ES2546767T3 - Composiciones sólidas - Google Patents

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ES2546767T3 ES11727080.1T ES11727080T ES2546767T3 ES 2546767 T3 ES2546767 T3 ES 2546767T3 ES 11727080 T ES11727080 T ES 11727080T ES 2546767 T3 ES2546767 T3 ES 2546767T3
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Abstract

Una composición sólida que comprende (1) un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable; y (3) opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1- fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (Compuesto IA), [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Himidazol- 4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirrol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1- oxobutan-2-il]carbamato de metilo (Compuesto IB), {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin- 2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2- il}carbamato de metilo (Compuesto IC), y {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1- oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Compuesto ID), y en donde dicho compuesto o sal, y dicho polímero, se encuentran en una dispersión sólida.

Description

E11727080
04-09-2015
DESCRIPCIÓN
Composiciones sólidas
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden compuestos anti-VHC útiles para el tratamiento de la infección por VHC.
10 Antecedentes
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas en un único marco de lectura abierto ininterrumpido. El marco de lectura abierto
15 comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína del núcleo, proteínas de la envoltura E1 y E2, una proteína unida a membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La infección por el VHC está asociada con la patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma
20 hepatocelular. La hepatitis C crónica se puede tratar con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Persisten limitaciones sustanciales a la eficacia y la tolerabilidad puesto que muchos usuarios sufren de efectos secundarios, y la eliminación viral del organismo es a menudo insuficiente. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos para tratar la infección por VHC.
25 Compendio de la invención
La presente invención, cuyo alcance se define en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a composiciones sólidas que comprenden un compuesto inhibidor de VHC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto inhibidor de VHC se selecciona del grupo constituido por:
30 (25,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
imagen1
35 en lo sucesivo Compuesto IA), [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirrol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2il]carbamato de metilo
imagen2
en lo sucesivo Compuesto IB), {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il} pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
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en lo sucesivo Compuesto IC), y
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
imagen4
en lo sucesivo Compuesto ID).
Los compuestos IA, IB, IC y ID son inhibidores potentes de VHC. Las composiciones sólidas de la invención comprenden (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente
(3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto o sal, y el polímero, están en una dispersión sólida.
En un aspecto, la presente invención ofrece una composición sólida que comprende una dispersión sólida, en donde la dispersión sólida comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una forma amorfa, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. El tensioactivo puede ser, sin limitación, formulado en la dispersión sólida o por separado combinado o mezclado con la dispersión sólida. Preferiblemente, el polímero hidrófilo tiene una Tg de al menos 50°C. Más preferiblemente, el polímero hidrófilo tiene una Tg de al menos 80°C. Muy preferiblemente, el polímero hidrófilo tiene una Tg de al menos 100°C. También preferiblemente, el tensioactivo tiene un valor de HLB de al menos 10. También se pueden utilizar polímeros hidrófilos con Tg por debajo de 50°C, tal como un polímero que tiene una Tg de al menos 25°C, y/o tensioactivos que tienen valores de HLB por debajo de 10.
En una realización de este aspecto de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona entre homopolímero de N-vinil lactama, copolímero de N-vinil lactama, éster de celulosa, éter de celulosa, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(alcohol vinílico), polímero de acetato de vinilo, oligosacárido o polisacárido. Los ejemplos no limitantes de polímeros hidrófilos adecuados incluyen homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, copolímero de injerto de polietilenglicol/polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo) (por ejemplo, Soluplus), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, ácido metacrílico/acrilato de etilo, ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano,
o goma xantana, o una combinación de los mismos. En algunos casos, se pueden utilizar alcoholes de azúcar además de, o en lugar de, polímeros hidrófilos.
En otra realización de este aspecto de la invención, el tensioactivo se selecciona entre derivados de aceite de ricino polioxietilenado, monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, polioxietilen alquil éter, polioxietilen alquilaril éter, éster de ácido graso de polietilenglicol, monoéster de ácido graso de alquilenglicol, éster de ácido graso sacarosa, o monoéster de ácido graso de sorbitán. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxilado 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) u oxiestearato de
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polioxietilenglicerol tal como aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor RH 40, también conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, o hidroxiestearato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor RH 60), monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, tal como monoéster de ácido graso de polioxietilen(20)sorbitán, p. ej., monooleato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 80), monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 60), monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 40) o monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 20), polioxietilen(3)lauril éter, polioxietilen(5)cetil éter, polioxietilen(2)estearil éter, polioxietilen(5)estearil éter, polioxietilen(2)nonilfenil éter, polioxietilen(3)nonilfenil éter, polioxietilen(4)nonilfenil éter, polioxietilen(3)octilfenil éter, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol (p. ej., lauroglicol FCC), succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, o estearato de sorbitán, o una combinación de los mismos. También se pueden utilizar otros tensioactivos iónicos o no iónicos adecuados.
En otra realización más de este aspecto de la invención, la dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa. En otra realización más, la dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) el polímero hidrófilo, y (3) el tensioactivo. En una realización adicional, la dispersión sólida es una solución sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) el polímero hidrófilo. En otra realización más, la dispersión sólida es una solución sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) el polímero hidrófilo, y (3) el tensioactivo.
En otra realización más de este aspecto de la invención, el polímero hidrófilo es un homopolímero o copolímero de N-vinilpirrolidona. Preferiblemente, el polímero hidrófilo es copovidona.
En otra realización adicional, el tensioactivo es succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS). En una realización adicional, el tensioactivo es lauroglicol FCC. En otra realización más, el tensioactivo es una combinación de vitamina E TPGS y lauroglicol FCC. En otra realización más, el tensioactivo es un éster de ácido graso de sorbitán, tal como monolaurato de sorbitán (Span 20). En otra realización, el tensioactivo se selecciona entre Tween 20, Tween 80, vitamina E TPGS, o lauroglicol FCC, o una combinación de los mismos.
En otra realización más, una composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa o una solución sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) un tensioactivo seleccionado entre la vitamina E TPGS, Span 20, o una combinación de los mismos.
En otra realización, una composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa o una solución sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) una combinación de vitamina E TPGS y lauroglicol FCC.
En otra realización adicional, una composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa o una solución sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) un tensioactivo seleccionado entre Tween 20 o Tween 80.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos de fabricación de una composición sólida de la presente invención. En una realización, el procedimiento comprende el secado de un disolvente en una solución líquida, en donde dicha solución comprende: (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable; y, opcionalmente, tensioactivo (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable. El proceso de secado se puede llevar a cabo utilizando cualquier técnica de evaporación de disolvente adecuada, incluyendo pero no limitada a técnicas de secado por pulverización.
En otra realización, el procedimiento comprende la solidificación de una masa fundida que comprende: (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable; y, opcionalmente, (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Una composición sólida de la invención también puede contener otros aditivos o ingredientes, tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes, lubricantes o conservantes. Una composición sólida de la invención se puede preparar en cualquier forma de dosificación adecuada, tal como cápsula, gragea, gránulo, polvo o comprimido.
Una composición sólida de la invención puede comprender adicionalmente otro agente anti-VHC, p. ej., un agente seleccionado entre inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, inhibidores de proteasa del
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VHC, inhibidores de NS5A de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
Una composición sólida de la presente invención se puede utilizar en un método para el tratamiento de la infección por VHC. Los métodos comprenden administrar una composición sólida de la presente invención a un paciente que lo necesite, reduciendo de ese modo el nivel de virus VHC en sangre o tejido en el paciente.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto o sal, y el polímero, se encuentran en una dispersión sólida. La formulación del Compuesto IA, IB, IC y ID en una forma amorfa puede aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución inherentes del fármaco, aumentando de ese modo la biodisponibilidad del compuesto.
Una manera no limitante para formar una forma amorfa del Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos) es a través de la formación de dispersiones sólidas con un vehículo polimérico. La presencia de uno o varios polímeros hidrófilos y de uno o varios tensioactivos opcionales, así como de la dispersión del Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable) en una forma amorfa en una matriz que contiene el polímero o los polímeros, puede mejorar significativamente la velocidad de disolución del compuesto. En algunos casos, una formulación de dispersión sólida también puede mantener de manera efectiva el Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en su estado de sobresaturación para permitir una mejor absorción.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente se dispersa en todo el otro componente o componentes. Por ejemplo, un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos se pueden dispersar en una matriz que comprende uno o varios polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables y uno o varios tensioactivos farmacéuticamente aceptables. El término "dispersión sólida" abarca sistemas que tienen partículas pequeñas de una fase dispersadas en otra fase. Estas partículas tienen a menudo menos de 400 µm de tamaño, tal como menos de 100, 10, o 1 µm de tamaño. Cuando una dispersión sólida de los componentes es tal que todo el sistema es químicamente y físicamente uniforme u homogéneo o consiste en una fase (como se define en termodinámica), tal dispersión sólida se denomina "solución sólida". Una solución vítrea es una solución sólida en la que un soluto se disuelve en un disolvente vítreo.
El término AUC∞ o AUC0-inf se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) extrapolada hasta el infinito.
Los términos "porcentaje en peso" o "tanto por ciento en peso" o "% en peso" o "% en p." denotan el peso de un componente individual en una composición o mezcla como un porcentaje del peso de la composición o mezcla.
En un aspecto, la presente invención se refiere una composición sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. El compuesto (o la sal del mismo) y el polímero se formulan en una dispersión sólida. El tensioactivo se puede formular en la misma dispersión sólida; o el tensioactivo se puede combinar por o mezclar separado con la dispersión sólida.
En una realización, una composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa que comprende
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un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, una composición sólida de la invención comprende una solución sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otra realización más, una composición sólida de la invención comprende una solución sólida que comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. En otra realización más, una composición sólida de la invención comprende una solución vítrea que incluye (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, una composición sólida de la invención comprende una solución vítrea que incluye (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Una composición sólida (o una dispersión sólida) de la invención pueden contener, p. ej., al menos 1% en peso del
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Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), preferiblemente al menos 5%, incluyendo, p. ej., al menos 10%. Por ejemplo, una composición sólida (o una dispersión sólida) de la invención pueden contener de 1 a 50% en peso del compuesto (o la sal del mismo). Para otro ejemplo, una composición sólida (o una dispersión sólida) de la invención pueden contener de 5 a 30% en peso del compuesto (o la sal del mismo). Preferiblemente, una composición sólida (o una dispersión sólida) de la invención contiene de 5 a 15% en peso del compuesto (o la sal del mismo).
Una dispersión sólida de la invención puede contener al menos 30% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros hidrófilos. Preferiblemente, la dispersión sólida contiene al menos 40% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros hidrófilos. Más preferiblemente, la dispersión sólida contiene al menos 50% (incluyendo, p. ej., al menos 60%, 70%, 80% o 90%) en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros. Una dispersión sólida (o una composición sólida) de la invención también pueden contener al menos 1% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos. Preferiblemente, la dispersión sólida (o composición sólida) contiene al menos 2% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos. Más preferiblemente, la dispersión sólida (o composición sólida) contiene de 4% a 20% en peso de uno o varios tensioactivos, tal como de 5% a 10% en peso del tensioactivo o tensioactivos.
En una realización, una dispersión sólida (o una composición sólida) de la invención comprende al menos 30% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros, y al menos 1% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos. En otra realización, una dispersión sólida (o una composición sólida) de la invención comprende al menos 50% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros, y de 2% a 20% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos. En otra realización más, una dispersión sólida (o una composición sólida) de la invención comprende de 50% a 90% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros, y de 3% a 15% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos. En otra realización más, una dispersión sólida (o una composición sólida) de la invención comprende de 70% a 90% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros, y de 5% a 10% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos.
Preferiblemente, un polímero hidrófilo empleado en la presente invención tiene una Tg de al menos 50°C, más preferiblemente al menos 60°C, y muy preferiblemente al menos 80°C, incluyendo, pero no limitada a, 80°C a 180°C,
o de 100°C a 150°C. Los métodos para determinar los valores de Tg de los polímeros orgánicos se describen en INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2ª edición de L.H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992). El valor de Tg puede calcularse como la suma ponderada de los valores de Tg para los homopolímeros derivados de cada uno de los monómeros individuales, es decir, Tg del polímero = EWi•Xi donde Wi es el porcentaje en peso de monómero i en el polímero orgánico, y Xi es el valor de Tg para el homopolímero derivado de monómero i. Los valores de Tg para los homopolímeros se pueden obtener POLYMER HANDBOOK (2ª edición de J. Brandrup y E.H. Immergut, editores, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975). Los polímeros hidrófilos con una Tg como se ha descrito anteriormente pueden permitir la preparación de dispersiones sólidas que son mecánicamente estables y, dentro de los intervalos de temperatura normales, suficientemente estables a la temperatura de manera que las dispersiones sólidas se puedan utiliza como formas de dosificación sin un procesamiento adicional o se puedan compactar en comprimidos solo con una pequeña cantidad de coadyuvantes de formación de comprimidos. También se pueden utilizar polímeros hidrófilos que tienen una Tg inferior a 50°C.
Preferiblemente, un polímero hidrófilo empleado en la presente invención es soluble en agua. Una composición sólida de la presente invención también puede comprender un polímero o varios polímeros escasamente solubles en agua o insolubles en agua, tales como polímeros entrecruzados. Un polímero hidrófilo incluido en una composición sólida de la presente invención tiene preferiblemente una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5.000 mPa · s., y más preferiblemente de 1 a 700 mPa · s, y lo más preferiblemente de 5 a 100 mPa · s.
Los polímeros hidrófilos adecuados para su uso en una composición sólida de la invención incluyen, pero no se limitan a, homopolímeros o copolímeros en N-vinil lactamas, tales como homopolímeros o copolímeros en Nvinilpirrolidona (p. ej., polivinilpirrolidona (PVP), o copolímeros en N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo); ésteres de celulosa o éteres de celulosa, tales como alquilcelulosas (p. ej., metilcelulosa o etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), y ftalatos o succinatos de celulosa (p. ej., ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa); óxidos de polialquileno de elevado peso molecular, tales como poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), y copolímeros en óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilatos o polimetacrilatos, tales como copolímeros en ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros en ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros en metacrilato de butilo/metacrilato de 2
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dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo), y poli(metacrilatos de hidroxialquilo); poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros en acetato de vinilo y ácido crotónico, y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado (también referido como "poli(alcohol vinílico)" parcialmente saponificado); poli(alcohol vinílico); oligo-o polisacáridos, tales como carragenanos, galactomananos y goma xantana; poli(acrilatos de hidroxialquilo); poli(metacrilatos de hidroxialquilo); copolímeros en metacrilato de metilo y ácido acrílico; polietilenglicoles (PEG); copolímeros en injerto de polietilenglicol/poli(vinil caprolactama)/poli(acetato de vinilo), o cualquier mezcla o combinación de los mismos. En algunos casos, los alcoholes de azúcar pueden utilizarse además de, o en lugar de, los polímeros hidrófilos.
Los ejemplos no limitantes de polímeros hidrófilos preferidos para la invención incluyen polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, acetato succinato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli(acetato de vinilo), copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407.
De estos, los homopolímeros o copolímeros en N-vinilpirrolidona, tales como los copolímeros en N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, son los preferidos. Un ejemplo no limitante de un polímero preferido es un copolímero de 60% en peso de N-vinilpirrolidona y 40% en peso de acetato de vinilo. Otros polímeros preferidos incluyen, sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, también conocida como hipromelosa en USP), tal como hidroxipropilmetilcelulosa de grado E5 (HPMC-E5); y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS).
Un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable empleado en la presente invención es preferiblemente un tensioactivo no iónico. También se pueden usar tensioactivos iónicos. Más preferiblemente, una composición sólida de la presente invención comprende un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tiene un valor de HLB de 2
20. Una composición sólida de la presente invención también puede incluir una mezcla de tensioactivos farmacéuticamente aceptables, con al menos un tensioactivo que tiene un valor de HLB no inferior a 10 y al menos otro tensioactivo que tiene un valor de HLB de 10 a continuación. En un ejemplo, cada agente tensioactivo comprendido en una composición sólida de la invención tiene un valor de HLB de al menos 10. En otro ejemplo, cada agente tensioactivo comprendido en una composición sólida de la invención tiene un valor de HLB de menos de 10. En otro ejemplo más, una composición sólida de la presente invención incluye al menos dos agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, uno que tienen un valor de HLB de al menos 10 y el otro que tiene un valor de HLB inferior a 10. El sistema HLB (Fiedler, HB, ENCYCLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5 ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numéricos a los tensioactivos, recibiendo las sustancias lipófilas valores de HLB más bajos y recibiendo las sustancias hidrófilas valores de HLB más altos.
Los ejemplos no limitantes de los tensioactivos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la presente invención incluyen derivados de aceite de ricino polioxietilenado, p. ej., triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxilado 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor RH 40, también conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, o hidroxiestearato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor RH 60); monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, tal como monoéster de ácido graso de polioxietilen(20)sorbitán, p. ej., monooleato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 80), monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 60), monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 40) o monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 20). Otros ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen polioxietilenalquiléteres, p. ej. polioxietilen(3)lauril éter, polioxietilen(5)cetil éter, polioxietilen(2)estearil éter, polioxietilen(5)estearil éter, polioxietilenalquilaril éteres, p. ej. polioxietilen(2)nonilfenil éter, polioxietilen(3)nonilfenil éter, polioxietilen(4)nonilfenil éter, polioxietilen(3)octilfenil éter; ésteres de ácidos grasos y polietilenglicol, p. ej. monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monoésteres de ácidos grasos y alquilenglicol, p. ej. monolaurato de propilenglicol (lauroglicol, tal como lauroglicol FCC); ésteres de ácidos grasos y sacarosa, p. ej. monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; monoésteres de ácidos grasos y sorbitán tales como monolaurato de sorbitán (Span 20), monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán (Span 40), o estearato de sorbitán; succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, o una combinación o mezcla de los mismos. Otros tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros en bloque de polioxietileno polioxipropileno o polioxietilen polipropilenglicol, tales como Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 388, o Poloxamer 407 (BASF Wyandotte Corp.). Como se describió anteriormente, se puede utilizar una mezcla de tensioactivos en una composición sólida de la presente invención.
Los ejemplos no limitantes de tensioactivos preferidos para la invención incluyen polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de Dalfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio y monolaurato de
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sorbitán.
En una realización, una composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida o solución sólida amorfas que incluyen (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable. La composición sólida también incluye un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que se formula preferiblemente en la dispersión sólida o solución sólida amorfas. El polímero hidrófilo se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en homopolímero de N-vinil lactama, copolímero de N-vinil lactama, éster de celulosa, éter de celulosa, poli(óxido de alquileno), poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(alcohol vinílico), polímero de acetato de vinilo, oligosacárido y polisacárido. Como ejemplo no limitante, el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de injerto de polietilenglicol/polivinil caprolactama/poli(acetato de vinilo), copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano y goma xantana. Preferiblemente, el polímero hidrófilo se selecciona entre polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, acetato succinato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli(acetato de vinilo), copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 o. Más preferiblemente, el polímero hidrófilo se selecciona entre homopolímeros de vinilpirrolidona (p. ej., PVP con valores de K según Fikentscher de 12 a 100, o PVP con valores de K según Fikentscher de 17 al 30), o copolímeros de 30 a 70% en peso de N-vinilpirrolidona (VP) y de 70 a 30% en peso de acetato de vinilo (VA) (p. ej., un copolímero de 60% en peso de VP y 40% en peso VA). El tensioactivo se puede seleccionar, p. ej., del grupo que consiste en triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxilado 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol, monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, polioxietilen alquil éter, polioxietilen alquilaril éter, éster de ácido graso y polietilen glicol, monoéster de ácido graso y alquilen glicol, éster de ácido graso y sacarosa, y monoéster de ácido graso y sorbitán. Como ejemplo no limitante, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor RH 40, también conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 o hidroxiestearato de macrogolglicerol), aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor RH 60), un monoéster de ácido graso de polioxietilen(20)sorbitán (p. ej., monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 80), monoestearato polioxietilen(20)sorbitán (Tween 60), monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 40), o monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán (Tween 20)), polioxietilen(3)lauril éter, polioxietilen(5)cetil éter, polioxietilen(2)estearil éter, polioxietilen(5)estearil éter, polioxietilen(2)nonilfenil éter, polioxietilen(3)nonilfenil éter, polioxietilen(4)nonilfenil éter, polioxietilen(3)octilfenil éter, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y estearato de sorbitán. Preferiblemente, el tensioactivo se selecciona entre polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, lauril sulfato de sodio, o monolaurato de sorbitán. Más preferiblemente, el tensioactivo se selecciona entre monolaurato de sorbitán, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, monolaurato de propilenglicol, o una combinación de los mismos (p. ej., una combinación de succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 y lauroglicol FCC).
En otra realización, una composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida o solución sólida amorfas que incluyen (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) un homopolímero o copolímero de N-vinilpirrolidona (p. ej., copovidona). La composición sólida comprende también un tensioactivo farmacéuticamente aceptable (p. ej., vitamina E TPGS, monolaurato de sorbitán, o una combinación de vitamina E TPGS y Lauroglicol FCC), en donde el tensioactivo se formula preferiblemente en la dispersión sólida o solución sólida amorfas.
En otra realización más, una composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida o solución sólida amorfas que incluyen (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable (p. ej., vitamina E TPGS, monolaurato de sorbitán, o una combinación de vitamina E TPGS y lauroglicol FCC). La dispersión sólida o solución sólida amorfas también pueden incluir otro tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
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En otra realización adicional, una composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida o solución sólida amorfas que incluyen (1) 10% en peso del Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) (2) 82% en peso copovidona, y (3) 5% en peso de vitamina E TPGS y 2% en peso lauroglicol FCC. La composición sólida puede incluir también 1% en peso de sílice coloidal.
En una realización adicional, una composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida o solución sólida amorfas que incluyen (1) 10% en peso Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) (2) 82% en peso de copovidona, y (3) 7% en peso monocaprilato de propilenglicol (Capryol 90). La composición sólida puede incluir también 1% en peso de sílice coloidal.
Una dispersión sólida empleada en la presente invención preferiblemente comprende o consiste en una sola fase (definida en termodinámica) en la que el agente o los agentes terapéuticos (p. ej., el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con o sin otro agente anti-VHC) está dispersado molecularmente en una matriz que contiene el polímero o los polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables. En tales casos, el análisis térmico de la dispersión sólida utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC) típicamente muestra solo una única Tg, y la dispersión sólida no contiene ningún Compuesto IA, IB, IC o ID cristalino detectable medido mediante espectroscopia de difracción de polvo de rayos X.
Los Compuestos IA, IB, IC y ID se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 37, 144, 250 y 237, respectivamente, de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. de Serie 12/813.301, presentada el 10 de Junio de 2010, actualmente Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568.
Una composición sólida de la presente invención puede incluir adicionalmente uno o más de otros agentes anti-VHC. Estos otros agentes anti-VHC pueden ser, p. ej., inhibidores de la polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido o no nucleósido), inhibidores de la proteasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma, o inhibidores de NS5A de VHC. Los ejemplos específicos de estos otros agentes anti-VHC incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, α-interferón, β-interferón, interferón α pegilado, interferón lambda pegilado, PSI-7851 (Pharmasset) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleósido), PSI-938 (Pharmasset) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleósido), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inhibidor de polimerasa de tipo nucleósido), IDX102, IDX375 (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido), GS-9190 (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inhibidor de NS5A), BMS-791325 (inhibidor de proteasa), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibidor de proteasa), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de la polimerasa), AZD2836 , telaprevir (inhibidor de proteasa), boceprevir (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibidor de proteasa), VBY-376, VX-500 (Vertex) (inhibidor de proteasa), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inhibidor de proteasa), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inhibidor de proteasa), MK-7009 (Merck) (inhibidor de proteasa), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleósido), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleósido), PF-868554 (Pfizer) (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inhibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-333 (Abbott) (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido), y ABT-072 (Abbott) (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido).
En una realización, una composición sólida de la invención comprende el Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y un inhibidor de la proteasa del VHC. En otra realización, una composición sólida de la invención comprende el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), y un inhibidor de la polimerasa de VHC (p. ej., un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido, o, preferiblemente, un inhibidor de polimerasa de tipo nucleósido). En otra realización más, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), (2) un inhibidor de la proteasa de VHC, y (3) un inhibidor de la polimerasa de VHC (p. ej., un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido, o, preferiblemente, un inhibidor de polimerasa de tipo nucleósido). Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de proteasa y polimerasa se han descrito anteriormente. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa se puede seleccionar entre ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o una combinación de los mismos. Y el inhibidor de la polimerasa de VHC se puede seleccionar entre, sin limitación, ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex y ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX
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102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), o una combinación de los mismos. El inhibidor de la polimerasa puede ser un inhibidor de la polimerasa de tipo nucleótido, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), o una combinación, de los mismos. El inhibidor de la polimerasa también puede ser un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido, tal como ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex y ViraChem), VX-759 (Vertex), o una combinación de los mismos. La presente invención también contempla la inclusión tanto de un inhibidor polimerasa de tipo nucleótido y un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleósido en una composición sólida de la invención.
En otra realización más, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), y (2) INX-189 (Inhibitex;
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En otra realización adicional, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), y (2) RG7128, PSI-7977, PSI-938 o PSI-7851. En una realización adicional, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), (2) MK-5172, y opcionalmente (3) RG7128. En otra realización, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), (2) BMS-650032, y opcionalmente (3) PSI-7977, PSI-938 o PSI-7851. En otra realización, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), (2) danoprevir, y opcionalmente (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 o PSI-7851. En otra realización, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), (2) TMC-435, y opcionalmente (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 o PSI-7851. En otra realización, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), (2) BMS-650032, y opcionalmente (3) BMS-790052. El Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), y BMS-790052, pueden ser co-formulados en una forma amorfa, p. ej., co-formulado en una dispersión sólida o una solución sólida descritas en el presente documento. En otra realización adicional, una composición sólida de la invención comprende (1) el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), y (2) GS-9256, GS-9190, GS-9132, GS-9451, GS9669, o GS-6620.
El Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), y uno o más de otros agentes anti-VHC descritos en este documento (p. ej., MX-5172 o danoprevir), se puede co-formular en formas amorfas, p. ej., co-formulador en una dispersión sólida o una solución sólida descritas en la presente memoria. Alternativamente, el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) se puede co-administrar con uno o más de otros agentes anti-VHC descritos en la presente memoria, ya sea simultánea o secuencialmente, a un paciente que lo necesite para el tratamiento de la infección por VHC.
Una composición sólida de la presente invención es preferiblemente una forma de dosificación oral sólida. Las formas de dosificación oral sólidas comunes adecuadas para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, grageas, gránulos, píldoras, polvos y comprimidos, prefiriéndose cápsulas y comprimidos. Una forma de dosificación oral sólida de la presente invención también puede incluir otros excipientes o diluyentes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Asimismo se pueden incluir en una forma de dosificación oral sólida de la presente invención lubricantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes o agentes aromatizantes, agentes tamponadores, conservantes, o antioxidantes.
Una composición sólida de la presente invención se puede preparar por una variedad de técnicas tales como, sin limitación, extrusión de masas fundidas, secado por pulverización, co-precipitación, secado por congelación, u otras técnicas de evaporación del disolvente, siendo preferidas la extrusión de masas fundidas y el secado por pulverización. El proceso de extrusión de masas fundidas típicamente comprende las etapas de preparar de una masa fundida que incluye el ingrediente o los ingredientes activos, el polímero o los polímeros hidrófilos y, preferiblemente, el tensioactivo o los tensioactivos y, a continuación, enfriar la masa fundida hasta que se solidifica. La fusión a menudo implica una transición a un estado líquido en el que es posible que uno de los componentes se
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disuelva o se incorpore, preferiblemente se disuelva o incorpore homogéneamente, en el otro componente o componentes. En muchos casos, el componente o los componentes poliméricos se fundirán y los demás componentes, incluyendo el ingrediente o los ingredientes activos y el tensioactivo o los tensioactivos se disolverán en la masa fundida formando de esta manera una solución. En tal caso, el polímero funciona como un disolvente. La fusión implica por lo general el calentamiento por encima del punto de reblandecimiento del polímero o los polímeros. La preparación de la masa fundida puede tener lugar en una variedad de formas. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes se pueden mezclar primero y a continuación fundir o se pueden mezclar y fundir simultáneamente. La masa fundida también se puede homogeneizar con el fin de dispersar el ingrediente o los ingredientes activos eficazmente. Además, puede ser conveniente fundir primero el polímero o los polímeros y a continuación mezclar y homogeneizar el ingrediente o los ingredientes activos. En un ejemplo, todos los materiales excepto el tensioactivo o los tensioactivos se combinan y se alimentan al extrusor, mientras que el tensioactivo o los tensioactivos se reblandecen externamente y se bombean durante la extrusión.
En otro ejemplo, la masa fundida comprende el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), y uno o más polímeros hidrófilos descritos anteriormente; y la temperatura de fusión está en el intervalo de 100 a 170°C, preferiblemente de 120 a 150°C, y muy preferiblemente 135 a 140°C. La masa fundida también puede incluir un tensioactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente.
En todavía ejemplo adicional, la masa fundida comprende el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), al menos otro agente anti-VHC descrito anteriormente, y uno o más polímeros hidrófilos descritos anteriormente. La masa fundida también puede incluir un tensioactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente.
Para iniciar un proceso de fusión-extrusión, el ingrediente o los ingredientes activos (p. ej., el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable del mismos), o una combinación de Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) con al menos otro agente anti-VHC) se pueden emplear en sus formas sólidas, tales como sus respectivas formas cristalinas. El ingrediente o los ingredientes activos se pueden emplear también como una solución o dispersión en un disolvente líquido adecuado, tal como alcoholes, hidrocarburos alifáticos, ésteres o, en algunos casos, dióxido de carbono líquido. El disolvente se puede eliminar, p. ej., evaporar, tras la preparación de la masa fundida.
También se pueden incluir en la masa fundida diversos aditivos, p. ej., reguladores de flujo (p. ej., sílice coloidal), aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregrantes, plastificantes, colorantes, o estabilizadores (p. ej., antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales y estabilizadores contra ataque microbiano).
La fusión y/o mezcla pueden tener lugar en un aparato habitual para este fin. Son particularmente adecuados los extrusores o las amasadoras. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de un solo tornillo, extrusores de tornillos engranados o extrusores multitornillo, preferiblemente extrusores de doble tornillo, que pueden ser de corotación o contrarrotantes y, opcionalmente, estar equipados con discos de amasado. Se apreciará que las temperaturas de trabajo estarán determinadas por el tipo de extrusor o el tipo de configuración dentro del extrusor que se utiliza. Parte de la energía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser proporcionada por los elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y el cizallamiento del material en el extrusor pueden proporcionar también una cantidad sustancial de energía a la mezcla y ayudar a la formación de una masa fundida homogénea de los componentes.
La masa fundida puede variar de fina a pastosa a viscosa. La conformación del material extruido se puede llevar a cabo convenientemente por medio de una calandria con dos rodillos que giran en sentido contrario con depresiones que emparejan mutuamente en su superficie. El material extruido se puede enfriar y dejar solidificar. El material extruido también se puede cortar en trozos, ya sea antes (corte en caliente) o después de la solidificación (corte en frío).
Adicionalmente el producto de extrusión solidificado se puede moler, triturar o reducir de otra manera a gránulos. El material extruido solidificado, así como cada gránulo producido, comprenden una dispersión sólida, preferiblemente una solución sólida, del ingrediente o los ingredientes activos en una matriz compuesta por el polímero o los polímeros hidrófilos y opcionalmente el tensioactivo o los tensioactivos farmacéuticamente aceptables. Cuando los gránulos no contienen ningún agente tensioactivo, se puede añadir un tensioactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente y combinar con los gránulos. El producto de extrusión también se puede combinar con otro u otros ingredientes activos y/o aditivo o aditivos antes de ser molido o triturado a gránulos. Los gránulos se pueden procesar adicionalmente a formas de dosificación orales sólidas adecuadas.
En algunos casos, las técnicas de conformación directa, tales como moldeo por inyección se pueden utilizar combinadas con extrusión de la masa fundida para preparar formas de dosificación sólidas adecuadas.
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En un ejemplo, se mezclan y se granulan copovidona y uno o más tensioactivos, seguido de la adición de aerosil y el Compuesto IA, IB, IC o ID (una una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). La mezcla, que puede contener por ejemplo al menos 5% en peso del Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) se muele a continuación. La mezcla se somete después a extrusión, y el material extruido producido de este modo se puede moler y tamizar para su posterior procesamiento para elaborar cápsulas o comprimidos. El tensioactivo o los tensioactivos empleados en este ejemplo también se pueden añadir por medio de una dosificación de líquido durante la extrusión.
El enfoque de la evaporación del disolvente, a través de secado por pulverización, proporciona la ventaja de permitir la procesabilidad a temperaturas más bajas, si fuera necesario, y permite otras modificaciones en el proceso con el fin de mejorar adicionalmente las propiedades del polvo. El polvo secado por pulverización puede ser formulado a continuación adicionalmente, si fuera necesario, y el producto farmacológico final es flexible con respecto a si se desea cápsula, un comprimido o cualquier otra forma de dosificación sólida.
Los procedimientos de secado por pulverización ilustrativos y el equipo de secado por pulverización son descritos por K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, Nueva York, 4ª ed., 1985). Los ejemplos no limitantes de dispositivos de secado por pulverización que son adecuados para la presente invención incluyen secadores de pulverización fabricados por Niro Inc. o GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, y Spray Drying Systems, Inc. Un procedimiento de secado por pulverización implica generalmente romper una mezcla líquida en pequeñas gotas y retirar rápidamente el disolvente de las gotitas en un recipiente (aparato de secado por pulverización) donde hay una fuerte fuerza motriz para la evaporación del disolvente de las gotitas. Las técnicas de atomización incluyen, p. ej., boquillas de dos fluidos o de presión, o atomizadores giratorios. La fuerte fuerza motriz para la evaporación del disolvente puede ser proporcionada, por ejemplo, mediante el mantenimiento de la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a las temperaturas de las gotitas de secado. Esto se puede lograr por cualquiera de (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial; (2) mezclando las gotitas de líquido con un gas de secado caliente (p. ej., nitrógeno caliente); o (3) ambos.
La temperatura y el caudal del gas de secado, así como el diseño de secador por pulverización, se pueden seleccionar de modo que las gotitas estén lo suficientemente secas en el momento en que alcanzan la pared del aparato. Esto ayuda a asegurar que las gotas secas son esencialmente sólidas y pueden formar un polvo fino y no se adhieren a la pared del aparato. El producto secado por pulverización puede ser recogido retirando el material de forma manual, neumática, mecánica o por otros medios adecuados. La longitud real de tiempo para lograr el nivel preferido de sequedad depende del tamaño de las gotitas, de la formulación, y del funcionamiento de la secadora por pulverización. Después de la solidificación, el polvo sólido puede permanecer en la cámara de secado por pulverización durante un tiempo adicional (p. ej., 5-60 segundos) para evaporar adicionalmente el disolvente del polvo sólido. El contenido final de disolvente en la dispersión sólida cuando sale de la secadora está preferiblemente a un nivel suficientemente bajo con el fin de mejorar la estabilidad del producto final. Por ejemplo, el contenido de disolvente residual del polvo secado por pulverización puede ser menor de 2% en peso. Muy preferiblemente, el contenido de disolvente residual se encuentra dentro de los límites establecidos en la International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines. Además, puede ser útil someter la composición secada por pulverización a un secado adicional para reducir el disolvente residual a niveles aún más bajos. Los métodos para disminuir adicionalmente los niveles de disolvente incluyen, pero no se limitan a, secado en lecho fluido, secado por infrarrojos, secado en tambor, secado al vacío, y combinaciones de estos y otros procedimientos.
Al igual que el material extruido sólido descrito anteriormente, el producto secado por pulverización contiene una dispersión sólida, preferiblemente una solución sólida, del ingrediente o los ingredientes activos en una matriz compuesta por el polímero o los polímeros hidrófilos y opcionalmente el tensioactivo o los tensioactivos farmacéuticamente aceptables. Cuando el producto secado por pulverización no contiene ningún tensioactivo, se puede añadir un tensioactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente y se puede combinar con el producto secado por pulverización antes de su procesamiento adicional.
Antes de la alimentación a la secadora por pulverización, el ingrediente o los ingredientes activos (p. ej., el Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), o una combinación de Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) con al menos otro agente anti-VHC), el polímero o los polímeros hidrófilos, así como otros ingredientes activos o excipientes opcionales tales como el tensioactivo o los tensioactivos farmacéuticamente aceptables, se pueden disolver en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, alcanoles (p. ej., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol o mezclas de los mismos), acetona, acetona/agua, mezclas de alcanol/agua (p. ej., mezclas de etanol/agua), o combinaciones de los mismos. La solución también se puede precalentar antes de ser alimentada a la secadora por pulverización.
La dispersión sólida producida por fusión-extrusión, secado por pulverización u otras técnicas se puede preparar en cualquier forma de dosificación oral sólidas adecuada. En una realización, la dispersión sólida preparada mediante fusión-extrusión, secado por pulverización u otras técnicas (p. ej., el material extruido o el polvo secado por
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pulverización) se puede comprimir en comprimidos. La dispersión sólida se puede comprimir directamente, o se puede moler o triturar a gránulos o polvos antes de la compresión. La compresión se puede realizar en una prensa de comprimidos, tal como en un troquel de acero entre dos punzones móviles. Cuando una composición sólida de la presente invención comprende Compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) y otro agente anti-VHC, es posible preparar por separado dispersiones sólidas de cada ingrediente activo individual y a continuación combinar las dispersiones sólidas opcionalmente molidas o trituradas antes de la compactación. El compuesto IA, IB, IC o ID (una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) y otro ingrediente o ingredientes activos también se pueden preparar en la misma dispersión sólida, opcionalmente moler y/o combinar con otros aditivos, y a continuación comprimir en comprimidos.
Se puede utilizar al menos un aditivo seleccionado entre reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, o plastificantes en la compresión de la dispersión sólida. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersión sólida triturada o molida antes de la compactación. Los disgregantes promueven una rápida disgregación del compacto en el estómago y mantiene los gránulos liberados separados entre sí. Los ejemplos no limitantes de los disgregantes adecuados son polímeros entrecruzados tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada o croscarmelosa sódica. Los ejemplos no limitantes de las cargas adecuadas (también denominadas agentes para conferir volumen) son monohidrato de lactosa, hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (p. ej., Avicell), silicatos, en particular, dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, almidón de patata o maíz, Isomalt, o poli(alcohol vinílico). Los ejemplos no limitantes de los reguladores de flujo adecuados incluyen sílice altamente dispersa (p. ej., sílice coloidal tal como Aerosil), y grasas o ceras animales o vegetales. Los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen polietilenglicol (p. ej., que tiene un peso molecular de 1000 a 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearilfumarato de sodio, y similares.
También se pueden utilizar otros varios aditivos en la preparación de una composición sólida de la presente invención, por ejemplo colorantes tales como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos tales como óxido de aluminio o dióxido de titanio, o colorantes de origen natural; estabilizantes tales como antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales, estabilizadores contra el ataque microbiano.
Las composiciones sólidas de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención pueden contener varias capas, por ejemplo comprimidos laminados o multicapa. Pueden estar en forma abierta o cerrada. Las "formas de dosificación cerradas" son aquellos en las que una capa está completamente rodeada por al menos otra capa.
Con el fin de facilitar la ingesta de una forma de dosificación sólida, es ventajoso conferir a la forma de dosificación una forma apropiada. Los comprimidos grandes que pueden ser tragados cómodamente, por lo tanto preferiblemente alargados en lugar de tener forma redonda.
Un recubrimiento de película sobre el comprimido contribuye adicionalmente a la facilidad con que éste se puede tragar. Un recubrimiento de película también mejora el gusto y ofrece un aspecto elegante. El recubrimiento de película por lo general incluye un material formador de película polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolímeros de acrilato o metacrilato. Además de un polímero formador de película, el recubrimiento de película puede comprender adicionalmente un plastificante, p. ej., polietilenglicol, un tensioactivo, p. ej., polisorbatos, y opcionalmente un pigmento, p. ej., dióxido de titanio u óxidos de hierro. El recubrimiento de película puede comprender también talco como anti-adherente. Preferiblemente, el recubrimiento de película representa menos del 5% en peso de una composición farmacéutica de la presente invención.
Las composiciones sólidas de la presente invención se pueden utilizar en un método para tratar la infección por VHC. Los métodos comprenden administrar una composición sólida de la presente invención a un paciente que lo necesite. Una composición sólida de la presente invención se puede administrar sola, o combinada con uno o más de otros agentes anti-VHC, tales como los descritos anteriormente en la presente memoria. La dosis inhibidora específica para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores que incluyen la gravedad de la infección por VHC; la actividad del ingrediente o los ingredientes activos en el paciente concreto; la composición sólida específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración y velocidad de excreción; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados de manera combinada o coincidente con el Compuesto IA, IB, IC o ID; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
El método para el tratamiento de la infección por VHC puede comprender administrar a un paciente que lo necesite una composición sólida de la presente invención y al menos otro agente anti-VHC, en donde dicho otro agente anti-VHC se selecciona entre inhibidores de polimerasa de VHC (p. ej., inhibidores de polimerasa del VHC de tipo nucleósido o no nucleósido), inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma, o inhibidores de NS5A de VHC. Preferiblemente, dicho otro agente anti-VHC es un inhibidor de polimerasa de VHC (p. ej., inhibidor de polimerasa de VHC de tipo nucleósido o no nucleósido) o un inhibidor de proteasa de VHC. También preferiblemente, dicho otro agente anti-VHC es el interferón o ribavirina, o preferiblemente una combinación de los mismos. El interferón es preferiblemente α-interferón, y más preferiblemente, interferón α pegilado tal como PEGASYS (peginterferón alfa
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2a). La administración de una composición sólida de la presente invención y otro agente u agentes anti-VHC puede ser concurrente o sucesiva.
La presente invención también incluye el uso de una composición sólida de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la infección por VHC.
Ejemplo 1
El Compuesto IA se extruyó utilizando extrusión de masa fundida. Se prepararon dos materiales extruidos, y a continuación se molieron y se introdujeron en cápsulas. El primer producto extruido contenía Compuesto IA, copovidona, y Vitamina E-TPGS en una razón en peso de 5:88:7 (en adelante Formulación 1). El segundo producto extruido contenía Compuesto IA, copovidona y monolaurato de sorbitán en una razón en peso de 5:90:5 (en adelante Formulación 2). Las mezclas de extrusión se prepararon mediante el uso de un mortero y una mano de mortero. Ambas formulaciones se extruyeron a 140°C. Las hebras extruidas obtenidas se molieron y las fracciones de más de 0,2 mm se combinaron con 100 mg de manitol/sílice coloidal (99:1) y a continuación se introdujo en cápsulas. Cada una de estas cápsulas de producto extruido contenía 5 mg de Compuesto IA.
Ejemplo 2
El perfil farmacocinético de cada formulación descrita en el Ejemplo 1 se evaluó en perros después de una sola administración oral (PO) de la formulación. Cuatro perros (dos perros macho y dos hembra) se utilizaron en este estudio. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche y recibieron alimentos 30 min antes de la dosificación y durante toda la duración del estudio. Las muestras de plasma se recogieron a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas de la administración de la dosis. Se analizaron muestras de plasma para el Compuesto IA por medio de LC-MS/MS. El AUC0-inf y Cmax se normalizaron a una dosis de 0,5 mg/kg de Compuesto IA.
Los valores de AUC0-inf normalizados para la dosis media de Compuesto 1A fueron 512,2 y 432,0 ng·h/ml, a una dosis de 9,5 mg/kg en las Formulaciones 1 y 2, respectivamente. Los valores de Cmax normalizados para la dosis media de Compuesto IA fueron 36,1 y 15,2 ng/ml a una dosis de 0,5 mg/kg en las Formulaciones 1 y 2, respectivamente.
Ejemplo 3
El Compuesto IA se mezcló con polímeros hidrófilos y tensioactivos farmacéuticamente aceptables en diversas razones, y se disolvió en un disolvente orgánico (acetona o mezclas de acetona/agua). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~75°C) y vacío, usando un evaporador rotatorio Genevac o un aparato Buchi Rotavap. Las dispersiones sólidas del Compuesto IA a varios niveles de carga de fármaco y utilizado diferentes agentes tensioactivos o polímeros se tamizaron a través de un tamiz de malla 30 para reducir el tamaño de partícula. Las muestras de dispersión sólida resultantes se utilizan para la caracterización amorfa por medio de difracción de polvo de rayos X (PXRD), estabilidad química, ensayo de disolución in vitro y estudios de biodisponibilidad en perros.
Para los estudios de biodisponibilidad en perros, el polvo de dispersión sólida se mezcla con otros excipientes y se comprime en comprimidos para alcanzar resistencias de 0,5 mg, 5,0 mg, y 25,0 mg. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IA.
Los polímeros hidrófilos empleados fueron copovidona, Soluplus, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), e hidroxipropil metilcelulosa de grado E5 (HPMC-E5). Los tensioactivos empleados fueron vitamina E TPGS y Cremophor RH40. La cantidad de tensioactivo o tensioactivos en cada dispersión sólida no fue mayor de 10% en peso, y la cantidad de Compuesto IA en cada dispersión sólida varió de 5 a 20% en peso.
Todas las dispersiones sólidas demostraron que el Compuesto IA estaba en una forma amorfa, tal como se indica por sus patrones de PXRD. Las dispersiones sólidas que contenían copovidona se evaluaron para determinar la estabilidad y mostraron estabilidad química después de 4 semanas a 40°C y una humedad relativa del 75% en estudios de placas cerradas. Estas dispersiones sólidas también mostraron una velocidad de disolución rápida.
Ejemplo 4
Se preparó una formulación de dispersión sólida utilizando el secado por pulverización para producir un polvo de dispersión sólida de Compuesto IA dentro de una matriz de polímero. El polvo secado por pulverización contenía 10% en peso del Compuesto IA, 85% en peso de copovidona, y 5% en peso de vitamina E TPGS. Se utilizaron acetona y agua en una proporción de 9:1 como disolvente para el secado por pulverización.
El polvo secado por pulverización se secó adicionalmente a vacío para eliminar el disolvente residual. El polvo
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secado a vacío se combinó con celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal, estearil fumarato de sodio, y opcionalmente croscarmelosa sódica. Esta combinación se comprimió a continuación en una forma de dosificación de comprimidos final.
Ejemplo 5
Se formuló el Compuesto IB usando la extrusión de masa fundida, así como el secado por pulverización. Ambas formulaciones contenían 10% de Compuesto IB, 82% copovidona, 2% de Vitamina E TPGS, 5% de lauroglicol FCC, y 1% de Aerosil 200, y se procesaron adicionalmente en comprimidos comprimidos. Ambas formas se sometieron a ensayo en un ensayo de estabilidad acelerado durante 4 semanas. El estudio farmacocinético en perros demostró una excelente biodisponibilidad del Compuesto IB.
Ejemplo 6
Se mezcló el Compuesto IC con Copovidona a una carga de fármaco de 10%, y se disolvió en un disolvente orgánico
(p. ej., metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por medio de microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IC desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda de inmersión UV in situ y análisis de HPLC.
La dispersión sólida mostró que el Compuesto IC estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto IC en estado amorfo puro.
Ejemplo 7
Se mezcló el Compuesto IC con copovidona y Vitamina E TPGS a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío (evaporación rotatoria u horno de vacío). La dispersión sólida del Compuesto IC al 10% de nivel de carga de fármaco se trituró hasta partículas finas utilizando un mortero y una mano de mortero, y después se caracterizó por difracción de rayos X en polvo (PXRD), DSC y TGA, y ensayo de disolución in vitro. La dispersión sólida amorfa resultante a un 20% de carga de fármaco también se caracterizó por medio de microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in-vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IC desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Ambas dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto IC estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PXRD, DSC o PLM. Estas dispersiones sólidas exhibieron una velocidad de disolución rápida en comparación con el Compuesto IC en estado amorfo puro.
Ejemplo 8
Se mezcló el Compuesto IC con copovidona y Tween 80 o Cremophor RH40 a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IC desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda de inmersión UV situ y ensayo de HPLC.
Las cuatro dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto IC estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto IC en estado amorfo puro.
Ejemplo 9
Se mezcló el Compuesto IC con copovidona y Vitamina E TPGS y Lauroglicol FCC a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y el ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IC desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Ambas dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto IC estaba en una forma amorfa, como se indica por medio
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de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto IC en estado amorfo puro.
Ejemplo 10
Se mezcló el Compuesto IC con Soluplus y Vitamina E TPGS o Tween 80 o Cremophor RH40 a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IC desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Las seis dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto IC estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto IC en estado amorfo puro.
Ejemplo 11
Se mezcló el Compuesto IC con Soluplus (un copolímero de injerto de polietilenglicol, caprolactama de polivinilo y acetato de polivinilo) y Vitamina E TPGS y Lauroglicol FCC a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IC desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Ambas dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto IC estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto IC en estado amorfo puro.
Ejemplo 12
Se preparó una formulación de dispersión sólida utilizando el secado por pulverización para producir un polvo de dispersión sólida de Compuesto IC dentro de una matriz de polímero. El polvo secado por pulverización contenía 10% en peso del Compuesto IC, 85% en peso de Copovidona, y 5% en peso de vitamina E TPGS. Se utilizó metanol como disolvente para el secado por pulverización. El polvo secado por pulverización se secó adicionalmente a vacío para eliminar adicionalmente el disolvente residual. La dispersión sólida amorfa secada se caracterizó por medio de difracción de polvo de rayos X (PXRD), DSC y TGA.
La dispersión sólida mostró que el Compuesto IC estaba en una forma amorfa, como se indica por cualquiera de PXRD y DSC.
Ejemplo 13
Se mezclo el Compuesto ID con Copovidona a una carga de fármaco de 10%, y se disolvió en un disolvente orgánico
(p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto ID desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
La dispersión sólida mostró que el Compuesto ID estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto ID en estado amorfo puro.
Ejemplo 14
Se mezcló el Compuesto ID con Copovidona y vitamina E TPGS o Tween 80 o Cremophor RH40 a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto ID desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Las seis dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto ID estaba en una forma amorfa, como se indica por medio
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de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto ID en estado amorfo puro.
Ejemplo 15
Se mezcló el Compuesto ID con Copovidona y vitamina E TPGS y Lauroglicol FCC a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto ID desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Ambas dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto ID estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto ID en estado amorfo puro.
Ejemplo 16
Se mezcló el Compuesto ID con Soluplus y Vitamina E TPGS o Tween 80 o Cremophor RH40 a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto ID desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Las seis dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto ID estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto ID en estado amorfo puro.
Ejemplo 17
Se mezcló el Compuesto ID con Soluplus y Vitamina E TPGS y Lauroglicol FCC a una carga de fármaco de 10% y 20%, respectivamente, y se disolvió en un disolvente orgánico (p. ej. metanol). El disolvente se retiró a continuación del sistema bajo calor (~40°C) y vacío. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se caracterizaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y ensayo de disolución in vitro. Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto ID desde las dispersiones sólidas amorfas anteriores en tampón fosfato a pH 6,8 por medio de una sonda por inmersión UV in situ y ensayo de HPLC.
Ambas dispersiones sólidas mostraron que el Compuesto ID estaba en una forma amorfa, como se indica por medio de PLM. Estas dispersiones sólidas también mostraron una rápida velocidad de disolución en comparación con el Compuesto ID en estado amorfo puro.
Ejemplo 18
Se llevó a cabo la granulación de una formulación que contenía 15% Compuesto IB, 7,1% de Lauroglicol FCC, 2,9% de Vitamina E TPGS y 75% de copovidona utilizando un molino de laboratorio. Los excipientes líquidos tales como Lauroglicol FCC se granularon con la materia prima sólida, se almacenaron en el refrigerador durante la noche para su establecimiento y se mezclaron de nuevo. Las combinaciones resultantes se usaron directamente para la extrusión. La extrusión se llevó a cabo en un extrusor de doble tornillo a pequeña escala (velocidad de rotación de 80 rpm) a una temperatura de 140°C. La recuperación de fármaco y el análisis de la pureza después del procesamiento se evaluaron mediante el análisis HPLC. La dispersión sólida se caracterizó por medio de DSC y microscopía de luz polarizada (PLM). Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IB desde la dispersión sólida amorfa anterior en tampón fosfato a pH 6,8 mediante ensayo de HPLC.
Los análisis DSC y PLM de la dispersión sólida revelaron que el Compuesto IB estaba en una forma amorfa y mostraron una degradación insignificante tras el procesamiento a alta temperatura. La dispersión sólida exhibió una rápida velocidad de disolución a pH 6,8.
Resultó que el Compuesto IB podía ser procesado a través de extrusión de masa fundida a temperaturas tan altas como aproximadamente 170°C, que es mucho más allá de la temperatura de degradación de la sustancia farmacológica de alrededor de 130°C sin un aumento en la degradación de API.
Ejemplo 19
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Se formuló el Compuesto IB utilizando la extrusión de masa fundida, así como el secado por pulverización. Ambas formulaciones incluían 10% de Compuesto IB, 82% de copovidona, 5% de Lauroglicol FCC, 2% de Vitamina E TPGS, y 1% de Aerosil 200. La preparación del granulado para la extrusión de masa fundida se realizó usando un molino de laboratorio. Se granularon excipientes líquidos tales como Lauroglicol FCC con la materia prima sólida, se 5 almacenaron en el refrigerador durante la noche para su establecimiento y se mezclaron de nuevo. Las combinaciones resultantes se usaron directamente para la extrusión. La extrusión se llevó a cabo en un extrusor de doble tornillo a pequeña escala (velocidad de rotación de 80 rpm) a una temperatura de 150°C. La dispersión sólida amorfa resultante se caracterizó por medio de DSC y microscopía de luz polarizada (PLM). Para los estudios de disolución in vitro, se evaluó la liberación del Compuesto IB desde las dispersiones sólidas amorfa anteriores en
10 tampón fosfato a pH 6,8 mediante ensayo de HPLC.
Para el secado por pulverización, se disolvió la misma composición tal como se aplicó para la extrusión de masa fundida en una mezcla de alcohol isopropílico/agua, dando una formulación de solución de alimentación de 2% de Compuesto IB, 16,4% de copovidona, 1% de Lauroglicol FCC, 0,4% de Vitamina E TPGS, 0,2% de Aerosil 200, 70%
15 de alcohol isopropílico y 10% de agua DI. La dispersión sólida se produjo utilizando un secador por pulverización a escala de laboratorio a una temperatura de entrada de 110°C y un rotavapor para el post-secado a 40°C y 40 mbar abs. para eliminar los disolventes restantes. La dispersión sólida secada por pulverización se sometió a ensayo para determinar el contenido de disolvente residual.
20 Las dispersiones sólidas producidas se comprimieron cada una en comprimidos de 100 mg aplicando un proceso de combinación directa/compresión directa de 50% de dispersión sólida, 28% de Avicel 102, 14% de Di-CAFOS A, 5% de croscarmelosa de sodio, 1% de Aerosil 200 y 2% de estearil fumarato de sodio.
El estudio farmacocinético en perros demostró una excelente biodisponibilidad del Compuesto IB en el secado por
25 pulverización, así como en la forma del comprimido sometido a extrusión de masa fundida en comparación con la administración in vivo de una formulación líquida de referencia del Compuesto IB. Los comprimidos comprimidos de ambas formas no mostraron degradación del Compuesto IB cuando se almacenaron a 40°C y 75% de humedad relativa durante 4 semanas. El comportamiento de la disolución, así como la temperatura de transición vítrea permanecen constantes.
30 También se formuló el Compuesto IB en dispersión sólida con otros tensioactivos tales como Tween 80 o Cremophor RH40.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición sólida que comprende
    (1) un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, 5 (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable; y
    (3) opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable,
    en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de
    10 dimetilo (Compuesto IA), [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Himidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirrol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1oxobutan-2-il]carbamato de metilo (Compuesto IB), {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin
    15 2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo (Compuesto IC), y {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Compuesto ID), y
    20 en donde dicho compuesto o sal, y dicho polímero, se encuentran en una dispersión sólida.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho polímero tiene una Tg de al menos 50°C.
    25 3. La composición de la reivindicación 2, que comprende además dicho tensioactivo.
  3. 4. La composición de la reivindicación 3, en donde dicha dispersión sólida comprende dicho tensioactivo.
  4. 5.
    La composición de la reivindicación 3, en donde dicho polímero es un homopolímero o copolímero de N30 vinilpirrolidona.
  5. 6. La composición de la reivindicación 3, en donde dicho polímero es copovidona.
  6. 7.
    La composición de la reivindicación 6, en donde dicho tensioactivo es succinato de D-alfa-tocoferol polietilenglicol 35 1000.
  7. 8. La composición de la reivindicación 3, en donde dicha dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa.
  8. 9.
    La composición de la reivindicación 3, en donde dicha dispersión sólida es una solución sólida que comprende 40 dicho agente tensioactivo.
  9. 10. La composición de la reivindicación 1, que comprende además otro agente anti-VHC.
  10. 11.
    La composición de la reivindicación 1, que comprende además un inhibidor de la proteasa del VHC. 45
  11. 12.
    La composición de la reivindicación 1, que comprende además un inhibidor de la polimerasa del VHC.
  12. 13.
    La composición de la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es el Compuesto IA.
    50 14. La composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-12, en donde dicho compuesto es el Compuesto IA.
  13. 15. La composición de la reivindicación 7, en donde dicha dispersión sólida comprende dicho tensioactivo, y dicho
    compuesto es el Compuesto IA. 55
  14. 16. La composición de la reivindicación 15, en donde dicha dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa.
    19
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