ES2546879T3 - Biomarcadores para evaluar una respuesta neuropática periférica a un tratamiento con un inhibidor de proteasoma - Google Patents

Biomarcadores para evaluar una respuesta neuropática periférica a un tratamiento con un inhibidor de proteasoma Download PDF

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Yu Sun
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Abstract

Método para identificar si un paciente presenta un mayor riesgo de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento anticanceroso, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho método comprende: determinar si dicho paciente posee, o no, uno o más biomarcadores para dicho mayor riesgo, seleccionados del grupo que consiste en el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs4553808; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs1474642; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs12568757; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de rs11974610; 1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de rs916758 y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de rs1261134, en el que la presencia de dicho biomarcador indica un mayor riesgo de dicho acontecimiento neurológico adverso.

Description

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decir, un AE resuelto seguido de uno o más acontecimientos reaparecidos. En el caso de múltiples acontecimientos en el mismo paciente, el momento de la primera neuropatía para el análisis de “neuropatía de cualquier grado” y el momento de la neuropatía de un grado particular se consideró como el primer día que se registraba este grado particular.
Se llevaron a cabo varias etapas de control de calidad (CC) para garantizar la calidad de los datos de genotipo utilizados en el análisis. La calidad de los datos de genotipo se evaluó mediante muestras (duplicadas) de control interno. Se genotiparon dos veces siete sujetos de este estudio. La tasa de concordancia entre las muestras duplicadas fue del 100%. Los datos de las muestras duplicadas de este estudio se trataron de la siguiente manera. Los datos se fusionaron mediante las siguientes reglas: 1) se guardaron las llamadas de genotipo ("genotype calls") coherentes. 2) Si una muestra tenía una llamada de genotipo mientras que la otra muestra tenía un valor ausente (NA), se asignaba a los datos fusionados el genotipo llamado ("called genotype"). 3) Si ambas muestras tenían un valor ausente, los datos fusionados tenían un valor ausente. 4) Si ambas muestras tenían llamadas de genotipo y eran incongruentes entre sí, se asignaban a los datos fusionados valores ausentes.
Se compararon los datos de genotipo de una muestra de ADN Coriell que se utilizaron para generar datos de HapMap (http://www.hapmap.org/), frente a los datos de genotipo a disposición del público para verificar la precisión del genotipado. Se genotipó el sujeto del CEU de Hapmap NA12043 como control de calidad (ID: GS0034314-DNAH11_J369, CEPH1346-11). De los 1.927 no-mtSNP genotipados con éxito, 1.921 de ellos también se genotiparon en el proyecto HapMap. La tasa de concordancia entre estas muestras fue del 98,23%.
Las muestras con unas tasas de éxito del genotipado ("genotype call rates") inferiores a 0,9, es decir, más de un 10% de datos de genotipo ausentes, se excluyeron del análisis posterior. Todas las muestras genotipadas tuvieron una tasa de éxito superior al 95%. Por lo tanto, no se excluyeron muestras debido a más de un 10% de datos ausentes. Tres muestras de sujetos no se genotiparon con éxito después de varios intentos.
También se incluyeron en este análisis sesenta y cuatro SNP de marcado del genoma mitocondrial humano. Los 64 SNP de marcado se seleccionaron en base al alineamiento de 928 secuencias de genoma mitocondrial de europeos a disposición del público para capturar 144 SNP mitocondriales (mtSNP) comunes con una MAF superior al 1% y 9 haplogrupos (Saxena, R., etc. (2006) "Comprehensive association testing of common mitochondrial DNA variation in metabolic disease", American Journal of Human Genetics 79: 54-61).
Se calculó la correlación por pares entre los genotipos de las muestras para identificar las muestras cuestionables. Si dos sujetos tenían idéntico genotipo pero datos de fenotipo incongruentes, se excluían ambos sujetos del análisis posterior. Se calculó la heterocigosidad de los SNP del cromosoma X para identificar las discrepancias de género con los datos demográficos. Tres sujetos tenían discrepancias conforme al análisis de loci de control de género y se excluyeron del análisis. Se identificó mediante PLINK que un sujeto adicional tenía genotipos haploides heterocigóticos en un SNP del cromosoma X (rs12116382), lo que indicaba un posible error de género. Este sujeto se excluyó del análisis posterior.
Después de las medidas de control de calidad y la filtración por raza, se incluyeron en el análisis ciento treinta y nueve muestras tratadas con VELCADE™.
Ejemplo 2.
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico abierto, aleatorizado, que comparaba vincristina/adriamicina/dexametasona (VAD) y VELCADE™/dexametasona como tratamiento de inducción antes del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (AHSCT) en pacientes de hasta (e incluida) una edad de 65 años con mieloma múltiple recién diagnosticado. Se incluyeron aproximadamente 480 pacientes en este estudio. Se asignó al azar a los sujetos en el momento del diagnóstico en uno de los 4 grupos de tratamiento de inducción:
 A1 VAD (4 ciclos)
 A2 VAD (4 ciclos) seguido de dexametasona/ciclofosfamida/etopósido/cis-platino (DCEP) (2 ciclos)
 B1 VELCADE + dexametasona (4 ciclos)
 B2 VELCADE + dexametasona (4 ciclos) seguido de DCEP (2 ciclos)
La aleatorización se estratificó en base al nivel inicial de β2-microglobulina (> ó ≤ 3 mg/l) y la presencia de anormalidades en el cromosoma 13 identificadas mediante análisis de hibridación in situ por fluorescencia (FISH). Después del tratamiento de inducción (grupos A1 y B1) o después del tratamiento de consolidación (grupos A2 y B2) se sometió a todos los pacientes a AHSCT.
Se enviaron 470 muestras a un Illumina para el genotipado de 2.016 SNP en 172 genes no mitocondriales. De las 470 muestras, 29 muestras son sujetos controles de HapMap (http://www.hapmap.org/), 3 muestras son sujetos controles de una familia de Bélgica, y otras 4 son muestras del Ejemplo 1 para el control de calidad. Por lo tanto, había en total 434 sujetos únicos de este estudio (103 en A1, 105 en A2, 111 en B1, 111 en B2 y 4 no tratados).
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El conjunto de datos de genotipado contenía 29 muestras del proyecto HapMap como control para la calidad del genotipado. De los 1.939 SNP genotipados, 1.934 tenían los datos de HapMap correspondientes. Comparando las llamadas de genotipo, las 29 muestras tenían una tasa de concordancia media del 99,63%. Sin embargo, un par de SNP (rs5699 y rs926103) tenían casi el 0% de concordancia entre los datos de HapMap y el conjunto de datos, lo que indicaba posibles errores de genotipado en estos SNP. Para controlar la calidad de los datos, se excluyeron del análisis de asociación 8 SNP con < 90% de concordancia entre los datos de HapMap y el conjunto de datos de tratamiento.
Después del control de calidad y la filtración, se incluyeron 212 sujetos tratados con VELCADE en el análisis de asociación sobre los no-mtSNP.
Ejemplo 3.
Los SNP con una frecuencia alélica minoritaria (MAF) inferior a 0,01 se excluyeron del análisis posterior, ya que la precisión del algoritmo de agrupamiento utilizado para generar las llamadas de genotipo es relativamente baja para los SNP con frecuencias alélicas minoritarias muy bajas. Hubo 11 SNP en todo el análisis del Ejemplo 1 con una tasa de éxito inferior al 90%, y se excluyeron. De los SNP restantes, 26 SNP tenían una MAF inferior a 0,01, y se excluyeron. Se realizó la prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). Una desviación significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg puede indicar posibles errores de genotipo en una población homogénea. Sin embargo, una desviación moderada del HWE puede indicar asociaciones positivas con los criterios de valoración del estudio. Para el estudio del Ejemplo 1, se realizó la prueba de HWE en sujetos caucásicos ya que forman la población homogénea más grande del estudio presentado en el presente documento. Los SNP que se desviaban del HWE con un valor p inferior a 0,05/2.000 se excluyeron del análisis posterior. Hubo 5 SNP del estudio del Ejemplo 1 que no pasaron la prueba de HWE, y se excluyeron. En el Apéndice 1 se enumera el conjunto total de SNP ensayados, el estado del genotipo, la tasa de éxito, la MAF, el valor P para la prueba de HWE, y el estado final del análisis estadístico. Después del CC del nivel de SNP, se guardaron 1.885 no-mtSNP para el análisis de asociación.
De los 2.016 no-mtSNP genotipados de los sujetos del estudio del Ejemplo 2, 1.939 SNP se genotiparon con éxito. Hubo 6 SNP con una tasa de éxito inferior al 90%, y se excluyeron. De los SNP restantes, 11 SNP tenían una frecuencia alélica minoritaria (MAF) inferior a 0,01, y se excluyeron. Hubo 6 SNP del estudio del Ejemplo 2 que no pasaron la prueba de HWE (P_HWE < 0,05/2000) llevada a cabo sobre los 212 sujetos de raza blanca tratados con VELCADE, y se excluyeron. La anotación de los 2.016 SNP se enumera en el Apéndice 1, junto con el estado del genotipo, la tasa de éxito, la MAF, el valor P para la prueba de HWE y el estado final del análisis estadístico. Después del CC, se incluyeron 1.908 no-mtSNP en el análisis de asociación.
Para cada no-mtSNP, se ensayaron tres modelos genómicos durante el análisis de asociación: Aditivo, Dominante y Recesivo. Todos los no-mtSNP en estudio son SNP bi-alélicos con un alelo principal (A) y un alelo minoritario (B). El modelo dominante compara los sujetos con genotipo AA con aquellos con genotipo AB o BB. El modelo recesivo compara los sujetos con genotipo AA o AB con aquellos con genotipo BB. El modelo aditivo compara los sujetos que tienen 0 copias de B (AA) con los que tienen 1 copia de B (AB), y los que tienen 2 copias de B (BB). Se utilizó como umbral una MAF superior al 1% para filtrar los SNP durante el proceso de control de calidad. Se incluye en este análisis lo siguiente: 1) para el modelo dominante, se analizarán sólo SNP con al menos 4 sujetos AB/BB; 2) para el modelo recesivo, se analizarán sólo SNP con al menos 4 sujetos BB; 3) para el modelo aditivo, se analizarán sólo SNP con al menos 4 sujetos BB, o aquellos con al menos 4 sujetos AB y 0 BB. Después de esta filtración, se incluyeron un total de 1.445 SNP para el análisis en el modelo aditivo, se incluyeron 1.885 SNP en el modelo dominante y se incluyeron 1.136 SNP en el modelo recesivo. Para los SNP del Ejemplo 2, se ensayaron tres modelos genómicos durante el análisis de asociación y se utilizó como umbral una frecuencia alélica minoritaria superior al 1% para filtrar los SNP durante el proceso de control de calidad. Según esta condición, el número mínimo de alelos B que tiene cada SNP es 5, puesto que 212 x 2 x 1% = 4,24, que puede ser de cualquiera de las tres posibles distribuciones de genotipo: 1) 207 AA, 5 AB, 0 BB; 2) 208 AA, 3 AB, 1 BB; 3) 209 AA, 1 AB, 2 BB. Se incluye en este análisis lo siguiente: 1) para el modelo dominante, se analizarán sólo SNP con al menos 5 sujetos AB/BB; 2) para el modelo recesivo, se analizarán sólo SNP con al menos 5 sujetos BB; 3) para el modelo aditivo, se analizarán sólo SNP con al menos 5 sujetos BB, o aquellos con al menos 5 sujetos AB y 0 BB. Después de esta filtración, hubo 1.441 SNP para el análisis en el modelo aditivo, 1.908 SNP para el modelo dominante y 1.259 SNP para el modelo recesivo.
Los 64 mtSNP de marcado analizados en el estudio del Ejemplo 1 tenían una tasa de éxito > 90%. Se utilizó esta información genotípica del genotipo de mtSNP para atribuir el genotipo de otros 80 mtSNP comunes y 9 haplogrupos siguiendo el método descrito por Saxena y colaboradores (Saxena et al. (2006), American Journal of Human Genetics, vol. 79, páginas 54-61). Después del control de calidad del nivel de SNP y este proceso de filtración, se guardaron 62 mtSNP para el análisis de asociación. Adviértase que se utilizó un umbral de MAF ligeramente superior para los mtSNP: 0,025 en lugar de 0,01 debido a que los mtSNP no forman genotipos heterocigóticos, y se analizaron los sujetos con genotipo AA frente a aquellos con genotipo BB. La lista de mtSNP genotipados y atribuidos se enumeran en el Apéndice 1. Debido a que no hubo asociaciones significativas entre los SNP mitocondriales y las categorías de neuropatía periférica, no se genotiparon en el conjunto de datos del Ejemplo
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Un gráfico cuantil-cuantil (gráfico Q-Q) es un método gráfico de análisis de datos para comparar los valores ordenados de una estadística con los cuantiles de una distribución teórica específica. En los estudios de asociación de genes candidatos a gran escala, se utilizan con frecuencia gráficos Q-Q de los valores p para la asociación, para visualizar el resultado. En tales gráficos, los valores p transformados mediante -log10 se ordenan y a continuación se representan en función de los cuantiles transformados mediante -log10 de distribución uniforme. Según la hipótesis nula de que no hay ningún SNP asociado con los criterios de valoración de interés, los valores p deberían seguir una distribución uniforme y el gráfico Q-Q debería quedar justo en la línea esperada. Aunque la desviación del gráfico Q-Q de la línea esperada en el extremo de la cola derecha puede indicar asociaciones significativas, la desviación de una gran parte del gráfico Q-Q puede indicar posibles errores en los datos, tales como errores de genotipado o estratificación de la población. Para cada uno de los criterios de valoración, se realizó un análisis inicial utilizando ensayos χ2 en el modelo dominante y se utilizó el gráfico Q-Q para identificar posibles problemas en los datos.
Para los 139 sujetos caucásicos tratados con VELCADE™ en el Ejemplo 1, los gráficos Q-Q de los ensayos de χ2 en cada uno de los tres acontecimientos adversos de interés (neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica NEC y neuralgia) utilizando el modelo dominante en los 1.885 no-mtSNP no mostraron problemas de genotipado evidentes en los datos. Los valores p observados son generalmente mayores (menores en la escala -log10) que los valores p esperados, pero están incluidos en los intervalos de confianza del 95% de los valores p esperados. Sin embargo, algunos valores P observados no están incluidos en el límite inferior del intervalo de confianza del 95% en la escala -log10. Esto es coherente con los tamaños de muestra pequeños que utilizan este análisis, que tiene una potencia relativamente baja.
Las características demográficas e iniciales de los 139 sujetos caucásicos tratados con VELCADE en el Ejemplo 1 se resumen en las tablas 1 y 2. No hubo diferencias significativas en estas características iniciales entre el subgrupo de 139 sujetos incluidos en el estudio de farmacogenómica y los 340 sujetos en el grupo VMP del estudio del Ejemplo 1, a excepción de la "región" ya que los sujetos no caucásicos se excluyeron en la cohorte de Farmacogenómica (PGx).
Tabla 1. Comparación de la característica continua inicial para sujetos caucásicos tratados con VELCADE con la cohorte del estudio clínico tratada con VELCADE.
Característica continua inicial
Estudio del Ejemplo 1 (N=340) Mediana (intervalo) Subgrupo PGx del Ejemplo 1 (N=139) Mediana (intervalo)
Edad (años)
71 (57-90) 72 (58-90)
Superficie corporal (m2)
1,8 (1,3-2,4) 1,8 (1,4-2,4)
Altura (cm)
165 (139-187) 167 (145-187)
Peso (kg)
71 (40,3-127,9) 73,5 (47-125)
IMC
25,9 (15,6-49,2) 26 (17,1-39,6)
Tabla 2. Comparación de la característica categórica inicial para sujetos caucásicos tratados con VELCADE con la cohorte del estudio clínico tratada con VELCADE.
Característica categórica inicial
Estudio del Ejemplo 1 (N=340) Nº de pacientes (%) Subgrupo PGx del Ejemplo 1 (N=139) Nº de pacientes (%)
Sexo
Mujer 168 (49,4) 61 (43,9)
Hombre
172 (50,6) 78 (56,1)
B2-microglobina inicial
<2,5 mg/l 42 (12,4) 13 (9,4)
2,5 a 5,5 mg/l
187 (55,0) 88 (63,3)
>5,5 mg/l
111 (32,6) 38 (27,3)
Albúmina inicial
<3,5 g/dl 198 (58,2) 75 (54,0)
>=3,5 g/dl
142 (41,8) 64 (46,0)
Región
Europa 266 (78,2) 117 (84,2)
Norteamérica
32 (9,4) 22 (15,8)
Otra
42 (12,4) 0 (0,0)
Neuropatía sensorial o motora en el momento del ingreso
37 (10,9) 17 (12,2)
Diabetes inicial
39 (11,5) 19 (13,7)
Grupo de aclaramiento de creatinina inicial
<30 ml/min 19 (5,6) 8 (5,8)
30-50 ml/min
92 (27,1) 33 (23,7)
51-80 ml/min
167 (49,1) 70 (50,4)
>80 ml/min
62 (18,2) 28 (20,1)
La información demográfica y las características iniciales de los 212 sujetos tratados con VELCADE™ del Ejemplo 2 se compararon con los 139 sujetos de raza blanca tratados con VELCADE™ del Ejemplo 1 como se muestra en las tablas 3 y 4. Se observaron diferencias significativas en la edad de los sujetos, la altura, el IMC, la
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β2-microglobina inicial, la albúmina inicial, el aclaramiento de creatinina inicial, la neuropatía y la diabetes historia entre los 139 sujetos del Ejemplo 1 y los 212 sujetos del Ejemplo 2.
Tabla 3. Comparación de la característica continua inicial.
Característica continua inicial
Subgrupo PGx del Ejemplo 1 (Vc-mp) (N=139) Mediana (intervalo) Subgrupo PGx del estudio del Ejemplo 2 (grupos B1 y B2) (N=212) Mediana (intervalo) P*
Edad (años)
72 (58-90) 56 (31-65) <0,0001
Superficie corporal (m2)
1,8 (1,4-2,4) 1,8 (1,3-2,5) 0,15
Altura (cm)
167 (145-187) 170 (146-196) 0,02
Peso (kg)
73,5 (47-125) 72 (42-126) 0,78
IMC
26 (17,1-39,6) 24,9 (17,9-38,7) 0,03
*Valores P de las pruebas de la t bilaterales
Tabla 4. Comparación de la característica categórica inicial
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Característica categórica inicial
Subgrupo PGx del Ejemplo 1 (Vc-mp) (N=139) Nº de pacientes (%) Subgrupo PGx del Ejemplo 2 (grupos B1 y B2) (N=212) Nº de pacientes (%) P*
Sexo
Mujer 61 (43,9) 92 (43,4) 0,93
Hombre
78 (56,1) 120 (56,6)
B2-microglobina inicial
<2,5 mg/l 13 (9,4) 60 (28,3) <0,000
2,5 a 5,5 mg/l
88 (63,3) 103 (48,6) 1
>5,5 mg/l
38 (27,3) 49 (23,1)
Albúmina inicial
<3,5 g/dl 75 (54,0) 50 (23,6) <0,0001
>=3,5 g/dl
64 (46,0) 162 (76,4)
Región
Europa 117 (84,2) NA NA
Norteamérica
22 (15,8) NA
Otra
0 (0,0) NA
Neuropatía sensorial o motora en el momento del ingreso
17 (12,2) 1 (0,5) <0,0001
Diabetes inicial
19 (13,7) 12 (5,7) 0,01
Grupo de aclaramiento de creatinina inicial
<30 ml/min 8 (5,8) 17 (8,0) <0,0001
30-50 ml/min
33 (23,7) 19 (9,0)
51-80 ml/min
70 (50,4) 62 (29,3)
>80 ml/min
28 (20,1) 114 (53,8)
*Valores P de las pruebas de Chi cuadrado
Todas las pruebas estadísticas se interpretaron en el nivel de significación del 5% (bilateral) a menos que se especifique lo contrario. Se llevaron a cabo correcciones para comparaciones múltiples mediante el ajuste de 45 Bonferroni para ensayos de asociación de un solo locus (SNP) y permutación aleatoria (1.000 veces) para ensayos
de asociación multilocus (haplotipo).
Se realizó la asociación de SNP individuales con acontecimientos de neuropatía periférica durante el tratamiento con VELCADE™ en base a modelos genotípicos, dominantes y recesivos, mediante regresión logística en SAS (PROC LOGÍSTICO, SAS, v. 9.1). Las muestras dentro de cada subgrupo de neuropatía periférica pueden estratificarse adicionalmente según el número de incidencias de AE, el grado máximo de toxicidad del NCI del acontecimiento adverso, la reversibilidad y la duración del acontecimiento adverso. Se utilizaron como covariables datos demográficos iniciales tales como la edad, el género, la raza, el país, el grado de toxicidad inicial de enfermedad neurológica, y los factores de riesgo para la neuropatía periférica determinada en el estudio clínico del
55 acontecimiento adverso de VELCADE™. Se llevaron a cabo correcciones para comparaciones múltiples mediante el ajuste de Bonferroni.
Se realizó el análisis de asociación de haplotipos en base a la regresión de tendencia del haplotipo ("Haplotype Trend Regression") utilizando el módulo de regresión logística en HelixTree (HelixTree, v. 6.2). Se ensayó la asociación de los haplotipos formados por 2 a 4 SNP cercanos en el mismo cromosoma con la neuropatía periférica, con la edad, el género, la raza, el país y los factores de riesgo para la neuropatía periférica determinados en el estudio clínico de acontecimientos adversos con VELCADE™ en curso, como covariables. Se realizó la estimación de las frecuencias de haplotipo mediante el algoritmo de maximización de la expectativa (EM) en HelixTree. Se realizaron correcciones para comparaciones múltiples mediante permutación de todos los marcadores 65 de (1.000 veces). Durante cada permutación, se permutó al azar la etiqueta del grupo (por ejemplo, con neuralgia, sin neuralgia) para cada muestra. El ensayo de asociación de haplotipos se realizó en base a la etiqueta del grupo
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permutada. La frecuencia con la que un marcador de haplotipo tenía un valor p más significativo en el conjunto de datos permutados que el conjunto de datos original se utilizó como valor p ajustado por permutaciones.
Los criterios de valoración primarios incluían la aparición de cada uno de los tres acontecimientos adversos de interés: neuropatía sensorial periférica (68 casos/71 controles), neuropatía periférica NEC (72 casos/67 controles), neuralgia (59 casos/80 controles) y cualquier manifestación de cualquiera de los tres acontecimientos adversos (AE3: 84 casos/55 controles). Se agrupó a los pacientes en casos (aquellos con cualquier aparición de los acontecimientos adversos de interés) y controles (aquellos sin el acontecimiento adverso de interés). Como se muestra en la Tabla 5, las frecuencias de la aparición de acontecimientos adversos de interés en los 139 sujetos seleccionados para el subconjunto de farmacogenómica fueron similares a aquellos en el grupo tratado con VELCADE™ del Ejemplo 1.
Tabla 5. Comparación de la frecuencia del acontecimiento adverso de interés para sujetos caucásicos tratados con VELCADE genotipados con los sujetos del ensayo clínico tratados con VELCADE.
Casos AE de interés
Estudio (VMP) Nº de pacientes (%) (N=340) Subgrupo PGx (VMP) Nº de pacientes (%) (N=139)
Neuropatía periférica NEC
159 (46,8) 72 (51,8)
Neuropatía sensorial periférica
151 (44,4) 68 (48,9)
Neuralgia
121 (35,6) 59 (42,4)
Cualquiera de los tres AE
187 (55,0) 84 (60,4)
Por razones de coherencia entre el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2, el modelo de regresión incluyó todas las covariables predeterminadas, incluidas: edad, género, b2-microglobina inicial, albúmina inicial, superficie corporal (BSA), índice de masa corporal (IMC), estado de la neuropatía en el momento del ingreso (neuropatía sensorial o neuropatía motora), estado de la diabetes al inicio del estudio y aclaramiento de creatinina al inicio del estudio (clasificada en 4 grupos: < 30 ml/min, ≥ 30 y ≤50 ml/min, > 50 y ≤ 80 ml/min, > 80 ml/min).
Después de la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples utilizando como umbral P = 0,05/(1885 + 62) = 2.57E-5, ninguno de los 1.885 no-mtSNP y 62 mtSNP mostró ninguna asociación significativa con la aparición de ninguno de los criterios de valoración de acontecimientos adversos ensayados en el Ejemplo 1. Se utilizó como umbral la corrección mediante una tasa de falsos descubrimientos (FDR) < 0,05 para comparaciones múltiples y ningún SNP mostró asociación significativa con la aparición de ninguno de los acontecimientos adversos ensayados.
Se realizó el análisis de asociación de haplotipos en base a la regresión de tendencia del haplotipo utilizando el módulo de regresión logística en HelixTree (HelixTree v. 6.2). Se ensayó la asociación de los haplotipos formados por 2 a 4 no-mtSNP cercanos en el mismo cromosoma con la neuropatía periférica. Se realizó la estimación de las frecuencias de haplotipo mediante el algoritmo de maximización de la expectativa (EM) en HelixTree. Después de las correcciones para comparaciones múltiples utilizando permutación de todos los marcadores (1.000 veces), ninguno de los haplotipos ensayados mostró ninguna asociación significativa (permutación P < 0,05) con ninguno de los criterios de valoración de acontecimientos adversos en estudio.
Se realizó la asociación de SNP individuales con el tiempo de aparición de acontecimientos de neuropatía periférica durante el tratamiento con VELCADE en base a modelos genotípicos, dominantes y recesivos utilizando el ensayo de rango logarítmico y la regresión de Cox en SAS (PROC LIFETEST y PROC PHREG, SAS v. 9.1). Se ensayaron como covariables datos demográficos Iniciales tales como la edad, el género, la raza, el país, el grado de toxicidad inicial de enfermedad neurológica y los factores de riesgo para la neuropatía periférica determinados en el estudio clínico de acontecimientos adversos con VELCADE™ en curso, para el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se llevaron a cabo correcciones para comparaciones múltiples mediante el ajuste de Bonferroni.
Los criterios de valoración secundarios ensayados incluyeron el tiempo de aparición de cualquier neuropatía periférica (72 acontecimientos/67 censurados), el tiempo de aparición de una neuropatía periférica de grado ≥ 2 (50 acontecimientos/89 censurados) y el tiempo de aparición de una neuropatía periférica de grado ≥ 3 (21 acontecimientos/118 censurados). El mismo conjunto de covariables utilizado en la regresión logística se utilizó como covariables para el modelo de riesgos proporcionales de Cox para cada uno de los criterios de valoración.
Después de la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples utilizando como umbral P = 0,05/(1885 + 62) = 2.57E-5, un SNP (rs4553808 del gen CTLA4) mostró una asociación significativa (prueba de Wald tipo 3, P = 1.68E-6, FDR = 0,0019) con el tiempo de aparición de la neuropatía periférica en el modelo recesivo. El ensayo de proporcionalidad mostró que este modelo no vulneraba la asunción proporcional de la regresión de Cox. Los pacientes con el genotipo homocigótico del alelo minoritario de rs4553808 (GG) tendían a tener una aparición más temprana de la neuropatía periférica que aquellos que contenían sólo 1 ó 0 copias del alelo minoritario (AA/AG); la mediana de tiempo hasta la aparición para estos sujetos fue de 36 días en comparación con 89,5 días. Sólo hubo 6 pacientes que tenían el genotipo GG en el conjunto de datos. Todos ellos tuvieron un cierto nivel de neuropatía periférica durante el estudio del Ejemplo 1: 2 sujetos tuvieron como máximo una neuropatía
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periférica de grado 1, 2 tuvieron como máximo una neuropatía periférica de grado 2 y 2 sujetos tuvieron como máximo una neuropatía periférica de grado 3. Ninguno de los 5 sujetos con el genotipo GG de rs4553808 del grupo de no tratados con VELCADE tuvo ninguna aparición de neuropatía periférica durante el ensayo.
Se ensayó la asociación de marcadores individuales con la dosis acumulativa de VELCADE en el momento de aparición de la neuropatía periférica. Para este criterio de valoración, rs4553808 mostró una asociación ligeramente significativa. Los pacientes con el genotipo homocigótico del alelo minoritario de rs4553808 (GG) tendían a la aparición de una neuropatía periférica a una dosis acumulativa inferior de VELCADE™ que los que contenían sólo 1 ó 0 copias del alelo minoritario (AA/AG): la mediana del tiempo hasta la aparición para estos sujetos fue de 8,45 mg/m2 frente a 18,8 mg/m2.
Un SNP, rs1474642 del gen PSMB1, mostró asociaciones significativas con el tiempo de aparición de la neuropatía periférica de nivel ≥ 2 en el modelo recesivo después de la corrección de Bonferroni. Si se utilizaba FDR < 0,05 como umbral, otro SNP, rs12568757 de CTSS, también mostraba una asociación significativa. El ensayo de proporcionalidad demostró que este modelo no vulneraba la asunción proporcional de la regresión de Cox.
Utilizando como criterio de valoración la dosis acumulativa de VELCADE hasta la aparición de una neuropatía periférica de nivel ≥ 2, rs1474642 y rs12568757 mostraron una asociación ligeramente significativa. Sin embargo, otro SNP, rs916758 de DYNC1I1, mostró una asociación significativa con la dosis acumulada de VELCADE hasta la aparición de una neuropatía periférica de nivel ≥ 2 en el modelo dominante: prueba de Wald tipo 3, P = 6.14E-6, FDR = 0,012.
Los pacientes con el genotipo homocigótico del alelo minoritario de rs1474642 (GG) tendían a una aparición más temprana de una neuropatía periférica de nivel ≥ 2 que los que contenían sólo 1 ó 0 copias del alelo minoritario (AA/AG): la mediana del tiempo de aparición para estos sujetos fue de 26 días frente a 109 días; mientras que la mediana de la dosis acumulativa de VELCADE™ hasta el tiempo de aparición fue 6,9 mg/m2 frente a 22,1 mg/m2. Hubo 4 pacientes con el genotipo homocigótico GG. Dos de estos sujetos tuvieron como máximo una neuropatía periférica de grado 3, uno tuvo una neuropatía periférica de grado 2, y uno no tuvo ninguna neuropatía periférica durante el estudio. En el grupo tratado con MP del estudio del Ejemplo 1, 6 de los 142 sujetos caucásicos tratados con MP genotipados con éxito tenían el genotipo GG de rs1474642. Ninguno de estos sujetos tuvo ninguna aparición de neuropatía periférica durante el ensayo.
De manera similar, los pacientes con el genotipo homocigótico del alelo minoritario de rs12568757 (GG) tendían a una aparición más temprana de neuropatía periférica de nivel ≥ grado 2 que los que contenía sólo 1 ó 0 copias del alelo minoritario (AA/AG); la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 88 días frente a 113 días; mientras que la mediana de la dosis acumulativa de VELCADE™ hasta la aparición fue 18,4 mg/m2 frente a 23,2 mg/m2. Hubo 39 pacientes con el genotipo GG: 10 con neuropatía periférica de grado 3, 11 con grado 2, 6 con grado 1 y 12 sin neuropatía periférica durante el estudio. En el grupo tratado con MP del estudio del Ejemplo 1, 39 de los 142 sujetos caucásicos tratados con MP genotipados con éxito tenían genotipo GG de rs12568757. Sin embargo, sólo dos de ellos tuvieron neuropatía periférica durante el ensayo: uno tuvo grado 1, el otro tuvo grado 2.
Los pacientes que portaban 1 ó 2 copias del alelo minoritario de rs916758 (AG/GG) tendían a una aparición más temprana de una neuropatía periférica de nivel ≥ 2 que aquellos que contenían 0 copias del alelo minoritario (AA): la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 75 días frente a 109 días; mientras que la mediana de la dosis acumulativa de VELCADE hasta la aparición fue 16,6 mg/m2 frente a 23,2 mg/m2. Hubo 32 pacientes con los genotipos AG/GG: 8 con neuropatía periférica de grado 3, 9 con grado 2, 2 con grado 1 y 13 sin neuropatía periférica durante el estudio. En el grupo tratado con MP del estudio del Ejemplo 1, 33 de los 142 sujetos caucásicos tratados con MP genotipados con éxito tenían genotipos AG/GG de rs916758. Pero sólo dos de ellos tuvieron neuropatía periférica de grado 1 durante el ensayo.
Ningún SNP mostró una asociación significativa con el tiempo de aparición de una neuropatía periférica de nivel ≥ grado 3 después de la corrección de Bonferroni. Pero utilizando como umbral FDR < 0,05, un SNP (rs11974610 del gen GJE1) mostró una asociación significativa. Utilizando como criterio de valoración una dosis acumulativa de VELCADE™ hasta la aparición de una neuropatía periférica de nivel ≥ grado 3, rs11974610 mostró una asociación ligeramente significativa. Los pacientes con el genotipo homocigótico del alelo minoritario de rs11974610 (AA) tendían a una aparición más temprana de una neuropatía periférica de nivel ≥ grado 3 que aquellos que contenían sólo 1 ó 0 copias del alelo minoritario (GG/GA): la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 97 días frente a 113 días; mientras que la mediana de la dosis acumulativa de VELCADE™ hasta la aparición fue 17,6 mg/m2 frente a 24,7 mg/m2. Hubo 6 pacientes con los genotipos AA. Cuatro de ellos tuvieron como máximo una neuropatía periférica de grado 3 y 2 no tuvieron ninguna neuropatía periférica durante el estudio. En el grupo tratado con MP del estudio del Ejemplo 1, 5 de los 142 sujetos caucásicos tratados con MP genotipados con éxito tenían genotipo AA de rs11974610. Sólo uno de ellos tuvo una neuropatía periférica de grado 2 durante el ensayo.
Los sujetos que tenían los genotipos homocigóticos para el alelo minoritario de rs4553808, rs1474642 y rs11974610, no tuvieron ningún solapamiento. Pero entre los 39 sujetos que tenían genotipo GG de rs12568757, 2 de ellos también tenían GG de rs4553808, 1 tenía GG de rs1474642, y 3 tenían AA de rs11974610. Los 6 sujetos

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