/113569. En otras modalidades especlficas Y es un grupo fenilo o un grupo carbonilo. Aun en otras modalidades especlficas X es S u O y Y es un grupo fenilo o uno carbonilo. Otras modalidades especlficas se enumeran en la reivindicacion 10 del documento WO 2005/113569.
En particular, los derivados de tiodigalactosidos, tal como bis-(3-desoxi-3-(4-(metilaminocarbonil)-1H-[1,2,3]-triazol-1-il)- p-D-galactopiranosil)sulfano y analogos de estos, son inhibidores de galectinas de alta afinidad. Sin embargo, la ruta de slntesis hacia el derivado de tiodigalactosido bis-(3-desoxi-3-(4-(metilaminocarbonil)-1H-[1,2,3]-triazol-1-il)-p-D- galactopiranosil)sulfano descrita en el es complicada y no proporcionara los mejores rendimientos deseados para la fabricacion de mayores cantidades. Dicha slntesis de los inhibidores tiodigalactosidos de acuerdo con la tecnica anterior siguio metodos bien conocidos por un experto en la tecnica y se explican en detalle en el documento WO 2005/113569 en el pasaje "Slntesis de triazoles" en las paginas 20-22, con particular referencia al esquema 4 ilustrado en la pagina 22. El conocido compuesto 1,2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-D-galactopiranosa, cuya preparacion implica 11 etapas todas las cuales requieren purificacion cromatografica, se hizo reaccionar con propiolato de metilo bajo catalisis de cobre(I) para producir el triazol. El triazol se convirtio por tratamiento con bromuro de hidrogeno en acido acetico glacial en el bromuro de glicosilo, el que se uso directamente en una reaccion con sulfuro sodico para producir el derivado de tiodigalactosido protegido. Los grupos protectores O-acetilo se eliminaron a traves de aminolisis para proporcionar los tiodigalactosidos finales. Alternativamente, otros alquinos pueden reaccionar con 1,2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-D- galactopiranosa para proporcionar analogos de triazol. Por lo tanto, la slntesis diverge despues de la primera etapa y para cada inhibidor individual sintetizado se requieren cuatro reacciones separadas; cicloadicion con un alquino, bromacion, reaccion con sulfuro, y aminolisis.
El documento WO 2005/113569 da varios ejemplos especlficos de preparacion de di-galactosidos: 1,2,4,6-Tetra-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(metoxicarbonil)-1H-[1,2,3]-triazol-1-il]-D-galactopiranosa - ver preparacion 23 en las paginas 36-37 del documento wO 2005/113569,
Bromuro de 2,4,6-Tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(metoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosilo - ver preparacion
24 en la pagina 37 del documento WO 2005/113569,
bis-[2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-(4-(metoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-p-D-galactopiranosil]sulfano - ver preparacion
25 en las paginas 36-37 del documento WO 2005/113569,
bis-(3-desoxi-3-{4-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-p-D-galactopiranosil)sulfano - ver preparacion 26 en la pagina 38 del documento WO 2005/113569,
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 ilustra una galectina que es una protelna con un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) caracterlstico. Este es un sandwich p fuertemente plegado de aproximadamente 130 aminoacidos (aproximadamente 15 kDa) con las dos caracterlsticas definitorias 1) un sitio de union a p-galactosa (C en la Fig. 1) suficiente similitud en un motivo secuencial de aproximadamente siete aminoacidos, la mayorla de los cuales (aproximadamente seis residuos) conforman el sitio de union a p-galactosa. Sin embargo, se requieren sitios adyacentes (A,B,D,E) para una union fuerte de los sacaridos naturales, y diferentes preferencias de estos le dan a las galectinas una excelente especificidad diferente para los sacaridos naturales.
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Resumen de la presente invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo di-galactosido de la formula general (13).
imagen3
en donde la configuracion de al menos uno de los anillos de piranosa es D-galacto; X es un enlace; R es un grupo fenilo, que esta sustituido en cualquier posicion con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo y trifluorometilo o R es un grupo tienilo.
En otra modalidad, R es un grupo fenilo sustituido que esta sustituido en cualquier posicion con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, y bromo.
En otra modalidad, R es un grupo fenilo que esta sustituido en cualquier posicion con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluoro.
Aun en otra modalidad, la configuracion de los dos anillos de piranosa es D-galacto.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 para su uso como medicamento.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 y opcionalmente un aditivo farmaceuticamente aceptable, tal como un portador o un excipiente.
Ademas, la presente invencion se refiere a un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 para uso en un metodo para tratar la inflamacion, choque septico o cancer en un mamlfero
Descripcion detallada de la presente invencion
La nueva ruta de slntesis se muestra claramente en el esquema 1 mas abajo, y se refiere en particular a la reaccion de compuestos de las formulas (8) y (9) en la etapa final para formar un compuesto de formula (10), cuyo compuesto tiodigalactosido se desprotege adicionalmente para formar el compuesto de formula (11) y despues reaccionar mas aun para formar los compuestos de formula (12) o (13).
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imagen4
DCM
Esquema 1
Bu„N*NCV F'1
2° L
piridina \nq
DMF
Tf,0
&&% en 2
piridina
etapas cuando
1 I VUUI
0
1 I Ra=R‘=
?D C
20 r
Ph
AcCI
■ "
BiJtM Ns’
DMF
J
AcO _-OAc
AcOH
58% en 2
piridina
(eo%)
etapas
fill' C
SR3
cuando
R =R =Ph
□Ac
CHjCl;
5B en
McCN
EtaN
50% en 2 etapas
3 etapas
AcO ..-OAc
L c ___
cuando
R3=Pn
Tiouiea
MeUN
reflnjo
NaOMe
MeDH
AcO ^UAc.
□Ac
El grupo fenilo presente en el carbono acetal puede sustituirse con un metilo, metoxi, alquilo, alcoxi, o arilo o fusionarse con un grupo arilo como tal.
El grupo fenilo presente en el atomo S, el grupo tio, puede sustituirse con un grupo metilo, metoxi, alquilo, alcoxi, halo, nitro, o amido como tal.
Ademas de los acetatos, los esteres de los compuestos (2) a (10) pueden ser esteres alifaticos de 1 a 6 atomos de carbono, esteres aromaticos, o ester aromatico sustituido.
Como se explico anteriormente, la reaccion de la invencion ilustrada en el esquema 1 resulta en un compuesto tiodigalactosido de formula (10), que se desprotege mas aun para formar un compuesto de formula (11) y despues se hace reaccionar adicionalmente incluye sustituyentes para formar el compuesto final deseado de formula (12) o la modalidad particular de formula (13).
La desproteccion se realiza por medios conocidos de por si: Tratamiento del compuesto (10) con metoxido de sodio metanolico produce el compuesto (11). ...
Ademas, la reaccion adicional se realiza con el uso de metodos y etapas de slntesis conocidos de por si: Reduccion de
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(11) seguido de acilacion produce compuestos amido (12) y la reaccion del compuesto (11) con acetilenos terminales en la presencia de Cu(I) produce compuestos de triazol (13.
Modalidades detalladas
El compuesto 1 se conoce en la literatura. Los compuestos 3, 5, 7 son cristalinos y por lo tanto pueden purificarse facilmente.
La aplicabilidad del compuesto (11) en la slntesis de inhibidores de galectinas se ejemplifica mas abajo con la preparacion de di-(3-desoxi-3-{4-[2-fluorofenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-p-D-galactopiranosil)sulfano (26) y di-(3-desoxi-3-{4- [2-trifluorometil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-p-D-galactopiranosil)sulfano (27):
imagen5
Seccion experimental
Fenil 2-O-acetil-4,6-O-bencilideno-1-tio-3-O-trifluorometanosulfonil-p-D-galactopiran6sido (2)
El compuesto 1 (10.5 g, 29.2 mmol) se disolvio en piridina seca (4.73 mL , 58.4 mmol) y CH2O2 seco (132 mL). La mezcla de reaccion se enfrio, en agitacion, hasta -20 °C (bano de hielo y NaCl 3:1). Lentamente y bajo atmosfera de N2, se anadio Tf2O (5.68 mL , 33.6 mmol). La mezcla de reaccion se monitoreo mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1). Cuando la reaccion se completo, se anadio AcCl (2.29 mL , 32.1 mmol) y se mantuvo en agitacion, la temperatura se aumento a temperatura ambiente. Esta mezcla tambien se monitoreo mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1). Cuando se completo, se inhibio con CH2O2 y se lavo con 5 % HCl, NaHCO3 (sat) y NaCl (sat). La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida.
Fenil 2-O-acetil-4,6-O-benciliden-1-tio-^-D-gulopiranosido (3)
El nitrito de tetrabutilamonio (25.3 g, 87.7 mmol) se anadio a una solucion del compuesto 2 (15.6 g, 29.2 mmol) en DMF (110 mL) y se mantuvo en agitacion, bajo atmosfera de N2, a 50 °C. (La reaccion comenzo de color purpura y se volvio de color granate). La reaccion se monitoreo mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1) y se inhibio con CH2O2. La mezcla se lavo con 5 % HCl, NaHCO3 (sat) y NaCl (sat). La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida seguido de purificacion por cromatografla en columna (Eluyente heptano:EtOAc, 1:1 y heptano:EtOAc, 1:2) y se volvio a cristalizar a partir de una mezcla de EtOAc y heptano (1:3). 1H NMR en CDCh 5 7.607.57 (m, 2H, Ar), 7.43-7.40 (m, 2H, Ar), 7.37-7.34 (m, 3H, Ar), 7.29-7.25 (m, 3H, Ar), 5.50 (s, 1 H, PhCH), 5.15 (d, 1 H, J=10.29 Hz, H-1), 5.10 (dd, 1 H, J=10.27 Hz, 2.85 Hz, H-2), 4.36 (dd, 1 H, J= 12.49 Hz,1.4 Hz, H-6), 4.18 (br s, 1 H, H- 3), 4.08 (dd, 1 H, J= 3.59 Hz, 1.04 Hz, H-6), 4.03 (dd, 1 H, J= 12.53 Hz, 1.75 Hz, H-4), 3.88 (s, 2H, H-5 + OH), 2.12 (s, 3H, OAc).
Fenil 2-O-acetil-4,6-O-bencilideno-1-tio-3-O-trifluorometano-sulfonil-p-D-gulopiranosido (4)
El compuesto 3 (1.00 g, 2.48 mmol) se disolvio en CH2Cl2 seco (12.5 mL) y piridina seca (0.40 mL, 4.96 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio, en agitacion, hasta -20 °C (bano de hielo y NaCl 3:1). Lentamente y bajo atmosfera de N2, se anadio Tf2O (0.48 mL, 2.85 mmol). La mezcla de reaccion se monitoreo mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1 y tolueno:acetona, 10:1) y cuando se completo, se inhibio con CH2Cl2 y se lavo con 5 % HCl, NaHCO3 (sat) y NaCl (sat). La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida hasta que estuvo seca.
Fenil 2-O-acetil-3-azido-4,6-O-bencilideno-3-desoxi-1-tio-^-D-galactopiranosido (5)
La azida de tetrabutilamonio (2.12 g, 7.44 mmol) se anadio cuidadosamente a una solucion del compuesto 4 (1.3256 g, 2.48 mmol) en DMF (10 mL) y se mantuvo en agitacion, bajo atmosfera de N2, a 50 °C. La reaccion se monitoreo mediante TLC (E:H, 1:1) y se concentro a presion reducida seguido de purificacion mediante cromatografla en columna (Eluyente heptano:EtOAc, 2:1 y heptano:EtOAc, 1:1). 1H NMR en CDCh 5 7.61-7.58 (m, 2H, Ar), 7.44-7.41 (m, 2H, Ar),
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7.39-7.36 (m, 3H, Ar), 7.30-7.24 (m, 3H, Ar), 5.59 (s, 1 H, PhCH), 5.35 (t, 1 H, J= 9.95 Hz, H-2), 4.73 (d, 1 H, J= 9.63 Hz, H-1), 4.44 (dd, 1 H, J= 6.24 Hz, 1.60 Hz, H-6), 4.35-4.34 (dd, 1 H, J= 3.33 Hz, 0.88 Hz, H-4), 4.11 (dd, 1 H, J= 12.48 Hz, 1.67 Hz, H-6), 3.57 (d, 1 H, J= 1.15 Hz, H-5), 3.44 (dd, 1 H, J= 10.21 Hz, 3.29 Hz, H-3), 2.17 (s, 3H, OAc).
Fenil 2-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-i6-D-galactopiran6sido (6)
El compuesto 5 (470 mg, 1.1 mmol) se disolvi6 en acido acetico al 80 % (75 mL) y la mezcla se calent6 a 60 °C. La reacci6n se monitore6 mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1). Cuando la reacci6n se complet6, la mezcla se concentr6 a presi6n reducida y calentamiento.
Fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio16-D-galactopiran6sido (7)
El anhfdrido acetico (30 mL) se anadi6 a una soluci6n del compuesto 6 (373 mg, 1.1 mmol) en piridina seca (30 mL). La reacci6n se monitore6 mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1) y cuando se complet6, se concentr6 a presi6n reducida. 1H NMR en CDCla 6 7.54-7.51 (m, 2H, Ar), 7.35-7.30 (m, 3H, Ar), 5.46 (dd, 1 H, H-4), 5.23 (t, 1 H, H-2), 4.73 (d, 1 H, H-1), 4.15 (d, 2H, H-6, H-6), 3.94 (dt, 1 H, H-5), 3.68 (dd, 1 H, H-3), 2.18 (s, 3H, OAc), 2.15 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc).
Bromuro de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-a-D-galactopiranosilo (8)
El compuesto 7 (237.4 mg, 560 gmol) se disolvi6 en CH2Cl2 seco (2 mL), y se anadi6 bromo (32 gl, 620 gmol). La reacci6n se monitore6 mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1). Cuando la reacci6n se complet6, una pequena cantidad de ciclopenteno se anadi6 a la mezcla de reacci6n para eliminar los restos de Br2. La mezcla se concentr6 a presi6n reducida y se purific6 mediante cromatograffa en columna rapida (Eluyente: 500 mL heptano:EtOAc, 2:1).
Bromuro de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-a-D-galactopiranosa-1-isotiouronio (9)
El bromuro sensible 8 (70.6 mg, 180 gmol) se disolvi6 inmediatamente en acetonitrilo seco (1.7 mL) y se someti6 a reflujo con tiourea (13.7 mg, 180 gmol) bajo N2 durante 4 horas. La reacci6n se monitore6 mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1) y cuando se complet6, la mezcla se enfri6.
Di-(2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi16-D-galactopiranosil)-sulfano (10)
El bromuro sensible 8 (77.0 mg, 196 gmol) y Et3N (60 gl, 430 gmol) se anadieron a la ultima mezcla (9). La reacci6n se monitore6 mediante TLC (heptano:EtOAc, 1:1). Cuando se complet6, la mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida y sin calentamiento. El residuo se purific6 mediante cromatograffa por columna (Eluyente: heptano:EtOAc, 1:1). 1H NMR en CDCla 6 5.50 (dd, 2H, H-4,), 5.23 (t, 2H, H-2, H-2'), 4.83 (d, 2H, H-1, H-1'), 4.15 (dd, 4H, H-6, H-6, H-6', H- 6'), 3.89 (dt, 2H, H-5, H-5'), 3.70 (dd, 2H, H-3, H-3'), 2.19 (s, 6H, 20Ac), 2.15 (s, 6H, 20Ac), 2.18 (s, 6H, 20Ac).
Di-(3-azido-3-desoxi16-D-galactopiranosil)-sulfano (11)
El compuesto 10 (9 mg, 0.000014 mol) se disolvi6 en MeOH seco (240 gl) y CH2Cl2 seco (100 gl), y se anadi6 NaOMe (1.4 gl, 1.4 gmol). La reacci6n se monitore6 mediante TLC (heptano:EtOAc 1:1 y D:M 5:1). Cuando la reacci6n se complet6, la mezcla se neutraliz6 con Duolite C436 hasta pH 7, se filtr6 y se lav6 con MeOH. La soluci6n filtrada se concentr6 a presi6n reducida. 1H NMR en CDCh 6 4.72 (d, 2H, J=9.7 Hz, H-1, H-1'), 3.95 (br s, 2H, H-4, H-4'), 3.84 (t, 2H, J= 9.8 Hz, H-2, H-2'), 3.74 (dd, 2H, J= 11.47 Hz, 7.23 Hz, H-6, H-6'), 3.64 (dd, 2H, J= 11.48 Hz, 4.72 Hz, H-6, H-6'), 3.60-3.55 (ddd, 2H, 7.15 Hz, 4.67 Hz, 0.93 Hz, H-5, H-5'), 3.36 (dd, 2H, J= 10 Hz, 3.05 Hz, H-3, H-3').
La aplicabilidad del compuesto (11) en la sfntesis de inhibidores de galectinas se ejemplifica mas abajo con la preparaci6n de di-(3-desoxi-3-{4-[2-fluorofenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-p-D-galactopiranosil)sulfano (26) y di-(3-desoxi-3-{4- [2-trifluorometil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-p-D-galactopiranosil)sulfano (27):
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Di-(3-desoxi-3-{4-[2-fluorofenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-p-D-galactopiranosil)sulfano (26)
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El compuesto (11) (12 mg, 0.030 mmol) se disolvio en DMF (3 mL) y se anadieron 1-etinil-2-fluorobenceno (10.2 pL, 0.090 mmol), Cul (0.6 mg, 0.0030 mmol) y trietilamina (4.2 pL, 0.030 mmol) bajo atmosfera de N2. La solucion se mantuvo en agitacion. La reaccion se monitoreo mediante TLC (ChhC^MeOH 5:1) y cuando se completo, la mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatografla por columna (CH2Cl2:MeOH 8:1), seguido de RP_HPLC (c18, gradiente de agua:MeCN con acido trifluoroacetico al 0.1%). 1H NMR en CDCl3 5 8.5 (d, 2h, J= 3.5 Hz, 2 triazol), 8.1 (dt, 2H, J= 7.63 Hz, 1.77 Hz, Ar), 7.4-7.33 (m, 2H, Ar), 7.3-7.25 (dt, 2H, J= 7.67 Hz, 1.22 Hz, Ar), 7.23-7.17 (m, 2H, Ar), 4.92 (dd, 2H, J= 10.61, 2.92, H-3, H-3'), 4.89 (d, 2H, J= 10 Hz, H-1, H-1'), 4.8 (br t, 2H, J= 10 Hz, H-2, H-2'), 4.16 (d, 2H, J= 2.86 Hz, H-4, H-4'), 3.91-3.84 (m, 4H, H-5, H-5', H,6, H-6'), 3.76-3.69 (m, 2H, H-6, H-6').
Di-(3-desoxi-3-{4-[2-trifluorometil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-p-D-galactopiranosil)sulfano (27)
El compuesto 11 (14.6 mg, 0.036 mmol) se disolvio en DMF (3.6 mL) y se anadieron 1-etinil-2-trifluorometilbenceno (15.0 pL, 0.108 mmol), Cul (0.7 mg, 0.0036 mmol) y trietilamina (5 pL, 0.036 mmol) bajo atmosfera de N2. La solucion se mantuvo en agitacion. La reaccion se monitoreo mediante TLC (CH2Ch:MeOH 5:1) y cuando se completo, la mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatografla por columna (CH2Ch:MeOH 8:1), seguido de RP_HPLC (c18, gradiente de agua:MeCN con acido trifluoroacetico al 0.1%). 1H NMR en CDCl3 5 8.3 (s, 2H, 2 triazol), 7.83 (d, 2H, J= 7.86 Hz, Ar), 7.76-7.67 (m, 4H, Ar), 7.59 (dt, 2H, J= 7.56 Hz, 0.73 Hz, Ar), 4.92 (dd, 2H, J= 10.7 Hz, 2.94 Hz, H-3, H-3'), 4.87 (d, 2H, J= 10.1 Hz, H-1, H-1'), 4.71 (br t, 2H, J= 10.1 Hz, H-2, H-2'), 4.13 (d, 2H, J= 2.67 Hz, H-4, H- 4'), 3.87 (dd, 2H, J= 8 Hz, 3.75 Hz, H-5, H-5'), 3.82 (dd, 2H, J= 11.10 Hz, 7.6, H-6, H-6'), 3.68 (dd, 2H, J= 11.12, 3.85, H- 6, H-6').
Referencias
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Leffler, H., editor, (2004b) Special Issue on Galectins. Glycoconj. J. 19: 433-638.
Lowary, T. L. e Hindsgaul, O. (1994) Recognition of synthetic O-methyl, epimeric, and amino analogues of the acceptor a-L-Fucp-(1-2)-p-D-Galp-OR by the blood-group A and B gene-specified glycosyltransferases. Carbohydr. Res. 251:3367.
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Sorme, P., Arnoux, P., Kahl-Knutsson, B., Leffler, H., Rini, J. M., Nilsson, U. J. (2005) Structural and thermodynamic studies on cation-n interactions in lectin-ligand complexes: High-affinity galectin-3 inhibitors through fine-tuning of an arginine-arene interaction. J. Am. Chem. Soc. 127:1737-1743.

Claims (7)

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    Reivindicaciones
    1. Un di-digalactosido de la formula general (13)
    imagen1
    en donde la configuracion de al menos uno de los anillos de piranosa es D-galacto; X es un enlace; R es un grupo fenilo, que es sustituido en cualquier posicion con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo y trifluorometilo o R es un grupo tienilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 en donde R es un grupo fenilo que esta sustituido en cualquier posicion con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, cloro y bromo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde R es un grupo fenilo que esta sustituido en cualquier posicion con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluoro.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la configuracion de los dos anillos de piranosa es D- galacto.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar como un medicamento.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y opcionalmente un aditivo farmaceuticamente aceptable, tal como un portador o un excipiente.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar en un metodo para tratar la inflamacion, el choque septico, o cancer en un mamlfero.
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