ES2546507T3 - Agente farmacéutico que comprende un compuesto de quinolona - Google Patents

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Yuji Ochi
Masami Nakai
Atsushi Mori
Takayuki Matsuzaki
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuesto de quinolona representado por la fórmula (1) siguiente para la utilización en la terapia y/o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por una disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial: o una sal del mismo, en el que: R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; y R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, indolilo, benzodioxolilo o benzotienilo, en el que el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en los sustituyentes (1) a (6) siguientes: (1) alquilo C1-C6, (2) alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (3) alcoxi C1-C6, (4) alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (5) fenilo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, y (6) halógeno, R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C8, o carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, benzoilamino o imidazolilo, R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y R7 representa cualquiera de los grupos (1) a (17) siguientes: (1) alquilo C1-C6, (2) alcoxi C1-C6, (3) fenoxi, (4) ciclo-alquiloxi C3-C8, (5) halógeno, (6) alquiltio C1-C6, (7) amino que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, (8) carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6, (9) pirrolidinilo, (10) azepanilo, (11) morfolinilo, (12) piperazinilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6, (13) imidazolilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6, (14) furilo, (15) tienilo, (16) benzotienilo, y (17) pirrolidinilcarbonilo.

Description

5
15
25
35
45
55
65 E09830467
01-09-2015
DESCRIPCIÓN
Agente farmacéutico que comprende un compuesto de quinolona.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por una disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por un deterioro de la función mitocondrial, comprendiendo el agente un compuesto de quinolona o una sal del mismo como principio activo.
Antecedentes de la técnica
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y crónica que generalmente se desarrolla a partir de la mediana edad. Entre los síntomas iniciales se incluyen temblores unilaterales en reposo, acinesia y rigidez. Los temblores, acinesia y rigidez se consideran los tres signos principales de la enfermedad de Parkinson y cada uno de ellos está causado por la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado. La etiología de la enfermedad todavía no se conoce; sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que alteraciones del sistema generador de energía acompañadas de una función mitocondrial anormal de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales desencadenan el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad. La disfunción mitocondrial se ha considerado posteriormente que causa estrés oxidativo y un fallo de la homeostasis del calcio, resultando de esta manera en neurodegeneración (NPL 1).
Los tratamientos de la enfermedad de Parkinson se clasifican en términos generales en control médico (medicación) y control quirúrgico (operación estereotáxica). De ellos, la medicación es una terapia establecida y se considera un tratamiento básico. En la medicación, se utiliza un agente terapéutico sintomático para compensar la función neuronal dopaminérgica nigroestriatal desnaturalizada por la enfermedad de Parkinson. La L-dopa muestra los efectos terapéuticos más notables. Se afirma que ningún agente supera la efectividad de la L-dopa. Actualmente se utiliza L-dopa conjuntamente con un inhibidor de la dopa descarboxilasa para bloquear el metabolismo de la misma en la periferia y se han obtenido los efectos clínicos deseados.
Sin embargo, el tratamiento de L-dopa presenta desventaja en el aspecto de que, tras varios años de uso, se produce una recurrencia de los trastornos del movimiento, tales como discinesia, y se pierde la sostenibilidad y estabilidad de los efectos del fármaco, resultando en fluctuaciones dentro de cada día. Además, los efectos secundarios, incluyendo problemas digestivos tales como náuseas y vómitos producidos por la liberación excesiva de dopamina; problemas en órganos circulatorios tales como hipotensión ortostática, taquicardia y arritmia, y manifestaciones neurológicas tales como alucinaciones, delirios y distracciones, han sido motivo de preocupación.
De esta manera, con el fin de reducir la dosis de la preparación de L-dopa y reducir de esta manera los efectos secundarios, se utilizan terapias multifármaco, en las que se utilizan en combinación agonistas de receptores de la dopamina, inhibidores enzimáticos del metabolismo de la dopamina, liberadores de dopamina, agentes anticolinérgicos centrales y similares. Aunque estos avances terapéuticos mejoran notablemente el pronóstico, todavía no existe una curación fundamental de la enfermedad de Parkinson y de otras enfermedades neurodegenerativas. La medicación debe tomarse durante el resto de la vida del paciente y de la monoterapia de Ldopa pueden resultar las desventajas anteriormente indicadas, es decir, una eficacia reducida durante la administración a largo plazo, efectos secundarios y la progresión incontrolada de la enfermedad. Además, resulta difícil esperar efectos drásticos, ni siquiera con la utilización de terapias multifármaco.
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a diversas funciones cognitivas, causando principalmente alteraciones de la memoria. Patológicamente la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la degeneración de sinapsis o neuronas en el hipocampo y el córtex cerebral y la acumulación de dos tipos de fibrillas anormales, es decir, las placas seniles y los cambios en las neurofibrillas. Aunque la etiología de la enfermedad no se entiende por completo, la proteína β amiloide (Aβ), que se deriva de la proteína precursora del amiloide (PPA) mediante diversos mecanismos, es conocido que desempeña un papel importante. Actualmente se utilizan inhibidores de la colinesterasa (tacrina, Aricept, rivastigmina y galantamina) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer para mejorar los síntomas, debido a que el sistema nervioso acetilcolinérgico en el cerebro participa en la función cognitiva, y se observan déficits marcados en el sistema acetilcolinérgico en la enfermedad de Alzheimer. Los antagonistas de receptores del N-metil-D-aspartato glutamato (memantina) también se utilizan debido a que la hiperexcitabilidad del mecanismo de neurotransmisión del glutamato se asocia a degeneración o alteración neuronal. Sin embargo, ni la monoterapia ni la terapia de combinación con estos fármacos ha producido suficientes efectos terapéuticos, ni son capaces de detener la progresión de la enfermedad. Además, se observan síntomas gastrointestinales, tales como náuseas y diarreas, como efectos secundarios de la colinesterasa.
Con respecto a los trastornos neurodegenerativos isquémicos inducidos por infartos cerebrales, tales como el infarto cerebral aterotrombótico, el infarto lagunar, el embolismo cerebral cardiogénico, etc., se está incrementando rápidamente la utilización de terapia trombolítica muy precoz utilizando el activador tisular del plasminógeno (APt).
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Sin embargo, esta terapia adolece de muchos problemas, incluyendo una ventana temporal de tan sólo tres horas después de la aparición de la enfermedad, complicaciones hemorrágicas, etc.
En Japón, se utiliza un secuestrador de radicales libres, la edaravona, para la terapia de protección cerebral. Aunque 5 la edaravona puede utilizarse concomitantemente con el APt, no se han obtenido suficientes resultados clínicos.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, existe una fuerte necesidad de un agente farmacéutico con un nuevo mecanismo de acción, o un neuroprotector para prevenir la degeneración o alteración neural a partir de su etiología, tal como una función mitocondrial anormal, etc.
10 La LTP 1 da a conocer un compuesto de quinolona o una sal del mismo que resulta eficaz como agente anticáncer; sin embargo, la LTP 1 no enseña que el compuesto o una sal del mismo resulte eficaz como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial.
15 Además, la LTP 2 da a conocer un compuesto de quinolona que resulta eficaz para prevenir la proliferación íntima; sin embargo, la LTP 2 no enseña que el compuesto resulte eficaz como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial.
20
Lista de referencias
Literatura de patentes
25 LTP 1: WO 2001/012607 LTP 2: WO 2002/022074
Literatura no de patentes
30 LNP: Ann. N.Y. Acad. Sci. 991:111-119, 2003.
Jin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(14):4092-4094, 13 de junio de 2008, describen la síntesis de azaisoflavonas y examina sus actividades inhibidoras de la producción de NO en microglía activadas. Se cree que dicha actividad inhibidora es un mecanismo para la acción neuroprotectora.
35 El documento WO 98/17662 A1 se refiere a la utilización de un compuesto azaisoflavona de una fórmula específica, que presenta un grupo hidroxilo en la posición 5, en el tratamiento de determinadas enfermedades (en particular, enfermedades asociadas a la proliferación celular) y en la inhibición de las proteína quinasas.
40 El documento WO 2008/150029 (A1) es un documento pospublicado según lo dispuesto en el artículo 54(3) EPC y describe un compuesto quinolona de una fórmula específica, que suprime la progresión de la disfunción neurológica mediante la inhibición de la progresión crónica de la enfermedad de Parkinson o la protección de las neuronas dopaminérgicas de la etiología de la enfermedad.
45 El documento WO 2009/053799 es un documento pospublicado según lo dispuesto en el artículo 54(3) EPC y se refiere a compuestos de quinolona y de cinolinona para la utilización como moduladores de receptores canabinoides, en particular moduladores de receptores de canabinoide 1 (CB1) o canabinoide 2 (CB2). Se considera que los compuestos resultan útiles para tratar enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por un receptor de canabinoide (tales como dolor, trastornos neurodegenerativos, trastornos de la alimentación, pérdida o control del
50 peso y obesidad).
El documento WO 99/32449 se refiere a compuestos de una fórmula específica que presenta un anillo A condensado con un anillo de benceno con sustitución de di-OR, en el que A es un heterociclo ortocondensado sustituido opcionalmente con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-4) o -COOR', y sustituido necesariamente con un grupo -B
55 Cy, en el que B es metileno, etileno, amino, CONH o un enlace y es un heterociclo de 5 o 6 elementos que contiene entre 1 y 3 átomos de nitrógeno sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos. Estos compuestos son inhibidores de PDE4 y de TNF-alfa.
Xiao et al., ChemMedChem. 3(7):1077-1082, 2008, describen la síntesis, actividad antiproliferativa y relaciones 60 estructura-actividad de las 3-aril-1H-quinolín-4-onas.
Kazutoshi Nakano et al., Igaku no Ayumi 255, nº 6, 10, páginas 501 a 506, describen investigaciones sobre el papel de las mitocondrias en la muerte celular.
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Sumario de la invención
Problema técnico
5 Un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico y/o profiláctico que inhiba la progresión crónica de la enfermedad de Parkinson o que proteja las neuronas dopaminérgicas de la enfermedad misma, suprimiendo de esta manera la progresión de la disfunción neurológica, de manera que se prolongue el periodo de tiempo hasta la administración de L-dopa, mejorando también la función neuronal.
10 Otro objetivo de la invención es proporcionar un agente farmacéutico que resulte útil en el tratamiento de enfermedades que inducen la muerte celular, y más concretamente, proporcionar un agente farmacéutico que presente eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, o que mejore la disfunción o déficits neurológicos inducidos por la apoplejía cerebral.
15 Solución al problema
En el contexto de la presente invención se ha realizado una amplia investigación con el fin de conseguir el objetivo anteriormente indicado. En consecuencia, han tenido éxito en la producción de un compuesto representado por la fórmula (1) mostrada posteriormente, que protege y mejora la función mitocondrial, y/o protege las neuronas y
20 repara la función neuronal. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en los resultados anteriormente indicados.
La invención proporciona un agente terapéutico y/o profiláctico que comprende un compuesto de quinolona y un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades tal como las indicadas en los Ítems 1 a 4 siguientes.
25 [Ítem 1] Un compuesto de quinolona representado por la fórmula (1) para la utilización en la terapia y/o profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial:
imagen1
o una sal del mismo, en el que:
R1 representa hidrógeno, 35 R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, y
R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, indolilo, benzodioxolilo o benzotienilo, en el que el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de los sustituyentes (1) a (6) a continuación:
40
(1)
alquilo C1-C6,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,
(3)
alcoxi C1-C6,
(4) alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, 45
(5)
fenilo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, y
(6)
halógeno,
50 R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C8, o carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,
R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, benzoilamino o imidazolilo, 55 R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, y R7 representa cualquier de los grupos (1) a (17) a continuación:
(1) alquilo C1-C6,
5
15
25
35
45
55
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(2)
alcoxi C1-C6,
(3)
fenoxi,
(4)
ciclo-alquiloxi C3-C8,
(5)
halógeno,
(6)
alquiltio C1-C6,
(7)
amino que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consitse de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8,
(8)
carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,
(9)
pirrolidinilo,
(10)
azepanilo,
(11)
morfolinilo,
(12)
piperazinilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,
(13)
imidazolilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,
(14)
furilo,
(15)
tienilo,
(16)
benzotienilo, y
(17)
pirrolidinilcarbonilo.
[Ítem 2] El compuesto de quinolona para la utilización según el Ítem 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, parkinsonismo juvenil, degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, acinesia pura, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad priónica, degeneración corticobasal, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, corea-acantocitosis, corea hereditaria benigna, coreoatetosis paroxística, temblores esenciales, mioclonía esencial, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de Rett, balismo degenerativo, distonía muscular deformante, atetosis, tortícolis espasmódica, síndrome de Meige, parálisis cerebral, enfermedad de Wilson, enfermedad de Segawa, síndrome de Hallwervorden-Spatz, distrofia neuroaxonal, atrofia palidal, degeneración espinocerebelosa, atrofia cortical cerebral, atrofia cerebelosa de tipo Holmes, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, enfermedad de Joseph, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ataxia de Friedreich, síndrome de Roussy-Levy, síndrome de May-White, ataxia cerebelosa congénita, ataxia episódica hereditaria, ataxia-telangiectasia, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular progresiva espinal, atrofia muscular espinobulbar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, paraparesis espástica hereditaria, siringomielia, siringobulbia, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de la persona rígida, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Fazio-Londe, mielopatía inferior, síndrome de Dandy-Walker, espina bífida, síndrome de Sjogren-Larsson, mielopatía por radiación, degeneración macular relacionada con la edad y apoplejía cerebral seleccionada de entre el grupo que consiste de infarto cerebral y hemorragia cerebral y/o disfunción o déficits neurológicos asociados.
[Ítem 3] El compuesto de quinolona para la utilización según el Ítem 1, en el que la enfermedad inducida por disfunción neurológica se selecciona de entre el grupo que consiste de lesión de la médula espinal, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, daño por radiación y una enfermedad desmielinizante seleccionada de entre el grupo que consiste en esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y síndrome de Guillain-Barre.
[Ítem 4] El compuesto de quinolona para la utilización según el Ítem 1, en el que la enfermedad inducida por deterioro de la función mitocondrial se selecciona de entre el grupo que consiste en síndrome de Pearson, diabetes, sordera, migraña maligna, enfermedad de Lever, MELAS, MERRF, síndrome de solapamiento de MERRF/MELAS, NARP, miopatía pura, cardiomiopatía mitocondrial, miopatía, demencia, ataxia gastrointestinal, anemia sideroblástica adquirida, pérdida de la audición inducida por aminoglucósidos, deficiencia de complejo III debida a variantes heredadas de citocromo b, lipomatosis simétrica múltiple, ataxia, mioclono, retinopatía, MNGIE, enfermedad de ANT1, enfermedad de Twinkle, enfermedad de POLG, mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, deficiencia de complejo I, deficiencia de complejo II, atrofia del nervio óptico, deficiencia infantil fatal de complejo IV, síndrome de la deficiencia de ADN mitocondrial, encefalomielopatía de Leigh, síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), síndrome de Kearns-Sayre, encefalopatía, lactacidemia, mioglobinuria, enfermedades mitocondriales inducidas farmacológicamente, esquizofrenia, trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, episodio mixto, trastornos distímicos, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión postparto, depresión menor, trastorno depresivo breve recurrente, depresión intratable, depresión crónica, depresión doble e insuficiencia renal aguda.
Cada grupo en la fórmula (1) se describe específicamente después.
El término "inferior" se refiere a un grupo que presenta entre 1 y 6 carbonos (preferentemente entre 1 y 4 carbonos), a menos que se indique lo contrario.
5
15
25
35
45
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Entre los ejemplos de grupos de alquilo inferior se incluyen grupos de alquilo C1-6 (preferentemente C1-4) lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo, 3-metilpentilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-C8 se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos de alquilo inferior cicloalquilo C3-C8 se incluyen los grupos de alquilo inferior que presentan uno a tres grupos de cicloalquilo C3-C8 (preferentemente uno) indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos de alcoxi inferior se incluyen grupos de alcoxi C1-6 (preferentemente C1-4) lineales o ramificados, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 3-metilpentiloxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos de alcoxi inferior alquilo inferior se incluyen los grupos de alquilo inferior que presentan uno a tres grupos de alcoxi inferior (preferentemente uno) indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de átomos de halógeno se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de grupos de alquilo inferior sustituidos con halógeno se incluyen los grupos de alquilo inferior que presentan uno a siete átomos de halógeno, preferentemente uno a tres átomos de halógeno. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 6-clorohexilo, perfluorohexilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno se incluyen los grupos de alcoxi inferior que presentan uno a siete átomos de halógeno, preferentemente uno a tres átomos de halógeno. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, bromometoxi, dibromometoxi, diclorofluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, heptafluoropropoxi, heptafluoroisopropoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-bromopropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 4,4,4,3,3-pentafluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, 2-clorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentoxi, 5cloropentoxi, 6,6,6-trifluorohexiloxi, 6-clorohexiloxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos de alquiltio inferior se incluyen grupos de alquiltio, en los que la fracción alquilo es el grupo de alquilo inferior indicado anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos fenilo que presentan opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alcoxi inferior se incluyen grupos de fenilo que presentan opcionalmente uno a tres (preferentemente uno o dos) grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en los grupos de alquilo inferior y los grupos de alcoxi inferior indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos carbamoilo que presentan opcionalmente uno o más grupos de alquilo inferior se incluyen grupos de carbamoilo que presentan opcionalmente uno o dos grupos de alquilo inferior indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos amino que presentan opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupos de alquilo inferior, grupos de alcoxi inferior alquilo inferior y grupos de cicloalquilo C3-C8 se incluyen grupos amino que presentan opcionalmente uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de los grupos de alquilo inferior, los grupos de alcoxi inferior alquilo inferior y los grupos de cicloalquilo C3-C8 indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos piperazinilo que presentan opcionalmente uno o dos grupos de alquilo inferior se incluyen los grupos piperazinilo que presentan opcionalmente uno o dos grupos de alquilo inferior (preferentemente uno) indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos imidazolilo que presentan opcionalmente uno o dos grupos de alquilo inferior se incluyen grupos imidazolilo que presentan opcionalmente uno o dos grupos de alquilo inferior (preferentemente uno) indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos de alcoxi inferior alquilo inferior se incluyen los grupos de alquilo inferior que presentan uno a tres grupos de alcoxi inferior (preferentemente uno) indicados anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquiloxi C3-C8 se incluyen grupos en los que los grupos de cicloalquilo C3-C8
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indicados anteriormente se encuentran unidos a un átomo de oxígeno.
El procedimiento para producir el compuesto de la invención se describe posteriormente en detalle.
5 El compuesto de quinolona representado por la fórmula (1) (en lo sucesivo denominado también compuesto (1)) puede producirse mediante diversos métodos; por ejemplo, mediante un método según el Esquema de reacción 1 a continuación.
Esquema de reacción 1 10
imagen2
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, y R8 representa un grupo de alcoxi inferior.
15 El grupo de alcoxi inferior representado por R8 en la formula (3) presenta la definición indicada anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (2) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (3) en un solvente inerte o sin utilizar ningún solvente, en presencia o en ausencia de un catalizador ácido,
20 proporcionando de esta manera un compuesto intermediario representado por la fórmula (4). A continuación, el compuesto resultante se cicliza para producir el compuesto representado por la fórmula (1).
Entre los ejemplos de solventes inertes se incluyen el agua; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dimetil-éter de dietilenglicol y dimetil-éter de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos, tales
25 como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol, y solventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo. Estos solventes inertes pueden utilizarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Pueden utilizarse diversos tipos de catalizadores ácidos conocidos, incluyendo el ácido toluenosulfónico, el ácido
30 metanosulfónico, el ácido xilenosulfónico, el ácido sulfúrico, el ácido acético glacial, el trifluoruro de boro, los intercambiadores de iones ácidos, etc. Estos catalizadores ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Entre dichos ácidos, se utilizan preferentemente los intercambiadores iónicos ácidos. Entre los ejemplos de
35 intercambiadores de iones ácidos se incluyen intercambiadores de cationes poliméricos disponibles en el mercado, tales como Lewatit S100, Zeokarb 225, Dowex 50, Amberlite IR120 o Amberlyst 15 y polímeros de ácido estirenosulfónico similares; Lewatit PN, Zeo-karb 215 o 315 y condenados de ácido polisulfónico similares; Lewatit CNO, Duolite CS100 y resinas de ácido carboxílico m-fenólicas similares, o Permutit C, Zeo-karb 226 o Amberlite IRC 50, y poliacrilatos similares. De entre ellos, resulta particularmente preferido Amberlyst 15.
40 El catalizador ácido habitualmente se utiliza en una cantidad de entre 0,0001 y 100 moles, preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (2).
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En el Esquema de reacción 1, el compuesto de fórmula (3) se utiliza habitualmente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 mol, preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (2).
5 La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo una atmósfera de gas inerte, incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión incrementada.
La reacción se produce habitualmente a una temperatura de entre la ambiente y 200ºC, y preferentemente entre la
10 temperatura ambiente y 150ºC. Durante la reacción, se lleva a cabo la eliminación azeotrópica del agua hasta completarse la generación del agua de reacción. La reacción habitualmente se finaliza en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) mediante una reacción de ciclización del compuesto
15 intermedio representado por la fórmula (4) puede llevarse a cabo calentando el compuesto en un solvente, tal como éter difenílico, o mediante calentamiento del compuesto en ausencia de un solvente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 150ºC y 300ºC durante 5 minutos a 2 horas.
El compuesto representado por la fórmula (2), utilizado como materia prima en el Esquema de reacción 1, es un
20 compuesto conocido o puede generarse fácilmente utilizando un compuesto conocido. El compuesto representado por la fórmula (3) incluye un nuevo compuesto, y el compuesto se prepara siguiendo, por ejemplo, el método mostrado en el Esquema de reacción 2 indicado a continuación.
Esquema de reacción 2 25
imagen3
en la que R2, R3 y R8 son tal como se ha definido anteriormente, y R9 representa un grupo de alcoxi inferior.
30 El grupo de alcoxi inferior representado por R9 en la fórmula (6) presenta la definición indicada anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (3) puede producirse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (5) con el compuesto representado por la fórmula (6) en un solvente inerte o sin utilizar ningún solvente, en presencia o en ausencia de un compuesto básico.
35 Entre los ejemplos de solventes inertes se incluyen el agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dimetil-éter de dietilenglicol y dimetil-éter de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil-etil-cetona, y solventes polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
40 triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo. Estos solventes inertes pueden utilizarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Como compuesto básico pueden utilizarse diversos bases inorgánicas y bases orgánicas conocidas.
45 Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio, amidas, tales como amida sódica; e hidruros de metal alcalino, tales como hidruro sódico e
50 hidruro potásico.
Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, alcóxidos inferiores de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico y t-butóxido potásico; y aminas, tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etil-diisopropilamina, dimetilaminopiridina,
55 trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7
5
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eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Dichos compuestos básicos pueden utilizarse individualmente o en combinaciones de dos o más. Más preferentemente, entre los compuestos básicos utilizados en la reacción se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro sódico e hidruro potásico.
Habitualmente se utiliza un compuesto básico en una cantidad de entre 1 y 10 moles, preferentemente de entre 1 y 6 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (5).
En el Esquema de reacción 2, el compuesto de fórmula (6) se utiliza habitualmente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 mol, preferentemente de entre 1 y aproximadamente 5 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (5).
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo una atmósfera de gas inerte, incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión incrementada.
La reacción habitualmente se produce a una temperatura de entre la ambiente y 200ºC, y preferentemente de entre la ambiente y 150ºC, y habitualmente se completa en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
Los compuestos representados por las fórmulas (5) y (6) que se utilizan como materias primas en el Esquema de reacción 2 son compuestos conocidos fácilmente disponibles.
Los compuestos de materia prima utilizados en cada uno de los esquemas de reacción descritos anteriormente pueden incluir sales adecuadas y los compuestos objetivo obtenidos mediante cada una de las reacciones pueden formar sales adecuadas. Entre estas sales preferentes se incluyen las sales preferentes siguientes del Compuesto (1).
Las sales adecuadas de compuesto (1) son sales farmacológicamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, sales de bases inorgánicas, tales como sales metálicas, incluyendo sales de metal alcalino (por ejemplo sales sódicas, sales potásicas, etc.) y sales de metal alcalino-térreo (por ejemplo sales de calcio, sales de magnesio, etc.), sales amónicas, carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.) e hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, etc.), sales de bases orgánicas, tales como tri-alquil (inferior)-amina (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil(inferior)-morfolina (por ejemplo N-metilmorfolina, etc.), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); sales de ácido inorgánico, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de ácido orgánico, tales como formato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato y glutamato.
Además, se añadieron compuestos en una forma en la que un solvente (por ejemplo hidrato, etanolato, etc.) se añadió a las materias primas y el compuesto objetivo mostrado en cada uno de los esquemas de reacción también se encuentran incluidos en cada una de las fórmulas generales. Puede mencionarse el hidrato como solvato preferente.
Cada uno de los compuestos objetivo obtenidos según los esquemas de reacción anteriormente indicados pueden aislarse y purificarse a partir de la mezcla de reacción mediante, por ejemplo, enfriamiento de la mezcla de reacción, en primer lugar realizando un procedimiento de aislamiento, tal como filtración, concentración, extracción, etc., para separar un producto de reacción en bruto, y después sometiendo el producto de reacción en bruto a un procedimiento de purificación habitual, tal como cromatografía de columna, recristalización, etc.
El compuesto representado por la fórmula (1) según la presente invención incluye naturalmente isómeros geométricos, estereoisómeros, isómeros ópticos e isómeros similares.
Deben indicarse los puntos siguientes con respecto al compuesto de fórmula (1) mostrado anteriormente. Concretamente, en el caso de que R1 de fórmula (1) represente un átomo de hidrógeno, el compuesto incluye un tautómero del anillo quinolona. Es decir, en el compuesto de quinolona de fórmula (1), en el caso de que R1 represente un átomo de hidrógeno (1'),
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en la que R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, el compuesto del tautómero puede representarse por la fórmula (1''),
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en la que R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente. Es decir, ambos compuestos representados por las fórmulas (1') y (1'') se encuentran en el estado de equilibrio tautomérico representado por la 10 fórmula de equilibrio siguiente.
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en la que R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente.
15 Dicho tautomerismo entre un compuesto de 4-quinolona y un compuesto 4-hidroxiquinolina es conocido técnicamente y resultará evidente para el experto en la materia que ambos tautómeros indicados anteriormente se encuentran equilibrados y son mutuamente intercambiables.
20 Por lo tanto, el compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención incluye naturalmente los tautómeros tal como se ha indicado anteriormente.
En la memoria, la fórmula de constitución de un compuesto de 4-quinolona se utiliza convenientemente como fórmula de constitución del material objetivo o de partida, incluyendo compuestos de dichos tautómeros.
25 La presente invención incluye además compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los compuestos representados por la fórmula (1), excepto en que se han sustituido uno o más átomos por uno o más átomos que presentan masas atómicas o números másicos específicos. Entre los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención se incluyen hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre,
30 flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F y 36Cl. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, que incluyen los isótopos anteriormente indicados y/o otros isótopos de otros átomos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, resultan útiles en ensayos de distribución en tejidos del fármaco y/o sustrato. Los isótopos de tritio (es decir 3H) y carbono 14 (es decir 14C) resultan particularmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con
35 isótopos más pesados, tales como el deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo incrementada o necesidades de dosis reducidas. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse
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generalmente mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible para un reactivo no marcado isotópicamente según el método dado a conocer en los esquemas anteriormente indicados y/o en los Ejemplos, a continuación.
El compuesto de fórmula (1) y la sal del mismo se utilizan en forma de las preparaciones farmacéuticas generales. Las preparaciones se obtienen utilizando diluyentes o excipientes utilizados típicamente, tales como rellenos, extensores, ligantes, agentes humectantes, desintegradores, surfactantes, lubricantes, etc. La forma de dichas preparaciones farmacéuticas pueden seleccionarse según el propósito de la terapia. Entre los ejemplos típicos se incluyen comprimidos, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.) y similares.
Para formar comprimidos, puede utilizarse cualquiera de los diversos vehículos conocidos convencionalmente en este campo. Entre los ejemplos de ellos se incluyen lactosa, azúcar blanco, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, shellac, metilcelulosa, fosfato potásico, polivinilpirrolidona y otros ligantes; almidón seco, alginato sódico, agar en polvo, polvos de laminarina, hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico, ésteres de ácido graso de polioxietilén-sorbitán, laurilsulfato sódico, monoglicéridos de ácido esteárico, almidón, lactosa y otros desintegradores; azúcar blanco, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados y otros inhibidores de desintegración; bases de amonio cuaternario, laurilsulfato sódico y otros promotores de la absorción; glicerol, almidón y otros agentes humectantes; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y otros adsorbentes; talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo, polietilenglicol y otros lubricantes, etc. Además, dichos comprimidos pueden recubrirse con materiales de recubrimiento típicos según se requiera, con el fin de preparar, por ejemplo, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película, comprimidos bicapa o multicapa, etc.
Para formar píldoras, puede utilizarse cualquiera de entre diversos vehículos conocidos convencionalmente en este campo. Entre los ejemplos de ellos se incluyen glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y otros excipientes; goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, etanol y otros ligantes; laminarina, agar y otros desintegrantes, etc.
Para formar supositorios, puede utilizarse cualquiera de entre diversos vehículos conocidos convencionalmente en este campo. Entre los ejemplos de ellos se incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, etc.
Pueden prepararse cápsulas mediante la mezcla del compuesto activo principal con los vehículos anteriormente indicados a fin de encerrarlo en una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina blanda o similar.
Para formar una inyección, se esteriliza una solución, emulsión o suspensión y preferentemente se hace isotónica con la sangre. Puede utilizarse para formar la inyección cualquiera de los diluyentes ampliamente utilizados para dichas formas en el presente campo. Entre los ejemplos de dichos diluyentes se incluyen agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido graso de polioxietilén-sorbitán, etc.
En este caso, la preparación farmacéutica puede contener cloruro sódico, glucosa o glicerol en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica, y puede contener solubilizadores, tampones, agentes analgésicos típicos, etc. Además, en caso necesario, la preparación farmacéutica puede contener agentes colorantes, conservantes, saborizantes, agentes edulcorantes, etc. y/o otras medicinas.
La cantidad del compuesto representada por la fórmula (1) y la sal del mismo incluida en la preparación farmacéutica de la presente invención no se encuentra limitada y puede seleccionarse convenientemente de un amplio intervalo. La proporción es generalmente de entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 70% en peso, preferentemente de entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 30% en peso de la preparación farmacéutica.
La vía de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no se encuentra particularmente limitada, y la preparación se administra por una vía adecuada a la forma de la preparación, la edad del paciente, el sexo y otras condiciones, y la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, se administran por vía oral, comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas. Las inyecciones se administran por vía intravenosa individualmente o en mezclas con transfusiones mediante inyección típicas, tales como soluciones de glucosa, soluciones de aminoácidos o similares, o se administran individualmente por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, según se requiera. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
La dosis de la preparación farmacéutica de la invención se selecciona convenientemente según el método de utilización, la edad del paciente, el sexo y otras condiciones, y la gravedad de la condición. La cantidad del compuesto activo principal habitualmente es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día. Además, resulta deseable que la preparación farmacéutica en cada unidad de la forma de
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administración contenga el compuesto activo principal en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200 mg.
La utilización del compuesto de la presente invención en combinación con preparaciones de L-dopa, agonistas de receptores de la dopamina, inhibidores enzimáticos del metabolismo de la dopamina, preparaciones potenciadoras de la tasa de liberación de la dopamina, agentes anticolinérgicos centrales y similares, puede conseguir efectos tales como la reducción de la dosis, la mejora de los efectos secundarios, una eficacia terapéutica incrementada, etc., que no se han conseguido con las terapias conocidas.
Efecto ventajoso de la invención
El compuesto de la presente invención protege y mejora la función mitocondrial y/o protege las neuronas y repara la función neuronal y por lo tanto resulta eficaz en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por la disfunción neurológicas y enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial.
Entre los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas se incluyen la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Parkinson, el parkinsonismo juvenil, la degeneración estriatonigral, la parálisis supranuclear progresiva, la acinesia pura, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la enfermedad priónica, la degeneración corticobasal, la enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Huntington, la corea-acantocitosis, la corea hereditaria benigna, la coreoatetosis paroxística, los temblores esenciales, el mioclono esencial, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Rett, el balismo degenerativo, la distonía muscular deformante, la atetosis, la tortícolis espasmódica, el síndrome de Meige, la parálisis cerebral, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Segawa, el síndrome de Hallwervorden-Spatz, la distrofia neuroaxonal, la atrofia palidal, la degeneración espinocerebelar, la atrofia cortical cerebral, la atrofia cerebelar de tipo Holmes, la atrofia olivopontocerebelar, la atrofia olivopontocerebelar hereditaria, la enfermedad de Joseph, la atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, la ataxia de Friedreich, el síndrome de Roussy-Levy, el síndrome de May-White, la ataxia cerebelar congénita, la ataxia episódica hereditaria, la ataxia-telangiectasia, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis bulbar progresiva, la atrofia muscular progresiva espinal, la atrofia muscular espinobulbar, la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, la enfermedad de Kugelberg-Welander, la paraparesis espástica hereditaria, la siringomielia, la siringobulbia, la malformación de Arnold-Chiari, el síndrome de la persona rígida, el síndrome de Klippel-Feil, el síndrome de Fazio-Londe, la mielopatía inferior, el síndrome de Dandy-Walker, la espina bífida, el síndrome de Sjogren-Larsson, la mielopatía por radiación, la degeneración macular relacionada con la edad y la apoplejía cerebral (por ejemplo infarto cerebral y hemorragia cerebral) y/o disfunción o déficits neurológicos asociados a la apoplejía cerebral.
Entre los ejemplos de enfermedades inducidas por una disfunción neurológica se incluyen la lesión de la médula espinal, la neuropatía inducida por quimioterapia, la neuropatía diabética, el daño por radiación y las enfermedades desmielinizantes (por ejemplo la esclerosis múltiple, la encefalomielitis diseminada aguda, la mielitis transversa, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, la panencefalitis esclerosante subaguda, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y el síndrome de Guillain-Barre).
Entre los ejemplos de enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial se incluyen el síndrome de Pearson, la diabetes, la sordera, la migraña maligna, la enfermedad de Leber, MELAS, MERRF, el síndrome de solapamiento de MERRF/MELAS, NARP, la miopatía pura, la cardiomiopatía mitocondrial, la miopatía, la demencia, la ataxia gastrointestinal, la anemia sideroblástica adquirida, la pérdida de la audición inducida por aminoglucósidos, la deficiencia de complejo III debida a variantes heredadas de citocromo b, la lipomatosis simétrica múltiple, la ataxia, el mioclono, la retinopatía, MNGIE, la enfermedad de ANT1, la enfermedad de Twinkle, la enfermedad de POLG, la mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, la deficiencia de complejo I, la deficiencia de complejo II, la atrofia del nervio óptico, la deficiencia infantil fatal de complejo IV, el síndrome de la deficiencia de ADN mitocondrial, la encefalomielopatía de Leigh, el síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), el síndrome de Kearns-Sayre, la encefalopatía, la lactacidemia, la mioglobinuria, las enfermedades mitocondriales inducidas farmacológicamente, la esquizofrenia, el trastorno de depresión mayor, el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II, el episodio mixto, los trastornos distímicos, la depresión atípica, los trastornos afectivos estacionales, la depresión posparto, la depresión menor, el trastorno depresivo breve recurrente, la depresión intratable, la depresión crónica, la depresión doble y la insuficiencia renal aguda
El compuesto de la presente invención puede conseguir efectos hasta el momento no conseguidos mediante las terapias conocidas, tales como una dosis reducida, menores efectos secundarios y efectos terapéuticos potenciados, al administrarlo en combinación con preparaciones de L-dopa, agonistas de receptores de la dopamina, inhibidores enzimáticos del metabolismo de la dopamina, preparaciones potenciadoras de la tasa de liberación de la dopamina, agentes anticolinérgicos centrales, inhibidores de la colinesterasa, antagonistas de receptores de la Nmetil-D-aspartato-glutamato, u otros agentes utilizados en la terapia trombolítica, terapia de edema cerebral, terapia de protección cerebral, terapia antitrombótica y terapia de dilución del plasma sanguíneo.
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Descripción de formas de realización
A continuación en la presente memoria se describe la presente invención con mayor detalle haciendo referencia a ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de ensayo farmacológico. 5
Ejemplo de referencia 1
4-Metil-2-nitro-1-propoxibenceno
10 Se añadió una solución en DMF (4 ml) de carbonato potásico (5,21 g, 37,7 mmoles) y 1-yodopropano (5,80 g, 34,1 mmoles) a una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) de 4-metil-2-nitrofenol (4,0 g, 26,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada dos veces y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice (n
15 hexano:acetato de etilo=9:1). El producto purificado se concentró bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 4,23 g de 4-metil-2-nitro-1-propoxibenceno aceitoso amarillo pálido (rendimiento: 83%).
RMN-1H (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80-1,86 (2H, m), 2,33 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (1H, s).
20 Ejemplo de referencia 2
5-Metil-2-propoxianilina
25 Se añadieron 4-metil-2-nitro-1-propoxibenceno (2,0 g, 10,2 mmoles) y carbono sobre paladio al 5% (700 mg) a etanol (30 ml), seguido de la realización de reducción catalítica a temperatura ambiente bajo presión ordinaria. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La sustancia seca resultante se concentró bajo presión reducida, obteniendo de esta manera, 1,49 g de 5-metil-2-propoxianilina aceitosa marrón rojizo (rendimiento: 89%).
30 RMN-1H (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,76-1,86 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,73 (2H, brs), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,49-6,50 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo de referencia 3
35 Acetato de etil-α-(hidroximetilén)-4-metoxifenilo
Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) (467 mg, 11,7 mmoles) a una solución en benceno (10 ml) de acetato de etil-4-metoxifenilo (2,0 g, 10,3 mmoles), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
40 durante 5 minutos. La mezcla bajo agitación se enfrió con hielo nuevamente; se añadió a la misma formato de etilo (1,02 ml, 12,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y después se añadió ácido clorhídrico 2 N (6 ml) para separar la mezcla de reacción en dos capas. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1). El producto purificado se
45 concentró bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 1,97 g de acetato de etil-α-(hidroximetilén)-4metoxifenilo aceitoso ligeramente marrón rojizo (rendimiento: 86%). El objeto resultante se purgó con nitrógeno y se almacenó bajo congelación.
RMN-1H (CDCl3) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16-7,26 50 (3H, m), 12,02 (1H, d, J=12,5 Hz).
Ejemplo 1
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3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
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Se añadieron 270 mg de Amberlyst 15 (producida por Sigma-Aldrich Corporation) a una solución en benceno (50 ml)
de 5-metil-2-propoxianilina (1,49 g, 9,0 mmoles) y acetato de etil-α-(hidroximetilén)-4-metoxifenilo (2,00 g, 9,0
mmoles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 6 horas utilizando una trampa de Dean-Stark. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró para separar la resina. El
5 filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió al residuo éter difenílico (2,5 ml) y la mezcla seguidamente se
calentó con una manta calefactora y se agitó durante 50 minutos bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta
la temperatura ambiente y después se purificó directamente utilizando cromatografía de columna de gel de sílice
(diclorometano:metanol=80:1→60:1). El producto purificado se concentró bajo presión reducida para recristalizar el
residuo a partir de acetato de etilo, proporcionando de esta manera 600 mg de cristal escamoso amarillo pálido de 310 (4-metoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona (rendimiento: 21%).
Punto de fusión: 192ºC a 193ºC.
Utilizando materias primas apropiadas, se prepararon los Ejemplos 2 a 109 de la misma manera que en el Ejemplo
1. 15
Ejemplo 2 (compuesto de referencia)
imagen8
20 1-Etil-7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 129ºC a 131ºC. 25 Ejemplo 3
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3-(4-Metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillos. Punto de fusión: 231ºC a 233ºC.
35
Ejemplo 4 (compuesto de referencia)
imagen10
1-Etil-7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolína-4-ona 40 Polvos marrón pálido. RMN-1H (DMSO-d6) α ppm: 1,35 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=6,9 Hz), 6,84-6,96 (4H, m), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 10,33 (1H, s).
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Ejemplo 5 (compuesto de referencia)
imagen11
5 5,6,7-Trimetoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz),
10 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,22 (1H, s), 11,40 (1H, brs).
Ejemplo 6
imagen12
15 8-Butil-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido.
20 RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,34-1,39 (2H, m), 1,55-1,59 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,76 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,0 Hz), 11,39 (1H, brs).
Ejemplo 7
25
imagen13
3-(4-Metoxifenil)-8-propil-1H-quinolín-4-ona
30 Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,94 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,59-1,64 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 6,93-6,95 (2H, m), 7,25 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,46 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,60-7,61 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,07-8,09 (1H, m), 11,40 (1H, brs).
35
Ejemplo 8
imagen14
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8-Propil-3-(4-rifluorometoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido.
5 RMN1 H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,59-1,66 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,02 (1H, s), 8,09-8,10 (1H, m), 11,47 (1H, brs).
10 Ejemplo 9
imagen15
3-(4-Bromofenil)-8-propil-1H-quinolin-4-ona 15
Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,58-1,65 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,48 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,08-8,09 (1H, m), 11,46 (1H, 20 brs).
Ejemplo 10
imagen16
25 3-(4'-Metoxibifenil-4-il)-8-propil-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido.
30 RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,59-1,66 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,81 (3H, s), 7,00 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,28 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,60-7,64 (4H, m), 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,02 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,45 (1H, brs).
35
imagen17
3-(4-Bromofenil)-1-etil-7-metoxi-1H-quinolína-4-ona 40 Polvos blancos. RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,20 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,24 (1H, s).
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01-09-2015
imagen18
5 3-Bifenil-4-il-1-etil-7-metoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,01-7,05 (2H, m), 7,34 (1H,
10 t, J=7,4 Hz), 7,45 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,65-7,68 (4H, m), 7,81 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,22-8,25 (2H, m).
Ejemplo 13
imagen19
15 5-Metoxi-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 223ºC a 224ºC. 20
Ejemplo 14
imagen20
25 3-(3,4-Dimetoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 210ºC a 211ºC. 30 Ejemplo 15
imagen21
8-Propoxi-3-piridín-4-il-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 259ºC a 260ºC.
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Ejemplo 16
imagen22
5 3-(2,4-Dimetoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 231ºC a 232ºC. 10 Ejemplo 17
imagen23
8-Propoxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-quinolín-4-ona 15 Producto amorfo marrón pálido.
RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,78-1,90 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,84 (6H, s), 4,12 (2H, t, J=6,4 Hz), 7,00 (2H, s), 7,17-7,26 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,99 (1H, d, J=6,3 Hz), 11,47 (1H, d, J=6,2 Hz). 20
Ejemplo 18
imagen24
25 3-(4-Metoxifenil)-8-fenoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 250ºC a 251ºC. 30 Ejemplo 19
imagen25
3-(4-Metoxi-2-metilfenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
E09830467
01-09-2015
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 214ºC a 215ºC.
Ejemplo 20
imagen26
3-(2,4-Dimetoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
10 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 193ºC a 194ºC.
Ejemplo 21
imagen27
3-(2,4-Dimetoxifenil)-5-metoxi-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos gris pálido. 20 Punto de fusión: 113ºC a 114ºC.
Ejemplo 22
imagen28
25 3-(4-Metoxifenil)-5-fenil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 186ºC a 187ºC. 30
Ejemplo 23
imagen29
35 3-(4-Metoxifenil)-5,7-dimetil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona E09830467
01-09-2015
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 174ºC a 175ºC.
Ejemplo 24
imagen30
3-(4-Metoxifenil)-8-propoxi-5-trifluorometil-1H-quinolín-4-ona 10
Polvos amarillo pálido.
Punto de fusión: 220ºC a 221ºC.
Ejemplo 25
15
imagen31
5,8-Dietoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
20 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 182ºC a 183ºC.
Ejemplo 26
imagen32
5,8-Dimetoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. 30 Punto de fusión: 159ºC a 160ºC.
Ejemplo 27
imagen33
E09830467
01-09-2015
3-(2,4-Diclorofenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos verdes. Punto de fusión: 189ºC.
Ejemplo 28
imagen34
10
3-(2,6-Diclorofenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
15
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 193ºC. Ejemplo 29
imagen35
20 3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos naranja pálido. Punto de fusión: 230ºC. 25 Ejemplo 30
imagen36
3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 250ºC.
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Ejemplo 31
imagen37
5 3-(2,5-Dimetoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 175ºC. 10 Ejemplo 32
imagen38
8-Propoxi-3-(2-trifluorometilfenil)-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos blancos.
Punto de fusión: 224ºC.
Ejemplo 33
20
imagen39
3-Pentafluorofenil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 160ºC.
Ejemplo 34
imagen40
30 6-Fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. 35 Punto de fusión: 153ºC a 154ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 35
imagen41
5 N-[5,8-Dietoxi-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolín-6-il]-benzamida
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 120ºC a 121ºC. 10
Ejemplo 36
imagen42
15 3-(4-Metoxifenil)-6-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 161ºC a 162ºC. 20 Ejemplo 37
imagen43
7-Metoxi-3-(4-metoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona 25
Polvos marrón pálido.
Punto de fusión: 195ºC a 196ºC.
Ejemplo 38
30
imagen44
3-(2,4-Diclorofenil)-5-metoxi-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
35 Polvos blancos. Punto de fusión: 125ºC.
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Ejemplo 39
imagen45
5 3-(2-Metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 218ºC a 220ºC. 10 Ejemplo 40
imagen46
5-Metoxi-3-(2-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos blancos.
Punto de fusión: 239ºC a 241ºC.
Ejemplo 41
20
imagen47
3-(2,3-Dimetoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 253ºC a 255ºC.
Ejemplo 42
imagen48
30 3-(2,3-Dimetoxifenil)-5-metoxi-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. 35 Punto de fusión: 145ºC a 148ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 43
imagen49
5 3-(2,5-Dimetoxifenil)-5-metoxi-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 179ºC a 180ºC. 10 Ejemplo 44
imagen50
15
3-Naftalén-1-il-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 255ºC a 256ºC.
20
Ejemplo 45
imagen51
8-Etoxi-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 117ºC a 119ºC.
Ejemplo 46
imagen52
8-Isopropoxi-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido.
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Punto de fusión: 213ºC a 214ºC.
Ejemplo 47
imagen53
5 8-Isobutoxi-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. 10 Punto de fusión: 242ºC a 244ºC.
Ejemplo 48
imagen54
15 7-Fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 160ºC a 161ºC. 20
Ejemplo 49
imagen55
25 5-Etil-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 169ºC a 170ºC. 30 Ejemplo 50
imagen56
5-Metil-8-propoxi-3-o-tolil-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 201ºC a 202ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 51
imagen57
5 5-Metoxi-3-naftalén-1-il-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 130ºC a 133ºC. 10
Ejemplo 52
imagen58
15 3-(2-Metoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 221ºC a 223ºC. 20 Ejemplo 53
imagen59
3-(2,3-Dimetoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona 25
Polvos amarillo pálido.
Punto de fusión: 170ºC a 171ºC.
Ejemplo 54
30
imagen60
3-(2-Bromofenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
35 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 200ºC a 203ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 55
imagen61
5 3-(3-Bromofenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 107ºC a 108ºC. 10 Ejemplo 56
imagen62
3-(2',4'-Dimetoxibifenil-3-il)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos amarillo pálido.
Punto de fusión: 81ºC a 84ºC.
Ejemplo 57
20
imagen63
3-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 103ºC a 106ºC.
Ejemplo 58
imagen64
30 5-Metil-8-propoxi-3-tiofén-3-il-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido. 35 Punto de fusión: 104ºC a 107ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 59
imagen65
5 3-(4'-Metilbifenil-3-il)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos naranja pálido. Punto de fusión: 189ºC a 193ºC. 10 Ejemplo 60
imagen66
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos marrón pálido.
Punto de fusión: 110ºC a 115ºC.
Ejemplo 61
20
imagen67
5-Metil-8-propoxi-3-tiofén-2-il-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos verde pálido. Punto de fusión: 104ºC a 105ºC.
Ejemplo 62
imagen68
5-Metil-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido.
E09830467
01-09-2015
Punto de fusión: 106ºC a 109ºC.
Ejemplo 63
imagen69
5 3-Benzo[b]tiofén-3-il-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido. 10 Punto de fusión: 80ºC a 82ºC.
Ejemplo 64
imagen70
15 5-Metoximetil-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 81ºC a 83ºC. 20
Ejemplo 65
imagen71
25 5-Ciclopropil-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 168ºC a 170ºC. 30 Ejemplo 66
imagen72
5-Metil-3-(3-metilbenzo[b]tiofén-2-il)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido.
E09830467
01-09-2015
Punto de fusión: 90ºC a 92ºC.
Ejemplo 67
imagen73
5 8-Imidazol-1-il-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. 10 Punto de fusión: 196ºC a 198ºC.
Ejemplo 68
imagen74
15 3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-pirrolidín-1-il-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 177ºC a 178ºC. 20
Ejemplo 69
imagen75
25 8-Ciclopropilmetoxi-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 182ºC a 183ºC. 30 Ejemplo 70
imagen76
E09830467
01-09-2015
3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-propilsulfanil-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 132ºC a 135ºC.
Ejemplo 71
imagen77
10 8-(2-Etilimidazol-1-il)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 258ºC a 260ºC. 15
Ejemplo 72
imagen78
20 3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-(metil-propil-amino)-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 159ºC a 161ºC. 25 Ejemplo 73
imagen79
3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-morfolín-4-il-1H-quinolín-4-ona
Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 260ºC a 263ºC.
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01-09-2015
imagen80
5 3-(4-Hidroxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 265ºC a 267ºC. 10 Ejemplo 75 (compuesto de referencia)
imagen81
8-Hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos amarillo pálido.
Punto de fusión: 270ºC a 275ºC (descomposición).
Ejemplo 76
20
imagen82
8-Butil-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 186ºC a 188ºC.
Ejemplo 77
imagen83
30 3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-(4-metilpiperazín-1-il)-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido. 35 Punto de fusión: 214ºC a 215ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 78
imagen84
5 3-(2-Etoxi-4-metoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos blancos. Punto de fusión: 191ºC a 192ºC. 10
Ejemplo 79
imagen85
15 8-Ciclopropilmetoxi-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 198ºC a 199ºC. 20 Ejemplo 80
imagen86
3-(4-Metoxifenil)-8-metil-5-propoxi-1H-quinolín-4-ona 25
Polvos amarillo pálido.
Punto de fusión: 156ºC a 158ºC.
Ejemplo 81
30
imagen87
8-Cloro-3-(4-metoxifenil)-5-propoxi-1H-quinolín-4-ona
35 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 145ºC a 147ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 82
imagen88
5 Dimetilamida de ácido 8-butil-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolín-5-carboxílico Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 198ºC a 200ºC. 10 Ejemplo 83
imagen89
8-Ciclopropilmetoxi-3-(4-metoxifenil)-5,6-dimetil-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos marrón pálido.
Punto de fusión: 99ºC a 101ºC.
Ejemplo 84
20
imagen90
8-Azepán-1-il-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos amarillos. Punto de fusión: 249ºC a 250ºC.
Ejemplo 85
imagen91
6-Imidazol-1-il-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido.
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01-09-2015
Punto de fusión: 236ºC a 237ºC.
Ejemplo 86
imagen92
5 8-Bromo-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 185ºC a 186ºC. 10
Ejemplo 87
imagen93
Dimetilamida de ácido 3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-1,4-dihidroquinolín-5-carboxílico 15
Polvos gris pálido.
Punto de fusión: 218ºC a 220ºC.
Ejemplo 88
20
imagen94
8-Ciclopropilmetoxi-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 212ºC a 214ºC.
Ejemplo 89
imagen95
30 Dimetilamida de ácido 3-(4-metoxifenil)-5-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolín-8-carboxílico Polvos amarillos. 35 Punto de fusión: 158ºC a 160ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 90
imagen96
5 3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-(pirrolidín-1-carbonil)-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 193ºC a 195ºC. 10 Ejemplo 91
imagen97
8-Ciclopentiloxi-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos amarillo pálido.
Punto de fusión. 237ºC a 239ºC.
Ejemplo 92
20
imagen98
1-Ciclopropilmetil-3-(4-metoxifenil)-5-metil-8-propoxi-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos blancos. Punto de fusión: 100ºC a 101ºC.
Ejemplo 93
imagen99
E09830467
01-09-2015
8-Ciclopentiloxi-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
Polvos verde-amarillentos Punto de fusión: 213ºC a 215ºC.
Ejemplo 94
imagen100
10 5,8-Dietoxi-3-(4-fluorofenil)-1H-quinolín-4-ona Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 232ºC a 234ºC. 15 Ejemplo 95
imagen101
20
5-Metil-8-propoxi-3-piridín-4-il-1H-quinolín-4-ona Polvos naranja pálido. Punto de fusión: 112ºC a 113ºC.
25
Ejemplo 96
imagen102
8-Furán-2-il-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
30 Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 129ºC a 131ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 97
imagen103
5 3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-tiofén-3-il-1H-quinolín-4-ona Polvos blancos. Punto de fusión: 189ºC a 190ºC. 10 Ejemplo 98
imagen104
8-Benzo[b]tiofén-2-il-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona 15
Polvos blancos.
Punto de fusión: 229ºC a 231ºC.
Ejemplo 99
20
imagen105
8-(N-Ciclohexil-N-metilamino)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
25 Polvos blancos. Punto de fusión: 186ºC a 187ºC.
Ejemplo 100
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01-09-2015
imagen106
3-(4-Metoxifenil)-5-metil-8-tiofén-2-il-1H-quinolín-4-ona
Polvos naranjas. Punto de fusión: 197ºC a 199ºC.
Ejemplo 101
imagen107
Hidrocloruro de 8-[(2-metoxietil)metil-amino]-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. 15 Punto de fusión: 90ºC a 93ºC.
Ejemplo 102
imagen108
20 8-(N-Isobutil-N-metil-amino)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
Polvos blancos. Punto de fusión: 111ºC a 113ºC. 25
Ejemplo 103
imagen109
30 8-(N-Isopropil-N-metilamino)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-quinolín-4-ona
Polvos blancos. Punto de fusión: 186ºC a 187ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 104
imagen110
5 8-Ciclopentiloxi-3-(2,4-diclorofenil)-5-metoxi-1H-quinolín-4-ona
Polvos blancos. Punto de fusión: 266ºC a 268ºC. 10
Ejemplo 105
imagen111
15 8-Ciclopropilmetoxi-3-(2,4-diclorofenil)-5-metoxi-1H-quinolín-4-ona Polvos marrón pálido. Punto de fusión: 254ºC a 256ºC. 20 Ejemplo 106 (compuesto de referencia)
imagen112
8-Ciclopentiloxi-3-(2,4-diclorofenil)-5-hidroxi-1H-quinolín-4-ona 25
Polvos amarillos.
Punto de fusión: 154ºC a 155ºC.
30
imagen113
8-Ciclopropilmetoxi-3-(2,4-diclorofenil)-5-hidroxi-1H-quinolín-4-ona
35 Polvos amarillos. Punto de fusión: 163ºC a 165ºC.
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01-09-2015
Ejemplo 108
imagen114
5 8-Ciclopentiloxi-5-etoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 204ºC a 206ºC. 10
Ejemplo 109
imagen115
15 8-Ciclopropilmetoxi-3-furán-2-il-5-metoxi-2-metil-1H-quinolín-4-ona
Polvos amarillo pálido. Punto de fusión: 189ºC a 190ºC.
20 Ensayo farmacológico 1
Evaluación de la mejora de la función mitocondrial utilizando las líneas celulares de neuroblastoma humano SH-SY5Y con 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+)
25 En las líneas celulares de neuroblastoma humano SH-SY5Y en las que se dañó la función mitocondrial mediante tratamiento con MPP+ (Bollimuntha S. et al., J. Biol. Chem. 280:2132-2140, 2005, y Shang T. et al., J. Biol. Chem. 280:34644-34653, 2005), se evaluó la mejora de la función mitocondrial basándose en el valor medido de actividad de oxidación-reducción mitocondrial utilizando pigmento fluorescente de azul Alamar tras la adición de compuesto (Nakai M. et al., Exp. Neurol. 179:103-110, 2003).
30 Las líneas celulares de neuroblastoma humano SH-SY5Y se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía suero de feto bovino al 10% (DMEM que contenía 50 unidades/ml de penicilina y 50 µg/ml de estreptomicina como antibióticos) a 37ºC en presencia de 5% de dióxido de carbono. Las células se dispersaron en una placa negra de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina a una densidad de 3-6x104 células/cm2 (cantidad de
35 medio: 100 µl/pocillo) y se cultivaron en el medio durante dos días. Además, se cambió el medio por DMEM que contenía un complemento de 1% de N2 (N2-DMEM) o a un medio (100 µl/medio) en el que se había disuelto MPP+ 1,5 mM. Las células se cultivaron en el mismo durante 39 a 48 horas y después se sometieron a un sistema de medición de la actividad de oxidación-reducción mitocondrial. Un compuesto de muestra que había sido previamente disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyó con N2-DMEM y se añadió en un volumen de 10 µl/pocillo 24 horas
40 antes de la medición de la actividad (concentración final de compuesto: 0,01 a 1 µg/ml).
Tras la eliminación del medio mediante succión, se añadió una solución salina equilibrada que contenía azul Alamar al 10% (cloruro sódico 154 mM, cloruro potásico 5,6 mM, cloruro cálcico 2,3 mM, cloruro de magnesio 1,0 mM, hidrogenocarbonato sódico 3,6 mM, glucosa 5 mM, HEPES 5 mM, pH 7,2) en un volumen de 100 µl/pocillo y se hizo
45 reaccionar en un incubador a 37ºC durante 1 hora. Se detectó la intensidad de fluorescencia utilizando un detector de la fluorescencia (un producto de Hamamatsu Photonics K.K., longitud de onda de excitación: 530 nm, longitud de onda de medición: 580 nm), para medir de esta manera la actividad de oxidación-reducción mitocondrial.
La intensidad de fluorescencia de los pocillos con las células cultivadas en un medio que contenía MPP+ y cada uno 50 de los compuestos de muestra se evaluó de manera relativa basándose en la intensidad de fluorescencia fijada a
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100% de los pocillos con células cultivadas en un medio que sólo contenía DMSO (concentración final: 0,1%). En el caso de que el grupo celular inducido con MPP+ mostrase una intensidad fluorescente más alta que el grupo celular cultivado con solo DMSO, se consideró que el compuesto de ensayo había mejorado la función mitocondrial.
Tabla 1
Mejora de la función mitocondrial utilizando las líneas celulres de neuroblastoma humano SH-SY5Y tratadas con 1metil-4-fenilpiridinio (MPP+)
Compuesto de ensayo
Intensidad de fluorescencia
Concentración (µg/ml)
0 0,01 0,03 0,1 0,3 1
Compuesto del Ejemplo 1
51 58 68 73 66 46
Compuesto del Ejemplo 2
54 71 73 74 77 81
Compuesto del Ejemplo 3
49 68 77 77 83 67
Compuesto del Ejemplo 13
48 56 65 74 69 62
Compuesto del Ejemplo 18
28 29 45 44 47 30
Compuesto del Ejemplo 20
52 65 67 74 78 77
Compuesto del Ejemplo 21
54 65 68 77 82 84
Compuesto del Ejemplo 23
44 51 63 67 68 59
Compuesto del Ejemplo 24
42 50 57 64 63 36
Compuesto del Ejemplo 32
45 49 53 54 57 61
Compuesto del Ejemplo 34
42 47 53 53 63 53
Compuesto del Ejemplo 37
43 47 54 55 60 59
Compuesto del Ejemplo 38
39 47 54 67 75 65
Compuesto del Ejemplo 51
34 37 45 54 65 49
Compuesto del Ejemplo 58
39 42 53 60 61 55
Compuesto del Ejemplo 60
48 52 65 75 70 44
Compuesto del Ejemplo 63
33 40 48 57 43 21
Compuesto del Ejemplo 64
44 51 56 63 53 38
Compuesto del Ejemplo 65
45 59 73 78 66 20
Compuesto del Ejemplo 67
40 45 54 61 57 42
Compuesto del Ejemplo 68
42 49 56 62 57 33
Compuesto del Ejemplo 70
42 48 56 61 50 22
Compuesto del Ejemplo 82
53 63 62 62 69 81
Compuesto del Ejemplo 83
54 65 70 67 62 29
Compuesto del Ejemplo 86
53 60 65 65 65 52
Compuesto del Ejemplo 87
55 57 57 60 65 66
Compuesto del Ejemplo 95
46 51 56 57 61 47
Compuesto del Ejemplo 96
51 54 64 68 60 23
Compuesto del Ejemplo 109
47 49 62 65 82 73
Ensayo farmacológico 2
Evaluación de la actividad protectora de neuronas dopaminérgicas utilizando ratones C57BL/6 tratados con 1-metil4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
Utilizando un ratón con neuronas dopaminérgicas inducidas con MPTP (Chan P. et al., J. Neurochem. 57:348-351, 1991), se evaluó la actividad protectora de las neuronas dopaminérgicas basándose en los niveles proteicos de tirosina hidroxilasa (TH) y de transportador de la dopamina (TDA), que son proteínas marcadoras de las neuronas dopaminérgicas, y un contenido de dopamina en la región del cuerpo estriado cerebral tras la administración de compuesto (Mori A. et al., Neurosci. Res. 51:265-274, 2005).
Se utilizó un ratón C57BL/6 macho (proporcionado por Japan Charles River Inc., 10 a 12 semanas) como animal de ensayo. Se disolvió MPTP en una solución salina fisiológica de manera que la concentración fuese de 4 mg/ml y después se administró en el ratón por vía subcutánea en un volumen de 10 ml/kg. Se suspendió un compuesto de ensayo en goma arábiga al 5%/solución salina fisiológica (p/v) de manera que la concentración fuese de 1 mg/ml. Se administraron por vía oral cada uno de los compuestos de ensayo o solventes de los mismos en el ratón 30 minutos, 24 horas y 48 horas después de la administración de MPTP. Se decapitó el ratón 72 horas después de la administración de MPTP, se extrajo el cerebro y se diseccionó cada lado del cuerpo estriado.
Se utilizó el cuerpo estriado izquierdo como muestra para detectar el nivel de proteínas mediante análisis de transferencia western. Se homogeneizó cada tejido en una solución de tampón HEPES-sacarosa (sacarosa 0,32 M, pepstatina 4 µg/ml, aprotinina 5 µg/ml, 20 µg/ml de inhibidor de tripsina, 4 µg/ml de leupeptina, fluoruro de fenilmetanosulfonilo 0,2 mM, ácido etilén-diamina-tetraacético (EDTA) 2 mM, etilenglicol 2 mM bis ácido (β-aminoetil-éter)tetraacético, HEPES 20 mM, pH 7,2) y se sometió a ensayo para proteínas utilizando un kit de
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ácido bicinconínico para el ensayo de proteínas (proporcionado por Pierce Corporation). Cada muestra homogeneizada, que presentaba una cantidad igual de proteína que había sido disuelta en una solución tampón para muestras de Laemmli, se sometió a electroforesis por un gel de dodecilsulfato sódico-poliacrilamida. La proteína separada mediante electroforesis se transfirió eléctricamente a una membrana de fluoruro de polivinilideno. La membrana se hizo reaccionar con un anticuerpo primario específico para TH, TDA y proteínas de mantenimiento celular, es decir, la subunidad α1 de la Na+/K+-ATPasa y la actina (Na+/K+-ATPasa es un producto de UpState Biotechnology Inc.; los demás son productos de Chemi-Con Corporation). A continuación se fijó una anticuerpo secundario marcado con peroxidasa de rábano picante (un producto de Amersham K.K.) para cada anticuerpo primario y se detectó la quimioluminiscencia asociada a la actividad enzimática de la peroxidasa utilizando una película de rayos X. La densidad de la banda de proteínas sobre la película se analizó utilizando un densitómetro (un producto de Bio-Rad Laboratories Inc.) para obtener el valor de TH respecto a la Na+/K+-ATPasa y el valor de TDA respecto a la actina.
El cuerpo estriado derecho, el peso de tejido del cual se midió inmediatamente después de la disección, se utilizó como muestra de análisis para determinar el contenido de dopamina. Se homogeneizó cada tejido en una solución de ácido perclórico 0,1 N que contenía isoproterenol como sustancia de estándar interno de la medición, utilizando un homogeneizador ultrasónico, bajo enfriamiento con hielo. El sobrenadante obtenido de 20.000 g de homogenado que había sido centrifugado a 4ºC durante 15 minutos se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento con una columna de fase inversa (un producto de Eicom Corporation). Se hizo fluir una fase móvil de metanol al 15%, solución tampón de ácido cítrico 0,1 M/acetato sódico 0,1 M (que contenía 190 mg/l de octano-sulfonato de L-sodio y 5 mg/l de EDTA, pH 3,5) a una tasa de 0,5 ml/min. y el pico de dopamina de cada muestra se detectó utilizando un detector electroquímico (voltaje aplicado: +750 mV frente a Ag/AgCl, un producto de Eicom Corporation). Haciendo referencia al pico de dopamina identificado, se calculó el contenido de dopamina por peso de tejido en cada muestra utilizando software de análisis (un producto de Gilson Inc.).
En ambos análisis, el valor de la muestra derivada del ratón inducido con MPTP en el que sólo se había administrado el compuesto de ensayo o el solvente, se expresó respecto al valor de la muestra derivada del ratón sin tratamiento de MPTP (100%). Se analizaron los valores estadísticamente utilizando un sistema de análisis estadístico no clínico y se definieron los valores de significancia de probabilidad inferior a 0,05 como significativos. En el ratón inducido con MPTP, en el caso de que el grupo de fármaco de ensayo mostrase un incremento del nivel de proteína comparado con el grupo de solvente, y se observase una diferencia significativa entre estos grupos en la prueba de t, se consideró que el fármaco de ensayo presentaba actividad neuroprotectora de la dopamina.
Tabla 2
Nivel proteico de tirosina hidroxilasa (TH) en la región del cuerpo estriado cerebral (% respecto al control)
Dosis de compuesto de ensayo
(% respecto al control)
0 mg/kg
10 mg/kg
Compuesto del Ejemplo 1
51,6 86,2
Compuesto del Ejemplo 65
50,2 65,2
Compuesto del Ejemplo 67
57,7 77,9
Compuesto del Ejemplo 70
49,5 90,2
Tabla 3 Nivel proteico de transportador de dopamina (TDA) en la región del cuerpo estriado cerebral (% respecto al control)
Dosis de compuesto de ensayo
(% respecto al control)
0 mg/kg
10 mg/kg
Compuesto del Ejemplo 1
29,5 84,7
Compuesto del Ejemplo 65
43,1 73,0
Compuesto del Ejemplo 67
38,4 50,9
Compuesto del Ejemplo 70
39,6 64,1
Tabla 4 Contenido de dopamina en la región del cuerpo estriado cerebral (% respecto al control)
Dosis de compuesto de ensayo
(% respecto al control)
0 mg/kg
10 mg/kg
Compuesto del Ejemplo 1
4,8 39,6
Compuesto del Ejemplo 65
4,0 31,2
Compuesto del Ejemplo 67
12,0 26,7
Compuesto del Ejemplo 70
8,9 26,5

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de quinolona representado por la fórmula (1) siguiente para la utilización en la terapia y/o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por una disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial:
    imagen1
    o una sal del mismo, en el que:
    10 R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; y
    R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, indolilo, benzodioxolilo o benzotienilo, en el que el anillo 15 aromático o heterocíclico representado por R3 puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de
    entre el grupo que consiste en los sustituyentes (1) a (6) siguientes:
    (1) alquilo C1-C6,
    (2) alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, 20 (3) alcoxi C1-C6,
    (4)
    alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno,
    (5)
    fenilo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, y
    (6)
    halógeno,
    25 R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C8, o carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6;
    R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, benzoilamino o imidazolilo, 30 R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y
    R7 representa cualquiera de los grupos (1) a (17) siguientes:
    (1) alquilo C1-C6,
    (2)
    alcoxi C1-C6, 35 (3) fenoxi,
    (4)
    ciclo-alquiloxi C3-C8,
    (5)
    halógeno,
    (6)
    alquiltio C1-C6,
    (7)
    amino que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste 40 en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8,
    (8)
    carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,
    (9)
    pirrolidinilo,
    (10)
    azepanilo,
    (11)
    morfolinilo, 45 (12) piperazinilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,
    (13)
    imidazolilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,
    (14)
    furilo,
    (15)
    tienilo,
    (16)
    benzotienilo, y 50 (17) pirrolidinilcarbonilo.
  2. 2. Compuesto de quinolona para su utilización según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, parkinsonismo juvenil, degeneración nigroestriatal, parálisis supranuclear progresiva, acinesia pura,
    55 enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad priónica, degeneración corticobasal, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, corea-acantocitosis, corea hereditario benigno, coreoatetosis
    45 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    paroxística, temblor hereditario, mioclonía esencial, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de Rett, balismo degenerativo, distonía muscular deformante, atetosis, tortícolis espasmódica, síndrome de Meige, parálisis cerebral, enfermedad de Wilson, enfermedad de Segawa, síndrome de Hallervorden-Spatz, distrofia neuroaxonal, atrofia palidal, degeneración espinocerebelosa, atrofia cortical cerebral, atrofia cerebelosa de tipo Holmes, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, enfermedad de Joseph, atrofia dentato-rubro-pálidoluisiana, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ataxia de Friedreich, síndrome de Roussy-Levy, síndrome de May-White, ataxia cerebelosa congénita, ataxia episódica hereditaria, ataxia-telangiectasia, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular progresiva espinal, atrofia muscular espinobulbar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, paraparesia espástica hereditaria, siringomielia, siringobulbia, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de la persona rígida, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Fazio-Londe, mielopatía inferior, síndrome de Dandy-Walker, espina bífida, síndrome de Sjogren-Larsson, mielopatía por radiación, degeneración macular relacionada con la edad y apoplejía cerebral seleccionada de entre el grupo que consiste en infarto cerebral y hemorragia cerebral y/o disfunción o déficits neurológicos asociados.
  3. 3.
    Compuesto de quinolona para su utilización según la reivindicación 1, en el que la enfermedad inducida por una disfunción neurológica se selecciona de entre el grupo que consiste en lesión de la médula espinal, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, daño por radiación y una enfermedad desmielinizante seleccionada de entre el grupo que consiste en esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y síndrome de Guillain-Barre.
  4. 4.
    Compuesto de quinolona para su utilización según la reivindicación 1, en el que la enfermedad inducida por el deterioro de la función mitocondrial se selecciona de entre el grupo que consiste en síndrome de Pearson, diabetes, sordera, migraña maligna, enfermedad de Leber, MELAS, MERRF, síndrome de solapamiento de MERRF/MELAS, NARP, miopatía pura, cardiomiopatía mitocondrial, miopatía, demencia, ataxia gastrointestinal, anemia sideroblástica adquirida, pérdida de la audición inducida por aminoglucósidos, deficiencia de complejo III debida a variantes heredadas de citocromo b, lipomatosis simétrica múltiple, ataxia, mioclonía, retinopatía, MNGIE, enfermedad de ANT1, enfermedad de Twinkle, enfermedad de POLG, mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, deficiencia de complejo I, deficiencia de complejo II, atrofia del nervio óptico, deficiencia infantil fatal de complejo IV, síndrome de la deficiencia de ADN mitocondrial, encefalomielopatía de Leigh, síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), síndrome de Kearns-Sayre, encefalopatía, lactacidemia, mioglobinuria, enfermedades mitocondriales inducidas por fármaco, esquizofrenia, trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, episodio mixto, trastornos distímicos, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión posparto, depresión menor, trastorno depresivo breve recurrente, depresión intratable, depresión crónica, depresión doble e insuficiencia renal aguda.
    46
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