ES2543982T3 - Procedimiento para la preparación de 4-(bencimidazolilmetilamino)-benzamidinas - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo metilo, R2 representa R21NR22, en la que R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo hexiloxicarbonilo, en el que en la etapa (a), una fenildiamina de la fórmula (II)**Fórmula** en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético; el producto obtenido de fórmula (III)**Fórmula** en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), se hidrogena en el paso (b) y (c) eventualmente el compuesto así obtenido de fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) R3-X (IV) en la que R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I) y X representa un grupo saliente adecuado.

Description

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29-07-2015

El procedimiento de acuerdo con la invención se explicará ahora mediante los siguientes Ejemplos. El experto es consciente de que los Ejemplos sólo sirven de ilustración y no se han de considerar limitantes. EJEMPLOS En lo que antecede y en lo sucesivo se utilizan las siguientes abreviaturas:

AcOH

ácido acético

AMBPA

N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico

CDI

1,1’-carbonildiimidazol

EE

éster etílico del ácido acético

EtOH

etanol

HCl

ácido clorhídrico

MtBE

metil-terc.-butiléter

NaOH

hidróxido de sodio

PTSA

ácido p-toluenosulfónico

TA

temperatura ambiente

THF

tetrahidrofurano

Ejemplo 1 -Preparación de 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina (1):

(1A)-En el recipiente de reacción se disponen 118,6 g (1 mol) de 4-aminobenzonitrilo y 68,9 g (0,65 moles) de carbonato sódico en 500 ml de etanol y 100 ml de agua y se calientan a 60ºC. A esta suspensión se añaden lentamente gota a gota 76,4 g (1,1 moles) de hidrocloruro de hidroxilamina disueltos en 100 ml de agua.

A continuación, la mezcla se agita durante la noche a 60ºC. Al enfriarse a 0-5ºC, la sustancia precipita, se separa mediante filtración y se lava varias veces con un total de 150 ml de agua fría y 100 ml de etanol frío. Finalmente se lava con 50 ml de MtBE y se obtienen 178,4 g de producto húmedo. Éste se seca al vacío a 35ºC.

Rendimiento: 135,4 g de una sustancia de color beige claro (89,5% de la teoría), punto de fusión: a partir de 169,5ºC (desc.);

Pureza: >98% área del pico por HPLC

(1B) -A una suspensión de 60,5 g de (1A) (0,4 moles) en 400 ml de etanol se añaden en porciones a 70-75ºC 25,02 g (0,46 moles) de metilato sódico y se lava adicionalmente con 20 ml de etanol.

Después de agitar durante 15 min se añaden gota a gota 47,25 g (0,4 moles) de carbonato de dietilo. Después de un tiempo de reacción de 3 horas, se enfría a 40ºC y el etanol se separa por destilación a 120 mbar y 40ºC. Se obtiene un residuo oscuro. Éste se disuelve a 40-45ºC en 350 ml de agua y, tras calentarlo a 70ºC, se ajusta primero a pH 11 añadiendo lentamente lejía de sosa semiconc., después a pH 5,5 acidificando con ácido clorhídrico conc., y se enfría lentamente. La solución pasa a suspensión, la cual se filtra y se lava varias veces con un total de 150 ml de agua fría y 50 ml de etanol.

Se obtienen 88,7 g de sustancia húmeda que se secan al vacío a 35ºC.

Rendimiento: 62 g de sustancia oscura (87,5% de la teoría); punto de fusión: a partir de 178ºC (desc.);

Pureza: >98% área del pico por HPLC

Ejemplo 2 -Preparación de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético (2):

(2A) -A una suspensión de 70,86 g (0,4 moles) de (1B) y 26,5 g (0,25 moles) de carbonato sódico en 600 ml de agua/isopropanol se dosifican a temperatura ambiente 83,5 g (0,5 moles) de éster etílico del ácido bromoacético y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vuelve parda rojiza hasta naranja.

La suspensión enfriada a 0ºC se filtra con succión, se lava en varias porciones con 300 ml de agua y 150 ml de etanol (106 g de sustancia húmeda de color pardo claro) y se seca al vacío a 35ºC.

Rendimiento: 92,44 g de sustancia parduzca (87,7% de la teoría), punto de fusión: a partir de 186,1ºC (desc.)

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Claims (1)

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