ES2543640A1 - Dendrímeros carbosilano que presentan en su superficie grupos tiol terminales, su preparación y sus usos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a macromoléculas altamente ramificadas sintetizadas a partir de un núcleo de silicio o polifenólico, de estructura carbosilano y funcionalizados en su periferia con grupos SH. Además, la invención se refiere a su procedimiento de obtención y sus usos como agentes antioxidantes y captadores de radicales para su uso en la industria alimentaria, cosmética e industria farmacéutica.

Description

DESCRIPCIÓN

Dendrímeros carbosilano que presentan en su superficie grupos tiol terminales, su preparación y sus usos

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se refiere a macromoléculas dendriméricas que contienen un esqueleto de naturaleza carbosilano y que presenta en su superficie grupos tiol (-SH). Los compuestos de la invención son potentes antioxidantes y captadores de radicales libres y de esta manera son útiles para su aplicación en los siguientes sectores de actividad: industria alimentaria, industria cosmética e industria farmacéutica.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los compuestos que contienen grupos tioles, como por ejemplo el tioglicolato de amonio, 2-mercaptoetilamina y la carbocisteina entre otros, han sido ampliamente estudiados como agentes antioxidantes en el campo de la cosmética. En el tratamiento del cabello, el tiol más habitual de entre todos los usados es el ácido tioglicólico el cual debe usarse a pH básicos y presenta el inconveniente de tener un fuerte olor. Otros tioles menos usados son la cisteína o el ácido tioláctico ya que no son tan efectivos y resultan más irritantes para el cuero cabelludo. También pueden usarse ésteres glicólicos, como el tioglicolato de glicerol. Los dendrímeros son moléculas hiperramificadas de construcción arborescente, de tamaño y estructura tridimensional bien definidos y que poseen unas propiedades químicas uniformes debidas en parte a su baja polidispersidad. Debido a estas propiedades pueden ser aplicados en diferentes campos de la ciencia como catálisis a nanoescala, sensores químicos, micelas unimoleculares, imitación de la función de las enzimas, encapsulación de moléculas, reconocimiento molecular, agentes de diagnóstico y también como vehículos para el transporte de genes y fármacos, la electroquímica o la cosmética, entre otros. Revisiones excelentes que incluyen todas estas aplicaciones se encuentran publicadas en la bibliografía.1

Recientemente, un tipo de moléculas dendríticas que han adquirido una gran importancia son las que poseen grupos tiol (-SH) terminales, ya que estos, son capaces de otorgar propiedades características a la molécula dendrítica al funcionalizar su superficie de tal forma que pueden actuar como potentes antioxidantes y captadores de radicales libres y de esta manera son útiles para su aplicación en los siguientes sectores de actividad: industria alimentaria, industria cosmética e industria farmacéutica.

Además, los dendrímeros son sistemas multivalentes que permiten la incorporación de múltiples funcionalidades –SH en la superficie de una única molécula, por lo que también pueden ser utilizados como plataformas de anclaje de diferentes moléculas a través de procesos de click chemistry como la adición tiol-eno.2

Sin embargo, no son muchos los sistemas dendríticos que contienen grupos tiol terminales descritos en la bibliografía hasta la fecha.3

En resumen, los dendrímeros son polímeros sintéticos con buenas propiedades para su uso en aplicaciones en diversos campos tecnológicos: responden de forma predecible en solución, pueden ser modificados ampliamente para portar múltiples ligandos con actividad biológica, pueden atravesar barreras biológicas y son fabricados con pocos defectos estructurales. Los dendrímeros de la presente invención suponen interesantes alternativas para el uso de derivados tiol en diversos campos como el de la cosmética.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención da lugar a macromoléculas dendríticas altamente ramificadas sintetizadas a partir de un núcleo polifuncional, denominadas dendrímeros, de estructura carbosilano, es decir que contienen en su estructura enlaces silicio-carbono y funcionalizados en su periferia con grupos tiol. Además, la invención proporciona un procedimiento para su obtención y sus usos como agentes antioxidantes.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un dendrímero dendrítico carbosilano (a partir de ahora compuesto de la invención) que comprende:

-una capa externa, que consiste, total o parcialmente, en unidades iguales o diferentes del grupo de fórmula (I):

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

Si [(R1)x Y]p

(R2)3-p

(I)

dónde: R2 es un grupo alquilo (C1-C4), preferiblemente R2 es un grupo metilo;

p es un número entero y varía entre 1 y 3, preferiblemente p es 1; y

R1 es un grupo alquilo, donde x puede variar de 1 a 3.

Y es el grupo terminal –SH o -SCOMe

El término “alquilo” se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, tert-butilo o sec-butilo, preferiblemente tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

Por “dendrímero carbosilano” se refiere en la presente invención a una macromolécula ramificada con forma esférica, donde el núcleo de crecimiento del dendrímero es polifuncional, las unidades, ramas o ramificaciones de crecimiento tienen esqueleto carbosilano y la capa externa, superficie o periferia del dendrímero incorpora grupos funcionales. Esta superficie o periferia sería la correspondiente a las extremidades de las ramificaciones.

Por “núcleo polifuncional” (Nu) se entiende en la presente invención a un elemento o compuesto polivalente enlazado de manera covalente con al menos dos ramificaciones, es decir, al menos deberá ser divalente. En una realización preferida, el núcleo es tetravalente y más preferiblemente, el núcleo es de silicio. Sin embargo, el núcleo puede ser cualquier derivado polifuncional a partir del cual sea posible crecer un dendrímero de naturaleza carbosilano, de los conocidos por un experto en la materia, como por ejemplo y sin limitarse, un núcleo polifenólico, o un núcleo amino o poliamino.

En una realización preferida, el dendrímero de la invención puede ser de primera, segunda

o tercera generación. El término “generación” se refiere al número de ramificaciones iterativas que son necesarias para la preparación del dendrímero.

Sin embargo, el dendrímero también puede ser de generación cero, tal y como se representa en la fórmula (II):

imagen5

(II)

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, R1 es un grupo alquilo (C1-C6); p es un número entero que varía entre 2 y 6, preferiblemente p es 4 cuando el núcleo es de silicio; e Y es el grupo terminal de fórmula SH o SCOCH3. Si el núcleo es de silicio el dendrímero de fórmula (II) puede ser de fórmula (IIa):

imagen6

(IIa)

donde: Y y R1 están definidos anteriormente.

En otra realización preferida, el dendrímero es al menos de primera generación y se puede

representar con la siguiente fórmula general (III):

imagen7

(III)

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, Ra, R1 y R2, son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C1-C6); m es un número entero que varía entre 1 y 3 preferiblemente m es 2; z es un número entero que varía entre 2 y 6; e Y es el grupo terminal de fórmula general SH o SCOCH3. Si el núcleo es de silicio el dendrímero de fórmula (III) puede ser de fórmula (IIIa):

imagen8

(IIIa) donde: Y, R1, R2, Ra, m, z y p están definidos anteriormente.

En otra realización preferida, el dendrímero es al menos de segunda generación y se puede representar con la siguiente fórmula (IV):

imagen9

(IV)

5

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, Ra, Rb, R1, R2 y R3, son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C1-C6); m y n son iguales o diferentes y son un número entero que varía entre de 1 y 3; preferiblemente m y/o n es 2; y z es un número entero que varía entre 2 y 6; y R es el grupo terminal de fórmula general

10 SH o SCOCH3. Si el núcleo es de silicio el dendrímero de fórmula (IV) puede ser de fórmula (IVa):

imagen10

(IVa) 15 donde: Y, Ra, Rb, R1, R2 y R3, m, n y z están definidos anteriormente. En otra realización preferida, el dendrímero es al menos de tercera generación y se puede representar con la siguiente fórmula (V):

imagen11

20 (V)

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C1-C6); m, n y q son iguales o diferentes y es un número entero que varía entre 1 y 3; preferiblemente es 25 m, n y/o q es 2; y z es un número entero que varía entre 2 y 6; e Y es el grupo terminal de

fórmula general SH o SCOCH3. Si el núcleo es de silicio el dendrímero de fórmula (V) puede ser de fórmula (Va):

imagen12

(Va)

donde: Y, Ra, Rb, Rc, R1, R2 , R3, R4, m, n, q y z se ha descrito anteriormente.

En estos dendrímeros de fórmula (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) o (Va), los radicales R1, Ra, Rb, o Rc pueden ser iguales o diferentes, y preferiblemente representan un grupo alquilo (C2-C4), más preferiblemente son un grupo butilo. En otra realización preferida, los radicales R2, R3 o R4 son, independientes unos de otros, y representan un grupo alquilo (C1-C4), más preferiblemente son un grupo metilo.

Estos dendrímeros organosilano de la invención se pueden preparar de diferentes generaciones con rendimientos elevados usando reacciones conocidas, a través de métodos divergentes.

Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a dos procedimientos de obtención de los dendrímeros según se han descrito anteriormente, que comprende dos rutas sintéticas diferentes:

1) Método A: En una realización preferida, el procedimiento se lleva a cabo mediante una reacción de adición tiol-eno entre un dendrímero precursor que presenta un grupo alqueno terminal y ácido tioacético obteniéndose los compuestos dendríticos de fórmula general (VI). Preferiblemente el precursor es un compuesto dendrítico que presenta un grupo alilo (-CH2-CH=CH2) o vinilo (-CH=CH2) en la capa externa

imagen13

(VI) 7

En una realización preferida del procedimiento de la invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar por ejemplo MeOH o mezclas de disolvente THF/MeOH.

2) Método B: En una realización preferida, el procedimiento se lleva a cabo mediante una reacción de los precursores dendríticos que comprenden una capa externa de fórmula VII, donde R1 es el grupo alquilo descrito con anterioridad y X es un halógeno, con tioacetato de potasio (KSAc) en presencia de un disolvente polar, preferiblemente MeOH, obteniéndose los compuestos dendríticos de fórmula general VI

imagen14

(VII)

Desprotección del grupo tiol:

La desprotección del grupo tiol, tanto en el método A como el método B, tiene lugar con un exceso de HCl 2M en éter, el cual es añadido sobre una disolución desoxigenada de los compuestos dendríticos de fórmula general VI en un disolvente polar, preferiblemente MeOH a 55ºC de temperatura.

Los dendrímeros de la invención pueden tener aplicación en diferentes campos como la cosmética, entre los que cabe destacar su utilización como agentes antioxidantes ya que pueden proteger los productos que son particularmente sensibles a la oxidación. Pueden ser utilizados como antioxidantes en composiciones de cualquier naturaleza, especialmente en cosméticos o formulaciones farmacéuticas, por ejemplo en composiciones para el cuidado del cabello como champús, lociones, geles, emulsiones o lacas para el pelo, que pueden ser aplicadas antes o después de distintos tratamientos capilares como pueden ser la realización de tintes, mechas, decoloración del cabello así como permanentes, alisados entre otros.

También pueden ser utilizados como antioxidantes en productos de cuidado de la piel o productos de maquillaje, en mascaras de pestañas, cejas, cremas anti-edad, alargando la durabilidad de las barras de labios, sombras de ojos, coloretes, un delineador de ojos o un esmalte de uñas, o el cuidado de la piel como constituyentes de lociones, cremas y leches de limpieza.

En una realización preferida de la invención, las macromoléculas dendríticas con grupos tiol terminales objeto de la invención forman parte de una formulación cosmética o farmacológica pudiendo actuar como soportes. Se entiende por soporte el hecho por el cual los dendrímeros referidos en la invención pueden formar films a través de la capacidad de formación de puentes disulfuro de los sistemas referidos quedando parte de los grupos tiol terminales sin reaccionar. El film puede formarse a partir de algunas de las funciones tiol presentes en la superficie dendrimérica de los compuestos referidos en la invención, y el resto de grupos tiol libres pueden actuar como agentes reductores, por ejemplo en los procesos de ondulación del cabello.

En el uso de dendrímeros como agentes antioxidantes, estos pueden emplearse directamente en solución en el medio a proteger de la oxidación, de la misma forma que lo hacen antioxidantes estándar como el ácido tioglicólico, ácido tioláctico o la cisteína, mientras que si el dendrímero objeto de la invención es insoluble en el medio a proteger, puede utilizarse como película protectora del envase que contiene el medio a proteger, situado en las paredes o en tapón del contenedor.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a la combinación de los dendrímeros de la invención con los distintos compuestos de naturaleza mercaptano utilizados generalmente como antioxidantes, como por ejemplo el ácido tioglicólico, ácido tioláctico o la cisteína. De tal forma que es posible limitar la cantidad de tiol soluble en la composición a proteger y además es posible paliar algunos de los inconvenientes de utilizar estos compuestos como el olor o el cambio de coloración a la vez que se conserva la eficacia.

Los dendrímeros referidos en la invención tienen, en particular, la ventaja de tener un olor mucho más débil que los tioles generalmente utilizados como antioxidantes ya que son prácticamente inodoros a temperatura ambiente.

Además, dada la estructura que presentan las moléculas dendríticas referidas en la invención de forma previsible no penetraran de forma eficaz ni en la queratina ni en la epidermis con lo que no habrá problemas de toxicidad añadida.

SÍNTESIS DE LOS DENDRÍMEROS DE LA INVENCIÓN

Método A:

En este apartado se describe la síntesis de dendrímeros con grupos tiol terminales de varias generaciones. Para esta síntesis, se ha utilizado la reacción de adición “click” tioleno. Entre las características principales de las reacciones de tipo tiol-eno, se encuentran su fácil iniciación, alta regioselectividad, tolerancia a diversos disolventes y grupos funcionales, sus elevados rendimientos, su baja sensibilidad al agua y al oxígeno.2b

Para decorar los esqueletos dendríticos con estos grupos funcionales se ha recurrido a los dendrímeros carbosilano precursores con grupos alilo terminales previamente descritos en la bibliografía4 Gn-[Si-CH2CH=CH2]m (n = 0, m = 4 (generación cero); n = 1, m = 8 (generación uno); n = 2, m = 16 (generación dos); n = 3, m= 32 (generación tres).

La reacción de adición “click” tiol-eno entre el reactivo comercial ácido tioacético y los dendrímeros precursores se llevó a cabo disolviendo los dendrímeros con grupos terminales alilo en una mezcla de THF/MeOH, en distinta proporción en función de la generación del dendrímero precursor (esquema 1) con irradiación de luz UV. La posterior desprotección del grupo -SH se llevó a cabo con una disolución de cloruro de hidrogeno 4M en Et2O a una temperatura de 55ºC y con agitación constante. Agotado el tiempo de reacción, se evaporó el disolvente y se lavó con hexano para finalmente obtener los dendrímeros con grupos SH terminales como aceites amarillos, con alto rendimiento y solubles en disolventes orgánicos polares (esquema 2). Todos ellos sufren procesos de agregación en ausencia de disolvente que dificultan su aislamiento, especialmente para las mayores generaciones.

Para interpretar los esquemas de reacción, así como los ejemplos que se expondrán a continuación, se detallan los términos utilizados en la nomenclatura de los dendrímeros presentes en la invención.

Los dendrímeros esféricos se nombran como GnXYm, donde: -Gn = generación dendrítica, donde n = 0, 1, 2 ó 3.

-X = núcleo del dendrímero, que según la invención referida puede ser, entre otros, un núcleo de silicio o un núcleo polifenólico.

-Ym = son los grupos funcionales. Y representa la naturaleza química de los mismos y m el número de grupos presentes en el dendrímero, que varía con la generación y el tipo de dendrímero que se esté considerando.

imagen15

X= Si n=0

m=4 (1) X= Si n=0 m=4 (5)

X= Si n=1

m=8 (2) X= Si n=1 m=8 (6)

X= Si n=2

m=16 (3) X= Si n=2 m=16 (7)

X= Si n=3

m=32 (4) X= Si n=3 m=32 (8)

Esquema 1

imagen16

X= Sin=0 m=4 (5) X= Si n=0 m=4 (9) X= Sin=1 m=8 (6) X= Si n=1 m=8 (10) X= Si n=2 m=16 (7) X= Si n=2 m=16 (11) X= Si n=3 m=32 (8) X= Si n=3 m=32 (12)

Esquema 2

Estos compuestos han sido caracterizados por análisis elemental de carbono, hidrógeno, azufre y nitrógeno, resonancia magnética nuclear de 1H, 13C y 29Si, y espectrometría de masas.

A continuación, se muestran algunas estructuras de los dendrímeros GnSi((CH2)3SCOCH3)m donde n = 2, m = 16 (7) y GnSi((CH2)3SH)m donde n = 2, m = 16 (11).

imagen17

(7) (11)

5

Método B:

En esta segunda metodología se han utilizado esqueletos dendríticos precursores que contienen grupos terminales –Si(CH2)nX donde X= Br, Cl previamente descritos en la 10 bibliografía.5 El tratamiento de una disolución en THF de estos precursores con el dendrímero precursor con tioacetato de potasio (KSAc) en metanol a 45ºC durante 4-24h, dependiendo de la generación del dendrímero precursor utilizado, da lugar a los derivados Gn-Si(CH2)nSCOMe (esquema 3). La posterior desprotección del grupo -SH se llevó a cabo con una disolución de cloruro de hidrogeno 4M en Et2O a una temperatura de 55ºC y con

15 agitación constante. El aceite resultante se lava con hexano. (Esquema 4).

Oimagen18O

imagen19 m

imagen20SK

imagen21Si

imagen22 S

Si imagen23Cl

imagen24

THF/MeOH,

mm

45ºC

X= Sin=0 m=4 X= Si n=0 m=4 (13)

20 X= Sin=1 m=8 X= Si n=1 m=8 (14) X= Si n=2 m=16 X= Si n=2 m=16 (15) X= Si n=3 m=32 X= Si n=3 m=32 (16) Esquema 3 12

imagen25

X= Sin=0 m=4 (13) X= Si n=0 m=4 (17) X= Sin=1 m=8 (14) X= Si n=1 m=8 (18) 5 X= Si n=2 m=16 (15) X= Si n=2 m=16 (19) X= Si n=3 m=32 (16) X= Si n=3 m=32 (20) Esquema 4

A continuación, se muestran las estructuras de los dendrímeros Gn-[Si(CH2)SH]m donde n 10 = 0, m = 4, (17); n = 1, m = 8, (18); n = 2, m = 16, (19)

imagen26

MODO DE REALIZACIÓN

15

A continuación se ilustrará la invención mediante ejemplos de procedimiento de síntesis de los dendrímeros carbosilano.

METODO A

20

G0Si((CH2)3SCOCH3)4 (5) El dendrímero precursor con grupos alilo terminales G0Si(CH2CHCH2)4 (1) (0,20 g, 1,06 mmol) se disuelve en THF:MeOH (1,5:0,5 mL) y se adiciona el derivado tiol HSCOCH3 en exceso (0,4 mL, 5,6 mmol). La disolución se irradia con luz UV durante 4 h, se lleva a sequedad y se purifica por cromatografía de exclusión de tamaños en THF. Los productos se obtienen como aceites transparentes de color amarillo que se secan a vacío. Así se obtiene el dendrímero G0Si((CH2)3SCOCH3)4 (5) como un aceite amarillo (0,41 g, 77%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,81 (8 H, t, CH2SCO); 2,29 (12 H, s, SCOCH3); 1,47 (8 H, q, SiCH2CH2CH2S); 0,53 (8 H, t, SiCH2CH2CH2S). RMN-13C {1H} (CDCl3): δ 195,7 (COCH3); 32,5 (CH2SCO); 30,6 (SCOCH3); 24,1 (SiCH2CH2CH2S); 11,5 (SiCH2CH2CH2S).

Análisis Elemental: C20H36O4S4Si (496,84). Calc. %: C, 48,35; H, 7,30; S, 25,81; Exp %: C, 46,55; H, 7,49; S, 25,54.

ESI-MS: [M+H]+= 497,13.

G1Si((CH2)3SCOCH3)8 (6). Siguiendo un procedimiento similar que para el derivado 5 partiendo del dendrímero de primera generación que contiene 8 grupos alilo terminales G1Si(CH2CHCH2)8 (0,51 g, 0,73 mmol) y ácido tioacético (0,5 mL, 5,8 mmol) se obtiene el dendrímero G1Si((CH2)3SCOCH3)8 (6) se obtiene como un aceite amarillo (0,65 g, 70%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,80 (16 H, t, CH2SCO); 2,27 (24 H, s, SCOCH3); 1,48 (16 H, m, SiCH2CH2CH2S); 1,19 (8 H, m, SiCH2CH2CH2Si); 0,51 (32 H, m, SiCH2CH2CH2S); -0,11 (12 H, s, SiMe). RMN-13C {1H} (CDCl3): δ 195,6 (COCH3); 32,5 (CH2SCO); 30,5 (SCOCH3); 24,2 (SiCH2CH2CH2S); 18,4-18,2 (SiCH2CH2CH2Si); 17,3 (SiCH2CH2CH2Si); 13,3 (SiCH2CH2CH2S); -5,4 (SiMe).

Análisis Elemental C56H108O8S8Si5 (1306,40). : Calc. %: C, 51,48; H, 8,33; S, 19,64; Exp. %: C, 50,22; H, 7,85; S, 16,74.

ESI-MS: [M+H]+= 1306,47; [M+2H]2+= 654,24; [M+2(NH4)]2+= 672,26; [M+NH4]+= 1326,49.

G2Si((CH2)3SCOCH3)16 (7). Siguiendo un procedimiento similar que para el derivado 5 partiendo del dendrímero de segunda generación que contiene 16 grupos alilo terminales G2Si(CH2CHCH2)16 (0,36 g,

0,20 mmol), ácido tioacético (0,24 mL, 3,24 mmol) se obtiene el dendrímero G2Si((CH2)3SCOCH3)16 (7).se obtiene como un aceite amarillo (0,50 g, 82%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,83 (32 H, t, CH2SCO); 2,29 (48 H, s, SCOCH3); 1,50 (32 H, q, SiCH2CH2CH2S); 1,23 (24 H, m, SiCH2CH2CH2Si); 0,53 (80 H, m, SiCH2CH2CH2S); -0,09 (24 H, s, SiMeCH2CH2CH2S); -0,10 (12 H, s, SiMe). RMN-13C {1H} (CDCl3): δ 195,7 (COCH3); 32,6 (CH2SCO); 30,6 (SCOCH3); 24,3 (SiCH2CH2CH2S); 18,8-18,3 (SiCH2CH2CH2Si); 17,7 (SiCH2CH2CH2Si); 13,4 (SiCH2CH2CH2S); -5,1 (SiMe); -5,3 (SiMeCH2CH2CH2S).

Análisis Elemental C128H252O16S16Si13 (2925,51). : Calc. %: C, 52,55; H, 8,68; S, 17,54; Exp %: C, 51,73; H, 7,84; S, 15,09.

ESI-MS: [M+2H]2+= 1463,58; [M+2(NH4)]2+= 1480,60; [M+NH4]+= 2943,18.

G3Si((CH2)3SCOCH3)32 (8). Siguiendo un procedimiento similar que para el derivado 5 partiendo del dendrímero de tercera generación que contiene 32 grupos alilo terminales G3Si(CH2CHCH2)32 (0,55 g, 0,15 mmol), ácido tioacético (0,4 mL, 4,73 mmol) se obtiene el dendrímero G3Si((CH2)3SCOCH3)32 (8) se obtiene como un aceite amarillo (0,88 g, 95%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,79 (64 H, t, CH2SCO); 2,26 (96 H, s, SCOCH3); 1,47 (64 H, q, SiCH2CH2CH2S); 1,23 (56 H, m, SiCH2CH2CH2Si); 0,50 (176 H, m, SiCH2CH2CH2S); -0,12 (84 H, s, SiMe). RMN-13C {1H} (CDCl3): δ 195,5 (COCH3); 32,5 (CH2SCO); 30,6 (SCOCH3); 24,3 (SiCH2CH2CH2S); 18,8-18,4 (SiCH2CH2CH2Si, SiCH2CH2CH2Si); 13,3 (SiCH2CH2CH2S); -5,1 (SiMe); -5,3 (SiMeCH2CH2CH2S).

Análisis Elemental C272H540O32S32Si29 (6163,74).: Calc. %: C, 53,00; H, 8,83; S, 16,65; Exp %: C, 52,26; H, 8,25; S, 14,94.

G0Si((CH2)3SH)4 (9). El dendrímero precursor 5 (1,31 g, 2,63 mmol) se disuelve en THF:MeOH (2:6 mL) y se adiciona un exceso de HCl 4M en Et2O (7,9 mL, 31,6 mmol). La mezcla se hace reaccionar durante una noche a 55 ºC y se evapora en la línea de vacío hasta sequedad. El aceite

obtenido se lava con hexano (x 2veces), así se obtiene G0Si((CH2)3SH)4 (9) como un aceite transparente incoloro (1,19 g, 99%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,47 (8 H, q, CH2SH); 1,53 (8 H, q, SiCH2CH2CH2S); 1,31 (4 H, s, SH); 0,59 (8 H, t, SiCH2CH2CH2S). RMN-13C {1H} (CDCl3): δ 28,4 (SiCH2CH2CH2S); 28,1 (CH2SH); 11,2 (SiCH2CH2CH2S).

G1Si((CH2)3SH)8 (10). El procedimiento es el mismo que para el dendrímero 9 partiendo del dendrímero precursor 6 (0,59 g, 0,45 mmol) y cloruro de hidrógeno en éter (5,4 mL, 21,6 mmol). De esta forma se obtiene G1Si((CH2)3SH)8 (10) como un aceite incoloro (0,33 g, 76%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,43 (16 H, q, CH2SH); 1,58 (16 H, m, SiCH2CH2CH2S); 1,42 (8 H, s, SH); 1,35 (8 H, m, SiCH2CH2CH2Si); 1,14 (32 H, m, SiCH2); -0,28 (12 H, s, SiMe). RMN-13C {1H} (CDCl3): δ 27,9 (SiCH2CH2CH2S); 27,4 (CH2SH); 17,9-17,8 (SiCH2CH2CH2Si); 16,8 (SiCH2CH2CH2Si); 12,1 (SiCH2CH2CH2S); -6,0 (SiMe).

G2Si((CH2)3SH)16 (11). El procedimiento es el mismo que para el dendrímero 9 partiendo del dendrímero precursor 7 (0,58 g, 0,19 mmol) y cloruro de hidrógeno en éter (4,7 mL, 18,8 mmol). De esta forma se obtiene G2Si((CH2)3SH)16 (11) como un aceite incoloro (0,74 g, 59%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,42 (32 H, q, CH2SH); 1,59 (32 H, m, SiCH2CH2CH2S); 1,42 (16 H, s, SH); 1,35 (24 H, m, SiCH2CH2CH2Si); 1,25 (80 H, m, SiCH2); -0,13 (36 H, s, SiMe). RMN13C {1H} (CDCl3): δ 28,7 (SiCH2CH2CH2S); 28,1 (CH2SH); 18,0-17,9 (SiCH2CH2CH2Si); 17,2 (SiCH2CH2CH2Si); 12,8 (SiCH2CH2CH2S); -5,0 (SiMe).

G3Si((CH2)3SH)32 (12). El procedimiento es el mismo que para el dendrímero 9 partiendo del dendrímero precursor 8 (0,88 g, 0,14 mmol) y cloruro de hidrógeno en éter (6,8 mL, 27,2 mmol). De esta forma se obtiene (12) como un aceite incoloro (0,33 g, 49%).

RMN-1H (CDCl3): δ 2,45 (64 H, q, CH2SH); 1,56 (64 H, m, SiCH2CH2CH2S); 1,44 (32 H, s, SH); 1,37 (56 H, m, SiCH2CH2CH2Si); 1,10 (176 H, m, SiCH2); -0,27 (84 H, s, SiMe).

METODO B

G1-(Si(Me)2CH2SCOCH3)4. (13). El dendrímero de primera generación se sintetiza partiendo de una disolución G1Si(Me)2CH2Cl)4 (0,48 g, 0,77 mmol) en THF, a la cual se adiciona una disolución de KSAc (0,72 g, 6,30 mmol) en CH3OH. La mezcla resultante se deja en agitación a 45ºC durante 4 horas, posteriormente se deja a temperatura ambiente durante 12 horas. Para separar el producto se realiza una extracción con Et2O y H2O, (2 x 100 mL). La fase orgánica se seca durante 1 hora con MgSO4, se filtra y se evapora el disolvente, obteniéndose así G1(Si(Me)2CH2S(CO)CH3)4 (13) como un aceite de color amarillo (0,49 g, 81%).

RMN-1H (CDCl3): δ 0,02 (s, 6H, -Si(Me)2), 0,52 (t, 2H, -Si(CH2CH2CH2)Si-), 0,61 (t, 2H, (Si(CH2CH2CH2)Si-), 1,27 (m, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 2,05 (s, 2H, CH2S-), 2,30 (s, 3H,S(CO)CH3). RMN-13C (CDCl3,) δ -3,4 (Si(Me)2), 13,0 (-CH2S-), 17,2 (Si(CH2CH2CH2)Si-)), 18,3 (Si(CH2CH2CH2)Si-), 19,7 (Si(CH2CH2CH2)Si-), 30,1 (-S(CO)CH3), 196,8 (-S(CO)CH3). RMN-29Si {1H} (CDCl3): δ (G0-Si):0,3, (G1-Si): 2,25. IR. Banda de tensión C=O, 1692,0 cm1 Análisis Elemental C32H68O4S4Si5: Calc. %C, 48,93; %H, 8,72; Experimental: %C: 48,13, %H, 8,47.

G2-(Si(Me)2CH2SCOCH3)8. (14). El dendrímero de segunda generación se sintetiza de un modo similar al descrito para 13, partiendo de una disolución de G2-(Si(Me)2CH2Cl)8 (1,20 g, 0,77 mmol), KSAc (1,45 g, 12,70 mmol) en CH3OH, la mezcla resultante se deja en agitación a 45ºC, durante una noche. De esta forma se obtiene (14) como un aceite de color amarillo (1,05 g, 70%).

RMN-1H (CDCl3): δ -0,09 (s, 3H, Si(Me)), 0,02 (s, 6H, Si(Me)2-), 0,52 (t, 2H, -Si(CH2CH2CH2)Si-), 0,62 (t, 2H, (Si(CH2CH2CH2Si-)), 1,28 (m, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 2,05 (s, 2H, -CH2S-), 2,30 (s,3H, -S(CO)CH3). RMN-13C (CDCl3): δ -3,4 (-Si(Me)2-), -5,0 (Si(Me)), 13,0 (-CH2S-), 18,2 (Si(CH2CH2CH2)Si-), 18,6 (Si(CH2CH2CH2)Si-), 19,6 (Si(CH2CH2CH2)Si), 29,6 (-S(CO)CH3), 196,8 (-S(CO)CH3).RMN-29Si {1H} (CDCl3) (G2-Si): δ 2,3 (G1-Si): δ 1,1. IR: Banda de tensión C=O, 1692,5 cm-1 . Análisis elemental C80H172O8S8Si13: Calc. %C. 51,00, %H. 9,20 Experimental %C, 50,58, %H, 8,61.

G3-(Si(Me)2CH2SCOCH3)16. (15).

El dendrímero de tercera generación se sintetiza de un modo similar al descrito para 13, partiendo de una disolución de G3-(Si(Me)2CH2Cl)16 (1,60 g, 0,46 mmol) en THF , KSAc (1,70 g, 14,86 mmol) en CH3OH, la mezcla resultante se deja en agitación a 45ºC, durante una noche. Obteniendo así G3-(Si(Me)2CH2S(CO)CH3)16 (15) como un aceite de color amarillo (1,2 g, 63%).

RMN-1H (CDCl3): -0,09 (s, 3H, Si(Me)), 0,01 (s, 6H, -Si(Me)2), 0,49 (t, 2H, -Si(CH2CH2CH2)Si-), 0,61 (t, 2H, (Si(CH2CH2CH2)Si-), 1,28 (m, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 2,04 (s, 2H, -CH2S-), 2,29 (s, 3H, -S(CO)CH3). RMN-13C (CDCl3) δ -5.0 (Si(Me)), -3,4 (Si(Me)2), 13,0 (-CH2S-), 18,2 (Si(CH2CH2CH2)Si-), 18,5 (Si(CH2CH2CH2)Si-), 19,6 (Si(CH2CH2CH2)Si), 30,1 (-S(CO)CH3), 196,7 (-S(CO)CH3). IR. Banda de tensión C=O, 1692,5 cm-1 . Análisis Elemental C176H380O16S16Si29: Calc. %C, 51.81; %H, 9.39; Experimental: %C, 51,41; %H, 9, 21.

G0-(Si(Me)2CH2SH)4). (17). A una disolución del producto 13 (0,40 g, 0,51 mmol) en Et2O, se adiciona un exceso de HCl 4M en Et2O (3,1 mL, 12,24 mmol). La mezcla se hace reaccionar durante una noche a 55 ºC y se evapora en la línea de vacío hasta sequedad. Así se obtiene G0(Si(Me)2CH2SH)4) (17) como un aceite incoloro (0,20 g, 65%).

RMN-1H (CDCl3): δ 0,05 (s, 6H, Si(Me)2), 0,55 (t, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 0,65 (t, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 1,09 (t, 1H,-SH), 1,32 (m, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 1,63 (d, 2H, -CH2SH).RMN-13C {1H} (CDCl3): δ -3,9 (-Si(Me)2-), 7,1 (-CH2SH), 17,3 (-Si(CH2CH2CH2)Si), 18,4 -Si(CH2CH2CH2)Si-), 19,2 (Si(CH2CH2CH2)Si-). RMN-29Si {1H} (CDCl3): (G0-Si) δ 0,6, (G1-Si)  3,5. Análisis elemental C24H60S4Si5 Calc. %C, 46.69; %H, 9.80. Experimental: %C. 46,81; %H, 9,65.

G1-(Si(Me)2CH2SH)8. (18). A una disolución del producto 14 (0,90 g, 0,48 mmol) en Et2O, se adiciona un exceso de HCl 4M en Et2O (5,7 mL, 23,04 mmol). La mezcla se hace reaccionar durante una noche a 55 ºC y se evapora en la línea de vacío hasta sequedad. Así se obtiene G1(Si(Me)2CH2SH)8 (18) como un aceite incoloro (0,45 g, 61%).

RMN-1H (CDCl3): ,05 (s, 3H, -Si (Me) -), 0,05 (s, 6H Si (Me)2), 0,53 (t, 2H, Si (CH2CH2CH2Si-)), 0,65 (t, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 1,09 (t, 1H, -SH), 1,31 (m, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 1,63 (d, 2H, CH2SH). RMN-13C {1H}(CDCl3): δ -5,0 (-Si(Me)), -3,9 (Si(Me)2), 7,1 (-CH2SH-), 17,6 (-Si(CH2CH2CH2)Si-), 18,3 (-Si(CH2CH2CH2)Si-), 19,1 (Si(CH2CH2CH2)Si-). RMN-29Si {1H} (CDCl3). (G2-Si) 3,5 (Go-Si) (G1-Si) 0,6. Análisis Elemental C64H156S8Si13: Calc. %C, 49.67; %H, 10.16. Experimental: %C, 49,47 %H, 10,02.

G2-((Si(Me)2CH2SH)16). (19)

A una disolución del producto 15 (0,90 g, 0,22 mmol) en Et2O, se adiciona un exceso de HCl 4M en Et2O (2,6 mL, 10,5 mmol). La mezcla se hace reaccionar durante una noche a 55 ºC y se evapora en la línea de vacío hasta sequedad. Así se obtiene G2((Si(Me)2CH2SH)16) (19) como un aceite incoloro (0,45 g, 60%).

RMN-1H (CDCl3):  -0,05 (s, 3H, -Si(Me)), 0,05 (s, 6H, -Si(Me)2), 0,53 (t, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 0,65 (t, 2H, Si(CH2CH2CH2)Si-), 1,09 (t, 1H, -SH), 1,33 (m, 2H, (Si(CH2CH2CH2)Si-)), 1,63 (d, 2H, (-CH2SH)). RMN-13C (CDCl3): δ -5,0 (-Si(Me)), -3,9 (Si(Me)2), 7,1 (-CH2SH-), 18,3 (-Si(CH2CH2CH2)Si-), 18,7 (-Si(CH2CH2CH2)Si-), 19,1 (Si(CH2CH2CH2)Si-). Análisis Elemental C144H348S16Si29: Calc. %C, 50,75; %H, 10,29. Experimental: %C, 50,82, %H, 10,20.

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

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