ES2544532T3 - Ácidos 1-bencilcicloalquilcarboxílicos sustituidos y su uso - Google Patents

Ácidos 1-bencilcicloalquilcarboxílicos sustituidos y su uso Download PDF

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Karl-Heinz Schlemmer
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Eva-Maria Becker
Friederike Stoll
Andreas Knorr
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula**Fórmula** R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, trifluorometoxi, etoxi o ciclopropiloxi, R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi o trifluorometoxi, R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R6 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R7A representa metilo o etilo, R7B representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula**Fórmula** R8 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometoxi, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), ciclopropilo o ciclobutilo, en donde alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor y ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con flúor, y R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi o trifluorometoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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DESCRIPCIÓN
Ácidos 1-bencilcicloalquilcarboxílicos sustituidos y su uso
La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de ácido 1-bencilcicloalquilcarboxílico sustituidos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, y a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmisión celulares más importantes en células de mamíferos es el guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Junto con el monóxido de nitrógeno (NO), que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis del GMPc a partir de guanosín-trifosfato (GTP). Los representantes hasta ahora conocidos de esta familia se pueden dividir en dos grupos por las características estructurales, como también por el tipo de ligandos: las guanilatociclasas en partículas que se pueden estimular mediante péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles que se pueden estimular con NO. Las guanilatociclasas solubles se componen de dos subunidades y es muy posible que contengan un hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulatorio. Éste es primordial para el mecanismo de activación. El NO se puede unir con el átomo de hierro del hemo y así aumentar significativamente la actividad de la enzima. En cambio, las preparaciones sin hemo no se pueden estimular mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) se puede acoplar al átomo central del hierro del hemo, pero la estimulación por CO es notoriamente menor que la estimulación mediante NO.
Mediante la formación de GMPc y de la consecuente regulación resultante de las fosfodiésterasas, canales iónicos y proteinquinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procedimientos fisiológicos, especialmente en el relajamiento y la proliferación de células de músculos lisos, la agregación y adhesión plaquetaria y en la transmisión neuronal de señales, y en enfermedades que se basan en un trastorno de los procedimientos anteriormente mencionados. En condiciones patofisiológicas puede estar suprimido el sistema NO/GMPc lo que por ejemplo puede producir hipertensión, activación de plaquetas, mayor proliferación celular, disfunción endotelial, ateroesclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.
Una forma posible de tratamiento de tales enfermedades, independiente de NO y que intenta influenciar en la vía de transmisión de señal de GMPc en los organismos, es un planteamiento prometedor debido a la elevada eficiencia y a los reducidos efectos secundarios que caben esperar.
Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble se usaron hasta ahora exclusivamente compuestos, tales como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante acción en el átomo central de hierro del hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de la tolerancia es una de las desventajas decisivas de esta forma de tratamiento [O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
En los últimos años se identificaron sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble, es decir, sin previa liberación de NO. Con el derivado de indazol YC-1 se describió por primera vez un estimulador de las GCs independiente de NO, pero dependiente de hemo [Evgenov y col., ibid.]. A partir de YC-1 se encontraron otras sustancias que poseen una potencia más elevada que YC-1 y no desarrollan una inhibición relevante de las fosfodiésterasas (PDE). Esto conllevó una identificación de los derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 418543 y BAY 63-2521. Estos compuestos junto con las sustancias recientemente publicadas de diferentes estructuras, CMF-1571 y A-350619, conforman la nueva clase de estimuladores de la GCs [Evgenov y col., ibid.]. Una característica conjunta de esta clase de sustancia es una activación selectiva e independiente de NO de la GCs que contiene el grupo hemo. Además, los estimuladores de la GCs tienen en combinación con NO un efecto sinérgico sobre la activación de la GCs, que se basa en una estabilización del complejo nitrosil-hemo. El sitio exacto de enlace de los estimuladores de la GCs a la GCs aún es objeto de discusión. Si se elimina el grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, la enzima aún evidencia una actividad basal catalítica comprobable, es decir, se continúa produciendo GMPc. La actividad basal catalítica restante de la enzima libre de hemo no se puede estimular mediante ninguno de los estimuladores nombrados anteriormente [Evgenov y col., ibid.].
Además se han identificado activadores de la GCs independientes de la NO y del grupo hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de esta clase. Características comunes de estas sustancias son que en combinación con NO solo ejercen un efecto aditivo sobre la activación enzimática, y que la activación de la enzima oxidada o exenta de hemo es notoriamente mayor en comparación con la enzima que contiene el grupo hemo [Evgenov y col., ibid.; J.P. Stasch y col., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Análisis espectroscópicos muestran que BAY 58-2667 desplaza el grupo hemo oxidado, que debido al debilitamiento de la unión de hierro-histidina solamente presenta una unión débil con la GCs. También se mostró que es imprescindible el motivo de enlace Tyr-x-Ser-x-Arg característico de la GCs, tanto para la interacción de los ácidos propiónicos de carga negativa del grupo hemo, como también para el efecto de BAY 58-2667. En este contexto se cree que el sitio
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de enlace de BAY 58-2667 a la GCs es idéntico al sitio de enlace del grupo hemo [J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
Los compuestos descritos en la presente invención también tienen la capacidad de activar la forma libre de hemo de la guanilatociclasa soluble. Esto también se comprueba debido a que estos nuevos activadores por una parte no evidencian efecto sinergístico con NO en la enzima que contiene hemo, y por la otra, que su efecto no se puede bloquear por el inhibidor dependiente de hemo de la guanilatociclasa soluble, 1H-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin1-ona (ODQ), sino que incluso se potencia por este [compárese O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
Por lo tanto, era un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que actúan de la forma descrita anteriormente como activadores de la guanilatociclasa soluble, y como tales se pueden usar especialmente para el tratamiento y para la prevención de enfermedades cardiovasculares.
En los documentos WO 00/64888-A1, EP 1 216 980-A1, EP 1 285 908-A1, EP 1 348 698-A1, EP 1 375 472-A1, EP 1 452 521-A1 y US 2005/0234066-A1 se describen diferentes derivados de ácidos arilalcancarboxílicos como agonistas PPAR para el tratamiento de diabetes, dislipidemia, arterioesclerosis, obesidad y otras enfermedades. Además se divulgan ácidos arilalcanocarboxílicos sustituidos en los documentos EP 1 312 601-A1 y EP 1 431 267-A1 como antagonistas de receptores PGE2 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades urológicas, estados de dolor, la enfermedad de Alzheimer y de cáncer. El documento WO 2009/067493-A2 reivindica derivados de ácido fenilacético 3,5-disustituidos como principios activos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los documentos WO 2009/127338-A1 y WO 2010/102717-A1 divulgan derivados de ácidos carboxílicos sustituidos de forma oxo-heterocíclica que actúan como activadores de la guanilatociclasa soluble.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I)
imagen1O R2 R3
R6
HO R1A R1B
R4R5
imagen2HN O
R9 R7A
R7B R8 (I),
en la que
R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula
imagen3
F
R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, trifluorometoxi, etoxi o ciclopropiloxi,
R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi o trifluorometoxi,
R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R6 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, 3
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R7A
representa metilo o etilo, R7B
representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopentilo
opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula
imagen4
R8 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometoxi, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), ciclopropilo o ciclobutilo, en el que alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) pueden estar hasta trisustituidos con flúor, y
ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar hasta disustituidos con flúor, y
R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi o trifluorometoxi,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos de las fórmulas indicadas a continuación comprendidos en la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, y los compuestos indicados a continuación como ejemplos de realización, comprendidos en la fórmula (I), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, salvo que los compuestos indicados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no sean ya las sales, solvatos y solvatos de las sales.
Sales preferentes en el marco de la presente invención son las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También están comprendidas las sales que no son aptas como tales para los usos farmacéuticos, pero que se pueden usar por ejemplo para el aislamiento, la purificación o el almacenamiento de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden especialmente las sales de bases habituales, como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y de potasio), sales alcalinotérreas (p. ej., sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas con 1 a 16 átomos C, como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, procaína, diciclohexilamina, dibencilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, arginina, lisina y 1,2-etilendiamina.
Como solvatos se denominan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que en estado líquido o sólido, mediante la coordinación con moléculas de disolventes, forman un complejo. Los hidratos son una forma especial de solvatos, en los que la coordinación se lleva a cabo con agua. Los hidratos son los solvatos preferentes en el marco de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención, dependiendo de su estructura, pueden existir en diferentes formas estereoisómeras, es decir, en forma de isómeros de configuración u opcionalmente también como isómeros de conformación (enantiómeros y/o diaestereómeros, incluyendo aquellos en los atropisómeros). La presente invención por lo tanto comprende los enantiómeros y diaestereómeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros se pueden aislar de manera conocida los componentes estereoisoméricamente uniformes; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatográficos, especialmente la cromatografía HPLC en fase quiral o bien aquiral.
En tanto los compuestos de acuerdo con la invención se puedan presentar en formas tautoméricas, comprende la presente invención todas las formas tautoméricas.
La presente invención también comprende todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención. En el presente documento se entiende por variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto de acuerdo con la invención ha sido sustituido por otro átomo del mismo número de orden, pero con otra masa atómica que la masa atómica que existe habitual o predominantemente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto
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de acuerdo con la invención son aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I,
129I
124I, y 131I. Determinadas variantes isotópicas de un compuesto de acuerdo con la invención, como especialmente aquellas en las que se incorporaron uno o varios isótopos radioactivos, pueden ser útiles por ejemplo para estudiar el mecanismo de acción o la distribución de principio activo en el organismo; debido a la preparación y detección comparativamente sencilla son especialmente adecuados para los compuestos marcados con isótopos 3H
o 14C. Además la inclusión de isótopos, como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto, como por ejemplo, una prolongación de la vida media en el organismo o una reducción de la dosis eficaz necesaria; por lo tanto tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invención también pueden representar opcionalmente una forma de realización preferente de la presente invención. Variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar según los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, así por ejemplo mediante los procedimientos descritos más adelante y los procedimientos descritos en los ejemplos de realización, al usar para ello las correspondientes modificaciones isotópicas de los respectivos reactivos y/o compuestos de partida.
Además la presente invención también comprende profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El concepto “profármacos” en el presente documentos denomina compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero los que durante su tiempo de permanencia en el organismo se convierten (por ejemplo por medio de procesos metabólicos o hidrólisis) en compuestos de acuerdo con la invención.
La presente invención comprende especialmente derivados de ésteres hidrolizables de los ácidos carboxílicos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Con ello se entiende ésteres que se pueden hidrolizar en medios fisiológicos, en las condiciones de los ensayos biológicos descritos más adelante y especialmente in vivo por medio de procesos enzimáticos o químicos para obtener ácidos carboxílicos libres como los compuestos de principal actividad biológica. Como tales ésteres se prefieren ésteres de alquilo (C1-C4), en los que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Se da especial preferencia a los metil-, etil-o terc-butilésteres.
En el marco de la presente invención los sustituyentes, salvo que se especifique lo contrario, tienen los siguientes significados:
Alquilo (C1-C4) representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan a continuación: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
Alquenilo (C2-C4) y alquenilo (C2-C3) representan en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada con un doble enlace y 2 a 4 o bien 2 o 3 átomos de carbono, respectivamente. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 o 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan a continuación: vinilo, alilo, n-prop-1-en-1-ilo, isopropenilo, n-but-1-en-1-ilo, n-but-2-en-1-ilo, n-but-3-en-1ilo, 2-metilprop-1-en-1-ilo y 2-metilprop-2-en-1-ilo.
En el marco de la presente invención todos los restos que se presentan más de una vez se definen independientemente entre sí. Si los restos en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los restos, salvo que se especifique lo contrario, pueden estar mono-o polisustituidos. Se prefiere una sustitución con uno o dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Se da especial preferencia a la sustitución con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes.
En el marco de la presente invención son preferentes los compuestos de fórmula (I), en la que
R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula
imagen5
R2
representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, etoxi o ciclopropiloxi,
R3
representa hidrógeno, metilo o etilo,
R4
representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o ciclopropilo,
R5
representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo,
5
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R6 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R7A
representa metilo, R7B
representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
sustituido con diflúor de la fórmula
imagen6
F
, R8 representa flúor, cloro, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, en el que alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C3) pueden estar hasta trisustituidos con flúor,
10 y
R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Una forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que
R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo
15 eventualmente sustituido con diflúor de la fórmula
imagen7
F
R2 representa hidrógeno, metilo o etilo,
y
R3 representa hidrógeno, 20 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que
R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo
o ciclobutilo de la fórmula
imagen8
25 R2 representa hidroxi, metoxi, trideutero-metoxi o etoxi, y R3 representa hidrógeno, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
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Otra forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que
R4 representa hidrógeno, flúor o cloro,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que
5 R5 representa hidrógeno o flúor
y
R6 representa hidrógeno,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que
R7A
10 representa metilo
y
R7B
representa trifluorometilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que 15 R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
sustituido con diflúor de la fórmula
imagen9
F
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Otra forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que
20 R8 representa cloro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C3) o ciclopropilo, en el que alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C3) pueden estar hasta trisustituidos con flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Otra forma de realización particular de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi,
25 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son particularmente preferentes en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I), en la que R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo
de la fórmula
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F
,
30
R2 representa hidrógeno o etilo,
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R3 representa hidrógeno, R4 representa hidrógeno, flúor o cloro, R5 representa hidrógeno o flúor, R6 representa hidrógeno,
R7A
representa metilo, R7B
representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
sustituido con diflúor de la fórmula
imagen11
F
10 R8 representa cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, terc-butilo, 1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, vinilo, 2,2-difluorovinilo o ciclopropilo, y R9 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi, 15 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son también particularmente preferentes en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I), en la que R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo
o ciclobutilo de la fórmula
imagen12
20 R2 representa hidroxi, metoxi, trideutero-metoxi, etoxi o ciclopropiloxi, R3 representa hidrógeno, R4 representa hidrógeno, flúor o cloro, R5 representa hidrógeno o flúor, R6 representa hidrógeno,
R7A
25 representa metilo, R7B
representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
sustituido con diflúor de la fórmula
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F
R8 representa cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, terc-butilo, 1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, vinilo, 2,2-difluorovinilo o ciclopropilo, y 5 R9 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. De especial importancia en el marco de la presente invención son compuestos de fórmula (I-A) R2 R3
en la que el átomo C identificado con * del agrupamiento fenilacetamida tiene la configuración S representada
10 y
los restos R1A, R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8 y R9 respectivamente tienen los significados que se indicaron anteriormente,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o en las combinaciones
15 preferentes de restos se sustituyen independientemente de las combinaciones indicadas respectivamente, a criterio también mediante definiciones de restos de otras combinaciones. Muy especialmente preferentes son las combinaciones de dos o más de las áreas preferentes mencionadas anteriormente.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, caracterizado porque se realiza el acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula (II)
20 en la que R7A, R7B, R8 y R9 tienen los significados que se indicaron anteriormente, en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensación o mediante el paso intermedio del correspondiente cloruro del ácido carboxílico en presencia de una base con una amina de fórmula (III)
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O R2 R3
T1 O
R4
(III),
en la que R1A, R1B, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se indicaron anteriormente
y
T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
para obtener una amida del ácido carboxílico de fórmula (IV)
O R2 R3
T1 O
R8 (IV),
en la que R1A, R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
y a continuación se separa por escisión el resto éster T1 mediante solvólisis básica o ácida o en caso de que T1 represente bencilo, también mediante hidrogenólisis con la obtención del ácido carboxílico de fórmula (I)
y dado el caso se separan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en la técnica en sus enantiómeros y/o diaestereómeros y/o se los hace reaccionar con los correspondientes
(i) disolventes y/o (ii) bases para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Son disolventes inertes para el paso de procedimiento (II) + (III)  (IV) [acoplamiento de amida] por ejemplo éteres como dietiléter, terc-butilmetiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), N,Ndimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP). También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usan diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de estos disolventes.
Como agentes de condensación para estas reacciones de acoplamiento son adecuados por ejemplo las carbodiimidas como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo, compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 25-metilisoxazolio, compuestos acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, -cloroenaminas como 1cloro-2-metil-1-dimetilamino-1-propeno, compuestos de azufre como anhídrido del ácido propanfosfónico, éster dietílico del ácido cianofosfónico, cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio(PyBOP), o compuestos de uronio como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio(HATU) o tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TCTU), dado el caso en combinación
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con otros coadyuvantes como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y también como bases de carbonatos alcalinos, p. ej., carbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas como trietilamina, N-metilmorfolino, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina. Preferentemente se usan hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en combinación con piridina o N,N-diisopropiletilamina o clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) en combinación con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y trietilamina o 1-cloro-2-metil-1-dimetilamino-1-propeno junto con piridina.
La reacción (II) + (III)  (IV) en general se realiza en el intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de +10 °C a +40 °C.
Al usar un cloruro de carbonilo equivalente al compuesto (II), el acoplamiento con el componente amina (III) se realiza en presencia de una base auxiliar orgánica habitual como trietilamina, N-metilmorfolino, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Preferentemente se usa trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
La reacción de la amina (III) con el cloruro de carbonilo por lo general se realiza en un intervalo de temperatura de 20 °C a +60 °C, preferentemente en el intervalo de -10 °C a +30 °C.
La preparación del cloruro de carbonilo mismo se realiza de manera habitual mediante el tratamiento del ácido carboxílico (II) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
La escisión del grupo éster T1 en el paso de procedimiento (IV)  (I) se realiza de acuerdo con los procedimientos habituales tratando el éster en disolventes inertes con ácidos o con bases, transformándose en esta última variante la sal que se forma en primera instancia mediante el tratamiento con ácido en el ácido carboxílico libre. En el caso del éster terc-butílico se realiza la escisión del éster preferentemente con ácidos. Los ésteres bencílicos preferentemente se escinden mediante hidrogenólisis (hidrogenación) en presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo paladio sobre carbón activo.
Como disolventes inertes son adecuados para estas reacciones el agua o los disolventes orgánicos habituales para una escisión de ésteres. Preferentemente se incluyen los alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol o éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetiléter u otros disolventes como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Asimismo también es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. En el caso de una hidrólisis básica de ésteres se usan preferentemente mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol. En el caso de la transformación con ácido trifluoroacético se usa preferentemente diclorometano y en el caso de la reacción con clorhidrato se usa preferentemente tetrahidrofurano, dietiléter, dioxano o agua.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas habituales. Se incluyen especialmente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de litio, sodio, potasio o bario, o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de sodio, potasio o calcio. Son preferentes los hidróxidos de litio, sodio o potasio.
Como ácidos son adecuados para la escisión de ésteres en general ácido sulfúrico, clorhidrato/ácido clorhídrico, bromhidrato/ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido trifluorometansulfónico o sus mezclas opcionalmente mediante la adición de agua. Preferentemente son clorhidrato o ácido trifluoroacético en el caso de los terc-butilésteres y ácido clorhídrico en el caso de los méster etílicoes.
La escisión del éster se realiza por lo general en un intervalo de temperatura de -20 °C a +100 °C, preferentemente de 0 °C a +60 °C.
Los intermedios de fórmula (II) se pueden preparar a modo de ejemplo cuando
[A] un éster de ácido carboxílico de fórmula (V)
T2
imagen18OO
R7A
R7B
(V),
en la que R7A y R7B tienen los significados que se indicaron anteriormente y
T2 representa alquilo (C1-C4) o bencilo, 11
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se protoniza inicialmente en un disolvente inerte usando una base y luego en presencia de un catalizador de paladio adecuado se produce la arilación con un bromuro de fenilo de fórmula (VI)
R9
R8 (VI), en la que R8 y R9 tienen los significados que se indicaron anteriormente, 5 para obtener un compuesto de fórmula (VII)
en la que R7A, R7B, R8, R9 y T2 tienen los significados que se indicaron anteriormente, o
[B] un éster del ácido fenilacético de fórmula (VIII)
10 en la que R8 y R9 tienen los significados que se indicaron anteriormente y T2 representa alquilo (C1-C4) o bencilo, se alquila en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (IX) R7A imagen19X1
R7B
(IX),
15 en la que R7A y R7B tienen los significados que se indicaron anteriormente y X1 representa un grupo saliente adecuado como a modo de ejemplo bromo o yodo, para obtener el compuesto de fórmula (VII)
imagen20
imagen21
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en la que R7A, R7B, R8, R9 y T2 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
y en cada caso se separa posteriormente el resto éster T2 mediante solvólisis básica o ácida o en caso que T2 represente bencilo, también mediante hidrogenólisis con la obtención del ácido carboxílico (II).
5 La reacción de arilación en el paso de procedimiento (V) + (VI)  (VII) preferentemente se lleva a cabo en tolueno o mezclas de tolueno/tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura +20 °C a +100 °C. En el presente documento la base usada para la desprotonización del éster (V) es preferentemente bis(trimetilsilil)amida de litio. Son catalizadores de paladio adecuados por ejemplo acetato de paladio(II) o tris(dibencilidenaceton)-dipaladio, respectivamente en combinación con un ligando de fosfina rico en electrones estéricamente exigente como 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N
10 dimetilamino)bifenilo o 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo [compárese p. ej., W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
Son disolventes inertes para la reacción de alquilación (VIII) + (IX)  (VII) por ejemplo éteres como dietiléter, metilterc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilienglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o disolventes apróticos dipolares como N,N-dimetil
15 formamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP). Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usan tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de estos.
Como bases para el paso de procedimiento (VIII) + (IX)  (VII) son adecuadas las bases fuertes inorgánicas u orgánicas habituales. Se incluyen especialmente alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio o de potasio,
20 etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de sodio o de potasio, hidruros alcalinos como hidruro de sodio o de potasio, o amidas como bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio, o de potasio o diisopropilamida de litio. Preferentemente se usa terc-butilato de potasio, hidruro de sodio o diisopropilamida de litio.
La reacción (VIII) + (IX)  (VII) por lo general se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de -80 °C a +40 °C, preferentemente de -20 °C a +20 °C.
25 La escisión del grupo éster T2 en el paso de procedimiento (VII)  (II) se realiza de una manera análoga a la que se describió anteriormente para el resto éster T1.
Los intermedios de fórmula (II-A)
imagen24
F
en la que R8 y R9 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
30 alternativamente también se pueden preparar inicialmente cuando se transforma el éster del ácido fenilacético de fórmula (VIII)
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en la que R8, R9 y T2 tienen los significados que se indicaron anteriormente, en primer lugar mediante la adición inducida por una base a 2-ciclopenten-1-ona en el compuesto de fórmula (X)
5 en la que R8, R9 y T2 tienen los significados que se indicaron anteriormente, a continuación se produce la fluoración de este compuesto con 1,1'-[(trifluoro-4-sulfanil)imino]bis(2-metoxietana) mediante catalísis con trifluoruro de boro para obtener un compuesto de fórmula (VII-A)
F (VII-A),
en la que R8, R9 y T2 tienen los significados que se indicaron anteriormente, 10 y a continuación nuevamente se produce la escisión del grupo éster T2 con la obtención del ácido carboxílico (II-A). En el paso de procedimiento (VIII)  (X) para la desprotonización del éster (VIII) preferentemente se usa una base de amida como diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio. Para la desoxi-fluoración en la transformación
(X)  (VII-A) en lugar del anteriormente mencionado 1,1'-[(trifluoro-4-sulfanil)imino]bis(2-metoxietano) ("Desoxofluor") opcionalmente también se pueden usar otros agentes de fluoración conocidos, como trifluoruro de
15 dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de morfolinoazufre (morfo-DAST) [respecto de la secuencia de reacción (VIII)  (X)  (VII-A) compárese p. ej., T. Mase y col., J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)].
Los intermedios de fórmula (III) se pueden preparar en relación con la naturaleza del resto R2 por ejemplo al producir la alquilación de un éster del ácido carboxílico de fórmula (XI)
O R1B T1
O imagen26R1A
(XI),
20 en la que R1A, R1B y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente, en un disolvente inerte después de la -desprotonización ya sea
[C] con un compuesto 3-bromobencilo de fórmula (XII)
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Br (XII),
en la que R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se indicaron anteriormente, R2A
representa hidrógeno, metilo, etilo o vinilo y X2 representa un grupo saliente adecuado como cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, para obtener un compuesto de fórmula (XIII)
imagen30
Br (XIII), en la que R1A, R1B, R2A, R3, R4, R5, R6 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente, a continuación se hace reaccionar con bencilamina en presencia de una base y de un catalizador de paladio para 10 obtener un compuesto de fórmula (XIV)
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en la que R1A, R1B, R2A, R3, R4, R5, R6 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
y después se elimina el grupo N-bencilo mediante hidrogenólisis con la obtención de un derivado de 3-aminofenilo de fórmula (III-A)
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NH2 (III-A),
en la que R1A, R1B, R2A, R3, R4, R5, R6 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
o
[D] se hace reaccionar con un compuesto 3-bromobencilo de fórmula (XV) R3
5 Br (XV),
en la que R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
para obtener un compuesto de fórmula (XVI)
Br (XVI),
en la que R1A, R1B, R3, R4, R5, R6 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente, 10 estos a continuación, en caso deseado, se alquilan con un compuesto de fórmula (XVII) R10
X3 (XVII),
en la que
R10
representa metilo, trideutero-metilo, trifluorometilo, etilo o ciclopropilo y 15 X3 representa un grupo saliente adecuado como cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, en presencia de una base en un compuesto de fórmula (XVIII) imagen33 imagen34
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R10 imagen35
Br (XVIII),
en la que R1A, R1B, R3, R4, R5, R6, R10 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
posteriormente se transforma el compuesto de fórmula (XVI) o bien (XVIII) análogamente a la secuencia de reacción descrita en [C] con bencilamina mediante catálisis de paladio para obtener un compuesto de fórmula (XIX)
T1 O
5
en la que R1A, R1B, R3, R4, R5, R6 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente
y
R2B
representa hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, trifluorometoxi, etoxi o ciclopropiloxi,
y finalmente se elimina el grupo N-bencilo mediante hidrogenólisis con la obtención de un derivado 3-aminofenilo de 10 fórmula (III-B)
NH2 (III-B),
en la que R1A, R1B, R2B, R3, R4, R5, R6 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente.
Para la desprotonación  del éster del ácido carboxílico (XI) en las reacciones (XI) + (XII)  (XIII) y (XI) + (XV) 
(XVI) son especialmente adecuadas bases fuertes, no nucleófilas, como por ejemplo terc-butóxido de sodio o terc
15 butóxido de potasio, hidruro de sodio o de potasio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio; preferentemente se usa diisopropilamida de litio. Como disolvente inerte se usan en estas reacciones preferentemente éteres como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilienglicoldimetiléter. Las transformaciones se producen habitualmente en un intervalo de temperatura de -80 °C a +25 °C.
20 Para las tranformaciones (XIII)  (XIV) y (XVI) o (XVIII)  (XIX) [acoplamiento Buchwald-Hartwig con bencilamina] preferentemente se usa tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) como catalizador en combinación con ()-2,2'-Bis-imagen36 imagen37
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(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo como ligando de fosfina y terc-butilato de potasio o de sodio como base [compárese p. ej., J. P. Wolfe y S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)].
La eliminación hidrogenolítica del grupo N-bencilo en los pasos de procedimiento (XIV)  (III-A) y (XIX)  (III-B) por lo general se realiza en atmósfera de hidrógeno estacionaria a presión normal. Como catalizador en este caso se usa preferentemente paladio sobre carbón activo (como vehículo).
Como bases para la reacción de alquilación (XVI) + (XVII)  (XVIII) también son adecuadas las habituales bases fuertes, no nucleófilas como terc-butilato de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio o diisopropilamida de litio; preferentemente se usa aquí hidruro de sodio. Como disolventes inertes para esta reacción son especialmente adecuados los éteres, como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter o disolventes dipolar-apróticos, como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) o N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU); preferentemente se usa N,N-dimetilformamida. La reacción por lo general se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de -20 °C a +40 °C.
Las reacciones anteriormente descritas se pueden llevar a cabo a presión normal, elevada o reducida (p. ej., en el intervalo de 50 a 500 kPa); por lo general se opera en cada caso a presión normal.
Una separación de los compuestos de acuerdo con la invención en los correspondientes enantiómeros y/o diaestereómeros puede tener lugar, dado el caso, dependiendo de la conveniencia, en la etapa de los compuestos (II), (III), (IV), (VII), (XIII), (XIV), (XVI), (XVIII) o (XIX), que después continúan reaccionando en forma separada de acuerdo con las secuencias del procedimiento anteriormente descritas. Una separación tal de los estereoisómeros se puede realizar según los procedimientos convencionales, conocidos por el experto en la técnica. Se da preferencia al uso de procedimientos cromatográficos en fases de separación quirales o aquirales; en el caso de ácidos carboxílicos como productos intermedios o finales alternativamente también se puede efectuar una separación por medio de sales diastereoméricas.
Los compuestos de las fórmulas (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XV) y (XVII) o se pueden obtener en el mercado o se describen como tales en la bibliografía o se pueden preparar por el experto en la técnica de una manera obvia en analogía con los procedimientos publicados en la bibliografía. Numerosos procedimientos detallados y citas bibliográficas para la preparación de los materiales de partida también se incluyen en la Parte Experimental en la sección de la preparación de los compuestos de partida y de los intermedios.
La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede explicar a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de reacción:
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Los compuestos de acuerdo con la invención poseen valiosas propiedades farmacológicas y se pueden usar para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en humanos y en animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención constituyen potentes activadores de la guanilatociclasa soluble. Producen una relajación vascular, una inhibición de la agregación trombocítica y una reducción de la presión arterial y un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos se transmiten por medio de una activación directa e independiente del grupo hemo de la guanilatociclasa soluble y mediante un aumento de la GMPc intracelular.
Además los compuestos de acuerdo con la invención disponen de buenas propiedades farmacocinéticas, especialmente respecto de su biodisponibilidad y/o duración del efecto después de la administración intravenosa u oral.
Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembólicas y fibróticas.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden por lo tanto usar en medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, como por ejemplo hipertensión (hipertonía), insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca coronaria, angina de pecho estable o inestable, hipertonía arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertonía pulmonar (PH), hipertonía renal, enfermedades vasculares periféricas y cardíacas, arritmias, trastornos del ritmo auricular y ventricular y trastornos de conducción como por ejemplo bloqueos atrio-ventriculares del grado I-III, taquiarritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia Torsade de pointes, extrasístoles auriculares y ventriculares, extrasístoles de la unión AV, síndrome Sick-Sinus, síncopes, taquicardia del nódulo AV, síndrome de WolffParkinson-White, síndrome agudo coronario (ACS), enfermedades cardíacas autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatías), cardiomiopatía del boxeador, aneurismas, choque como choque cardiogénico, choque séptico y choque anafiláctico, además para el tratamiento y/o la prevención de afecciones tromboembólicas e isquemias, como isquemias miocardíacas, infarto de miocardio, derrame cerebral, hipertrofia cardíaca, ataques transitorios e isquémicos, preclampsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y periféricas, formación de edemas como a modo de ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema causado por insuficiencia cardíaca, trastornos de circulación periférica, daños de reperfusión, trombosis arterial y venosa, microalbuminuria, debilidad del músculo cardíaco, disfunciones endoteliales, daños micro-y marcrovasculares (vasculitis), para evitar restenosis por ejemplo después de tratamientos de trombólisis, angioplastías percutano-transluminales (PTA), angioplastias coronarias percutano-transluminales (PTCA), trasplantes de corazón y cirugías de bypass, y para el tratamiento y/o la prevención de arterioesclerosis.
En el marco de la presente invención el concepto insuficiencia cardíaca comprende también formas patológicas más específicas o emparentadas, como insuficiencia cardíaca aguda descompensada, insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia cardíaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatativa, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, defectos cardíacos congénitos, defectos de válvula cardíaca, insuficiencia cardíaca asociada a defectos valvulares, estenosis de válvula mitral, insuficiencia de válvula mitral, estenosis de válvula aórtica, insuficiencia de válvula aórtica, estenosis de válvula tricúspide, insuficiencia de
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tricúspide, estenosis de válvula pulmonar, insuficiencia de válvula pulmonar, defecto de válvulas cardíacas combinadas, inflamación del músculo cardíaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis viral, insuficiencia cardíaca diabética, cardiomiopatía por alcoholismo, enfermedades cardíacas por acumulación e insuficiencia cardíaca diastólica y sistólica.
Además los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento y/o la prevención de fenómenos de Raynaud primarios y secundarios, trastornos microcirculatorios, Claudicatio, tinnitus, neuropatías periféricas y autónomas, microangiopatías diabéticas, retinopatías diabéticas, tumores diabéticos en las extremidades, gangrena, síndrome de CREST, eritematosis, onicomicosis y de enfermedades reumáticas.
Los compuestos de acuerdo con la invención además se pueden aplicar para evitar los daños ocasionados por isquemia o reperfusión en órganos y tejidos y coadyuvantes para soluciones de perfusión y de conservación de órganos, partes de órganos, tejidos o partes de tejidos de origen humano o animal, especialmente en intervenciones quirúrgicas o en el área de la medicina de trasplantes.
Los compuestos de acuerdo con la invención además son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades renales, especialmente de insuficiencia renal y fallo renal. En el marco de la presente invención los conceptos insuficiencia renal y fallo renal comprenden tanto formas de manifestación agudas como también crónicas de estas, como también enfermedades renales causantes o emparentadas, como hipoperfusión renal, hipotonía intradialítica, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropáticas como enfermedad renal primaria y congénita, inflamación renal, enfermedades renales inmunológicas como rechazo del trasplante de riñón y enfermedades renales inducidas por el complejo inmunitario, nefropatías inducidas por sustancias tóxicas, nefropatía inducida por agentes de contraste, nefropatía diabética y no diabética, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y síndrome nefrótico que pueden caracterizarse en el diagnóstico por ejemplo debido a la excreción de creatinina y/o agua reducida en forma anormal, concentraciones demasiado elevadas de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina, actividad alterada de las enzimas renales, como p. ej., glutamilsintetasa, osmolaridad o cantidad de orina modificada, microalbuminuria aumentada, macroalbuminuria, lesiones glomerulares y arteriolares, dilataciones tubulares, hiperfosfatemia y/o la necesidad de diálisis. La presente invención comprende también el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de síntomas consecuentes de una insuficiencia renal, como a modo de ejemplo hipertonía, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca, uremia, anemia, trastornos electrolíticos (p. ej., hipercaliemia, hiponatriemia) y trastornos del metabolismo óseo y de hidratos de carbono.
Además los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del sistema urogenital, como por ejemplo vejiga hiperactiva, trastornos de micción, trastorno de tracto urinario inferior (LUTS), incontinencia, hiperplasia prostática benigna (BPH), disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asmáticas, enfermedades de las vías respiratorias crónico-obstructivas (COPD), síndrome agudo de la vía respiratoria (ARDS) y daño pulmonar agudo (ALI), deficiencia alfa-1-antitripsina (AATD), fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar (p. ej., enfisema pulmonar inducido por el humo de cigarrillo) y fibrosis quística (CF) e hipertonía arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertonía pulmonar (PH), incluyendo la hipertonía pulmonar con enfermedad del corazón izquierdo, VIH, anemia de células falciformes, tromboembolias, sarcoidosis, COPD o hipertonía pulmonar asociada con fibrosis pulmonar.
Los compuestos descritos en la presente invención también constituyen principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central que se caracterizan por trastornos del sistema NO/GMPc. Son especialmente adecuados para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, del aprendizaje o la memoria después de trastornos cognitivos, como se producen especialmente en situaciones / enfermedades / síndromes como dificultad cognitiva leve, trastornos de aprendizaje y de memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo cráneo-cerebral, apoplejía, demencia que se manifiesta a causa de apoplejías (demencia post-apoplejía), traumatismo cráneo-cerebral post-traumático, trastornos generales de concentración en niños con dificultades de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia debido a corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis amiolateral (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como estados de angustia, tensión y depresión, disfunciones sexuales y trastornos del sueño debidos al sistema nervioso central, y para la regulación de trastornos patológicos de la ingesta de alimentos, de estimulantes y de drogas.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la regulación de la circulación sanguínea cerebral y constituyen medios efectivos para combatir la migraña. También son adecuados para la profilaxis y el
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control de las consecuencias de episodios de infarto cerebral (Apoplexia cerebri) como apoplejía, isquemias cerebrales y del traumatismo craneoencefálico. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden asimismo usar para el tratamiento de estados dolorosos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen además un efecto anti-inflamatorio y por lo tanto se pueden usar como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la prevención de sepsis, fallo multiorgánico, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades reumatoideas, enfermedades dérmicas inflamatorias y enfermedades oculares inflamatorias.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados además para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades fibróticas de los órganos internos, como por ejemplo del pulmón, del corazón, del riñón, de la médula ósea y especialmente del hígado, y de fibrosis dermatológicas y enfermedades fibróticas del ojo. En el sentido de la presente invención el concepto comprende enfermedades fibróticas, especialmente aquellas enfermedades como fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocardial, nefropatía, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, daños fibróticos a causa de diabetes, fibrosis de médula ósea y enfermedades fibróticas similares, esclerodermia, Morphaea, queloides, formación hipertrófica de cicatrices, Naevi, retinopatía diabética, vitroretinopatía proliferativa y enfermedades del tejido conectivo (p. ej., sarcoidosis). Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar asimismo para fomentar la cicatrización de heridas, para evitar la formación de cicatrices postquirúrgicas, p. ej., después de cirugías de glaucoma y para fines cosméticos en piel en proceso de envejecimiento o de queratinización.
Debido a su perfil de acción los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares como insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertonía e hipertonía pulmonar, y de afecciones tromboembólicas e isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente indicadas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente indicadas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente indicadas.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente indicadas usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar solos o en caso necesario en combinación con otros principios activos. La presente invención proporciona además medicamentos, que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más principios activos, especialmente para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades anteriormente indicadas. Como principios activos adecuados para la combinación se indican preferentemente a modo de ejemplo:
 nitratos orgánicos y donantes de NO, como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, y NO inhalativo;
 compuestos que inhiben la degradación de guanosín monofosfato cíclico (GMPc), como por ejemplo inhibidores de las fosfodiésterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, especialmente inhibidores de PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
 estimuladores de la guanilatociclasa independientes de NO, pero dependientes de hemo, como especialmente riociguato y los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
 agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de agregación trombocítica, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas;
 los principios activos que reducen la presión arterial, por ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, bloqueadores de los receptores alfa, bloqueadores de los receptores beta, antagonistas de los receptores de corticoides minerales y de los diuréticos; y/o
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 principios activos que modifican el metabolismo graso, por ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de los receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol como a modo de ejemplo y preferentemente como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la síntesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de la CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, absorbentes poliméricos del ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, y antagonistas de lipoproteína(s).
Por agentes de acción antitrombótica se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación trombocítica, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos, como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudina o clexano.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, como a modo de ejemplo y preferentemente cumarina.
Se entienden por agentes anti-hipertensivos preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas del receptor de corticoides minerales y de los diuréticos.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio, como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueador de receptor alfa-1, como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueador de receptor beta, como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con antagonistas de angiotensina AII, como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE como a modo de ejemplo y preferentemente enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, como a modo de ejemplo y preferentemente bosentano, darusentano, ambrisentano o sitaxsentano.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, como por ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptor de corticoide mineral, como por ejemplo y preferentemente
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espironolactona o eplerenona.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un diurético, como por ejemplo y preferentemente furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.
Por medicamentos que alteran el metabolismo de grasas se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la síntesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, absorbentes poliméricos del ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa y de los antagonistas de la(s) lipoproteína(s).
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor CETP, como a modo de ejemplo y preferentemente torcetrapib (CP-529 414), JJT705 o vacuna contra la CETP (Avant).
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del receptor tiroideo, como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'triiodotironina (T3), CGS 23425 o axitiroma (CGS 26214).
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, como a modo de ejemplo y preferentemente BMS188494 o TAK-475.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, como a modo de ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, como a modo de ejemplo y preferentemente implitapidas, BMS-201038, R103757 o JTT-130.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del PPAR-gama, como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del PPAR-delta, como por ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimibe, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un absorbedor polimérico de ácidos biliares, como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de absorción de ácidos biliares, como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) como p. ej., AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(s), como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabene calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, generalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, adecuados para uso farmacéutico,
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como también su uso para los fines anteriormente enunciados.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentar una acción sistémica y/o local. A este fin se pueden aplicar de manera adecuada, como p. ej., por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como implante o bien como endoprótesis vascular.
Para estas vías de aplicación, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de aplicación adecuadas.
Formas de aplicación adecuadas para la administración oral son aquellas que son eficaces de acuerdo con la técnica anterior, que liberan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o de una manera modificada y que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o soluble, como p. ej., comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a jugos gástricos o de disolución lenta o con recubrimiento insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos u obleas/láminas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal, láminas/liofilizados o cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, píldoras, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración por vía parenteral puede evitar el paso de absorción (p. ej., por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o incluir la absorción (p. ej., por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para la administración por vía parenteral incluyen los preparados inyectables o para infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás formas de administración son adecuadas, p. ej., formas farmacéuticas para inhalación (entre otros, inhaladores en polvo, nebulizadores), gotas, soluciones o aerosoles nasales, comprimidos, laminas/obleas o cápsulas para uso lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparados óticos u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitables), suspensiones lipófilas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (p. ej., parches), leches, pastas, espumas, talco para espolvorear, implantes o endoprótesis vasculares.
Es preferente la administración por vía oral o parenteral, especialmente la administración por vía oral y por vía intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden transformar en las formas de aplicación indicadas. Esto puede suceder de un modo conocido en sí al mezclar con coadyuvantes inertes, no tóxicos, adecuados para uso farmacéutico. Forman parte de estos coadyuvantes sustancias portadoras (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (p. ej., polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, poli(oleato de oxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (p. ej., antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (p. ej., pigmentos inorgánicos, como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del gusto y/o del olor.
En general resultó ventajoso administrar por vía parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para lograr resultados eficaces. Para la aplicación por vía oral, la dosificación es aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y mas preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, dado el caso puede ser necesario apartarse de las cantidades indicadas, específicamente como una función del peso corporal, la vía de aplicación, la reacción individual frente al principio activo, la forma y el momento de la preparación o bien el intervalo, en el que se realiza la aplicación. De esa manera, puede ser suficiente en algunos casos, administrar menos que la cantidad mínima anteriormente indicada, mientras que en otros casos es necesario exceder el límite superior mencionado. En caso de aplicar cantidades relativamente más elevadas puede ser recomendable, distribuir estas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los ejemplos de realización indicados a continuación explican la invención. La invención no se limita a los ejemplos.
Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, salvo que se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, de dilución y los datos de la concentración de las soluciones líquido/líquido en cada caso se refieren al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas y acrónimos:
abs. absoluto
E11805433
03-08-2015 E11805433
Ac
acetilo
AIBN
2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo)
aq.
acuoso, solución acuosa
ATP
adenosin-5'-trifosfato
Bn
bencilo
Brij
polietilenglicoldodeciléter
BSA
albúmina de suero bovino
Ej.
Ejemplo
Bu
butilo
c
concentración
cat.
catalítico
CI
ionización química (en MS)
d
día(s)
DAST
trifluoruro de trietilaminoazufre
DC
cromatografía de capa fina
DCI
ionización química directa (en MS)
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
de
exceso de diaesterómeros
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DTT
ditiotreitol
EDC
clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
ee
exceso de enantiómeros
EI
ionización de choque electrónico (en EM)
ent
pureza enantiomérica, enantiómero
eq.
equivalente(s)
ESI
ionización por electrospray (en MS)
Et
etilo
GC
cromatografía gaseosa
sat.
saturado
GTP
guanosin-5'-trifosfato
h
hora(s)
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
Hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol
HPLC
Cromatografía líquida de alto rendimiento, de alta presión

03-08-2015
iPr isopropilo conc. concentrado CL-EM cromatografía líquida acoplada con espectroscopia de masa LDA diisopropilamida de litio LiHMDS hexametildisilazida de litio [litio-bis(trimetilsilil)amida] Me metilo min minuto(s) EM espectroscopia de masas NBS N-bromosuccinimida NMP N-metilpirrolidin-2-ona RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear p para Pd/C paladio sobre carbón activo Ph fenilo PMB p-metoxibencilo Pr propilo rac racémico, racemato Rf índice de retención (en DC) RP fase inversa (fase de inversión, en HPLC) TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en HPLC o GC) tBu terc-butilo TEA trietanolamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UV espectroscopia ultravioleta v/v relación volumen-volumen (de una solución)
Procedimientos CG-EM y CL-EM: Procedimiento 1 (CG-EM):
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min  310 °C (3 min parada).
5 Procedimiento 2 (CL-EM):
Tipo de equipo EM: Waters Micromass Quattro Micro; Tipo de equipo HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Thermo
Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A  3,0 min 10 % de A  4,0 min 10 %
de A  4,01 min 100 % de A (caudal: 2,5 ml/min)  5,00 min 100 % de A; horno: 50 °C; caudal: 2 ml/min; detección 10 UV: 210 nm.
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Procedimiento 3 (CL-EM):
Tipo de equipo EM: Micromass ZQ; Tipo de equipo HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3 µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  2,5 min 30 % deA  3,0 min 5 % deA  4,5 min 5 % de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min  2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 µ 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  0,1 min 90 % de A  1,5 min 10 % deA  2,2 min 10 % deA; caudal: 0,33 ml/min; horno:50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM):
Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µ, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  1,2 min 5 % de A  2,0 min 5 % de A; caudal: 0,40 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210-400 nm.
Procedimiento 6 (CG-EM):
Instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; flujo constante con helio: 1,20 ml/min; horno: 60 °C; Inlet: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min  300 °C (3,33 min parada).
Procedimiento 7 (CL-EM):
Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µ, 30 mm x 2 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  1,2 min 5 % de A  2,0 min 5 % de A; caudal: 0,60 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 208-400 nm.
Compuestos de partida e intermedios: Ejemplo 1A
1-(3-Bromobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo imagen42
Br
Se dispusieron inicialmente 14,8 ml (105,48 mmol) de diisopropilamina en atmósfera de argón en 66 ml de THF seco y la mezcla se enfrió a -40 °C. Se añadieron lentamente gota a gota 42,2 ml (105,48 mmol) de solución de n-butillitio (2,5 M en hexano) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a -78 °C y se añadió una solución de 10,0 g (70,32 mmol) de ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 17 ml de THF. Después de agitar 4 h a -78 °C se añadió una solución de 19,34 g (77,36 mmol) de bromuro de 3-bromobencilo en 17 ml de THF. La mezcla de reacción se calentó lentamente durante la noche a TA, y se añadió después cuidadosamente una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 750 g de gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 50:1, luego 5:1). Se obtuvieron así 13,3 g (60,7 % del valor teórico) del compuesto del título.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,94 min; m/z = 256 (M-C4H8)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,46 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,08 (c, 2H), 0,87 (c, 2H).
5
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Ejemplo 2A
1-(3-Bromo-4-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O
Br
Se dispusieron inicialmente 199,5 ml (1,42 mol) de diisopropilamina en atmósfera de argón en 1300 ml de THF seco y la mezcla se enfrió a -50 °C. Se añadieron lentamente gota a gota 569,1 ml (1,42 mol) de solución de n-butillitio (2,5 M en hexano). La mezcla resultante se calentó a 0 ºC y luego se enfrió a -70 °C. Se añadió a la reacción en solución una solución de 161,9 g (1,14 mol) de ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 380 ml de THF, y durante la adición se mantuvo la temperatura por debajo de -60 °C. Después de agitar 4 h a -78 °C se añadió una solución de 262 g (0,95 mol) 2-bromo-4-(bromometil)-1-fluorobenceno en 480 ml de THF, y se mantuvo nuevamente la temperatura por debajo de -60 °C. La mezcla de reacción se calentó después lentamente durante la noche a TA, después de lo cual se añadieron 1,5 litros de solución de cloruro de amonio acuosa saturada y 3,0 litros de acetato de etilo. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 3 kg de gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 9:1, luego 5:1). Se obtuvieron así 189,9 g (50,4 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,86-0,92 (m, 2H), 1,06-1,12 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 2,81 (s, 2H), 7,277,33 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 1H).
Ejemplo 3A
1-[3-(Bencilamino)bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
imagen43CH3 O H3C
OH3C imagen44 imagen45 imagen46
En atmósfera de argón y en condiciones secas se suspendieron 13,3 g (42,73 mmol) de 1-(3-bromobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo, 5,6 ml (51,28 mmol) de bencilamina, 1,96 g (2,14 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 4,93 g (51,28 mmol) de terc-butóxido de sodio y 1,06 g (1,71 mmol) de (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-binaftilo en 50 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1,5 h a 110 °C. La mezcla se filtró con succión a través de tierra de diatomeas, el residuo se lavó con tolueno y se concentró el filtrado. El residuo del filtrado se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con solución acuosa de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1). Se obtuvieron así 6,98 g (48,4 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,75 min; m/z = 338 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,35-7,26 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,38 (m, 2H), 6,12 (t, 1H), 4,23 (d, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,99 (c, 2H), 0,69 (c, 2H).
E11805433
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Ejemplo 4A
1-[3-(Bencilamino)-4-fluorobencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo CH3 O imagen47
En atmósfera de argón y en condiciones secas se suspendieron 174,0 g (528,5 mmol) de 1-(3-bromo-4
5 fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo, 69,2 ml (634,2 mmol) de bencilamina, 4,84 g (5,29 mmol) de tris(dibencilidenaceton)dipaladio, 60,95 g (634,2 mmol) de terc-butóxido de sodio y 3,29 g (5,29 mmol) de (+/-)-2,2'Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en 1218 ml de tolueno. La mezcla de reacción a continuación se agitó durante 2,0 h a 110 °C. Después de enfriar se añadieron a la mezcla de reacción 2,1 litros de acetato de etilo y 1,7 litros de solución de cloruro de amonio acuosa semisaturada. Después de la separación de fases se lavó la fase orgánica con
10 solución saturada de cloruro de amonio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 3,7 kg de gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 20:1). Se obtuvieron así 145,0 g (68,7 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,51-0,66 (m, 2H), 0,86-0,99 (m, 2H), 1,25 (m, 9H), 2,65 (s, 2H), 4,30 (d, 15 2H), 6,07 (t, 1H), 6,29-6,54 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 4H).
Ejemplo 5A
1-(3-Aminobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen48
NH2
6,98 g (22,43 mmol) de 1-[3-(bencilamino)bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo se disolvieron en 50 ml de
20 etanol y 50 ml de THF y se añadieron 0,48 g (0,45 mmol) de paladio (10 % sobre carbón). A TA se agitó la mezcla durante 2 h en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La mezcla de reacción posteriormente se filtró con succión a través de tierra de diatomeas, el residuo se lavó con THF y se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 3,66 g (65,9 % del valor teórico) del compuesto del título.
25 CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 1,84 min; m/z = 192 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,88 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,37 (dd, 2H), 4,89 (d, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,03 (c, 2H), 0,75 (c, 2H).
Ejemplo 6A
1-(3-Amino-4-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
E11805433
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CH3 O
NH2
Se disolvieron 145,0 g (407,9 mmol) de 1-[3-(bencilamino)-4-fluorobencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 1450 ml de etanol y se añadieron 9,67 g de hidróxido de paladio (20 % sobre carbón). La suspensión se agitó a TA durante 18 h en atmósfera de hidrógeno a presión normal. La mezcla de reacción posteriormente se filtró con
5 succión a través de tierra de diatomeas y se concentró el filtrado. Después del secado a alto vacío se añadieron al residuo 500 ml de pentano, después de lo cual el producto precipitó como sólido. La suspensión se agitó durante 1 h en baño de hielo. Después se filtró con succión el sólido, se lavó dos veces con poca cantidad de pentano y se secó a alto vacío. Se obtuvieron así 88,5 g (73,6 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,70-0,80 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 2,68 (s, 2H), 4,98 (s, 10 2H), 6,28-6,45 (m, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H).
Procedimiento general 1: Preparación de alcoholes bencílicos a partir de ácidos benzoicos
A una solución 0,5 M del correspondiente ácido benzoico en tolueno se añadieron a TA 1,3 eq. de trietilamina y a continuación 1,2 eq. de éster metílico del ácido clorofórmico. La mezcla se agitó durante la noche a TA. La suspensión resultante posteriormente se filtró sobre celite y el residuo se lavó con tolueno. Se concentró el filtrado y 15 el residuo del filtrado se disolvió en THF (1,5 ml/mmol) y luego se añadió gota a gota a una suspensión enfriada a 78 °C de 1,2 eq. de hidruro de litio-aluminio en THF (1 ml/mmol). Después de 1,5 h a -78 °C se calentó la mezcla de reacción a TA y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se vertió en soda cáustica al 5 % (5 ml/mmol), la mezcla se filtró a través de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de
20 magnesio y se concentraron al vacío.
De acuerdo con este procedimiento se prepararon los dos compuestos siguientes a partir de los correspondientes ácidos benzoicos: imagen49
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
7A
(3-bromo-5-fluorofenil)metanol HO Br F CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 0,96 min; m/z = 187 [M-H2O]+ .
8A
(3-bromo-2-fluorofenil)metanol HO Br F CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 0,81 min; m/z = 187 [M-H2O]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,54-7,66 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,39 (t, 1H), 4,56 (d, 2H).

Procedimiento general 2: Preparación de bromuros de bencilo a partir de alcoholes bencílicos
25 Procedimiento 2A: El alcohol bencílico correspondiente se dispuso inicialmente en DMF (2 ml/mmol) y se añadieron 2 eq. de tetrabromocarbono. A continuación se añadieron en porciones en un plazo de 30 min 2 eq. de trifenilfosfina y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se vertió después en agua y se extrajo con terc
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butilmetiléter. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se purificó a continuación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente ciclohexano).
Procedimiento 2B: El alcohol bencílico correspondiente se dispuso inicialmente en diclorometano (2 ml/mmol), se añadieron 1,2 eq. de dibromuro de trifenilfosfina y la mezcla se agitó durante la noche a TA. A continuación se lavó la mezcla de reacción con agua, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente ciclohexano).
De acuerdo con estos procedimientos se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre / Estructura Procedimiento Datos analíticos
9A
1-bromo-3-(bromometil)-5-fluorobenceno Br Br F 2A CL-EM (Procedimiento 5):Tr = 1,17 min; m/z = 289 [M+NH4]+ .
10A
1-bromo-3-(bromometil)-2-fluorobenceno Br Br F 2B CG-EM (Procedimiento 1):Tr = 4,32 min; m/z = 268 [M]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,66-7,78 (m, 1H), 7,497,63 (m, 1H), 7,18 (t,1H), 4,73 (s, 2H).
11A
2-bromo-4-(bromometil)-1-metilbenceno Br Br CH3 [a partir de (3-bromo-4-metilfenil)metanol (CAS Reg.-Nº 68120-35-4)] 2B CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,93 min; m/z = 263 [M]+ .

Procedimiento general 3: Alquilación de enolatos de ésteres con bromuros de bencilo
10 Una solución 0,3 M de diisopropilamina en THF se enfrió en atmósfera de argón a -40 °C y se añadió 1 eq. de nbutillitio (como solución en hexano). Después de 30 min se enfrió la solución a -78 °C y se añadieron 0,8 eq. de una solución del correspondiente éster del ácido carboxílico en THF (0,7 M). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a -78 °C y a continuación se añadieron 0,75 eq. del correspondiente bromuro de bencilo en THF (0,6 M). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA con calentamiento. Posteriormente se añadió una solución saturada
15 acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto así obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (mezcla típica de eluyentes: ciclohexano/ acetato de etilo 15:1  10:1).
De acuerdo con el procedimiento general 3 se prepararon los siguientes compuestos:
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Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
12A
1-(3-bromo-5-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo F O O H3C CH3 CH3 CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,64 min; m/z = 272/274 [M-C4H9]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,37 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 2,84 (s, 2H),1,25-1,32 (m, 9H), 1,06-1,14 (m, 2H), 0,89-0,93 (m, 2H).
Br
13A
1-(3-bromo-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo Br O O H3C CH3 F CH3 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,50-7,59 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 2,91 (s, 2H),1,22-1,29 (m, 9H), 1,10-1,16 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H).
14A
1-(3-bromo-4-metilbencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo Br O O H3C CH3 CH3 CH3 CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 3,02 min; m/z = 325/327 [M+H]+ .

Procedimiento general 4: reacción de Buchwald-Hartwig de bromuros de fenileno para dar N-bencilfenilaminas
5 En atmósfera de argón se suspendieron 1,2 eq. de terc-butóxido de sodio en tolueno (1,5ml/mmol), se añadieron 1 eq. del correspondiente bromuro de fenilo, 1,2 eq. de bencilamina, 0,05 eq. de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 0,04 eq. de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y la mezcla se calentó a continuación durante 2 h a 110 °C. Después de enfriar a TA se añadieron a la preparación solución de cloruro de amonio acuosa saturada y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de celite. La fase orgánica se lavó en cada
10 caso una vez con solución saturada de cloruro de amonio y con solución saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (mezcla típica de eluyentes: ciclohexano/acetato de etilo 50:1).
De acuerdo con el procedimiento general 4 se prepararon los siguientes compuestos:
E11805433
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Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
15A
1-[3-(bencilamino)-5-fluorobencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo HN F O O H3C CH3 CH3 CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,60 min; m/z = 356 [M+H]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,28-7,37 (m, 4H), 7,167,28 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,04-6,20 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,22-1,32 (m, 9H), 0,97-1,06 (m, 2H), 0,67-0,79 (m, 2H).
16A
1-[3-(bencilamino)-4-fluorobencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo HN O O H3C CH3 F CH3 CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,63 min; m/z = 356 [M+H]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,27-7,39 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,31-6,38 (m, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 4,30 (d, 2H), 2,64 (s, 2H),1,25 (s, 9H), 0,89-0,96 (m, 2H), 0,55-0,63 (m, 2H).
17A
1-[3-(bencilamino)-2-fluorobencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo HN O O H3C CH3 F CH3 CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,66 min; m/z = 356 [M+H]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,25-7,41 (m, 4H), 7,137,25 (m, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,48 (t,1H), 6,39 (t, 1H), 6,02-6,16 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,29(s, 9H), 1,03-1,12 (m, 2H), 0,700,83 (m, 2H).

E11805433
03-08-2015
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
18A
1-[3-(bencilamino)-4-metilbencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo HN O O H3C CH3 CH3 CH3 CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,42 min; m/z = 352 [M+H]+ .

Procedimiento general 5: Hidratación de N-bencilfenilaminas en fenilaminas
La correspondiente N-bencilfenilamina se disolvió en una mezcla 1:1 de etanol y THF (5 ml/ mmol), se añadió paladio al 10 % sobre carbón activo (35 mg/mmol) y la mezcla se agitó a TA y 100 kPa de atmósfera hidrogenada durante la noche. A continuación se filtró la mezcla de reacción a través de celite, el residuo se lavó con etanol y se concentró el filtrado. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (mezcla típica de eluyentes: ciclohexano/acetato de etilo 3:1).
De acuerdo con el procedimiento general 5 se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
19A
1-(3-amino-5-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo NH2 F O O H3C CH3 CH3 CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,14 min; m/z = 266 [M+H]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,25 (s, 1H), 6,11 (d, 1H),6,14 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,68 (s,2H), 1,30 (s, 9H), 1,01-1,11 (m, 2H), 0,71-0,85 (m, 2H).
20A
1-(3-amino-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo NH2 O O H3C CH3 F CH3 CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,14 min; m/z = 266 [M+H]+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,68-6,87 (m, 1H), 6,516,66 (m, 1H), 6,39-6,51 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,25-1,38 (m, 9H), 1,01-1,13 (m, 2H), 0,68-0,84 (m, 2H).

E11805433
03-08-2015
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
21A
1-(3-amino-4-metilbencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo NH2 O O H3C CH3 CH3 CH3 CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 6,45 min; m/z = 261 [M]+ .

Ejemplo 22A y Ejemplo 23A
1-(3-Amino-2-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo y 1-(5-amino-2-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de 5 terc-butilo
Se dispuso inicialmente 1,0 g (4,40 mmol) de 1-(3-aminobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 10,0 ml de
acetonitrilo y se añadieron a 0 °C en porciones 540 mg (4,40 mmol) de N-clorosuccinimida. Después de 30 min se
calentó la mezcla a TA y se agitó durante la noche a esta temperatura. Después de la concentración a una presión
reducida se recogió el residuo en diclorometano y se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 10 solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a una presión
reducida. Del producto bruto así obtenido se aislaron mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente-gradiente
ciclohexano/acetato de etilo 10:1  6:1) 217 mg de una fracción mixta (aproximadamente 1:1), que se compone de
1-(3-amino-2-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo y 1-(3-amino-4-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de
terc-butilo, y 995,5 mg de 1-(5-amino-2-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo, levemente contaminado 15 por el material de partida 1-(3-aminobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo. La fracción mixta (217 mg) se
continuó separando mediante RP-HPLC [columna: Sunfire C18 5 µm, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,50
ml; temperatura: 25 °C; eluyente: 55 % de acetonitrilo / 40 % de agua / 5 % de (agua + 1 % de TFA); caudal: 35
ml/min; detección: 210 nm]. De esta manera se pudieron aislar 85 mg (7,5 % del valor teórico) de 1-(3-amino-2
clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 22A). A partir de 995,5 mg del material levemente impuro 20 se aislaron mediante RP-HPLC preparativa (eluyente: gradiente acetonitrilo/agua) 677,6 mg (59,5 % del valor
teórico) de 1-(5-amino-2-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo puro (Ejemplo 23A).
Ejemplo 22A
1-(3-Amino-2-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen50
NH2
25 CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,38 min; m/z = 282 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,67-0,77 (m, 2H), 1,06-1,15 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 2,94 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,61-6,72 (m, 1H), 6,95 (t, 1H).
Ejemplo 23A
1-(5-Amino-2-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
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03-08-2015 imagen51
CH3O Cl
NH2
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,17 min; m/z = 282 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,63-0,79 (m, 2H), 1,03-1,16 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 2,86 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,98 (d, 1H).
Ejemplos 24A  26A
1-(3-Amino-4-cloro-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo,1-(3-amino-6-cloro-2fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo y 1-(3-Amino-4,6-dicloro-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
Se disolvieron 129 mg (0,486 mmol) de 1-(3-amino-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 1,3 ml de acetonitrilo y se añadieron a TA en porciones 71,4 mg (0,535 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 h. Después de enfriar se eliminó el disolvente a una presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a una presión reducida. El producto bruto así obtenido se separó mediante RP-HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua) parcialmente en sus componentes. Se obtuvieron 37 mg (25 % del valor teórico) de una mezcla (aproximadamente 1,5:1) a partir de 1-(3-amino-4-cloro-2-fluorobencil)-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo y 1-(3-amino-6-cloro-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 24A y Ejemplo 25A respectivamente) y 34 mg (21 % del valor teórico) de 1-(3-amino-4,6-dicloro-2-fluorobencil)-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 26A).
Ejemplo 24A y Ejemplo 25A
1-(3-Amino-4-cloro-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo y 1-(3-amino-6-cloro-2fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (mezcla aproximadamente 1,5:1) imagen52
(Procedimiento 4): Tr = 1,43 min; m/z = 282 (M+H)+ y Tr = 1,45 min; m/z = 282 (M+H)+ (relación aproximadamente 1:1,5).
1-(3-amino-4-cloro-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 24A): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,74-0,82 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 2,82 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,53 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H).
1-(3-amino-6-cloro-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 25A): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,36-0,46 (m, 2H), 0,95-1,01 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 3,19 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,89-6,95 (m, 1H).
Ejemplo 26A
1-(3-Amino-4,6-dicloro-2-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
E11805433
03-08-2015
imagen53CH3O Cl
H3C H3C O
Climagen54
CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,57 min; m/z = 278/280.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,41-0,49 (m, 2H), 0,96-1,06 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 3,17 (d, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,22 (d, 1H).
Ejemplo 27A
1-(5-Amino-2-cloro-4-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
imagen55CH3O Cl H3C H3C
O F imagen56
Se disolvieron 2,0 g (7,54 mmol) de 1-(3-amino-4-fluorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 20,0 ml de acetonitrilo y se añadieron a TA en varias porciones 1,06 g (7,92 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla de 10 reacción se agitó durante 80 min a TA y a continuación 8 h a 45 °C. Después de enfriar se eliminó el acetonitrilo a una presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a una presión reducida. Del producto bruto así obtenido se obtuvieron así mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 30:1) 1,41 g (62,3 % del valor teórico) del
15 compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,23 min; m/z = 244.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,72-0,79 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 2,84 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,09 (d, 1H).
Ejemplo 28A
20 2-Bromo-4-(bromometil)-1-clorobenceno imagen57
Br
Paso 1:
Se disolvieron 199,0 g (0,845 mol) del ácido 3-bromo-4-clorobenzoico en 2,5 litros de THF, se enfrió la mezcla a -10 °C y a esta temperatura se añadieron 1,69 litros de (1,69 mol) de una solución 1 M de borano en THF. La mezcla de
25 reacción se calentó durante la noche a TA y luego se añadió una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Después de añadir agua se extrajo dos veces la mezcla con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. Se obtuvieron 206 g (3-bromo-4clorofenil)metanol como producto bruto, que se transformó sin purificación ulterior.
5
10
15
20
25
30
E11805433
03-08-2015
Paso 2:
Se disolvieron 260 g (producto bruto proveniente de varios lotes, aproximadamente 1,05 mol) de (3-bromo-4clorofenil)metanol en 2,86 litros de diclorometano, se enfrió la mezcla a -5 °C y se añadieron lentamente 127,1 g (44,6 ml, 459,6 mmol) de tribromuro de fósforo. Después de finalizada la adición se agitó la mezcla 1 h más a -5 °C y luego se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. Se obtuvo como producto bruto 280,5 g (aproximadamente 84 % del valor teórico) de 2-bromo-4-(bromometil)-1-clorobenceno.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,36 min; m/z = 281/283/285 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,71 (s, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).
Ejemplo 29A
1-(3-bromo-4-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo imagen58
Br
Se disolvieron 140,2 ml (1,0 mol) de diisopropilamina en atmósfera de argón en 1200 ml de THF seco y la mezcla se enfrió a -30 °C. Se añadieron gota a gota 400 ml (1,0 mol) de solución de n-butillitio (2,5 M en hexano). La mezcla resultante se calentó a 0 ºC y luego se enfrió a -70 °C. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de 94,8 g (0,667 mol) de ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 750 ml de THF, y durante la adición se mantuvo la temperatura por debajo de -60 °C. Después de agitar 4 h a -60 °C se añadió una solución de 208,6 g (0,733 mol) de 2-bromo-4-(bromometil)-1-clorobenceno en 550 ml de THF, y una vez más se mantuvo la temperatura por debajo de -60 °C. Durante la adición la mezcla de reacción se calentó lentamente durante la noche a TA, y después se añadió cuidadosamente una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 4:1). Se obtuvieron 95,5 g (41,4 % del valor teórico) del compuesto del título.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 6,54 min; m/z = 288/290 (M-C4H8)+.
CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,65 min; m/z = 288/290 (M-C4H8)+.
Ejemplo 30A
1-[3-(Bencilamino)-4-clorobencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen59
En atmósfera de argón se añadieron a 633 ml de tolueno seco sucesivamente 95,0 g (274,8 mmol) de 1-(3-bromo-4clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo, 36,0 ml (330,0 mmol) de bencilamina, 12,58 g (13,7 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 31,69 g (329,8 mmol) de terc-butóxido de sodio y 6,85 g (5,29 mmol) de (+/-)-2,2'
5
10
15
20
25
30
35
E11805433
03-08-2015 imagen60
bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. La mezcla de reacción se agitó 3,0 h a 110 °C y a continuación durante la noche a TA. La mezcla de reacción luego se filtró con succión a través de tierra de diatomeas y el residuo se lavó intensivamente con tolueno y acetato de etilo. Los filtrados reunidos se concentraron a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 50,0 g del compuesto del título (48,9 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,48 min; m/z = 372 (M+H)+.
Ejemplo 31A
1-(3-Amino-4-clorobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O
NH2
Se disolvieron 50,0 g (134,4 mmol) de 1-[3-(bencilamino)-4-clorobencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 1,5 litros de acetato de etilo y se añadieron 1,43 g (1,34 mmol) de paladio (10 % sobre carbón). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. La mezcla de reacción posteriormente se filtró con succión a través de tierra de diatomeas y se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/ acetato de etilo 10:1). El producto obtenido se trituró usando una mezcla de metanol/agua (70:30) y se aisló el sólido. Se obtuvieron 24,3 g (64,1 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,22 min; m/z = 282 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,74-0,82 (m, 2H), 1,02-1,09 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 2,69 (s, 2H), 5,21 (s a., 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Ejemplo 32A
5-(4-Cloro-3-nitrobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona
O imagen61
NO2
Se añadieron a 10,0 g (49,6 mmol) de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico 200 ml de diclorometano, 7,87 g (54,6 mmol) de ácido de Meldrum y 9,70 g (79,4 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una solución de 8,9 ml (57,1 mmol) de N,N'-diisopropilcarbodiimida en 100 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 0 °C y el precipitado se separó por filtración a través de celite. El filtrado se lavó tres veces con solución saturada de hidrogenosulfato de potasio y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida a un volumen de aproximadamente 200 ml. Después de enfriar a 0 °C se añadieron primero 33,5 ml de ácido acético, luego en porciones 4,69 g (124 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 0 °C antes de añadir 300 ml de agua. Después de 10 min de agitación vigorosa se lavó la fase orgánica separada con 300 ml de agua y 200 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. El residuo se agitó con ciclohexano/acetato de etilo (5:1), y el sólido precipitado se filtró con succión y se aisló. La lejía madre se concentró a una presión reducida, el residuo se agitó una vez más con ciclohexano/acetato de etilo (5:1) y se aisló nuevamente el sólido precipitado. Este procedimiento se repitió tres veces más. Se unificaron todos los lotes de sólidos y se secaron a alto vacío. Se obtuvieron en total 11,15 g del producto objetivo (aproximadamente 70 % del valor teórico, aún impuro con restos de 1,3-diisopropilurea).
5
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E11805433
03-08-2015
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,71 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,80 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H).
Ejemplo 33A
2-(4-Cloro-3-nitrobencil)acrilato de terc-butilo CH3 O
NO2
Se disolvieron 11,1 g de 5-(4-cloro-3-nitrobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (impuro con restos de 1,3diisopropilurea) en 40 ml de THF y 40 ml (31 g) de terc-butanol y se añadieron 16,4 g (88,5 mmol) de yoduro de N,Ndimetilmetileniminio. La suspensión resultante se agitó durante la noche a 70 °C y luego después de enfriarse se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 100:1  50:1). Se obtuvieron 8,22 g del producto objetivo (aproximadamente 78 % del valor teórico).
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 6,44 min; m/z = 224 (M-C3H5O2)+.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,37 (s, 9H), 3,67 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
Ejemplo 34A
(+/-)-1-(4-Cloro-3-nitrobencil)-2,2-difluorociclopropanocarboxilato de terc-butilo CH3 O imagen62 imagen63
NO2
Una solución de 8,22 g (27,6 mmol) de 2-(4-cloro-3-nitrobencil)acrilato de terc-butilo en 79,5 ml de dietilenglicoldimetiléter se calentó a 140 °C y se añadieron 4,2 g (27,6 mmol) de cloro(difluoro)acetato de sodio. La mezcla de reacción a continuación se calentó a 160 °C y se agitó durante 1 h a esta temperatura, antes de añadir otros 4,2 g de cloro(difluoro)acetato de sodio. Después de otra hora a 160 °C se añadieron nuevamente 4,2 g de cloro(difluoro)acetato de sodio y la mezcla se agitó nuevamente durante 2 h. Después de enfriar a TA se vertió luego la mezcla en agua helada. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El dietilenglicoldimetiléter restante se eliminó a alto vacío. Del producto bruto obtenido se aisló el producto objetivo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 20:1  3:1). Se obtuvieron de este modo 1,50 g del compuesto del título (9,6 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,27 min; m/z = 365 (M+H2O)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,30 (s, 9H), 2,12-2,25 (m, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).
Ejemplo 35A
(+/-)-1-(3-Amino-4-clorobencil)-2,2-difluorociclopropanocarboxilato de terc-butilo
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CH3 O imagen64
NH2
Se disolvieron 1,60 g (4,60 mmol) de (+/-)-1-(4-cloro-3-nitrobencil)-2,2-difluorociclopropanocarboxilato de terc-butilo en 20 ml de dioxano y se añadieron a TA 4,36 g (23,0 mmol) de cloruro de estaño(II) y algunas gotas de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla de reacción se calentó durante 1 h a 70 °C. Después de enfriar a TA se añadieron luego
5 10 ml de solución acuosa de fluoruro de potasio al 10 %. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 50:1  10:1). Se obtuvieron 1,16 g del producto objetivo (79,3 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,54 min; m/z = 318 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,32 (s, 9H), 1,79-1,98 (m, 1H), 2,01-2,22 (m, 1H), 2,53 (d, 1H, cubierto), 3,19 (d, 1H), 5,19-5,34 (m, 2H), 6,19-6,43 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,09 (d, 1H).
Ejemplo 36A
Ciclobutanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O
15 A 5,2 g (52,3 mmol) de ácido ciclobutanocarboxílico en 100 ml de THF se añadieron en atmósfera de argón 99 µl (0,78 mmol) del complejo de trifluoruro de boro-dietiléter. A continuación se añadieron en porciones 13,7 g (62,75 mmol) de 2,2,2-tricloroetanimidoato de terc-butilo y la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción posteriormente se añadieron 5 g de b de sodio y se agitó durante 15 min. Después de la filtración se concentró la solución a una presión reducida hasta sequedad. El producto bruto se purificó
20 mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 4:1). Se obtuvieron 5,2 g (64 % del valor teórico) del compuesto del título como aceite de color amarillento.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 2,08 min; m/z = 101 (M-C4H7)+.
Ejemplo 37A
Ciclopentilacetato de terc-butilo
25 imagen65 imagen66
Se enfriaron 136 ml de una solución 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (136 mmol) a 0 ºC y se agregaron gota a gota 21,0 g (143,2 mmol) de cloruro de ácido ciclopentilacético. Después de finalizada la adición se calentó la suspensión a TA y se agitó durante la noche, antes de verterla sobre una solución saturada acuosa de cloruro de 30 amonio. La mezcla se extrajo tres veces con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
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magnesio y se concentraron a una presión reducida. Del residuo se aisló mediante destilación por tubo de bolas (1,6
mbar / 160-180 °C) el producto deseado. Se obtuvieron 17,58 g del compuesto objetivo (66,6 % del valor teórico). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,02-1,20 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,42-1,63 (m, 4H), 1,66-1,81 (m, 2H), 1,98-2,14 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 2H).
5 Ejemplo 38A 4-Cianofenilacetato de metilo CH3
A una solución de 10 g (43,7 mmol) de 4-bromofenilacetato de metilo en 44 ml de NMP se añadieron 5,1 g (56,7 mmol) de cianuro(I) de cobre y en un horno a microondas se calentó la mezcla durante 60 min a 200 °C. La mezcla
10 de reacción se purificó a continuación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se obtuvieron 4,65 g (61 % del valor teórico) del compuesto del título.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,13 min; m/z = 175 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,24-3,35 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Ejemplo 39A
15 [4-(Trifluorometil)fenil]acetato de metilo
imagen67O H3C
F F
A 6,0 g (29,4 mmol) de ácido [4-(trifluorometil)fenil]acético se disolvieron en 67,1 ml de tolueno y 46,2 ml de metanol y con enfriamiento se añadieron gota a gota 26,5 ml (52,9 mmol) de una solución 2 M de trimetilsilildiazometano en dietiléter. Después de finalizada la adición se retiró el enfriamiento y la mezcla se agitó durante 1 h a TA, antes de
20 eliminar el exceso de trimetilsilildiazometano mediante la adición de 2,0 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se concentró a una presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 80:1). Se obtuvieron 4,33 g del compuesto objetivo (67,6 % del valor teórico).
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,23 min; m/z = 218 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,63 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
25 Se obtuvieron los dos siguientes compuestos de forma análoga:
Ejemplo 40A
[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo imagen68 imagen69
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03-08-2015 imagen70
FF A partir de 1,80 g (8,10 mmol) de ácido [3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acético se obtuvieron 1,58 g del compuesto objetivo (82,6 % del valor teórico). CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,31 min; m/z = 236 (M)+. 5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,65 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).
Ejemplo 41A
[4-(Trifluorometoxi)fenil]acetato de metilo CH3
A partir de 1,80 g (8,18 mmol) de ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]acético se obtuvieron 1,09 g del compuesto objetivo 10 (56,7 % del valor teórico). CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,21 min; m/z = 234 (M)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,62 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H).
Ejemplo 42A
1-Bromo-4-(2-bromo-1-fluoretil)benceno
F
15 Se disolvieron 5,0 g (27,31 mmol) de 4-bromoestireno en 40 ml de diclorometano, se enfrió la mezcla a 0 ºC y se agregaron 13,21 g (81,94 mmol) de trihidrofluoruro de trietilamina. A continuación se añadieron en tres porciones 5,83 g (32,78 mmol) de N-bromosuccinimida. La mezcla se agitó durante la noche a TA. Después de diluir con diclorometano se vertió la mezcla de reacción en agua helada. La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido
20 clorhídrico 1 N, agua y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente pentano). Se obtuvieron 4,14 g (53,8 % del valor teórico) del compuesto del título.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,94 min; m/z = 277/281/283 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,75-4,04 (m, 2H), 5,84 (dt, 1H), 7,31-7,51 (m, 2H), 7,55-7,78 (m, 2H). imagen71 imagen72
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Ejemplo 43A
1-Bromo-4-(1-fluorovinil)benceno imagen73
F
A una solución enfriada a 0 ºC de 1,0 g (3,55 mmol) de 1-bromo-4-(2-bromo-1-fluoretil)benceno en 10 ml de pentano
5 se añadieron 796 mg (7,09 mmol) de terc-butóxido de potasio en varias porciones. La suspensión resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y luego 1 h a TA. El sólido se separó por filtración, y el filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró cuidadosamente a una presión reducida. Se obtuvieron 0,61 g (85,6 % del valor teórico) del compuesto del título.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,14 min; m/z = 200/202 (M+H)+
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 5,10 (dd, 1H), 5,47 (dd, 1H), 7,48-7,61 (m, 2H), 7,62-7,72 (m, 2H).
Ejemplo 44A
Ciclopentil(4-metilfenil)acetato de terc-butilo imagen74
15 En atmósfera de argón se dispusieron inicialmente 19,58 g (174,5 mmol) de terc-butóxido de potasio en 250 ml de DMF, se enfriaron a 0 ºC y se añadieron lentamente 30 g (145,4 mmol) de (4-metilfenil)acetato de terc-butilo, disuelto en 50 ml de DMF. La mezcla a continuación se agitó durante 30 min a 0 °C. Posteriormente se añadieron 18,95 ml (174,5 mmol) de bromuro de ciclopentilo lentamente gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción luego se añadió con 200 ml de agua y 200 ml de dietiléter. La fase acuosa se extrajo dos veces
20 con dietiléter, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración se eliminó el disolvente a una presión reducida. Se obtuvieron 36,15 g (132,7 mmol, 91 % del valor teórico) de un sólido incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 7,19 (2H, d), 7,11 (2H, d), 3,12 (1H, d), 2,45-2,29 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,89-1,71 (1H, m), 1,67-1,45 (3H, m), 1,44-1,15 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,02-0,84 (1H, m).
25 EM (DCI): m/z = 292 (M+NH4)+
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,89 min; m/z = 218 (M+H-C4H9)+.
Ejemplo 45A
[4-(Bromometil)fenil](ciclopentil)acetato de terc-butilo
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03-08-2015
CH3 imagen75
Se agitaron 10 g (36,44 mmol) de ciclopentil(4-metilfenil)acetato de terc-butilo, 6,811 g (38,26 mmol) de Nbromosuccinimida y 299 mg (1,82 mmol) de 2,2'-Azobis-(2-metilpropannitrilo) en 10 ml de tetraclorometano durante dos horas a reflujo. Después de haberse completado la transformación se separó la succinimida formada y se lavó
5 posteriormente el residuo del filtro con diclorometano. Los filtrados reunidos se concentraron a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 50:1). Se obtuvieron 9,9 g (28,04 mmol, 77 % del valor teórico) de un sólido de color amarillento.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 7,39 (2H, d), 7,30 (2H, d), 4,68 (2H, s), 3,21 (1H, d), 2,45-2,31 (1H, m), 1,89-1,74 (1H, m), 1,69-1,45 (3H, m), 1,44-1,16 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,02-0,88 (1H, m).
10 EM (DCI): m/z = 370/372 (M+NH4)+.
Ejemplo 46A
(+/-)-(4-Bromofenil)(ciclopentil)acetato de etilo imagen76
En atmósfera de argón se disolvieron 5,54 g (49,4 mmol) de terc-butóxido de potasio en 100 ml de DMF y se enfrió a
15 0 ºC. A continuación se añadieron 10 g (41,1 mmol) de 4-bromofenilacetato de etilo, disuelto en 20 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó 30 min a 0 °C y a continuación se añadió gota a gota con 5,29 ml (49,4 mmol) de bromuro de ciclopentilo. La mezcla se agitó durante 1 h a 0-5 °C y a continuación se vertió en agua (1 litro) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron 12,41 g (97 % del valor teórico) del compuesto del título en forma de aceite
20 amarillento.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,44 min; m/z = 311/313 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,89-1,04 (m, 1H), 1,05-1,69 (m, 9H), 1,72-1,86 (m, 1H), 2,34-2,48 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,92-4,17 (m, 2H), 7,24-7,37 (m, 2H), 7,44-7,57 (m, 2H).
Ejemplo 47A
25 (+/-)-(4-Cianofenil)(ciclopentil)acetato de metilo
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03-08-2015
CH3 imagen77
En atmósfera de argón se disolvieron 2,56 g (22,8 mmol) de terc-butóxido de potasio en 20 ml de DMF, se enfrió a 0 ºC y se añadieron gota a gota 2 g (11,4 mmol) de 4-cianofenilacetato de metilo. Después de finalizar la adición se añadieron 1,47 ml (13,7 mmol) de bromuro de ciclopentilo lentamente gota a gota. La mezcla de reacción se agitó 5 durante 2 h a 0 °C y a continuación se agitó durante la noche a TA. Posteriormente se añadió agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 min, luego se añadió acetato de etilo y se agitó otros 15 min. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se obtuvieron 1,29 g (46 % del valor teórico) del compuesto del
10 título.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,19 min; m/z = 244 (M+H)+.
Ejemplo 48A
(+/-)-(4-Nitrofenil)(ciclopentil)acetato de etilo imagen78
15 En atmósfera de argón se disolvieron 644 mg (5,7 mmol) de terc-butóxido de potasio en 10 ml de DMF y se enfrió a 0 ºC. A continuación se añadieron 1000 mg (4,8 mmol) de 4-nitrofenilacetato de etilo disuelto en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 ºC y luego se añadieron gota a gota 855 mg (5,7 mmol) de bromuro de ciclopentilo. La mezcla de reacción a continuación se calentó durante 1,5 h a 70 °C, luego se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto
20 bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente isohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 716 mg (51 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,32 min; m/z = 278 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,91-1,05 (m, 1H), 1,14 (t, 3H), 1,19-1,70 (m, 6H), 1,74-1,89 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,96-4,18 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
25 Ejemplo 49A
[4-(Acetoximetil)fenil](ciclopentil)acetato de terc-butilo
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CH3 imagen79
O
Se dispusieron inicialmente 16,3 g (84,9 mmol) de acetato de cesio en 80 ml de DMF y se añadieron a TA 20,0 g (aproximadamente 75 % de pureza, aproximadamente 42,5 mmol) de [4-(bromometil)fenil](ciclopentil)acetato de terc-butilo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 1,5 h a 50 °C y luego después de enfriarse se vertió sobre 100
5 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con 80 ml de agua y 80 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. Después de la cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 40:1  10:1) se obtuvieron 11,72 g del compuesto objetivo (76,4 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,42 min; m/z = 350 (M+H2O)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,82-1,02 (m, 1H), 1,15-1,31 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,38-1,47 (m, 1H), 1,47-1,69 (m, 3H), 1,76-1,88 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,32-2,45 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,22-7,38 (m, 4H).
Ejemplo 50A
(4-Clorofenil)(ciclopentil)acetato de metilo
CH3 imagen80
15 Una suspensión de 3,65 g (32,5 mmol) de terc-butóxido de potasio en 65 ml de DMF abs. se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una solución de 5,0 g (27,08 mmol) de 4-clorofenilacetato de metilo en aproximadamente 2 ml de DMF abs. La mezcla se agitó durante 30 min a 0 ºC, antes de añadir lentamente gota a gota 4,84 g (32,5 mmol) de bromuro de ciclopentilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a una presión reducida y el residuo
20 se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/ acetato de etilo 100:1). Se obtuvieron 6,28 g del compuesto objetivo (91,8 % del valor teórico).
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 6,07 min; m/z = 193 (M-C2H3O2)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,96-1,04 (m, 1H), 1,08-1,37 (m, 2H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,49-1,70 (m, 3H), 1,79 (dtd, 1H), 2,33-2,50 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 7,29-7,46 (m, 4H).
25 De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 51A
Ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo
E11805433
03-08-2015 imagen81
A partir de 4,3 g (19,7 mmol) de [4-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo y 3,53 g (23,7 mmol) de bromuro de ciclopentilo se obtuvieron 4,98 g del compuesto objetivo (88,2 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,57 min; m/z = 287 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,90-1,04 (m, 1H), 1,16-1,33 (m, 2H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,49-1,70 (m, 3H), 1,76-1,88 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 2H).
Ejemplo 52A
Ciclopentil(3,4-diclorofenil)acetato de metilo CH3 imagen82
10 A partir de 1,5 g (6,85 mmol) de 3,4-diclorofenilacetato de metilo y 1,22 g (8,22 mmol) de bromuro de ciclopentilo se obtuvieron 0,70 g del compuesto objetivo (35,6 % del valor teórico).
EM (DCI): m/z = 304 (M+NH4)+ .
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,86-1,08 (m, 1H), 1,12-1,26 (m, 1H), 1,26-1,36 (m, 1H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,49-1,68 (m, 3H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,36-2,47 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,32-7,41 (m, 1H), 7,48-7,54 15 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H).
Ejemplo 53A
(4-Cloro-2-fluorofenil)(ciclopentil)acetato de metilo CH3 imagen83
A partir de 6,5 g (32,1 mmol) de (4-cloro-2-fluorofenil)acetato de metilo y 5,74 g (38,5 mmol) de bromuro de 20 ciclopentilo se obtuvieron 7,55 g del compuesto objetivo (86,9 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,07 min; m/z = 271 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,88-1,01 (m, 1H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,34-1,64 (m, 5H), 1,79-1,91 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H).
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03-08-2015
Ejemplo 54A
Ciclopentil(2,4-diclorofenil)acetato de etilo imagen84
A partir de 1,5 g (6,43 mmol) de (2,4-diclorofenil)acetato de etilo y 1,15 g (7,72 mmol) de bromuro de ciclopentilo se 5 obtuvieron 1,60 g del compuesto objetivo (82,8 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,52 min; m/z = 191. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,86-1,01 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,49-1,70 (m, 3H), 1,79-1,91 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (d, 1H).
10 Ejemplo 55A Ciclopentil[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo CH3 imagen85
F F
A partir de 1,50 g (6,35 mmol) de [3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo y 1,14 g (7,62 mmol) de bromuro de ciclopentilo se obtuvieron 1,78 g del compuesto objetivo (92,1 % del valor teórico).
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,93-1,06 (m, 1H), 1,19-1,35 (m, 2H), 1,38-1,67 (m, 4H), 1,75-1,86 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,76 (t, 1H).
Ejemplo 56A
Ciclopentil[4-(trifluorometoxi)fenil]acetato de metilo CH3 imagen86
20 A partir de 1,0 g (4,27 mmol) de [4-(trifluorometoxi)fenil]acetato de metilo y 0,76 g (5,12 mmol) de bromuro de ciclopentilo se obtuvieron 1,09 g del compuesto objetivo (71,4 % del valor teórico).
5
10
15
20
25
30
E11805433
03-08-2015
EM (DCI): m/z = 320 (M+NH4)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,93-1,02 (m, 1H), 1,15-1,33 (m, 2H), 1,35-1,48 (m, 1H), 1,48-1,68 (m, 3H), 1,73-1,86 (m, 1H), 2,40-2,49 (m, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 2H).
Ejemplo 57A
(+/-)-Ciclopentil(4-fluorofenil)acetato de terc-butilo imagen87
En atmósfera de argón a 16,3 ml de una solución 1 M de exametildisilazida de litio en tolueno (16,3 mmol) enfriada a -10 °C se añadió gota a gota una solución de 2,0 g (10,85 mmol) de ciclopentilacetato de terc-butilo en 5 ml de tolueno abs. Después de 10 min a -10 °C se retiró el baño helado y la mezcla se calentó a TA. A esta mezcla de reacción se añadió luego una mezcla de 2,47 g (14,1 mmol) de 1-bromo-4-fluorobenceno, 73,1 mg (0,326 mmol) de acetato de paladio(II) y 269 mg (0,684 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo en 10 ml de tolueno abs. Después de 1 h a TA se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a TA se filtraron con succión las sales precipitadas, el residuo se lavó nuevamente con tolueno y el filtrado reunido se concentró a una presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente primero ciclohexano, luego ciclohexano/acetato de etilo 50:1). Se obtuvieron 2,0 g del compuesto del título (61,6 % del valor teórico).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,89-1,02 (m, 1H), 1,19-1,30 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,46-1,66 (m, 4H), 1,76-1,87 (m, 1H), 2,31-2,42 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 2H).
Ejemplo 58A
2-(4-Etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla racémica de diaestereómeros) imagen88
F
En atmósfera de argón a 8,1 ml de una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tolueno (8,1 mmol) enfriada a 10 °C se añadió gota a gota una solución de 1,29 g (7,02 mmol) de (+/-)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo en 2 ml de tolueno abs. Después de 10 min a -10 °C se añadieron a esta mezcla de reacción una mezcla de 1,0 g (5,4 mmol) de 1-bromo-4-etilbenceno, 36,4 mg (0,16 mmol) de acetato de paladio(II) y 134 mg (0,34 mmol) de 2diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo en 5 ml de tolueno abs. Después de finalizada la adición se calentó a TA y se agitó primero durante 1 h a TA y luego 3 h a 80 °C. Después de enfriar a TA se filtraron con succión las sales precipitadas, el residuo se lavó nuevamente con tolueno y el filtrado reunido se concentró a una presión reducida. Se obtuvieron 1,26 g del producto bruto (80,9 % del valor teórico), que se continuó transformando como tal.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,51 min y 4,53 min; respectivamente m/z = 288 (M)+ (Relación aproximada de diaestereómeros 1:2,3).
E11805433
03-08-2015
Ejemplo 59A
(1R,2S,5R)-2-(propan-2-il)ciclohexil-(4-metilfenil)acetato de 5-metilo imagen89
Se dispusieron inicialmente 303,7 g (2022,46 mmol) de ácido (4-metilfenil)acético y 301 g (1926,2 mmol) de
5 (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexanol en 933 ml de tolueno, se añadieron 2,5 ml (38,5 mmol) de ácido metanosulfónico y se agitó durante la noche a reflujo en un dispositivo separador de agua. Posteriormente se dejó enfriar y a la mezcla de reacción se añadió una mezcla de 30 ml de soda cáustica al 45 % y 400 ml de agua. Después de 30 min se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 569,5 g del producto objetivo (97 % del valor teórico).
10 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,12 (s, 4H), 4,56 (td, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,50 (s a., 1H), 2,27 (s, 3H), 1,84 (d, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 1H), 1,32 (t, 1H), 1,10-0,89 (m, 2H), 0,86 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).
Ejemplo 60A
(1R,2S,5R)-5-metilciclohexil-(2S)-ciclopentil(4-metilfenil)acetato de 2-isopropilo imagen90
15
En atmósfera de argón se dispusieron inicialmente 442,73 g (3945,5 mmol) de terc-butóxido de potasio en 1230 ml de DMF a -10 °C y se añadieron en porciones 569 g (1972,7 mmol) de (1R,2S,5R)-2-(propan-2-il)ciclohexil-(4metilfenil)acetato de 5-metilo. A continuación se añadieron gota a gota 352,81 g (2367,8 mmol) de bromuro de ciclopentilo manteniéndose la temperatura entre -5 °C y -10 °C. Después de 90 min de agitación posterior a -10 °C
20 se añadieron 1,6 litros de agua y se agitó la mezcla durante 15 min a TA. Se añadieron 1,2 litros de éster etílico del ácido acético, se agitó nuevamente durante 15 min y a continuación se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en el evaporador rotativo. El producto bruto se recristalizó en 2 litros de metanol a 50 °C. Se obtuvieron 423,0 g del producto objetivo (60 % del valor teórico).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,19 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,55 (td, 1H), 3,26 (d, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,8325 1,73 (m, 2H), 1,68-1,24 (m, 11H), 1,23-1,13 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,88-0,77 (m, 8H), 0,66 (d, 3H).
Ejemplo 61A
(1R,2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexil-(2S)-[4-(bromometil)fenil]-(ciclopentil)acetato
E11805433
03-08-2015 imagen91
El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con la patente estadounidense 5.714.494 mediante la bromación de (1R,2S,5R)-5-metilciclohexil-(2S)-ciclopentil(4-metilfenil)acetato de 2-isopropilo con Nbromosuccinimida (NBS) en presencia de 2,2'-azobis-(2-metilpropanonitrilo) (AIBN) en carbono tetracloruro en
5 ebullición.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 9,15 min; sin ionización.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 3,54 min; sin ionización.
EM (DCI): m/z = 452/454 (M+NH4)+.
Ejemplo 62A
10 (-)-(1R,2S,5R)-5-Metilciclohexil-(2S)-ciclopentil(4-etilfenil)acetato de 2-isopropilo imagen92
Se enfriaron 14,4 ml de una solución 1,6 M de metillitio en dietiléter (23,0 mmol) a 0 ºC y se añadieron 2,30 g (12,06 mmol) de yoduro de cobre(I) seco. La suspensión de color naranja-amarillo se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de 5,0 g (11,48 mmol) de (1R,2S,5R)-5-metilciclohexil-(2S)-[4-(bromometil)fenil](ciclopentil)acetato 15 de 2-isopropilo en 12,5 ml de THF abs. Después de finalizar la adición se calentó la mezcla de reacción lentamente a 0 °C y primero se agitó durante 3 h a 0 °C y luego 2 h a TA. Posteriormente se añadieron 200 ml de solución acuosa de amoníaco al 25 % y 10 g de acetato de amonio. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min y luego se dejó en reposo durante la noche sin agitar. Después de la separación de fases se extrajo dos veces la fase acuosa con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio, se
20 secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 10:1  5:1). Se obtuvieron 3,33 g del compuesto objetivo (78,2 % del valor teórico).
EM (DCI): m/z = 388 (M+NH4)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,60-0,68 (m, 3H), 0,78-0,87 (m, 8H), 0,93-1,05 (m, 2H), 1,16 (t, 3H),
25 1,16-1,22 (m, 1H), 1,27-1,47 (m, 4H), 1,48-1,69 (m, 6H), 1,70-1,83 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,57 (c, 2H), 3,29 (d, 1H), 4,55 (td, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H).
[]D20 = -37,5°, c = 0,51, cloroformo.
Ejemplo 63A
1-Bromo-4-(1,1-difluoretil)benceno
E11805433
03-08-2015
FF
En atmósfera de argón se dispusieron inicialmente a temperatura ambiente 3,0 g (15,07 mmol) de 1-(4bromofenil)etanona en 30 ml de diclorometano y se añadieron lentamente 15,9 ml (120,57 mmol) de [etil(trifluoro-4sulfanil)amino]etano (DAST). A continuación se calentó la mezcla de reacción lentamente a 50 °C y se agitó durante 5 la noche a esta temperatura. Después de finalizada la transformación se vertió la mezcla de reacción lentamente en agua helada. A continuación se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo tres veces más con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración se eliminó el disolvente a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente éter de petróleo/diclorometano 4:1). Se obtuvieron 2,56 g (11,58 mmol, 77 % del valor teórico) del
10 compuesto del título como líquido amarillento.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 2,84 min; m/z = 220/222 (M)+.
Ejemplo 64A
(+)-(3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo imagen93 imagen94
F
15 A 287 g (1,65 mol) de ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico [A. Gerlach y U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); Nº de acc. CAS 142:179196] en 580 ml de etanol se añadieron a temperatura ambiente lentamente 133 ml (1,82 mol) de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción a continuación se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron lentamente 250 ml de agua y se extrajo tres veces cada vez con 150 ml de terc-butil-metiléter. Las fases orgánicas
20 reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración se eliminó el disolvente a una presión reducida a 30 °C y a una presión de 300 hPa. El producto bruto a continuación se destiló a 100 hPa y a una temperatura de cabeza de 65 °C. Se obtuvieron 225,8 g (113 mol, 74 % del valor teórico) del compuesto del título como líquido incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 4,10 (2H, q), 2,88-2,72 (1H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 2,46-2,36 (1H, m), 1,19 25 (3H, t), 1,11 (3H, d).
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 1,19 min; m/z = 184 (M)+.
[]D20 = +16,1°, c = 0,41, metanol.
Ejemplo 65A
4,4,4-Trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen95
F
55
5
10
15
20
25
30
35
40
E11805433
03-08-2015
En atmósfera de argón se dispusieron inicialmente 196,9 mg (0,88 mmol) de acetato de paladio(II) y 724,8 mg (1,84 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo en 50 ml de tolueno anhidro. A la mezcla de reacción a continuación se añadieron lentamente 43,8 ml (43,8 mmol) de una solución 1 M de exametildisilazida de litio en THF y se agitó durante 10 min a TA. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a -10 °C, se añadieron lentamente 7 g (38,0 mmol) de (+/-)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo y se agitó 10 min a -10 °C. Posteriormente se añadieron gota a gota 5 g (29,2 mmol) de 4-bromotolueno disuelto en 50 ml de tolueno y la mezcla de reacción se calentó primero a TA y luego a 80 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a esta temperatura, luego se enfrió a TA y se agitó durante la noche. Después de realizada la transformación (control por DC; eluyente ciclohexano/ diclorometano 2:1) se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, el residuo se lavó varias veces con éster etílico del ácido acético y diclorometano y los filtrados reunidos se concentraron a una presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente éter de petróleo/diclorometano 4:1  3:1). Se obtuvieron 3,91 g (14,3 mmol, 48,8 % del valor teórico) del compuesto del título como líquido incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 7,26 (2H, d), 7,20-7,12 (2H, m), 4,17-3,95 (2H, m), 3,74 (0,25H, d), 3,66 (0,75H, d), 3,35-3,07 (1H, m), 2,29 (2,25H, s), 2,28 (0,75H, s), 1,17 (0,75H, d), 1,11 (3H, t), 0,76 (2,25H, d).
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,20 min; m/z = 275 (M+H)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,23 min; m/z = 275 (M+H)+ (diaestereómero 2).
Ejemplo 66A
(3R)-2-(4-Clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen96
F
Preparación de la solución A: se enfriaron 163,9 ml de una solución 1 M de exametildisilazida de litio en tolueno en atmósfera de argón a -10 °C a una temperatura de -20 °C (enfriamiento mediante acetona/hielo seco) y se agregaron lentamente 20 g (108,6 mmol) de (+)-(3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo, disuelto en 150 ml de tolueno, cuidando de no exceder una temperatura de -10 °C. La solución posteriormente se agitó 10 min a una temperatura máxima de -10 °C.
Preparación de la solución B: se disolvieron 27,03 g (141,2 mmol) de 1-bromo-4-clorobenceno en atmósfera de argón a TA en 100 ml de tolueno y se añadieron 731 mg (3,26 mmol) de acetato de paladio(II) y 2,693 g (6,84 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo. La solución se agitó 10 min a TA.
Primero se retiró el baño de enfriamiento de la solución A. A continuación se añadió a la solución A aún fría lentamente gota a gota la solución B. Las soluciones ahora unificadas se calentaron lentamente a TA y se agitó durante 1 h a esta temperatura. A continuación se calentó la mezcla de reacción a 80 °C (temperatura interna) y se agitó durante 3 h a esta temperatura. Posteriormente se enfrió la mezcla de reacción lentamente a TA y se agitó otras 12 h. La mezcla de reacción finalmente se filtró a través de tierra de diatomeas, el residuo se lavó nuevamente varias veces con tolueno y los filtrados reunidos se concentraron a una presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 4:1). Se obtuvieron 27,4 g (92,98 mmol, 86 % del valor teórico) del compuesto del título como aceite amarillo en una relación de diaestereómeros de 3:1.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,45 min; m/z = 294 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,48 min; m/z = 294 (M)+ (diaestereómero 2).
Análogamente a los Ejemplos de Síntesis 65A y 66A se obtuvieron los siguientes compuestos:
E11805433
03-08-2015
Ejemplo
Nombre / Estructura / Eductos Datos analíticos
67A
(3R)-4,4,4-trifluoro-2-(4-isopropilfenil)3-metilbutanoato de etilo O CH3 H3C CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,61 min; m/z = 302 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,64 min; m/z = 302 (M)+ (diaestereómero 2).
O H3C CH3 F F F a partir de 1-bromo-4-isopropilbenceno y (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
68A
(3R)-2-(4-terc-butilfenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoato de etilo O CH3 H3C H3C CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,83 min; m/z = 317 (M+H)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,85 min; m/z = 317 (M+H)+ (diaestereómero 2). EM (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+ .
O H3C CH3 F F F a partir de 1-bromo-4-terc-butilbenceno y (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
69A
4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]butanoato de etilo O F F F CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,43 min; m/z = 328 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 3,47 min; m/z = 328 (M)+ (diaestereómero 2).
O H3C CH3 F F F a partir de 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo

E11805433
03-08-2015
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Eductos Datos analíticos
70A
(3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2[4-(trifluorometil)fenil]butanoato de etilo O F F F CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,38 min; m/z = 328 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 3,42 min; m/z = 328 (M)+ (diaestereómero 2).
O H3C CH3 F F F a partir de 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno y (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
71A
(3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(1,1,1-trifluoro2-metilpropan-2-il)fenil]butanoato de etilo O O H3C CH3 F F F H3C H3C FF F a partir de 1-bromo-4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2il)benceno y (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,68 min; m/z = 370 (M)+ .
72A
(3R)-2-[4-(1,1-difluoretil)fenil]-4,4,4-trifluoro-3metilbutanoato de etilo OH3C F F CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,31 min; m/z = 304 (M-HF)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,35 min; m/z = 304 (M-HF)+ (diaestereómero 2). EM (DCI): m/z = 342 (M+NH4)+ .
O H3C CH3 F F F a partir de 1-bromo-4-(1,1-difluoretil)benceno y (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo

E11805433
03-08-2015
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Eductos Datos analíticos
73A
(3R)-2-(4-ciclopropilfenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoato de etilo O CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,19 min; m/z = 300 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 5,21 min; m/z = 300 (M)+ (diaestereómero 2).
O H3C CH3 F F F a partir de 1-bromo-4-ciclopropilbenceno y (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
74A
(3R)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-4,4,4-trifluoro-3metilbutanoato de etilo O O H3C CH3 F F F Cl O H3C a partir de 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno y (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,34 min; m/z = 324/326 (M)+ .
75A
2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo O Cl CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,44 min; m/z = 294/296 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,48 min; m/z = 294/296 (M)+ (diaestereómero 2).
O H3C CH3 F F F a partir de 1-bromo-4-clorobenceno y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo

E11805433
03-08-2015
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Eductos Datos analíticos
76A
4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4(trifluorometoxi)fenil]butanoato de etilo O O H3C CH3 F F F OF F F CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,41 min; m/z = 344 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 3,44 min; m/z = 344 (M)+ (diaestereómero 2).
a partir de 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
77A
2-(4-cloro-3-metilfenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoato de etilo O Cl CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,81 min; m/z = 308/310 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,84 min; m/z = 308/310 (M)+ (diaestereómero 2).
O H3C CH3 F F F H3C a partir de 4-bromo-1-cloro-2-metilbenceno y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo

Ejemplo 78A
(3R)-2-(4-Etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen97
F
5
Se enfriaron 24,4 ml (24,4 mmol) de una solución 1 M de exametildisilazida de litio en tolueno a -10 °C y se añadió gota a gota una solución de 3,0 g (16,29 mmol) de (+)-(3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo en 15 ml de tolueno abs. La mezcla se agitó durante 10 min. A continuación se añadió gota a gota a -10 °C una solución preparada previamente de 3,92 g (21,18 mmol) de 1-bromo-4-etilbenceno, 110 mg (0,49 mmol) de acetato de 10 paladio(II) y 404 mg (1,03 mmol) de 2'-diciclohexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo en 20 ml de tolueno abs. La mezcla de reacción resultante se agitó primero durante 1 h a TA, luego 3 h a 80 °C. Posteriormente se concentró a una presión reducida la mezcla y el residuo se recogió en acetato de etilo y se vertió en agua. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de amonio y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una
E11805433
03-08-2015
presión reducida. Del residuo se obtuvieron después de la cromatografía en gel de sílice (eluyente primero ciclohexano, luego gradiente ciclohexano/acetato de etilo 200:1  50:1) 3,051 g del compuesto del título (64,9 % del valor teórico, relación aproximada de diaestereómeros 3:1).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,52 min; m/z = 289 (M+H)+ (diaesterómero secundario); Tr = 1,54 min; m/z = 289 5 (M+H)+ (diaesterómero principal).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,76 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,55-2,63 (m, 2H), 3,21-3,31 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,95-4,16 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H).
De manera comparable se prepararon a partir de (+)-(3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo y los correspondientes bromuros de fenilo los siguientes compuestos:
10 Ejemplo 79A
(3R)-4,4,4-Trifluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen98
F
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,63 min; m/z = 278 (M)+ (diaesterómero secundario); Tr = 3,66 min; m/z = 278 (M)+ (diaesterómero principal).
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,77 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,01-4,14 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H).
Ejemplo 80A
(3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-vinilfenil)butanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen99
F 20 CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,64 min y 4,66 min; respectivamente m/z = 286 (M)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,79 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,99-4,17 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H).
Ejemplo 81A
(3R)-4,4,4-Trifluoro-2-[4-(1-fluorovinil)fenil]-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen100
F CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,60 min y 4,63 min; respectivamente m/z = 304 (M)+. CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,29 min y 1,30 min; respectivamente m/z = 279. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,79 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 3,34-3,38 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,99-4,17 (m, 2H), 4,97 (dd, 1H), 5,42 (dd, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,63 (d, 2H).
Ejemplo 82A
(3R)-2-(4-Cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen101
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,33 min y 4,36 min; respectivamente m/z = 312 (M)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,08-1,19 (m, 3H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,01-4,18 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,51-7,64 (m, 2H).
Ejemplo 83A
(3R)-2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diaestereómeros) imagen102
15 CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,21 min; m/z = 312 (M)+.
Ejemplo 84A
2-[4-(Bromometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
Br
imagen103O
imagen104CH3O
F CH3F
Se agitaron 2,25 g (8,2 mmol) de 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etilo, 1,53 g (8,6 mmol) de Nbromosuccinimida y 67 mg (0,41 mmol) de 2,2'-azobis-(2-metilpropanonitrilo) en 36 ml de triclorometano durante la noche a reflujo. Después de haberse completado la transformación se separó la succinimida por filtración, el residuo
5 del filtro se lavó nuevamente con diclorometano y se concentró el filtrado a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 40:1). Se obtuvieron 2,667 g (7,5 mmol, 92 % del valor teórico) de un aceite amarillento.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,72 min; m/z = 373 (M-Br)+ (diaestereómero 1); Tr = 5,74 min; m/z = 373 (M-Br)+ (diaestereómero 2).
10 Ejemplo 85A
4,4,4-Trifluoro-3-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]butanoato de etilo
F F
imagen105CH3
O imagen106
A 3,77 g (10,67 mmol) de 2-[4-(bromometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo en 40 ml de 1-metilpirrolidin2-ona se añadieron 529 mg (2,78 mmol) de yoduro de cobre(I) y 4 g (20,82 mmol) de 2,2-difluoro-215 (fluorsulfonil)acetato de metilo y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de realizada la reacción la mezcla de reacción se vertió lentamente sobre 100 ml de agua helada. La mezcla obtenida a continuación se extrajo tres veces con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración se eliminó el disolvente a una presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 4:1). Se obtuvieron 1,48 g (4,32 mmol, 41 % del valor teórico) del
20 compuesto del título como aceite de color amarillento.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,06 min; m/z = 342 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 4,09 min; m/z = 342 (M)+ (diaestereómero 2).
EM (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+.
Ejemplo 86A
25 (4-Clorofenil)(3-oxociclopentil)acetato de metilo imagen107
En atmósfera de argón se dispusieron inicialmente 14,8 ml (105,6 mmol) de diisopropilamina en 150 ml de THF, se enfrió a -30 °C y se añadieron lentamente 42,3 ml (105,75 mmol) de una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano. A continuación se calentó la mezcla de reacción a -20 °C, lentamente se añadieron 15 g (81,25 mmol) de (45 clorofenil)acetato de metilo, disuelto en 90 ml de THF y durante 2 h se agitó a esta temperatura. La mezcla de reacción luego se enfrió a -78 °C y lentamente se añadieron 7,2 ml (86,1 mmol) de 2-ciclopenten-1-ona, disuelto en 60 ml de THF. Después de finalizar la adición la solución se agitó 1 h a esta temperatura. Después del control mediante CD (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 9:1) se añadió una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se recogió en acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases
10 orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración se eliminó el disolvente a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 4:1). Se obtuvieron 15,65 g (58,67 mmol, 72 % del valor teórico) del compuesto del título como aceite de color amarillento.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 7,02 min; m/z = 266 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 7,04 min; m/z = 266 (M)+ 15 (diaestereómero 2).
EM (DCI): m/z = 284 (M+NH4)+.
Ejemplo 87A
(4-Clorofenil)(3,3-difluorociclopentil)acetato de metilo imagen108
20 En atmósfera de argón se dispusieron inicialmente 82,5 ml (82,14 mmol) de una solución al 50 % de 1,1'-[(trifluoro4-sulfanil)imino]bis(2-metoxietano) (Desoxofluoro) en THF, diluida con 200 ml de tolueno, se enfrió a 5 ºC y lentamente se añadieron 744 µl (5,87 mmol) de una solución 1 M del complejo trifluoruro de boro-dietiléter. La mezcla se agitó durante 2 h a 5 °C. A continuación la mezcla de reacción se añadió lentamente con 15,65 g (58,67 mmol) de (4-clorofenil)(3-oxociclopentil)acetato de metilo, disuelto en 200 ml de tolueno, luego se calentó a 55 °C y
25 durante 60 h se agitó a esta temperatura. La mezcla de reacción posteriormente se añadió a una mezcla enfriada a 0 ºC que se compone de 100 ml de tolueno y 100 ml de soda cáustica 2 M. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa tres veces más con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración se eliminó el disolvente a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 7:1). Se
30 obtuvieron 13,24 g (45,86 mmol, 78 % del valor teórico) del compuesto del título como aceite incoloro.
EM (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,83 min; m/z = 288 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 5,86 min; m/z = 288 (M)+ (diaestereómero 2).
Ejemplo 88A
35 (+/-)-(2,2-Difluorociclopentil)acetato de etilo imagen109
F
A una solución de 52,8 ml (399,5 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en 150 ml de diclorometano abs. se añadieron gota a gota a TA 17,0 g (99,88 mmol) de (+/-)-2-oxociclopentilacetato de etilo. La mezcla se calentó durante la noche a reflujo. Después de enfriar se añadieron otros 13,2 ml (99,88 mmol) de trifluoruro de 5 dietilaminoazufre (DAST) y la mezcla se agitó nuevamente durante 36 h a reflujo. Después de enfriar se diluyó con diclorometano, se añadió cuidadosamente solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y luego se agitó vigorosamente. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, dos veces con ácido clorhídrico 1 N y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. A partir del residuo de color marrón oscuro se aisló el producto
10 mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente pentano/diclorometano 10:1  1:1). Se obtuvieron 7,52 g (39 % del valor teórico) del compuesto del título.
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 2,88 min; m/z = 172.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,18 (t, 3H), 1,33-1,48 (m, 1H), 1,61-1,77 (m, 2H), 1,92-2,20 (m, 3H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,43-2,60 (m, 2H), 4,07 (c, 2H).
15 Ejemplo 89A
(+/-)-(4-Clorofenil)(2,2-difluorociclopentil)acetato de etilo (mezcla de diaestereómeros)
H3C imagen110 imagen111
Cl
Se enfriaron 22,6 ml (22,6 mmol) de una solución 1 M de exametildisilazida de litio en tolueno a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de 2,90 g (15,09 mmol) de (+/-)-(2,2-difluorociclopentil)acetato de etilo en 20 ml de tolueno 20 abs. La mezcla se agitó durante 10 min a -20 °C. Después de retirar la refrigeración se añadió gota a gota una solución preparada previamente de 3,75 g (19,61 mmol) de 4-bromoclorobenceno, 110 mg (0,49 mmol) de acetato de paladio(II) y 374 mg (0,95 mmol) de 2'-diciclohexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo en 20 ml de tolueno abs. La mezcla de reacción resultante se agitó primero durante 1 h a TA y luego 2 h a 90 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas
25 reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. Del residuo se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 50:1) 2,70 g del compuesto del título (59,1 % del valor teórico, relación aproximada de diaestereómeros 1:4,3).
CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 6,09 min y 6,20 min.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,01-1,27 (m, 3H), 1,37-1,50 (m, 1H), 1,51-1,75 (m, 3H), 1,94-2,23 (m, 30 3H), 2,84-3,07 (m, 1H), 3,55-3,79 (m, 1H), 3,93-4,20 (m, 2H), 7,29-7,53 (m, 4H).
Ejemplo 90A
Ácido (+/-)-(4-bromofenil)(ciclopentil)acético A una solución de 30 g (96,4 mmol) de (+/-)-(4-bromofenil)(ciclopentil)acetato de etilo en 655 ml de metanol se añadieron 386 ml (964 mmol) de soda cáustica al 10 % y la mezcla se calentó durante 3 h a reflujo. Después de enfriar la solución se añadió con agitación a 2 litros de agua, mediante la adición de ácido clorhídrico diluido se llevó a un valor de pH 1-2 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron 27,2 g (92 % del valor teórico) del compuesto del título. imagen112
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,34 min; m/z = 283/285 (M+H)+.
Ejemplo 91A
Ácido (+/-)-(4-cianofenil)(ciclopentil)acético imagen113
10
A una solución de 192,5 mg (0,79 mmol) de (+/-)-(4-cianofenil)(ciclopentil)acetato de metilo en 1,7 ml de THF/metanol (1:1) se añadieron 316,5 mg (7,9 mmol) de hidróxido de sodio y se agitó durante 3 h a TA. La mezcla de reacción posteriormente se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron 125,6 mg (69 % del valor
15 teórico) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,11 min; m/z = 230 (M+H)+.
Ejemplo 92A
Ácido (+/-)-(4-nitrofenil)(ciclopentil)acético imagen114
20 A una solución de 715 mg (2,6 mmol) de (+/-)-(4-nitrofenil)(ciclopentil)acetato de etilo en 6 ml de THF/metanol (1:1) se añadieron 1,03 g (25,8 mmol) de hidróxido de sodio y se agitó durante la noche a TA. A continuación se vertió la mezcla de reacción en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se recogió en 80 ml de dietiléter y se añadieron 250 ml de éter de petróleo. El sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con éter de petróleo. El producto así
25 obtenido se continuó purificando mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 89,5 mg (14 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,21 min; m/z = 250 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,86-1,07 (m, 1H), 1,20-1,74 (m, 6H), 1,81-1,96 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 12,58 (s a., 1H).
Ejemplo 93A
Ácido (+)-(2S)-ciclopentil(4-metilfenil)acético
Una solución de 1,0 g (2,8 mmol) de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-(2S)-ciclopentil(4-metilfenil)acetato en 5
5 ml de 1,2-dicloroetano se agregó a TA 1,53 ml (11,2 mmol) de yodotrimetilsilano y se agitó durante la noche. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 539 mg (88 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,13 min; m/z = 217 (M-H) .
10 []D20 = +65,0°, c = 0,50, cloroformo.
Ejemplo 94A
Ácido (+/-)-[4-(acetoximetil)fenil](ciclopentil)acético imagen115 imagen116
O
Se disolvieron 11,70 g (35,19 mmol) de [4-(acetoximetil)fenil](ciclopentil)acetato de terc-butilo en 108,5 ml de
15 diclorometano, se enfrió a 0 ºC y se añadieron 39,2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó primero durante 1,5 h a 0 °C, luego 1,5 h a TA y a continuación se concentró a una presión reducida. El residuo se recogió en 50 ml de diclorometano y la solución se lavó cuatro veces con 30 ml de agua cada vez. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvieron 9,83 g del compuesto objetivo como producto bruto (aproximadamente 90 % de pureza, rendimiento 91 %
20 del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,02 min; m/z = 275 (M-H) .
Ejemplo 95A
Ácido (+/-)-(4-clorofenil)(ciclopentil)acético imagen117
25 Se disolvieron 4,63 g (18,3 mmol) de (4-clorofenil)(ciclopentil)acetato de metilo en una mezcla de 18,5 ml de THF y 18,5 ml de metanol y a TA se añadieron 73,3 ml de soda cáustica al 10 % (183,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. A continuación se acidificó la mezcla mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a una presión reducida. Se obtuvieron 4,31 g del compuesto objetivo como producto bruto (rendimiento 98,6 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,30 min; m/z = 193 (M-CO2H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,87-1,03 (m, 1H), 1,17-1,33 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,47-1,69 (m, 3H), 1,77-1,90 (m, 1H), 2,33-2,47 (m, 1H), 3,27 (d, 1H), 7,30-7,42 (m, 4H), 12,36 (s, 1H).
De forma análoga se prepararon los siguientes ácidos carboxílicos:
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
96A
Ácido 2-(4-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (mezcla racémica de diaestereómeros, aproximadamente 1:12) OHO H3C F F F CH3 a partir de 2-(4-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla racémica de diaestereómeros) CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,82 min; m/z = 260 (M)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,76 (d, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,59 (c, 2H), 3,16-3,27 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 7,187,23 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 12,65 (s a., 1H).
97A
Ácido (+/-)-ciclopentil(3,4-diclorofenil)acético HO O Cl Cl CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,22 min; m/z = 271/273 (M-H) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,90-1,03 (m, 1H), 1,16-1,35 (m, 2H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,48-1,68 (m, 3H), 1,75-1,89 (m, 1H), 2,34-2,45 (m, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 12,52 (s a., 1H).
a partir de ciclopentil(3,4-diclorofenil)acetato de metilo

Ejemplo 98A
10 Ácido (+/-)-ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]acético imagen118
En una mezcla de 24,9 ml de THF, metanol y agua respectivamente se dispusieron inicialmente 4,98 g (17,4 mmol) de ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo y se añadieron a 0 °C 1,04 g (43,49 mmol) de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó 4 h a esta temperatura. A continuación se diluyó con agua y se 15 acidificó levemente con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. Se obtuvieron 4,56 g del compuesto objetivo como producto bruto (rendimiento 96,3 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,18 min; m/z = 227 (M-CO2H) .
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,87-1,03 (m, 1H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,35-1,48 (m, 1H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,65-7,74 (m, 2H), 12,48 (s a., 1H).
Ejemplo 99A
Ácido (+/-)-ciclopentil(4-fluorofenil)acético imagen119
Se disolvieron 2,20 g (aproximadamente al 88 %, 6,96 mmol) de (+/-)-ciclopentil(4-fluorofenil)acetato de terc-butilo
10 en 2,9 ml de diclorometano y se añadieron a TA 10,7 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó durante 3 h a TA y luego se concentró a una presión reducida. El residuo se secó durante la noche a alto vacío. El sólido resultante se añadió con acetonitrilo, a continuación se filtró con succión y se lavó con poca cantidad de acetonitrilo. Después del secado a alto vacío se obtuvieron 720 mg de un primer lote de sólidos. El filtrado anteriormente obtenido se concentró y el residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (eluyente acetonitrilo/agua). Se
15 obtuvieron así otros 529 mg del producto objetivo (rendimiento conjunto 80,8 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,08 min; m/z = 221 (M-H) .
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,85-1,03 (m, 1H), 1,16-1,33 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 1H), 3,26 (d, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 2H), 12,30 (s, 1H).
Ejemplo 100A
20 Ácido (+/-)-(4-cloro-2-fluorofenil)(ciclopentil)acético imagen120
Se disolvieron 7,55 g (27,9 mmol) de (4-cloro-2-fluorofenil)(ciclopentil)acetato de metilo en 32 ml de THF, metanol y agua respectivamente y se añadieron con enfriamiento con hielo 11,15 g (287,9 mmol) de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA, luego se diluyó con agua y con ácido clorhídrico 1 N se ajustó a
25 un valor de pH 2. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a una presión reducida. El sólido restante se añadió con agua, se filtró con succión y se secó minuciosamente a una presión reducida. Se obtuvieron 6,96 g del compuesto objetivo (97,2 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,18 min; m/z = 211 (M-CO2H) .
30 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,86-1,00 (m, 1H), 1,25-1,47 (m, 3H), 1,49-1,65 (m, 3H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 12,52 (s a., 1H).
De forma análoga se prepararon los siguientes ácidos carboxílicos:
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
101A
Ácido (+/-)-ciclopentil(2,4-diclorofenil)acético HO O ClCl CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,22 min; m/z = 271 (M-H) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,88-0,98 (m, 1H), 1,27-1,36 (m, 2H), 1,39-1,47 (m, 1H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,83-1,93 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 12,59 (s a., 1H).
a partir de ciclopentil(2,4-diclorofenil)acetato de etilo
102A
Ácido (+/-)-ciclopentil[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acético HO O F F F F a partir de ciclopentil[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,17 min; m/z = 245 (M-CO2H) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,89-1,06 (m, 1H), 1,19-1,36 (m, 2H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,49-1,69 (m, 3H), 1,76-1,92 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 3,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 12,62 (s a., 1H).
103A
Ácido (+/-)-ciclopentil[4-(trifluorometoxi)fenil]acético HO O O F F F CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,18 min; m/z = 287 (M-H) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,88-1,02 (m, 1H), 1,20-1,33 (m, 2H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 12,40 (s a., 1H).
a partir de ciclopentil[4-(trifluorometoxi)fenil]acetato de metilo

Ejemplo 104A
Ácido (+)-(2S)-ciclopentil(4-etilfenil)acético
Se agitaron 515 mg (1,39 mmol) de (-)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-(2S)-ciclopentil(4-etil-fenil)acetato en 17 ml de ácido trifluoroacético durante la noche a TA. La mezcla de reacción posteriormente se concentró a una presión reducida y el residuo se recogió en diclorometano. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a una presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1  2:1). Se obtuvieron así 286 mg del compuesto objetivo (88,5 % del valor teórico). imagen121
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,17 min; m/z = 231 (M-H) .
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,89-1,01 (m, 1H), 1,16 (m, 3H), 1,20-1,33 (m, 2H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,48-1,67 (m, 3H), 1,78-1,88 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,57 (c, 2H), 3,18 (d, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 12,17 (s a., 1H).
[]D20 = +50,4°, c = 0,455, cloroformo.
Ejemplo 105A
10 Ácido (+)-(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico imagen122
Se disolvieron 5,086 g (17,26 mmol) de (3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo en 68 ml de dioxano y se añadieron 34 ml de soda cáustica 1 N. La preparación se agitó 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción luego se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a un valor de pH 1 y se extrajo varias veces con diclorometano. Las fases
15 orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a una presión reducida. Se obtuvieron 3,9 g (14,63 mmol, 85 % del valor teórico, 83 % de) del compuesto objetivo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 12,95-12,73 (1H, s a), 7,49-7,34 (4H, m), 3,68 (1H, d), 3,31-3,18 (1H, m), 1,20 (0,25H, d), 0,78 (2,75H, d).
20 CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,85 min; m/z = 266 (M)+.
[]D20 = +57,2°, c = 0,41, metanol.
De forma análoga se prepararon los compuestos indicados en la siguiente Tabla:
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
106A
Ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoico OHO H3C CH3 F F F a partir de 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,48 min; m/z = 246 (M)+ .

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
107A
Ácido (2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2[4-(trifluorometil)fenil]butanoico OHO H3C F F F F F F a partir de (2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil2-[4-(trifluorometil)fenil]butanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,85 min; m/z = 300 (M)+ .
108A
Ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]butanoico OHO H3C F F F F F F a partir de 4,4,4-trifluoro-3-metil2-[4-(trifluorometil)fenil]butanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,85 min; m/z = 300 (M)+ .
109A
Ácido (2S,3R)-4,4,4-trifluoro-2-(4-isopropilfenil)3-metilbutanoico O OH H3C F F F CH3 H3C a partir de (3R)-4,4,4-trifluoro-2-(4-isopropilfenil)3-metilbutanoato de etilo RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 12,56 (1H, s a), 7,25 (4H, q), 3,56 (1H, d), 3,28-3,16 (1H, m), 2,942,81 (1H, m), 1,19 (6H, d), 0,75 (3H, d). CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,93 min; m/z = 274 (M)+ .
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
110A
Ácido (2S,3R)-2-(4-terc-butilfenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoico O OH H3C F F F CH3 H3C H3C a partir de (2S,3R)-2-(4-terc-butilfenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,15 min; m/z = 288 (M)+ .
111A
Ácido (2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-fenil]butanoico O OH H3C F F F H3C H3C F F F a partir de (2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]butanoato de etilo RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 12,90-12,40 (1H, s a), 7,53 (2H, d), 7,40 (2H, d), 3,69 (0,11H, d), 3,64 (0,89H, d), 3,30-3,20 (1H, m), 1,55 (6H, s), 1,21 (0,33H, d), 0,76 (2,67H, d). CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,19 min; m/z = 341 (M-H) .
112A
Ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]butanoico O OH H3C F F F F F F a partir de 4,4,4-trifluoro-3-metil-2[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]butanoato de etilo RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 12,95-12,59 (1H, s a), 7,37 (4H, q), 3,70-3,57 (3H, m), 3,30-3,18 (1H, m), 0,76 (3H, d). CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,45 min; m/z = 315 (M+H)+ .
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
113A
Ácido (4-clorofenil)(3,3-difluorociclopentil)acético Cl O OH F F a partir de (4-clorofenil)(3,3-difluorociclopentil)acetato de metilo RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 12,59 (1H, s a), 7,38 (4H, q), 3,51 (0,5H, d), 3,48 (0,5H, d), 2,772,60 (1H, m), 2,42-2,27 (0,5H, m), 2,26-1,20 (5,5H, m). CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 6,33 min; m/z = 274 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 6,38 min; m/z = 274 (M)+ (diaestereómero 2).
114A
Ácido (2S,3R)-2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoico O OH H3C F F F H3C F F a partir de (3R)-2-[4-(1,1-difluoretil)fenil]-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoato de etilo CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,34 min; m/z = 295 (M-H) .
115A
Ácido (2S,3R)-2-(4-ciclopropilfenil)-4,4,4-trifluoro-3metilbutanoico O OH RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 12,78-12,52 (1H, s a), 7,22 (2H, d), 7,05 (2H, d), 3,54 (1H, d), 3,27-3,12 (1H, m), 1,94-1,82 (1H, m), 0,97-0,89 (2H, m), 0,75 (3H, d), 0,690,62 (2H, m). CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,51 min; m/z = 273 (M+H)+ .
H3C F F F a partir de (3R)-2-(4-ciclopropilfenil)-4,4,4-trifluoro-3metilbutanoato de etilo
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
116A
Ácido (2S,3R)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoico O Cl O H3C RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, /ppm): 12,91-12,71 (1H, s a), 7,41 (1H, d), 7,18 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 3,86 (3H, s), 3,66 (1H, d), 3,40-3,19 (1H, m), 0,79 (3H, d). CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,20 min; m/z = 295/297 (M-H) .
OH H3C F F F a partir de (3R)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoato de etilo
117A
Ácido 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico O OH H3C F F F Cl a partir de 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoato de etilo CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,04 min; m/z = 265/267 (M-H) (diaestereómero 1); Tr = 1,06 min; m/z = 265/267 (M-H) (diaestereómero 2).
118A
Ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]butanoico O OH H3C F F F OF F F a partir de 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4(trifluorometoxi)fenil]butanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 3,85 min; m/z = 316 (M)+ .
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
119A
Ácido 2-(4-cloro-3-metilfenil)-4,4,4-trifluoro3-metilbutanoico O OH H3C F F F Cl H3C a partir de 2-(4-cloro-3-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3metilbutanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 5,20 min; m/z = 280/282 (M)+ (diaestereómero 1); Tr = 5,23 min; m/z = 280/282 (M)+ (diaestereómero 2).

Ejemplo 120A
Ácido (3R)-2-(4-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (mezcla de diaestereómeros) imagen123
F
5 Se disolvieron 3,0 g del éster etílico del ácido (3R)-2-(4-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (aproximadamente 88 % de pureza, aproximadamente 9,16 mmol; mezcla de diaestereómeros) en una mezcla de 12,4 ml de metanol, THF y agua respectivamente y se añadieron en porciones 5,49 g (137,35 mmol) de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó 9 h a 40 °C. Después de enfriar se eliminaron a una presión reducida la mayoría de los disolventes
10 volátiles y el residuo se diluyó con agua. Se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico y se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a una presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvieron 2,61 g del compuesto del título como producto bruto, que no se continuó purificando (Relación aproximada de diaestereómeros 9:1).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,08 min; m/z = 259 (M-H) (diaesterómero secundario); Tr = 1,11 min; m/z = 259 (M15 H) (diaesterómero principal).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,76 (d, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,54-2,66 (m, 4H), 3,10-3,29 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 12,58 (s a., 1H).
De manera comparable (temperatura de reacción: TA a +40 °C; tiempo de reacción: 912 h) se prepararon a partir de los correspondientes ésteres los siguientes ácidos carboxílicos:
20 Ejemplo 121A
Ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metilbutanoico (mezcla de diaestereómeros) Relación aproximada de diaestereómeros 9:1. imagen124
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,77 (d, 3H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 12,78 (s a., 1H).
Ejemplo 122A
Ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-vinilfenil)butanoico (mezcla de diaestereómeros) imagen125
Relación aproximada de diaestereómeros 10:1.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,04 min; m/z = 257 (M-H) (diaesterómero secundario); Tr = 1,06 min; m/z = 257 (M10 H) (diaesterómero principal).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,78 (d, 3H), 3,18-3,31 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,40-7,54 (m, 2H), 12,74 (s a., 1H).
Ejemplo 123A
Ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-2-[4-(1-fluorovinil)fenil]-3-metilbutanoico (mezcla de diaestereómeros) imagen126
F
15 Relación aproximada de diaestereómeros 9:1. CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,97 min; m/z = 276 (M)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,78 (d, 3H), 3,16-3,29 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 7,39-7,51 (m, 2H), 7,58-7,69 (m, 2H), 12,83 (s a., 1H). 20 Ejemplo 124A Ácido (4-clorofenil)(2,2-difluorociclopentil)acético (mezcla de diaestereómeros) imagen127
F
Se disolvieron 2,70 g (8,92 mmol) de éster etílico del ácido (4-clorofenil)(2,2-difluorociclopentil)-acético (mezcla de diaestereómeros) en 10 ml de metanol, 10 ml de THF y 5 ml de agua y se añadieron a TA 7,13 g (89,18 mmol) de soda cáustica al 50 %. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Posteriormente se diluyó con agua y
5 se acidificó con ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a una presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvieron 2,39 g del compuesto objetivo (97,6 % del valor teórico, relación aproximada de diaestereómeros 1:1).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,05 min y 1,07 min; respectivamente m/z = 273 (M-H) .
10 De manera comparable se prepararon a partir de los correspondientes ésteres los siguientes ácidos carboxílicos:
Ejemplo 125A
Ácido (3R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (mezcla de diaestereómeros) imagen128
Relación aproximada de diaestereómeros 1:1. 15 CG-EM (Procedimiento 1): Tr = 4,79 min; m/z = 284 (M)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diaestereómeros:  [ppm] = 0,80/1,19 (cada d, 3H), 3,18-3,29 (m, 1H), 3,74/3,77 (cada dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,43-7,65 (m, 2H), 12,91/13,24 (cada s a, 1H).
Ejemplo 126A
Ácido (3R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (mezcla de diaestereómeros) imagen129
F
20 CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,25 min; m/z = 283 (M-H) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): diaesterómero principal:  [ppm] = 0,87 (d, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 13,02 (s a., 1H).
Ejemplo 127A
25 1-(3-{[(2S)-2-Ciclopentil-2-(4-metilfenil)acetil]amino}-bencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen130
A una solución de 200 mg (916 µmol) ácido (+)-(2S)-ciclopentil(4-metilfenil)acético en 1 ml de DMF se añadieron a TA 453 mg (1191 µmol) de HATU y 479 µl (2750 µmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 30 min. A continuación se añadieron 249 mg (1008 µmol) de 1-(3-aminobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo.
5 Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se separó en sus componentes directamente mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron así 328 mg (80 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,49 min; m/z = 448 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,74-0,85 (m, 2H), 0,89-1,01 (m, 1H), 1,01-1,10 (m, 2H), 1,14-1,69 (m, 15H), 1,70-1,87 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,04-7,20 (m, 3H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 10 7,50 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).
Ejemplo 128A
(+/-)-1-[3-({[4-(Acetoximetil)fenil](ciclopentil)acetil}amino)bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen131
O
Se disolvieron 9,50 g (34,4 mmol) de ácido (+/-)-[4-(acetoximetil)fenil](ciclopentil)acético en 67,5 ml de DMF y se
15 añadieron 5,58 g (41,25 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol(HOBt). La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron 15,0 ml (85,95 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 10,63 g (42,97 mmol) de 1-(3aminobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo, disuelto en poca cantidad de DMF. A la mezcla de reacción a continuación se añadieron en varias porciones 14,38 g (37,82 mmol) de HATU, se calentó lentamente a TA y luego se agitó durante la noche. Posteriormente la mezcla se vertió sobre una solución saturada acuosa de carbonato de
20 sodio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa varias veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo 50:1  20:1). Se obtuvieron así 12,86 g del compuesto objetivo (69,4 % del valor teórico).
25 CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,40 min; m/z = 450 (M-C4H7)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,77-0,83 (m, 2H), 0,91-1,02 (m, 1H), 1,03-1,08 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,32-1,40 (m, 1H), 1,41-1,70 (m, 4H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,39 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
Ejemplo 129A
(+/-)-1-[3-({Ciclopentil[4-(hidroximetil)fenil]acetil}amino)-bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo CH3 O imagen132
Se disolvieron 12,50 g (24,72 mmol) de (+/-)-1-[3-({[4-(acetoximetil)fenil](ciclopentil)acetil}amino)bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 228 ml de una solución 2 M de amoníaco en metanol y se agitó 2 h a 30 °C,
10 luego 2 h a 40 °C y finalmente se agitó durante la noche a TA. La solución a continuación se concentró a una presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1  2:1). Se obtuvieron 11,88 g (96,5 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,47 min; m/z = 462 (M-H) .
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,77-0,83 (m, 2H), 0,92-1,03 (m, 1H), 1,03-1,09 (m, 2H), 1,21-1,28 (m,
15 1H), 1,27 (s, 9H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,41-1,69 (m, 4H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,36 (d, 1H), 4,44 (d, 2H), 5,10 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,35 (d, 3H), 7,50 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
Ejemplo 130A
(+/-)-1-(3-{[Ciclopentil(4-formilfenil)acetil]amino}bencil)-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo CH3 O imagen133
H
20 Una solución de 4,0 g (8,63 mmol) de (+/-)-1-[3-({ciclopentil[4-(hidroximetil)fenil]acetil}amino)bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 20 ml de diclorometano se enfrió a 0 ºC y se añadieron 4,39 g (10,35 mmol) del reactivo Dess-Martin [1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona]. Después de finalizada la adición se retiró el enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó 3 h a TA. A continuación se diluyó con diclorometano y la solución se lavó sucesivamente con agua, solución saturada de carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo
50:1  3:1). Se obtuvieron 2,27 g del compuesto objetivo (53,2 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 2,86 min; m/z = 460 (M-H) .
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,78-0,84 (m, 2H), 0,92-1,02 (m, 1H), 1,03-1,08 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,27-1,39 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,51-1,70 (m, 3H), 1,76-1,86 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,53 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,82-7,90 (m, 2H), 9,97 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Ejemplo 131A
10 (+/-)-1-(3-{[Ciclopentil(4-vinilfenil)acetil]amino}bencil)-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo CH3 O imagen134
Se suspendieron 39,0 mg (0,98 mmol, 60 % en aceite mineral) de hidruro de sodio en 3,0 ml de THF abs., se enfriaron a 0 ºC y se añadieron 301,8 mg (0,84 mmol) de bromuro de metiltrifenilfosfonio. La mezcla se agitó durante 30 min a 0 ºC, antes de añadir 300 mg (0,65 mmol) de (+/-)-1-(3-{[ciclopentil(4-formilfenil)acetil]amino}bencil)
15 ciclopropanocarboxilato de terc-butilo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y luego se concentró a una presión reducida. El residuo se recogió en acetonitrilo, se filtró y el filtrado obtenido se purificó mediante RP-HPLC preparativa (eluyente acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 219,3 mg (73,4 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,52 min; m/z = 460 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,80 (d, 2H), 0,92-1,02 (m, 1H), 1,06 (d, 2H), 1,22-1,29 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,32-1,49 (m, 2H), 1,49-1,71 (m, 3H), 1,74-1,83 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,38 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
Ejemplo 132A
(+/-)-1-[3-({Ciclopentil[4-(2,2-difluorovinil)fenil]acetil}-amino)-bencil] ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen135
A una mezcla de 800,0 mg (1,73 mmol) de (+/-)-1-(3-{[ciclopentil(4-formilfenil)acetil]-amino}bencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo y 681,9 mg (2,60 mmol) de trifenilfosfina se añadieron a 60 °C 475,6 mg (3,12 mmol) de cloro(difluoro)acetato de sodio. La mezcla se calentó a 110 °C y se agitó 30 min a esta temperatura. Después de enfriar la mezcla se vertió en agua. Se añadió acetato de etilo y se separó la fase orgánica, se lavó con
5 solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante RP-HPLC preparativa (eluyente acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 319,2 mg (37,2 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,53 min; m/z = 494 (M-H) .
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,76-0,85 (m, 2H), 0,92-1,03 (m, 1H), 1,03-1,09 (m, 2H), 1,19-1,26 (m,
10 1H), 1,26 (s, 9H), 1,32-1,41 (m, 1H), 1,41-1,69 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,38 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
Ejemplo 133A
(+/-)-1-[3-({Ciclopentil[4-(2,2-difluoretil)fenil]acetil}amino)-bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen136
15 A una solución de 200,0 mg (0,404 mmol) de (+/-)-1-[3-({ciclopentil[4-(2,2-difluorovinil)fenil]-acetil}amino)bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 5 ml de etanol se añadieron 100 mg de Pd/C (10 %). La mezcla se agitó vigorosamente durante la noche a presión normal en atmósfera de hidrógeno. Posteriormente se separó la preparación mediante filtración a través de celite y se concentró el filtrado a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante RP-HPLC preparativa (acetonitrilo/ agua-eluyente). Se obtuvieron 151,1 mg (75,2 % del valor
20 teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,43 min; m/z = 498 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,77-0,83 (m, 2H), 0,91-1,02 (m, 1H), 1,02-1,08 (m, 2H), 1,23-1,29 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,30-1,39 (m, 1H), 1,40-1,70 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,12 (td, 2H), 3,38 (d, 1H), 6,20 (dt, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
25 Ejemplo 134A
(+/-)-1-[3-({Ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)-bencil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen137
HN imagen138
imagen139F
F
Se disolvieron 3,0 g (11,02 mmol) de ácido (+/-)-ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]acético en 16,0 ml de DMF y se añadieron 1,79 g (13,22 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron 3,8 ml (22,04 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,41 g (13,77 mmol) de 1-(3-aminobencil)ciclopropanocarboxilato 5 de terc-butilo, disuelto en poca cantidad de DMF. A la mezcla de reacción posteriormente se añadieron en varias porciones 5,03 g (13,22 mmol) de HATU, se calentó lentamente a TA y a continuación se agitó durante 3 h a TA. La preparación luego se vertió en agua. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante
10 cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1  10:1). Se obtuvieron 4,89 g del compuesto objetivo (88,5 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1,49 min; m/z = 502 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,77-0,83 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 1H), 1,03-1,08 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,26-1,40 (m, 2H), 1,43-1,50 (m, 1H), 1,50-1,72 (m, 3H), 1,75-1,86 (m, 1H), 2,56-2,72 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,52 (d, 15 1H), 6,91 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,66-7,73 (m, 2H), 10,06 (s, 1H).
Ejemplo 135A
-(+/-)-1-(3-{[(4-Clorofenil)(ciclopentil)acetil]amino}-bencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
CH3 O imagen140 imagen141
Se disolvieron 3,50 g (14,66 mmol) de ácido (+/-)-ciclopentil(4-clorofenil)acético en 28,8 ml de DMF y se añadieron
20 2,38 g (17,6 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron 10,2 ml (58,65 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 4,98 g (91 % de pureza, 18,33 mmol) de 1-(3aminobencil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo, disuelto en poca cantidad de DMF. A la mezcla de reacción posteriormente se añadieron en varias porciones 6,13 g (16,13 mmol) de HATU, se agitó 30 min a 0 °C, luego se calentó lentamente a TA y se agitó durante 3 h a esta temperatura. A continuación se vertió la preparación en una
25 solución saturada acuosa de carbonato de sodio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa varias veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a una presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo 10:1  8:1). Se obtuvieron así 6,63 g del compuesto objetivo (96,6 % del valor teórico).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1,73 min; m/z = 412 (M-C4H8)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,77-0,83 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,32-1,40 (m, 1H), 1,40-1,70 (m, 4H), 1,70-1,84 (m, 1H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 3,40 (d, 5 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).
Procedimiento general 6: Acoplamiento de amida mediado por HATU de derivados de ácido fenilacético sustituidos con anilinas
A una solución del correspondiente derivado del ácido fenilacético (aproximadamente 0,8 a 2,0 eq., 0,15 a 1,5 mol/l) y una anilina (aproximadamente 0,8 a 2,0 eq., 0,15 a 1,5 mol/l) en una mezcla a partir de DMF y piridina (relación de 10 mezcla aproximadamente 3:1 a 1,5:1) se añadió a 0 °C o TA HATU (1,0 a 2,0 eq.). Alternativamente también se puede usar N,N-diisopropiletilamina (2,0 a 5,0 eq.) en lugar de piridina, opcionalmente en presencia de HOBt (1,0 a 2,0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 48 h a temperaturas de TR a 60 °C. Dado el caso al cabo de 24 h se añadió una proporción más en la anilina o en el ácido fenilacético junto con HATU. Después de finalizada la reacción, el producto bruto después de eliminar el disolvente a una presión reducida mediante RP-HPLC preparativa
15 (eluyente: gradiente acetonitrilo/agua) o alternativamente, después del procesamiento acuoso de la mezcla de reacción, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: mezclas de ciclohexano/ acetato de etilo o diclorometano/metanol). También se puede usar la combinación de ambos procedimientos de purificación para obtener el producto objetivo en forma pura.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general 6:
20

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I) imagen1O R2 R3
    R6
    HO R1A R1B
    R5
    R4
    imagen2HN O R9 R7A
    R7B R8 (I),
    en la que
    5 R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula
    imagen3 imagen4, F oder ,
    imagen5o F
    R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, trifluorometoxi, etoxi o ciclopropiloxi,
    10 R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi o trifluorometoxi,
    R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R6 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R7A
    15 representa metilo o etilo, R7B
    representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
    opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula
    imagen6 imagen7,
    oder , imagen8Fo F
    F
    20 R8 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometoxi, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), ciclopropilo o ciclobutilo, en donde alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor y 25 ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con flúor, y R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi o trifluorometoxi,
    así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
    R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula
    5 R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, etoxi o ciclopropiloxi, R3 representa hidrógeno, metilo o etilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o ciclopropilo, R5 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, 10 R6 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R7A
    representa metilo, R7B
    representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
    15 opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula
    imagen9,
    oder
    o F
    F
    F
    imagen10
    F
    R8 representa flúor, cloro, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, donde alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C3) pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor, y 20 R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en las que
    R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula
    25 R2 representa hidrógeno o etilo, R3 representa hidrógeno, R4 representa hidrógeno, flúor o cloro, R5 representa hidrógeno o flúor, 30 R6 representa hidrógeno, R7A
    imagen11
    imagen12
    R7B
    representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
    sustituido con diflúor de la fórmula
    imagen13, o
    F F
    F F
    imagen14
    5 R8 representa cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, terc-butilo, 1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, vinilo, 2,2-difluorovinilo o ciclopropilo, y R9 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi, 10 así sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo
    o ciclobutilo de la fórmula
    imagen15
    15 R2 representa hidroxi, metoxi, trideutero-metoxi, etoxi o ciclopropiloxi, R3 representa hidrógeno, R4 representa hidrógeno, flúor o cloro, R5 representa hidrógeno o flúor, R6 representa hidrógeno,
    R7A
    20 representa metilo, R7B
    representa trifluorometilo, o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo
    sustituido con diflúor de la fórmula
    imagen16,
    oder
    o
    F F
    F F
    imagen17
    25 R8 representa cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, terc-butilo, 1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, vinilo, 2,2-difluorovinilo o ciclopropilo, y R9 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi, 30 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  5. 5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se produce el acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula (II)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen18HO O
    R9 R7A
    R7B
    R8 (II),
    en la que R7A, R7B, R8 y R9 tienen los significados indicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensación o mediante el paso intermedio del correspondiente cloruro del ácido carboxílico en presencia de una base con una amina de fórmula (III)
    imagen19O R2 R3 R6
    T1
    O R1A R1B R4
    R5
    NH2 (III),
    en la que R1A, R1B, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4
    y
    T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
    para obtener una amida del ácido carboxílico de fórmula (IV)
    imagen20O R2 R3
    R6
    T1
    O R1A R1B
    R4
    R5 imagen21HN O
    R9 R7A
    R7B
    R8 (IV),
    en la que R1A, R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente,
    y a continuación se separa el resto éster T1 mediante solvólisis básica o ácida o en caso de que T1 represente bencilo, también mediante hidrogenólisis con la obtención del ácido carboxílico de fórmula (I)
    y dado el caso se separan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en la técnica en sus enantiómeros y/o diaestereómeros y/o se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  6. 6.
    Compuesto, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
  7. 7.
    Uso de un compuesto, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, afecciones tromboembólicas, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis.
  8. 8.
    Medicamento que contiene un compuesto, como se definió en cualquierade las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos y adecuados para uso farmacéutico.
  9. 9.
    Medicamento que contiene un compuesto, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo que se compone de nitratos orgánicos, donantes de NO, inhibidores de GMPc-PDE, estimuladores de la guanilato ciclasa, agentes de acción antitrombótica, agentes anti-hipertensivos y agentes que alteran el metabolismo graso.
  10. 10.
    Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, afecciones tromboembólicas, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis.
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