ES2543979T3 - Composiciones y métodos para la utilización de cuerpos laminares con fines terapéuticos - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cuerpos laminares para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado caracterizado por una preponderancia de secreciones mucosas espesas, enfermedad o estado que es seleccionado del grupo que consiste en: fibrosis quística, bronquitis, sinusitis, congestión nasal, asma, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos hepatobiliares, trastornos de los tractos pancreático y reproductor, mucositis, trastornos del tracto genitourinario, bloqueo y/o compartimentación de la luz de fístulas, quemaduras térmicas y por radiación, úlceras cutáneas crónicas, lesiones por desolladura y estados patológicos en donde la superficie del ojo se vuelve seca y/o resulta cubierta por secreciones o exudados viscosos espesados.
Description
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E04768271
29-07-2015
laminares y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se emplean para tratar a un sujeto mamífero que padece una enfermedad o estado caracterizado por una preponderancia de secreciones mucosas densas y que necesita dicha terapia, incluyendo fibrosis quística, sinusitis, bronquitis y congestión nasal. En otra realización preferida, el sujeto es un ser humano. En otra realización preferida, los cuerpos laminares comprenden aproximadamente 44-70% de fosfatidilcolina, aproximadamente 15-23% de esfingomielina, aproximadamente 6-10% de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 2-6% de fosfatidilserina, aproximadamente 24% de fosfatidilinositol y aproximadamente 4-12% de colesterol en peso. En otra realización preferida, la composición comprende además aproximadamente 0-3% en peso de lisofosfatidilcolina. En una realización preferida más, los cuerpos laminares comprenden aproximadamente 54% de fosfatidilcolina, aproximadamente 19% de esfingomielina, aproximadamente 8% de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 4% de fosfatidilserina, aproximadamente 3% de fosfatidilinositol y aproximadamente 10% de colesterol en peso. En otra realización preferida, la composición comprende además aproximadamente 2% en peso de lisofosfatidilcolina. En aún otra realización preferida, las macromoléculas lineales que necesitan modificación son seleccionadas del grupo que consiste en DNA, mucina, actina, y alginato de origen bacteriano. Estas sustancias pueden ser producidas por el huésped o por microorganismos invasores, es decir, son sustancias producidas o liberadas por procariontes o eucariontes.
En esta memoria se discute un método de tratamiento para las otitis medias aguda y crónica. El método de tratamiento comprende las operaciones de:
a) insertar una aguja a través de la membrana timpánica;
b) introducir una composición que incluye cuerpos laminares en el oído a través de la aguja; y
c) dejar que los cuerpos laminares modifiquen la viscosidad de la mucina en el oído para que sea capaz de drenar del oído.
Alternativamente, el método de tratamiento de la otitis media comprende las operaciones de:
a) insertar una aguja a través de la membrana timpánica;
b) introducir una composición que incluye cuerpos laminares en el oído a través de la aguja; y
c) dejar que los cuerpos laminares modifiquen la composición y las propiedades biológicas de los contenidos presentes en la secreción patológica, incluyendo macromoléculas lineales del tipo moco, DNA, actina y alginato, con el propósito de que se alteren las propiedades físicas de las secreciones, tales como la viscosidad y la adhesividad, para permitir el drenaje terapéutico del oído medio.
Alternativamente, el método de tratamiento de la otitis media, donde un tubo de timpanostomía (tubo de ventilación) está en su sitio y ha resultado bloqueado por moco o por una mezcla de moco y DNA, actina, alginato o cera, comprende la operación de introducir una composición que incluye cuerpos laminares en el canal auditivo externo.
Alternativamente, el método de tratamiento para la otitis media comprende las operaciones de:
a) insertar un catéter en la abertura faríngea de la trompa de Eustaquio; y
b) introducir una composición que incluye cuerpos laminares en el oído a través del catéter.
La composición puede ser introducida en el oído medio.
También se discute un método para llevar a cabo un procedimiento de cirugía endoscópica funcional de senos (FESS; del inglés, functional endoscopic sinus surgery) sobre el seno o los senos de un paciente, que comprende las operaciones de:
a) aplicar una composición que incluye cuerpos laminares al seno o los senos;
b) dejar que los cuerpos laminares de la composición modifiquen las propiedades físicas de viscosidad y adhesividad de macromoléculas lineales, incluyendo moco, DNA, actina y alginato, en la zona del seno o los senos para que las sustancias puedan ser extraídas; y
c) introducir un instrumento quirúrgico en el conducto nasal con objeto de extraer tejido del seno o los senos.
Se puede proporcionar una composición que incluye cuerpos laminares a los conductos respiratorios para modificar las propiedades físicas de macromoléculas lineales del tipo moco, DNA, actina y alginato en secreciones patológicamente alteradas. Los cuerpos laminares modifican la viscosidad y la adhesividad de las secreciones, aumentando la fluidez del fluido de la superficie de las vías aéreas y restableciendo el aclaramiento mucociliar de secreciones por todo el tracto respiratorio. La composición que contiene cuerpos laminares suspendidos puede ser introducida en los conductos respiratorios como un espray. El fluido que contiene cuerpos laminares suspendidos puede ser sometido a ultrasonicación durante la administración del aerosol inhalado. En aún otra realización
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preferida, los componentes terapéuticos pueden ser incluidos sobre o dentro de las bicapas fosfolipídicas que constituyen los cuerpos laminares para un acceso más eficaz de los componentes terapéuticos a microorganismos aislados protegidos por macromoléculas lineales procedentes de procariontes y eucariontes.
Se puede aplicar una composición que incluye cuerpos laminares a diversas partes del cuerpo para el alivio sintomático de secreciones viscosas en pacientes con fibrosis quística, un trastorno autosómico recesivo debido a un defecto del gen responsable de la secreción de una proteína llamada "regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística" (CFTR; del inglés, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). En una realización preferida, el tratamiento sintomático de las secreciones patológicas en la fibrosis quística se lleva a cabo aplicando una composición que contiene cuerpos laminares suspendidos que se introducen en los conductos respiratorios como un espray. En otra realización preferida, el fluido que contiene cuerpos laminares suspendidos puede ser sometido a ultrasonicación durante la administración del aerosol inhalado. En aún otra realización preferida, se pueden incluir componentes terapéuticos adicionales sobre o dentro de las bicapas fosfolipídicas que constituyen los cuerpos laminares para un acceso más eficaz de los componentes terapéuticos a microorganismos aislados protegidos por macromoléculas lineales procedentes de procariontes y eucariontes. En otra realización preferida se proporciona el tratamiento sintomático de los efectos del bloqueo de los conductos secretores de órganos y glándulas vitales en pacientes con fibrosis quística aplicando una composición que incluye cuerpos laminares por medio de infusión intermitente o continua en el sistema de drenaje mediante agujas o mediante macrocatéteres o microcatéteres apropiados, o por introducción de cápsulas entéricamente revestidas, biodegradables o con matrices de liberación lenta, que contienen cuerpos laminares.
Otras ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la subsiguiente descripción detallada considerada junto con los dibujos ilustrativos siguientes.
Con objeto de proporcionar una mejor comprensión de la presente invención, se describirán ahora realizaciones y usos de la invención sólo a modo de ejemplo y con referencia a las figuras siguientes.
Figura 1. Efecto de concentraciones variables de cuerpos laminares sintéticos sobre la fluidez del moco en comparación con el uso de diluyente de disolución salina como testigo. Cada muestra examinada tenía exactamente un volumen de 30 µl. El ángulo de inclinación fue 90°.
Figura 2. Efecto, a 37 °C, de concentraciones variables de cuerpos laminares sintéticos sobre la fluidez de DNA en comparación con el uso de diluyente de disolución salina como testigo. Cada muestra examinada tenía un volumen de 100 µl. El ángulo de inclinación fue 90°.
Figura 3. Efecto, a 37 °C, de cuerpos laminares sintéticos sobre la fluidez de un gel de moco y DNA combinados en una relación de un tercio del volumen de cuerpos laminares sintéticos a dos tercios del volumen de gel de DNA y moco, en comparación con el testigo consistente en un tercio del volumen de disolución salina al 0,9%. Cada muestra examinada tenía un volumen de 40 µl. El ángulo de inclinación fue 90 °C.
Antes de que se describan los métodos y la metodología de tratamiento presentes, se ha de entender que esta invención no se limita a los métodos particulares y las condiciones experimentales descritos ya que tales métodos y condiciones pueden variar. Se ha de entender también que la terminología empleada en esta memoria tiene únicamente la finalidad de describir realizaciones particulares y no está destinada a ser restrictiva ya que el alcance de la presente invención sólo estará limitado por las reivindicaciones adjuntas.
Como se emplean en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. De este modo, por ejemplo, las referencias a "el método" incluyen uno o más métodos, y/o operaciones del tipo descrito en esta memoria y/o que resultarán evidentes a las personas expertas en la técnica tras la lectura de esta descripción, y así sucesivamente.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen los mismos significados que los comúnmente entendidos por quien tiene una experiencia normal en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque en la práctica o el análisis de la invención se pueden emplear cualesquier métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria, se describen ahora los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en esta memoria se incorporan a ella por referencia en su totalidad.
"Cuerpos o microcuerpos laminares", como se emplea a lo largo de este documento, se refiere a estructuras multilaminares fosfolipídicas de doble capa presentes en muchos tejidos por todo el cuerpo pero también se refiere a las estructuras fosfolipídicas sintéticas de múltiples capas que tienen la nueva composición descrita en la presente invención. De este modo, esta expresión se refiere a cuerpos laminares tanto de origen natural como sintéticos.
"Laminasomas", como se emplea en esta memoria, se refiere a cuerpos laminares sintéticamente preparados como los descritos mediante los métodos de la presente invención.
"Seroso", como se emplea en esta memoria, se refiere a un exudado o efusión que es fluido y tenue y que carece de 4
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como en, por ejemplo, la bisinosis debida a la inhalación de polvo de algodón y la bagazosis por inhalación de bagazo (residuo seco de caña de azúcar). La aplicación de cuerpos laminares también se realizará en los conductos respiratorios para dispersar la sustancia polimérica extracelular (EPS; del inglés, extracellular polymeric substance), una biopelícula protectora secretada por diversos microorganismos patógenos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, en trastornos respiratorios crónicos.
Uso de cuerpos laminares para tratar la fibrosis quística
En la presente invención también se discute aplicar una composición, que incluye cuerpos laminares, a diversas partes del cuerpo para el alivio sintomático de secreciones viscosas en pacientes con fibrosis quística, un trastorno autosómico recesivo debido a un defecto del gen responsable de la secreción de una proteína llamada "regulador dela conductancia transmembranal de la fibrosis quística" (CFTR). Éste vuelve a la membrana celular permeable al cloruro y otros aniones orgánicos más grandes. El estado se caracteriza por grandes aumentos de la concentración y la viscosidad del moco en los tractos respiratorio, digestivo, gastrointestinal y reproductor. La colonización crónica de alta densidad de las secreciones por bacterias conduce al secuestro de altas concentraciones de DNA polimérico y actina de bacterias y leucocitos muertos del huésped que espesan más las secreciones, paralizando el aclaramiento mucociliar. Además, la colonización por organismos que secretan activamente biopelículas protectoras, incluyendo Pseudomonas aeruginosa que produce una macromolécula lineal viscosa (alginato), espesa más las secreciones patológicas y crea barreras físicas que hacen al organismo inaccesible al ataque quimioterapéutico. En la fibrosis quística, la enfermedad respiratoria es la causa principal de mortalidad.
No hay sustancias ni métodos biológicamente eficaces típicamente empleados para modificar las propiedades físicas de estas especies de macromoléculas lineales que son conjuntamente responsables de las secreciones disfuncionales en la fibrosis quística.
La presente invención proporciona un tratamiento sintomático de las secreciones patológicas en la fibrosis quística al aplicar una composición que contiene cuerpos laminares suspendidos que se introducen en los conductos respiratorios como un aerosol. Opcionalmente, el fluido que contiene cuerpos laminares suspendidos puede ser sometido a ultrasonicación durante la administración del aerosol inhalado.
Opcionalmente, los componentes terapéuticos pueden ser incluidos sobre o dentro de las bicapas fosfolipídicas que constituyen los cuerpos laminares para un acceso más eficaz de los componentes terapéuticos para atacar a microorganismos aislados protegidos por macromoléculas lineales procedentes de procariontes y eucariontes.
Aunque las secreciones patológicas en el tracto respiratorio son la causa principal de morbilidad y mortalidad, su efecto sobre otras superficies, pasos y conductos da lugar a lesiones significativas debidas al bloqueo y la formación de quistes, particularmente en los tractos digestivo y genitourinario en pacientes con fibrosis quística (CF; del inglés, cystic fibrosis). En cuanto al tracto respiratorio, no hay sustancias ni métodos biológicamente eficaces típicamente empleados en la fibrosis quística para modificar los efectos de las macromoléculas lineales en sitios extrapulmonares.
La presente invención también proporciona el tratamiento sintomático de los efectos del bloqueo de los conductos secretores de órganos y glándulas vitales en pacientes con fibrosis quística al aplicar una composición que incluye cuerpos laminares por medio de infusión intermitente o continua en el sistema de drenaje mediante agujas o mediante macrocatéteres o microcatéteres apropiados, o por introducción de cápsulas entéricamente revestidas, biodegradables o con matrices de liberación lenta, que contienen cuerpos laminares.
Este tratamiento sintomático es apropiado para estructuras y pasos de conducción a lo largo de todo el cuerpo, incluyendo las superficies del tracto gastrointestinal con particular relevancia en la membrana espesada que cubre la mucosa del intestino delgado, la red de drenaje pancreática y hepatobiliar, el sistema genitourinario, incluyendo los túbulos intrarrenales, el sistema de drenaje medular, la pelvis renal, los uréteres, la vejiga, los divertículos de la vejiga, la uretra, la fístula colovesical, la fístula ileovesical, el conducto deferente, las vesículas seminales, la próstata, el cuello uterino, el endometrio, la mucosa de la trompa de Falopio, y las glándulas salivales y lacrimales.
Opcionalmente, los componentes terapéuticos pueden ser incluidos sobre o dentro de las bicapas fosfolipídicas que constituyen los cuerpos laminares para un acceso más eficaz de los componentes terapéuticos a microorganismos aislados protegidos por macromoléculas lineales procedentes de procariontes y eucariontes.
Un ensayo básico de laboratorio sobre el efecto de los cuerpos laminares (llevándose a cabo el ensayo usando cuerpos laminares sintéticos) sobre las propiedades de adhesividad, viscosidad y fluidez de las secreciones ha mostrado por vez primera que los cuerpos laminares modifican significativamente las propiedades físicas del moco. Se ha mostrado además que los cuerpos laminares sintéticos también ejercen un efecto significativo sobre el DNA polimérico y la actina que pueden proceder de bacterias y células muertas del huésped. Asimismo, se ha mostrado que los cuerpos laminares sintéticos modifican las propiedades físicas, incluyendo la viscosidad y la adhesividad, del alginato del tipo secretado por agentes patógenos responsables de una diversidad de trastornos que amenazan la vida.
Propiedades físicas y biológicas de las secreciones mucosas 8
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proximidad a importantes cambios locales en anatomía, por ejemplo, en esfínteres, y en el momento y la velocidad de secreción en respuesta a estímulos fisiológicos o patológicos.
En conclusión, los recientes descubrimientos del inventor, usando microscopía electrónica, sobre la ubicuidad de las células que secretan cuerpos laminares y especialmente la demostración de que se encuentran en tándem con células de secreción mucosa han proporcionado nuevas percepciones en cuanto a la existencia de un sistema equilibrado que ejerce control sobre el microentorno de las superficies y los conductos. Como pronosticaba la investigación ultraestructural sobre este sistema secretor recientemente descubierto, la creación de cuerpos laminares sintéticos ha proporcionado por vez primera la confirmación in vitro del efecto modificador de los cuerpos laminares sobre las propiedades físicas de secreciones y exudados que contienen macromoléculas lineales.
DNA, actina y alginato en secreciones y exudados patológicos
Todas estas sustancias son reconocidas como moléculas viscosas liberadas en cantidades considerables en una diversidad de procesos patológicos asociados principal, aunque no exclusivamente, con la inflamación inducida por el organismo. Pueden estar relacionadas normalmente con el moco, individual o conjuntamente, en un espesamiento conglomerado de secreciones o exudados en una diversidad de trastornos que da lugar a una grave disfunción de órganos y tejidos a través del bloqueo de los conductos y pasos, incluyendo la trompa de Eustaquio y el oído medio en la otitis media crónica, y a la formación de capas impenetrables sobre las superficies operativas.
Parecería que por todo el reino animal hay una provisión para la modificación de las propiedades físicas de estas macromoléculas biológicas lineales.
DNA y actina
El DNA liberado de los núcleos de las células muertas forma una sustancia muy pegajosa. En una concentración de sólo 1%, el DNA polimérico forma in vitro un gel sólido. El volumen de DNA liberado por los leucocitos muertos en un proceso inflamatorio es considerable. De este modo, en la fibrosis quística un esputo puede contener hasta 10% de DNA en peso. La macromolécula lineal actina, el principal componente del citoesqueleto filamentoso, constituye el 20% de la proteína total presente en la célula media. Esta sustancia es también una molécula viscosa que es liberada en cantidades significativas por los leucocitos muertos, contribuyendo más a la viscosidad de las secreciones y exudados inflamatorios. Además, cuando están presentes en procesos infectivos, las bacterias muertas liberan tanto DNA como actina en cantidades no despreciables.
Alginato de origen bacteriano
La bacteria Pseudomonas aeruginosa causa graves infecciones crónicas por todo el cuerpo, incluyendo otitis media crónica y sinusitis crónica, y especialmente en el tracto respiratorio de los pacientes con fibrosis quística. Las colonias mucoides de estos organismos secretan una sustancia polimérica extracelular (EPS) conocida como exopolisacárido alginato, que potencia significativamente su patogenicidad. El alginato es un poli(ácido urónico) coloidal, hidrófilo y de cadena lineal compuesto esencialmente de restos de ácido anhidro-beta-D-manurónico con enlace 1-4. Este alginato, una macromolécula lineal viscosa, no sólo contribuye significativamente al espesamiento de las secreciones colonizadas por las bacterias sino que forma una biopelícula que las protege de la fagocitosis por macrófagos.
Estas macromoléculas lineales constituyen un grave riesgo para el drenaje y la eliminación de secreciones y exudados.
Procedimientos quirúrgicos donde el moco, el DNA, la actina y el alginato son un problema
En muchos estados morbosos se presenta a menudo la sobreproducción de moco, y ésta es particularmente problemática cuando se van a llevar a cabo procedimientos quirúrgicos. En la mayoría de sitios y estados la sobreproducción de moco va acompañada de una producción y liberación patológicas de macromoléculas lineales (DNA, actina, alginato). Incluso en los casos en que la producción de moco es normal, todavía puede ser obstructora en procedimientos quirúrgicos.
Cirugía endoscópica funcional de senos (FESS)
La FESS es un procedimiento mínimamente invasivo para el tratamiento de la sinusitis crónica. Se diseña para eliminar el bloqueo y proporcionar el drenaje libre del seno. La FESS causa poco daño tisular y no queda cicatrización visible alguna que se asocie con una cirugía abierta. La FESS se recomienda a menudo en casos de sinusitis crónica que no responden bien a la medicación ni a otras formas de tratamiento. Esto ocurre cuando los senos están bloqueados y son incapaces de drenar el moco. Cuando sucede esto, los senos pueden llegar a infectarse.
En el procedimiento de FESS se emplea un endoscopio, que permite al cirujano identificar y corregir causas anatómicas de obstrucción del drenaje de los senos. Junto con el endoscopio se pueden insertar otros instrumentos quirúrgicos para tratar problemas dentro de los senos. El tipo de cirugía dependerá del grado del problema de los
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senos. A veces se pueden llevar a cabo otros procedimientos nasales con la cirugía de senos para mejorar el acceso y el drenaje de los senos. En el caso presente estamos sugiriendo que se pueden emplear cuerpos laminares o cuerpos laminares sintéticos para modificar el moco antes de, o durante, el procedimiento.
Típicamente, el procedimiento incluirá las operaciones de:
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- aplicar al seno una composición que incluye cuerpos laminares;
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- dejar que los cuerpos laminares de la composición modifiquen la viscosidad del moco y de cualesquier macromoléculas lineales mezcladas, tales como DNA, actina y alginato, en la zona del seno para que puedan ser eliminados; y
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- introducir un instrumento quirúrgico en el conducto nasal para extraer tejidos del seno.
La cantidad de cuerpos laminares en la composición es variable pero, típicamente, la concentración de dosificación de cuerpos laminares en la composición será 10 x 109 por mililitro. La composición puede tener la forma de un espray (nebulizado, con y sin ultrasonicación), una inyección o una preparación de liberación lenta.
Otras áreas quirúrgicas
Además de ser útiles en procedimientos en el oído, la nariz y la garganta, tales como la FESS y el tratamiento quirúrgico de la otitis media, los cuerpos laminares pueden ser también utilizados en cirugía de tractos y conductos donde la secreción de moco con o sin mezclas de macromoléculas lineales tales como DNA, actina y alginato puede hacer más difícil el procedimiento. Muy comúnmente, esto será aplicable en cirugía de los conductos hepatobiliares y la vesícula biliar, cirugía pancreática, cirugía del hígado, cirugía traqueal, cirugía del tracto reproductor, cirugía de las glándulas salivales y lacrimales, incluyendo la irrigación de conductos, y cirugía o desincrustación del tracto gastrointestinal (en los casos en que el término "cirugía" se refiere a procedimientos que serán típicamente llevados a cabo por un cirujano).
Fístula y senos patológicos
"Fístula" es un término que describe la formación de un paso anormal que se desarrolla a causa de un proceso patológico. Una fístula es normalmente un tubo estrecho revestido no con una superficie epitelial sino con tejido de granulación, que conecta dos superficies corporales, ya sea entre dos vísceras huecas o ya sea entre una víscera hueca y una superficie corporal. Son ejemplos de esto las fístulas que se desarrollan entre el colon y la vejiga urinaria (fístula colovesical) y entre la vagina y el colon (fístula colovaginal). Dichas lesiones tienen fama de ser difíciles de erradicar y dan lugar a una inflamación persistente, focal, crónica, y crónica con brotes agudos). El bloqueo y/o la compartimentación intermitentes de la luz de la fístula por secreciones espesadas de mezclas variables de moco, DNA, actina y alginato son los actores clave en su mantenimiento y crean importantes obstáculos a su extirpación y cierre quirúrgicos. La instilación de antibióticos tópicos ejerce un efecto mínimo a causa del bloqueo y el revestimiento de la pared de la fístula por secreciones espesadas impenetrables. De lo que no disponen actualmente los cirujanos es de una sustancia biológicamente eficaz que limpie la fístula de las secreciones que contienen bacterias, endotoxina y citocinas proinflamatorias y proporcione un periodo de drenaje continuo que permita la supresión de la inflamación en la pared de la fístula y la eliminación de bacterias patógenas para permitir la extirpación quirúrgica exitosa del tracto de fístula. Las fístulas se encuentran típicamente en trastornos intestinales inflamatorios crónicos, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
En el caso presente se sugiere que se pueden utilizar cuerpos laminares o cuerpos laminares sintéticos como un tratamiento preparatorio, como un sistema adjunto a un tratamiento o una erradicación quirúrgicos exitosos de senos y fístulas patológicos. Típicamente, el procedimiento incluirá la endoscopia de la víscera u órgano afectado para posibilitar la inserción de un catéter en el tracto del seno para aplicar una composición que incluye cuerpos laminares, introduciéndose de este modo una disolución de irrigación que contiene cuerpos laminares, o la introducción de cápsulas entéricamente revestidas, biodegradables o con matrices de liberación lenta que contienen cuerpos laminares.
Otras áreas de tratamiento en que la modificación del moco es terapéutica
En una gran variedad de trastornos, las secreciones pueden llegar a ser tan espesas que, en lugar de proteger las superficies o conductos, su viscosidad causa un grave desarreglo funcional local. La patofisiología responsable de la alteración de las propiedades físicas de las secreciones es sólo parcialmente entendida. Una causa primordial de una secreción mucosa espesada es la estimulación por endotoxinas y citocinas que da lugar a una proliferación de células que secretan moco. También se reconoce que el grado de hidratación del moco ejerce un efecto significativo sobre su viscosidad (particularmente en casos tales como la fibrosis quística).
Mucositis inducida por radiación
Después de una terapia de la cabeza y el cuello por radiación, zonas de la nasofaringe, la faringe, la laringe y la tráquea pueden presentar una problemática inflamación de las superficies epiteliales, que da lugar a exudados y
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naturalmente que una disfunción similar en el pulmón podría explicar la viscosidad aumentada del moco a través de la hipótesis de una concentración anormal de sal y un bajo volumen de fluido de la superficie de las vías aéreas. Desafortunadamente, la mayoría de la evidencia hasta la fecha indica que el fluido de la superficie de las vías aéreas es isotónico y de volumen normal. Puesto que los electrolitos junto con los coloides son los determinantes esenciales de la distribución de agua en los espacios tisulares, se cayó en la cuenta de que el efecto de la proteína CFTR debe ser responsable de deficiencias distintas a las de electrolitos en el microentorno situado dentro de los conductos y sobre las superficies epiteliales circundantes. Por lo tanto, en una búsqueda continua de un vínculo molecular entre el defecto génico y la patología resultante, se han buscado deficiencias de otros aniones. De entre estos, el glutatión reducido (GSH), un tripéptido ubicuo y uno de los antioxidantes solubles en agua más importantes del cuerpo, ha sido considerado un candidato para el vínculo perdido. El GSH está presente en fluidos epiteliales extracelulares tales como el fluido de la superficie de las vías aéreas, los jugos gastrointestinales, el semen, etcétera. En el medio extracelular, el GSH proporciona una potente protección antioxidante a superficies muy expuestas a especies oxigenadas reactivas, como en las vías aéreas pulmonares, donde su concentración es 140 veces el nivel normal en el plasma sanguíneo. Sin embargo, a pesar de estas acciones del GSH, la mayoría de los trabajadores en este campo son de la opinión de que sólo proporcionan una explicación parcial de la patología resultante.
En conclusión, los trabajadores en investigación reconocen abiertamente que la verdadera naturaleza de la patofisiología de la CF es desconocida y que la investigación debería extenderse a un factor o unos factores perdidos.
No hay un solo procedimiento terapéutico que evite satisfactoriamente la progresión última de las patologías que dan lugar a muerte. El principal esfuerzo en el tratamiento de la CF está dedicado a combatir la bronconeumonía. El objetivo es minimizar el daño tisular facilitando la eliminación bronquial del moco infectado viscoso (fisioterapia torácica, broncodilatadores, mucolíticos) y reduciendo la carga bacteriana (antibióticos).
Aunque la patofisiología no está aún entendida, se admite que el moco viscoso de los pulmones de pacientes con CF es un factor importante en la patogénesis de las lesiones. Se ha caído recientemente en la cuenta de que el DNA, la actina y el alginato procedente de P. aeruginosa desempeñan un papel agravante significativo en el espesamiento de las secreciones y exudados en la CF. Por lo tanto, hay una estrategia en curso para investigar el papel de dichas sustancias en las secreciones patológicas en la CF y, basándose en esta premisa, desarrollar por ello agentes para aliviar algunas de las características de la obstrucción de las vías aéreas.
El primer producto para alcanzar el mercado como resultado de esta estrategia es la DNasa humana recombinante (rhDNasa). Está bien establecido que las secreciones infectadas en los pulmones de pacientes con CF contienen tanto como 10% de DNA como resultado de la descomposición continua de bacterias y neutrófilos en los pulmones crónicamente infectados. El DNA extracelular forma cadenas moleculares largas que aumentan la viscoelasticidad de las secreciones. La rhDNasa altera las propiedades físicas de las secreciones de pacientes con CF tanto in vitro como in vivo. Actualmente, cerca del 50% de los pacientes con CF de EE.UU. reciben rhDNasa, y se ha demostrado que los pacientes tosen menos y tienen esputos menos espesos. Sin embargo, su impacto sobre la función pulmonar es pequeño. Los pacientes jóvenes con enfermedad pulmonar benigna que habían recibido un ciclo de seis meses de rhDNasa sólo obtuvieron un beneficio del 3% en el FEV1, pero disminuyó en un 34% la frecuencia de ciclos de antibióticos intravenosos.
Otro compuesto del que se cree que tiene potencial para disminuir la viscosidad de los esputos es la gelsolina, que descompone la actina filamentosa (actina F) polimérica, otro componente de las secreciones espesas que contribuye de forma importante a su viscosidad. Aunque la actina F polimérica constituye aproximadamente el 10% de los esputos en los pacientes con CF, los estudios clínicos sobre la eficacia de la gelsolina han resultado hasta ahora decepcionantes.
Con respecto a la tolerancia de los pacientes a ambos agentes, estudios han mostrado que la gelsolina y la DNasa pueden activar mediadores inflamatorios tales como la interleucina 8, y pueden explicar el decepcionante impacto de estos compuestos sobre la función pulmonar.
Un nuevo planteamiento más para aclarar la secreción espesada en pacientes con CF es el uso de antibióticos macrólidos en dosis bajas, que interfieren en la capacidad de las bacterias Pseudomonas para fabricar alginato, un componente fundamental del revestimiento protector de estas bacterias. Cuando estas bacterias alcanzan una densidad crítica, producen grandes cantidades de alginato, creándose una biopelícula que interfiere en la penetración de los antibióticos y en el acceso de las células inflamatorias agudas a las bacterias y dificulta la eliminación de las secreciones espesadas de las vías aéreas de los pacientes con CF.
Por lo tanto, se han desarrollado individualmente distintos productos con vistas a facilitar la eliminación del moco, el DNA, la actina y el alginato de origen bacteriano de las secreciones muy espesadas de los pacientes con CF, con un éxito sólo relativo.
Una vez sabido que los cuerpos laminares son secretados por células serosas en las vías aéreas y a la luz del hecho de que el solicitante ha mostrado que la secreción de cuerpos laminares en zonas extrapulmonares es
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membrana mucosa hasta el punto de promover la ulceración y evitar la curación. Los trastornos dermatológicos específicos que dan lugar a estos problemas incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, el pénfigo, la enfermedad de Behcet, el lupus sistémico eritematoso y otros trastornos vesiculares. Una suspensión de cuerpos laminares en disolución salina fisiológica aplicada mediante pulverización regular sobre las zonas afectadas, o la aplicación de geles o matrices que contienen cuerpos laminares, restablecerán la lubricidad y las propiedades antiadherentes de las superficies secas y adherentes. La aplicación de cuerpos laminares a superficies mucosas afectadas disminuirá la viscosidad de las secreciones y exudados patológicos, solubilizará las encostraduras y evitará la formación de sinequias.
Uso de cuerpos laminares en estados inflamatorios del ojo
Se encuentran cuerpos laminares en las lágrimas. Hemos mostrado por inmunocitoquímica usando anticuerpos monoclonales que los epitelios lacrimales se tiñen positivamente para la proteína A tensioactiva. Esto indica que la secreción de cuerpos laminares es una función constitutiva de las glándulas lacrimales en el hombre. La membrana mucosa de los párpados y las conjuntivas están normalmente humedecidas por un fluido tenue. En estados patológicos, las superficies externas del ojo pueden llegar a secarse y/o cubrirse de secreciones o exudados viscosos espesados. Estos exudados pueden formar costras cuyo efecto abrasivo excoria y traumatiza más las superficies inflamadas. Una gran variedad de trastornos da lugar a lesiones de esta naturaleza. En los trastornos autoinmunes comunes, el síndrome reumatoide y de Sjögren, una sequedad irritante de los ojos llamada queratoconjuntivitis seca es un caso frecuente. Una gran variedad de otros trastornos, trastornos inflamatorios debidos a una infección vírica o bacteriana, alergias y reacciones negativas a fármacos dan lugar a blefaritis y conjuntivitis con secreciones y exudados viscosos concomitantes. La administración regular de suspensiones de cuerpos laminares como gotas oculares sería una estrategia terapéutica apropiada cuya utilidad y biocompatibilidad se atribuirían al efecto restaurativo de las lágrimas naturales. Los cuerpos laminares pueden ser también aplicados en forma de geles, matrices o dispositivos o excipientes de liberación lenta.
Producción de cuerpos laminares sintéticos
El foco de la presente invención es el uso terapéutico de cuerpos laminares. La información siguiente proporciona detalles de su producción y de las características clave y la composición, que les caracteriza como un nuevo microcuerpo. A diferencia de los liposomas, cuya invención no se basó desde el principio en un concepto de algún modo relacionado con un microcuerpo de origen natural, los cuerpos laminares sintéticos se diseñan para remedar una variedad de actividades biológicas atribuidas a cuerpos laminares de origen natural en tejidos y cavidades corporales. Las principales características diferenciadoras de los cuerpos laminares de origen natural son:
1) Tras el contacto, los cuerpos laminares se dividen fácilmente y se fusionan enseguida entre sí en las cavidades y tejidos del cuerpo cuando son sometidos a movimiento y esfuerzo cortante.
2) La provisión de lubricidad.
3) La adsorción superficial automática de residuos moleculares planctónicos que surgen de procesos inflamatorios, etc.
4) La endocitosis no mediada por receptores automática de cuerpos laminares por el sistema de monocitos/fagocitos (y muy especialmente por células presentadoras de antígeno, células dendríticas y macrófagos).
Estas propiedades son crucialmente dependientes de la naturaleza de la mezcla de las diferentes especies de fosfolípidos (fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol), y la naturaleza de sus cadenas de ácido graso, cuya heterogeneidad, longitud y grado de saturación e insaturación conducen a la fluidez laminar, es de importancia clave para su sorprendente variedad de actividades biológicas.
A diferencia de los cuerpos laminares, los liposomas no deben dividirse ni fusionarse bajo ningún concepto. Esto se alcanza por su diferente composición, que les confiere una rigidez necesaria por medio de elevadas proporciones de colesterol y el uso de fosfolípidos más rígidos que conjuntamente reducen mucho la fluidez de la membrana. Los liposomas no se diseñan para conferir lubricidad. La composición de los liposomas no se escoge para conferir propiedades de adsorción a superficies, una característica que sería totalmente incompatible con las utilizaciones liposómicas. Los liposomas no son específicamente diseñados para ser fagocitados por el sistema de monocitos/fagocitos, lo que excluiría cualquier forma de suministro farmacológico dirigido a órganos que ha sido su uso primordial relativamente insatisfactorio. De aquí el desarrollo de liposomas sigilosos en un intento de obviar la inherente paradoja biológicamente incompatible en la actual formulación de liposomas.
Los principales componentes fosfolipídicos de los cuerpos laminares son la fosfatidilcolina (PC), la esfingomielina (SPH), la fosfatidiletanolamina (PE), la fosfatidilserina (PS), el fosfatidilinositol (PI) y la lisolecitina (LPC). La composición de fosfolípidos de los cuerpos laminares muestra una ligera variación de acuerdo con la célula de origen.
La PC es el principal fosfolípido de los cuerpos laminares, independientemente del sitio de origen. La concentración
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cuerpos laminares tienen una dimensión que les permite atravesar fácilmente una red enmarañada de "fibras" mucosas, como se observa por microscopía óptica.
Características del DNA experimental examinado
El DNA escogido era de forma polimérica y procedía de testículos de salmón (Sigma D1626). Como en el caso del moco, la preparación de DNA seleccionada consiste en polímeros lineales que forman un gel "fibroso" enmarañado. Es poco soluble en agua, y en concentraciones por encima de 5% en peso produce un gel muy rígido. En los ensayos llevados a cabo con cuerpos laminares se emplearon regularmente concentraciones de 1% y el disolvente utilizado fue siempre disolución salina al 0,9%. Esta concentración de 1% fue seleccionada por ser probablemente representativa del DNA procedente de leucocitos (células de pus) y del organismo, presente en las secreciones patológicas espesas en varios trastornos que van de la CF a la otitis media crónica.
Una disolución de DNA polimérico al 1% en disolución salina fisiológica es un líquido claro parecido al jarabe cuyo estado de gel posee una viscosidad y una adhesividad elevadas.
Características de los geles experimentales de moco y DNA combinados
Se prepararon separadamente disoluciones de moco al 2,5% en disolución salina al 0,9% y de DNA al 1% en disolución salina al 0,9%. Luego fueron cuidadosamente mezcladas y agitadas, evitándose la creación de burbujas. Los geles se mezclaron bien sin que se produjeran cambios de turbiedad. Es digno de atención que, en estudios publicados, muestras de moco respiratorio infectado, viscoso y espeso de pacientes, cuando se teñían para DNA y moco, mostraban, en preparaciones en estado húmedo examinadas por microscopía confocal, que los diferentes polímeros estaban íntimamente mezclados en la estructura tridimensional del gel. Por lo tanto, estábamos seguros de que las muestras de gel de moco y DNA combinados preparadas para el ensayo con cuerpos laminares eran muy probablemente representativas de efusiones viscosas en situaciones patológicas en una diversidad de trastornos in vivo que van de la CF a la otitis media crónica.
Características de los cuerpos laminares sintéticos
Los cuerpos laminares examinados fueron producidos mediante el mezclamiento de dos disolventes orgánicos que contenían los componentes de fosfolípidos y colesterol. Basándose en el análisis de cuerpos laminares producidos por células mesoteliales humanas, se emplean seis componentes (cinco fosfolípidos y colesterol) para preparar microcuerpos que consisten en bicapas fosfolipídicas densamente empaquetadas con una geometría y una periodicidad (distancia entre bicapas) ultraestructurales confirmadas por microscopía electrónica como idénticas a las de los cuerpos laminares de origen natural. El intervalo de tamaños de los cuerpos laminares sintéticos (0,2 – 3,5 µm) era muy similar al hallado en tejidos y cavidades corporales del hombre.
Los cuerpos laminares se preparan en una disolución salina fisiológica hasta una disolución estándar que contiene 10 x 109 microcuerpos por mililitro. Las estimaciones de densidad de cuerpos laminares se comprueban mediante métodos de comparación de turbiedades, mientras que la distribución de tamaños se obtiene usando citometría de flujo.
Métodos
Considerando la generalizada presencia de moco por todo el cuerpo, la bibliografía sobre trabajo experimental sobre su biología molecular es sorprendentemente escasa. En la bibliografía actual sobre la patogénesis de la fibrosis quística se admite la ignorancia de los mecanismos patogenéticos básicos relativos al moco en diferentes trastornos. Los que trabajan en este campo están de acuerdo en que la investigación de las propiedades viscoelásticas de los fluidos y geles biológicos plantea muchas dificultades técnicas e instrumentales.
Se ha desarrollado exclusivamente con fines industriales una viscosimetría aplicada, y todos los instrumentos se diseñan para grandes volúmenes de fluido. Los polímeros biológicos puros son muy caros, y la medición llevada a cabo sobre múltiples muestras, donde los volúmenes mínimos de ensayo por muestra en los instrumentos disponibles son 10-20 ml, puede ser prohibitiva.
En los viscosímetros industriales estándares se emplean técnicas mecánicas, induciendo cizalladuras, causando la alineación de los polímeros lineales y desenmarañando así el gel. Por lo tanto, la medición llevada a cabo sobre geles biológicos en viscosímetros estándares (por ejemplo, disco giratorio y cono) puede alterar significativamente la viscosidad de la muestra durante el ensayo. Por otro lado, la reología de fluidos biológicos ha evolucionado usando instrumentos para la investigación de la sangre, que es un fluido no newtoniano. Asimismo, la viscosidad del plasma es muy dependiente de proteínas globulares, no lineales, como la albúmina a 45 g/l y la globulina a 35 g/l. Sólo una compañía (recientemente disuelta) ha diseñado instrumentos para la medición de la viscosidad en fluidos biológicos.
Para obviar las dificultades en el empleo de instrumentos no modificados para examinar la viscosidad en muestras biológicas, se llevó a cabo una serie de estudios piloto empleando dispositivos sencillos para identificar el método más adecuado para obtener mediciones fiables de cambio de viscosidad en geles mezclados en disolución salina con y sin cuerpos laminares añadidos.
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Se desarrolló un método que permitía medir la distancia recorrida en unidad de tiempo por volúmenes fijos de muestras de ensayo y testigo al descender por una pendiente fija bajo gravedad (técnica de Galileo), donde la densidad y el contenido de agua de las muestras eran comparables y la superficie escogida era de composición, textura superficial y carga homogéneas. La pendiente más apropiada examinada fue la superficie de una placa Petri de plástico.
Todo el material de laboratorio empleado (es decir, recipientes, pipetas, etc.) era de plástico que no contenía plastificantes del tipo DEHP ya que los cuerpos laminares se filtran y son alterados por este plastificante.
Los geles se prepararon al momento hasta las concentraciones apropiadas con un mezclamiento adecuado y cuidadoso, asegurando la solubilización e hidratación completas de los polímeros.
Luego se añadió un volumen medido de disolución salina al 0,9% que contenía cuerpos laminares a las muestras de ensayo y sólo se añadió un volumen idéntico de disolución salina al 0,9% a las muestras testigo. Después de un mezclamiento cuidadoso pero completo, se incubaron las muestras a 37 °C durante 1 hora.
Después de la incubación y otro mezclamiento cuidadoso, se pipetearon con precisión gotitas (que variaban de 30 µl a 100 µl) sobre una línea de salida marcada en la parte posterior de la placa Petri, que también tenía una línea de "llegada" paralela dibujada a una distancia de 5 cm. Cuando la placa Petri hubo sido elevada con un ángulo de 90°, se puso en marcha un cronómetro electrónico que se empleó para registrar por observación el tiempo que le llevaba a la gotita bajar hasta la marca de 5 cm.
Resultados
En las tablas de las Figuras 1-3 se resumen los elementos clave de los hallazgos.
Efecto de concentraciones variables de cuerpos laminares sobre geles de moco
El experimento más representativo de las alteraciones observadas en la viscosidad del moco fue el ilustrado en la Tabla 1, en que moco al 3,5% en disolución salina fue diluido secuencialmente con volúmenes crecientes de disolución salina al 0,9% (testigos) y disolución salina al 0,9% que contenía 10 x 109 cuerpos laminares. Las relaciones de gel a diluyente examinadas tanto para las muestras de ensayo como para las muestras testigo fueron 19:1, 9:1, 8:2, 7:3 y 6:4.
No se observó movimiento alguno en ninguna de las muestras en que el diluyente mezclado con el gel de moco era sólo disolución salina fisiológica; por contraste, en las muestras de ensayo en que el diluyente de disolución salina contenía cuerpos laminares, incluso en una relación de 19:1 hubo un movimiento significativo de la disolución hacia abajo del plano inclinado. Más adelante, la velocidad de recorrido aumentó abruptamente y, en la relación de nueve partes de moco a una parte de disolución de cuerpos laminares, el fluido recorrió cinco centímetros en seis segundos. En la relación de siete partes a tres, se alcanzó una velocidad máxima de recorrido de cinco centímetros por segundo. En estas concentraciones los ensayos demostraron diferencias muy significativas en el comportamiento entre los geles de moco mezclados con volúmenes equivalentes de disolución salina sola y las muestras de ensayo en que la disolución salina contenía cuerpos laminares. Estos resultados obtenidos dentro de los intervalos y concentraciones indicados demuestran que la presencia de los microcuerpos fosfolipídicos confiere una notable lubricidad al gel, independientemente del contenido de fluido del diluyente.
Efecto de concentraciones variables de cuerpos laminares sobre geles de DNA
El experimento más representativo de las alteraciones observadas en la viscosidad del DNA fue el ilustrado en la Tabla 2, uno en que DNA al 1% en disolución salina era secuencialmente diluido con volúmenes crecientes de disolución salina al 0,9% (testigos) y disolución salina al 0,9% que contenía 10 x 109 cuerpos laminares. Las relaciones de gel a diluyente examinadas tanto para las muestras de ensayo como para las muestras testigo fueron 19:1, 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 y 5:5. Se observó un movimiento mínimo tanto en las muestras de ensayo como en las muestras testigo en las diluciones desde 19:1 hasta 8:2. Más adelante, las muestras de ensayo en que el diluyente contenía cuerpos laminares en relaciones de 7:3, 6:4 y 5:5 presentaron un aumento brusco de la velocidad de recorrido hasta 2,5 cm por segundo, en comparación con los testigos en que la velocidad máxima fue 5 cm en 4 minutos y 20 segundos.
Efecto de concentraciones variables de cuerpos laminares sobre geles de DNA y moco combinados
El experimento más representativo de las alteraciones observadas en la viscosidad de los geles de DNA y moco combinados fue el ilustrado en la Tabla 3. El gel combinado consistía en 333 µl de moco al 2,5% en disolución salina al 0,9%, junto con 333 µl de DNA al 1% en disolución salina al 0,9%. En la muestra testigo se añadieron 333 µl de disolución salina al 0,9% como diluyente, mientras que en la muestra de ensayo se añadieron 333 µl de disolución salina que contenía 10 x 109 cuerpos laminares al gel combinado. No se obtuvo movimiento alguno en la muestra testigo, mientras que la muestra de ensayo que contenía cuerpos laminares recorrió 5 cm en 2 segundos a una velocidad de 2,5 cm por segundo. Por lo tanto, en la relación de un tercio de diluyente que contenía cuerpos laminares añadido a dos tercios de gel de moco y DNA combinados, hubo un contraste completo entre la fluidez de
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la muestra testigo y la de la muestra de ensayo.
Geles de alginato y actina
Los resultados hallados en el análisis del efecto de los cuerpos laminares sobre geles de alginato y actina fueron en general similares a los hallados en el análisis sobre moco y DNA. Los agentes examinados fueron actina G porcina de origen muscular (Sigma A0541), preparada como una disolución al 0,5% en disolución salina al 0,9%. Se preparó ácido algínico, un poli(ácido urónico) compuesto esencialmente de restos de ácido anhidro-beta-D-manurónico con enlace 1-4 (Sigma A70030), como una disolución al 2,5% en disolución salina al 0,9%. Las observaciones por microscopía óptica mostraron un mezclamiento íntimo de los cuerpos laminares entre las "fibras" de los geles.
Efecto de los cuerpos laminares sobre tapones de moco que bloquean los tubos de timpanostomía (tubos de ventilación)
Se llevaron a cabo experimentos de laboratorio in vitro en que se llenaron tubos de ventilación con gel de moco al 5% y se dejó secar éste durante la noche. Los tubos se insertaron en la cánula de una jeringa especialmente elegida de 2 ml de capacidad cuyo perfil cónico se ajustaba exactamente al diámetro externo del tubo de ventilación, para conseguir una oclusión completa. Se pipetearon 0,5 ml de suspensión de cuerpos laminares en el tubo de la jeringa y se observó su efecto. Los tubos de ventilación se desatascaron a temperatura ambiental en un periodo que variaba de 30 a 60 minutos. Los testigos de disolución salina no ejercieron efecto alguno después de 6 horas.
Efecto de los cuerpos laminares sobre cera de los oídos
La cera de los oídos humana es una mezcla de sustancias. Los dos componentes principales son células escamosas descamadas y cerumen. El epitelio escamoso que reviste el canal auditivo externo ocupa una posición inusual para la piel. Por el resto del cuerpo la epidermis se renueva mediante una pérdida constante de células y queratina superficiales por abrasión. La pérdida por abrasión no es posible en el canal auditivo. Para superar esta dificultad, el epitelio superficial continuamente migra centrífugamente desde el tímpano hacia fuera. El cerumen es una sustancia cérea secretada por glándulas sudoríparas modificadas. Éstas están situadas en el tejido subepidérmico, desde donde descargan su secreción a través de conductos sobre la superficie del canal auditivo externo.
Hemos llevado a cabo ensayos en el laboratorio sobre el efecto de los cuerpos laminares sobre muestras de cera obtenidas de pacientes y hemos mostrado que la cera se desintegra a lo largo de un periodo que varía de 12 a 24 horas. Observaciones microscópicas del proceso muestran la penetración de los cuerpos laminares entre las placas de escamas, lubricando y separando las capas adhesivas de células muertas, lo que conduce a la desintegración de la cera.
Conclusiones
El mezclamiento de una disolución salina que contiene cuerpos laminares con un gel de moco da lugar a una reducción significativa de la adhesividad y la viscosidad de la mezcla en comparación con un gel de moco testigo que ha sido mezclado con un volumen igual de disolución salina sola, cuando se mide mediante la velocidad de movimiento hacia abajo de un plano inclinado de composición, textura superficial y carga idénticas. Se obtuvieron resultados similares cuando se añadieron cuerpos laminares a geles de DNA, actina y alginato y también a geles de moco y DNA combinados. Se encontraron cambios significativos en la velocidad de flujo, y por lo tanto en la fluidez, cuando la relación del volumen de disolución estándar que contenía cuerpos laminares añadida al gel era aproximadamente de 3 a 7.
Claims (1)
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imagen1 - TESTIGOMoco al 3,5% en disolución salina al 0,9% : diluyente de disolución salina al 0,9%
- ENSAYOMoco al 3,5% en disolución salina al 0,9% : cuerpos laminares sintéticos endisolución salina al 0,9%
- Volumen y concentración
- Dilución Tiempo para recorrer 5 cm Dilución Volumen y concentración
- 950 µl de moco + 50 µl de NaCl
- 19:1 Sin movimiento en 5 min 3 min y 50 s 19:1 950 µl de moco + 50 µl de LMS
- 900 µl de moco + 100 µl de NaCl
- 9:1 Sin movimiento en 5 min 6 s 9:1 900 µl de moco + 100 µl de LMS
- 800 µl de moco + 200 µl de NaCl
- 8:2 Sin movimiento en 5 min 2 s 8:2 800 µl de moco + 200 µl de LMS
- 700 µl de moco + 300 µl de NaCl
- 7:3 Sin movimiento en 5 min 1 s 7:3 700 µl de moco + 300 µl de LMS
- 600 µl de moco + 400 µl de NaCl
- 6:4 Sin movimiento en 5 min 1 s 6:4 600 µl de moco + 400 µl de LMS
Tabla 1: Efecto de concentraciones variables de cuerpos laminares sintéticos sobre la fluidez del moco en comparación con el uso de diluyente de disolución salina como testigo. Cada muestra examinada tenía exactamente un volumen de 30 µl. El ángulo de inclinación fue 90°.Figura 1- TESTIGODNA al 1% en disolución salina al 0,9% : diluyente de disolución salina al 0,9%
- ENSAYODNA al 1% en disolución salina al 0,9% : cuerpos laminares sintéticos en disolución salina al 0,9%
- Volumen y concentración
- Dilución Tiempo para recorrer 5 cm Dilución Volumen y concentración
- 950 µl de DNA + 50 µl de NaCl
- 19:1 10 mm en 5 min 11 mm en 5 min 19:1 950 µl de DNA + 50 µl de LMS
- 900 µl de DNA + 100 µl de NaCl
- 9:1 10 mm en 5 min 11 mm en 5 min 9:1 900 µl de DNA + 100 µl de LMS
- 800 µl de DNA + 200 µl de NaCl
- 8:2 25 mm en 5 min 31 mm en 5 min 8:2 800 µl de DNA + 200 µl de LMS
- 700 µl de DNA + 300 µl de NaCl
- 7:3 45 mm en 5 min 22 s 7:3 700 µl de DNA + 300 µl de LMS
- 600 µl de DNA + 400 µl de NaCl
- 6:4 4 min y 20 s 2 s 6:4 600 µl de DNA + 400 µl de LMS
- 500 µl de DNA + 500 µl de NaCl
- 5:5 2 min y 32 s 2 s 5:5 500 µl de DNA + 500 µl de LMS
Tabla 2: Efecto, a 37 °C, de concentraciones variables de cuerpos laminares sintéticos sobre la fluidez del DNA en comparación con el uso de diluyente de disolución salina como testigo. Cada muestra examinada tenía un volumen de 100 µl. El ángulo de inclinación fue 90°.Figura 2- TESTIGO
- TIEMPO PARA RECORRER 5 cm ENSAYO
- 333 µl de moco al 2,5% en disolución salina al 0,9%
- 2 s Sin movimiento 333 µl de moco al 2,5% en disolución salina al 0,9%
- 333 µl de DNA al 1% en disolución salina al 0,9%
- En 5 min 333 µl de DNA al 1% en disolución salina al 0,9%
- 333 µl de disolución salina al 0,9% como diluyente
- 333 µl de LMS en disolución salina al 0,9%
Tabla 3: Efecto, a 37 °C, de cuerpos laminares sintéticos sobre la fluidez de un gel de moco y DNA combinados en una relación de un tercio del volumen de cuerpos laminares sintéticos a dos tercios de gel de DNA y moco, en comparación con el testigo en que se usaba un tercio del volumen dedisolución salina al 0,9%. Cada muestra examinada tenía un volumen de 40 µl. El ángulo de inclinación fue 90°.Figura 3
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