ES2571219T3 - Formulación de compuestos de ácido borónico - Google Patents
Formulación de compuestos de ácido borónico Download PDFInfo
- Publication number
- ES2571219T3 ES2571219T3 ES10006835T ES10006835T ES2571219T3 ES 2571219 T3 ES2571219 T3 ES 2571219T3 ES 10006835 T ES10006835 T ES 10006835T ES 10006835 T ES10006835 T ES 10006835T ES 2571219 T3 ES2571219 T3 ES 2571219T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- boronic acid
- alkyl
- aryl
- mannitol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 66
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 20
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 67
- -1 mannitol ester Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 29
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 29
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001787 chalcogens Chemical class 0.000 claims description 12
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 8
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 43
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 34
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 30
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCCC1O PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- GKDCWKGUOZVDFX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-2,3-bis(trifluoromethyl)butane-2,3-diol Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F GKDCWKGUOZVDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006549 C4-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N D-fructopyranose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Formulación de compuestos de ácido borónico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Formulacion de compuestos de acido boronico CAMPO DE LA PRESENTE MEMORIA
La presente memoria se refiere a la formulacion de compuestos farmaceuticos. Mas particularmente, la presente memoria se refiere a composiciones farmaceuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de acido boronico. Igualmente, la presente memoria se refiere a procedimientos para la preparation de dichas composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
Los compuestos de acido y ester boronico muestran una diversidad de actividades biologicas farmaceuticamente utiles. Shenvi y otros, patente de EE.UU. No. 4.499.082 (1985), divulgan que los acidos peptido boronicos son inhibidores de ciertas enzimas proteollticas. Kettner y Shenvi, patente de EE.UU. No. 5.187.157 (1993); patente de EE.UU. No. 5.242.904 (1993); y patente de EE.UU. No. 5.250.720 (1993), describen una clase de acidos peptido boronicos que inhiben proteasas de tipo tripsina. Kleeman y otros, Patente de EE.UU. No. 5.169.841 (1992), divulgan acidos peptido boronicos modificados en N-terminal que inhiben la action de la renina. Kinder y otros, patente de EE.UU. No. 5.106.948 (1992), divulgan que ciertos compuestos de acido tripeptido boronico inhiben el desarrollo de celulas de cancer.
Adams y otros, patente de EE.UU. No. 5.780.454 (1998), patente de EE.UU. No. 6.066.730 (2000), patente de EE.UU. No. 6.083.903 (2000), y patente de EE.UU. No. 6.297.217 (2001), describen compuestos de acido y ester peptido boronicos utiles como inhibidores de proteasomas. Las referencias describen igualmente el uso de compuestos de acido y ester boronicos para reducir la velocidad de degradation de protelna del musculo, para reducir la actividad de NF-kB en una celula, para reducir la velocidad de degradacion de protelna p53 en una celula, para inhibir la degradacion de ciclina en una celula, para inhibir el desarrollo de una celula de cancer, para inhibir la presentation de antlgeno en una celula, para inhibir la adhesion de celula dependiente de NF-kB, y para inhibir la replication del VIH. Brand y otros, patente WO 98/35691, expone que los inhibidores de proteasomas, incluyendo compuestos de acido boronico, son utiles para el tratamiento de infartos tales como los que se producen durante la apoplejla o el infarto de miocardio. Elliott y otros, patente WO 99/15183, expone que los inhibidores de proteasomas son utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Desgraciadamente, los acido alquilboronicos son relativamente diflciles de obtener en forma anallticamente pura. Snyder y otros, J. Am. Chem. Soc., pag. 3611 (1958), exponen que los compuestos de acido alquilboronico forman facilmente boroxinas (anhldridos) bajo condiciones deshidratantes. Igualmente, los acidos alquilboronicos y sus boroxinas son frecuentemente sensibles al aire. Korcek y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans., vol. 2, pag. 242, (1972), expone que el acido butilboronico es oxidado facilmente por el aire para generar 1-butanol y acido borico. Estas dificultades limitan la utilidad farmaceutica de compuestos del acido boronico, complicando la caracterizacion de agentes farmaceuticos que comprenden compuestos de acido boronico y limitando su tiempo de almacenamiento.
Wu y otros, J. Pharm. Sci., 89(6) 7568-765 (2000) describe la identification de los mecanismos de degradacion de un derivado peptldico de acido boronico, 2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2.
En consecuencia, existe una necesidad en la tecnica de formulaciones mejoradas de compuestos de acido boronico. Idealmente, dichas composiciones serlan preparadas de manera conveniente, mostrarlan una mayor estabilidad y un tiempo de almacenamiento mas largo en comparacion con el compuesto de acido boronico libre, y liberarlan facilmente el compuesto de acido boronico bioactivo cuando se administren a un sujeto que necesite tratamiento con acido boronico.
descripciOn resumida de la invenciOn
La presente memoria proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de acido boronico. Igualmente, la memoria proporciona procedimientos para la preparacion de dichas composiciones. La memoria proporciona el descubrimiento de que la liofilizacion de una mezcla acuosa que comprende un compuesto de acido boronico y un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo produce una composition estable que libera facilmente el compuesto de acido boronico tras disolucion en medio acuoso.
En un primer aspecto, la memoria proporciona compuestos que tienen la formula (1):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en la que:
P es hidrogeno o un resto de protection de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la portion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxigeno.
En un segundo aspecto, la memoria proporciona una composition que comprende un compuesto de formula (2):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z3 y Z4 conjuntamente forman un resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; en un polvo liofilizado.
En un tercer aspecto, la memoria proporciona un procedimiento para formular un compuesto de acido boronico, comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de acido boronico; y
(iii) un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo la cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; y
(b) liofilizar la mezcla.
En un cuarto aspecto, la memoria proporciona composiciones preparadas mediante los procedimientos de la invention.
En base a la memoria contenida en el presente documento, un primer aspecto de la presente invencion proporciona un polvo liofilizado que comprende manitol y un compuesto de formula (1):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo de C1-12;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-12, cicloalquilo de C3-12, arilo de C6-14, o -CH2- R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-14, aril (C6-14) alquilo (C1-12), alquil (C1-12) arilo (C6-14), cicloalquilo de C3-12, heterociclilo que comprende de 3 a 8 atomos, en el que uno o mas atomos se seleccionan entre N, O y S, heteroarilo que comprende de 5 a 14 atomos, en el que 1-4 atomos se seleccionan entre N, O y S, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo de C1-12;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo en R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol, en el que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno, y
en el que el compuesto de formula (1) esta liofilizado y en el que dicho compuesto es un ester de manitol de acido N- (2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico.
DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES PREFER!DAS
La memoria proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de acido boronico y procedimientos para la preparacion de las composiciones. Igualmente, la memoria proporciona nuevos compuestos de ester de boronato.
Para los fines de la presente memoria, incluyendo la presente invencion, se usaran las siguientes definiciones:
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “formular” y “formulacion” se refieren a la preparacion de un compuesto de acido boronico en una forma adecuada para administracion a un sujeto mamlfero, preferiblemente un humano. Frecuentemente, la formulacion del compuesto de acido boronico comprende la adicion de excipientes, diluyentes, o vehlculos farmaceuticamente aceptables. En algunos casos, la formulacion del compuesto de acido boronico comprende la formacion de un derivado qulmico del compuesto de acido boronico, preferiblemente la formacion de un ester de boronato. El termino “formulacion” se refiere a cualquier forma comunmente usada para la administracion farmaceutica, incluyendo solidos, llquidos, suspensiones, cremas, y geles. Para los fines de la presente memoria, la formulacion es, preferiblemente, un polvo liofilizado.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “polvo liofilizado” se refiere a cualquier material solido obtenido mediante la liofilizacion de una mezcla acuosa.
Por “formulacion estable” se entiende cualquier formulacion que tiene suficiente estabilidad para tener utilidad como agente farmaceutico. Preferiblemente, la formulacion tiene suficiente estabilidad para permitir el almacenamiento a una temperatura conveniente, preferiblemente entre 0°C y 40°C, durante un perlodo de tiempo razonable, preferiblemente mayor de un mes, mas preferiblemente mayor de tres meses, incluso mas preferiblemente mayor de seis meses, y lo mas preferiblemente mayor de un ano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “acido boronico” se refiere a cualquier compuesto qulmico que comprende un resto -B(OH). Snyder y otros, J. Am. Chem. Soc., pag. 3611, (1958), exponen que los compuestos de acido alquil boronicos forman facilmente anhldridos oligomericos mediante la deshidratacion del resto acido boronico. De acuerdo con ello, salvo que resulte obvio a partir del contexto, el termino “acido boronico” esta expresamente destinado a abarcar acido boronicos libres, anhldridos oligomericos, incluyendo pero sin limitarse a dlmeros, trlmeros, y tetrameros, y mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo” se refiere a cualquier compuesto que tiene dos o mas grupos hidroxilo. Para los fines de la presente memoria, los dos grupos hidroxilo estan preferiblemente separados por al menos dos atomos de conexion, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 atomos de conexion, mas preferiblemente 2 o 3 atomos de conexion. Los atomos de conexion pueden estar en una cadena o un anillo, comprendiendo la cadena o el anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos, los cuales pueden ser N, S o O. Por conveniencia, el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
termino “compuesto de dihidroxi” puede usarse para referirse a un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo, tal como se ha definido anteriormente. De este modo, tal como se usa en el presente documento, el termino “compuesto de dihidroxi” no pretende limitarse a compuestos que tienen unicamente dos grupos hidroxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “resto de proteccion de grupo amino” se refiere a cualquier grupo usado para derivar un grupo amino, especialmente un grupo amino N-terminal de un peptido o aminoacido. Dichos grupos incluyen, sin limitacion, restos alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, y sulfonilo. Sin embargo, el termino “resto de proteccion de grupo amino” no pretende limitarse a aquellos grupos de proteccion particulares que comunmente se usan en slntesis organica, ni pretende limitarse a grupos que son facilmente escindibles.
El termino “calcogeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a los elementos oxlgeno o azufre.
El termino “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a 20 grupos alifaticos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, preferiblemente 1-8 atomos de carbono, mas preferiblemente 16 atomos de carbono, y aun mas preferiblemente 1-4 atomos de carbono, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes. Salvo que expllcitamente se indique lo contrario, el termino “alquilo” se entiende que incluye grupos alifaticos saturados, insaturados, y parcialmente insaturados. Cuando particularmente se pretendan grupos insaturados, se usaran los terminos “alquenilo” o “alquinilo”. Cuando se pretendan unicamente grupos saturados, se usara el termino “alquilo saturado”. Los grupos alquilo saturados preferidos incluyen, sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, y hexilo.
El termino “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos hidrocarburo clclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos y mas preferiblemente de 3 a 6 carbonos, en el que el grupo cicloalquilo adicionalmente puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Un grupo “arilo” es un resto aromatico de C6-C14 que comprende uno a tres anillos aromaticos, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo de C6-C10. Los grupos arilo preferidos incluyen, sin limitacion, fenilo, naftilo, antracenilo, y fluorenilo. Un grupo “aralquilo” o “arilalquilo” comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales puede independientemente estar opcionalmente sustituido o no sustituido. Preferiblemente, el grupo aralquilo es alquil (C1- C6) arilo (C6-Cio), incluyendo, sin limitacion, bencilo, fenetilo, y naftilinetilo. Un grupo “alcarilo” o “alquilarilo” es un grupo arilo que tiene uno o mas sustituyentes alquilo. Los ejemplos de grupos alcarilo incluyen, sin limitacion, tolilo, xililo, mesitilo, etilfenilo, terc-butilfenilo, y metilnaftilo.
Los terminos “heterociclo”, “heteroclclico” y “heterociclilo” se refieren a cualquier estructura de anillo estable que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 atomos, en la que uno o mas atomos estan seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre del resto heteroclclico pueden estar opcionalmente oxidados, y los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El anillo heteroclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una formula estable. El termino “compuesto estable” o “formula estable” se entiende que se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion y de formulacion dentro en un agente terapeutico eficaz.
El grupo heteroclclico puede opcionalmente estar sustituido sobre carbono en una o mas posiciones con cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. Igualmente, el grupo heteroclclico puede independientemente estar sustituido sobre nitrogeno con alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, oxi, o hidroxi, o sobre azufre con oxo o alquilo inferior. Los grupos heteroclclicos preferidos incluyen, sin limitacion, epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, tioazolidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, y morfolinilo. Igualmente, el grupo heteroclclico puede estar fusionado a un grupo arilo, heteroarilo, o heteroclclico. Los ejemplos de dichos heteroclclicos fusionados incluyen, sin limitacion, tetrahidroquinolelna y dihidrobenzofurano.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “heteroarilo” y “heterociclo aromatico” se refieren a grupos que tienen anillos de 5 a 14 atomos, preferiblemente anillos de 5, 6, 9, o 10 atomos; que tienen 6, 10, o 14 electrones p compartidos en una disposition clclica; y que tienen, ademas de atomos de carbono, de uno a cuatro, preferiblemente de uno a aproximadamente tres, heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono en una o mas posiciones con cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, sin limitacion, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, e isoxazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo “sustituido” es uno que tiene de uno a aproximadamente cuatro, preferiblemente de uno a tres, mas preferiblemente uno o dos, sustituyentes no hidrogeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitacion, grupos halo, hidroxi, oxo, nitro,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alquilsulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano, y ureido. Preferiblemente, los sustituyentes estan independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C8) , alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, ciano, amino, alquilamino de C1-C6, dialquilamino (C1-C6), bencilamino, dibencilamino, nitro, carboxi, carboalcoxi (C1-C6), trifluorometilo, halogeno, alcoxi de C1-C6, arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C6), hidroxi, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de C6-C10, alquilsulfonilo de C6-C10, ariltio de C6-C10, arilsulfinilo de C6-C10, arilsulfonilo de C6-C10, arilo de C4-C10, alquil
(C1-C6) arilo (C6-C10), y haloarilo (C6-C10).
El termino “halogeno” o “halo” tal se usa en el presente documento se refiere a cloro, bromo, fluor, o yodo.
El termino oxo se refiere a un atomo de oxlgeno, el cual forma un carbonilo cuando esta unido a carbono, un N-oxido cuando esta unida a nitrogeno, y un sulfoxido o sulfona cuando esta unido a azufre.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “acilo” se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo o arilcarbonilo.
El termino “acilamino” se refiere a un grupo amida unido al atomo de nitrogeno. El termino “carbamoilo” se refiere a un grupo amida unido al atomo de carbono carbonilo. El atomo de nitrogeno de un sustituyente acilamino o carbamoilo puede estar adicionalmente sustituido. El termino “sulfonamido” se refiere a un sustituyente sulfonamido unido o bien al atomo de azufre o bien al de nitrogeno. El termino “amino” se entiende que incluye NH2, alquilamino, arilamino, y grupos amino clclicos.
El termino “ureido” tal como se usa en el presente documento se refiere a un resto de urea sustituido o no sustituido. En un primer aspecto, la memoria proporciona compuestos que tienen la formula (1):
(1)
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “resto derivado de un azucar” se refiere a un resto formado mediante la eliminacion de los atomos de hidrogeno procedentes de dos grupos hidroxilo de cualquier resto de azucar. El resto derivado de un azucar puede estar unido a boro por cualquiera de los dos grupos hidroxilo del azucar. Por ejemplo, en varios casos, el ester de boronato forma un anillo de 5, 6, 7, 8, o 9 atomos. En algunos casos preferidos, el ester de boronato forma un anillo de 5 o 6 atomos.
El azucar es preferiblemente un monosacarido o disacarido. Los ejemplos no limitantes de azucares adecuados incluyen glucosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, xilitol, manitol y sorbitol. En ciertos casos preferidos, el azucar es un azucar reducido, mas preferiblemente manitol o sorbitol. De este modo, en el caso en el que el azucar es manitol o sorbitol, Z1 y Z2 del compuesto de formula (1) forman conjuntamente un resto de formula C6H12O6, en el que los atomos de oxlgeno de los dos grupos hidroxilo desprotonados forman uniones covalentes con el boro para formar compuestos de ester de boronato.
Preferiblemente, el compuesto de ester de boronato de manitol o sorbitol tiene una de las estructuras siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
No obstante, tambien son posibles estructuras con tamanos mas grandes del anillo de ester de boronato.
En ciertos casos preferidos, el ester de boronato de manitol o sorbitol forma un anillo de 5 atomos simetrico que
Preferiblemente, el manitol o sorbitol es de la configuracion D, aunque puede usarse tambien la configuracion L. En ciertos casos particularmente preferidos, Z1 y Z2 forman conjuntamente un resto derivado de D-manitol. En estos casos, el compuesto de ester de boronato tiene, preferiblemente, una de las estructuras siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de ester de boronato tiene la estructura siguiente:
El resto P del compuesto de formula (1) es, preferiblemente, hidrogeno o uno de R7-C(O)-, R7-S(O)-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-, en los que R7 es uno de alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando Y es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
En ciertos casos preferidos, P es uno de R7-C(O) -o R7-S(O)2-, y R7 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R7 es un heterociclo aromatico, mas preferiblemente piracinilo, piridilo, quinolilo, o quinoxalinilo, o un heterociclo saturado, preferiblemente morfolinilo. En algunos casos preferidos, P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
En algunos casos preferidos, R es hidrogeno. En algunos otros casos preferidos, R es alquilo, preferiblemente alquilo de C1-C6, mas preferiblemente alquilo de C1-C4, y lo mas preferiblemente metilo o etilo.
La variable A en la formula (1) puede ser 0, 1 o 2. De este modo, cuando A es cero, el resto de dentro de los parentesis no esta presente y el compuesto de ester de boronato es un dipeptido. De manera similar, cuando A es 1,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
el resto de dentro de los parentesis esta presente y el compuesto es un tripeptido. Cuando A es 2, el compuesto es un tetrapeptido. En ciertos casos particularmente preferidos, A es cero.
Para los fines de la memoria, los terminos “peptido”, “dipeptido”, y “tripeptido” pretenden abarcar compuestos que comprenden restos de aminoacidos naturales, restos de aminoacido no naturales, o una combinacion de restos de aminoacidos naturales y no naturales. A partir de las formulas (1) - (3), resultara evidente que los terminos “peptido”, “dipeptido”, y “tripeptido” se usan en el presente documento para referirse a compuestos en los cuales la funcion acido carboxllico del resto de aminoacido C-terminal esta reemplazada por una funcion de acido boronico o ester de boronato.
Se prefiere que los sustituyentes R1, R2, y R3 en la formula (1) sean cada uno independientemente uno de hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, o arilo de C6-C10, o -CH2-R5, en los que cada uno de R1, R2, R3, y R5 puede estar opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente, R1, R2, y R3 son cada uno independientemente uno de alquilo de C1-C4 o -CH2-R5, y R5 es uno de cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 en la que W es calcogeno y R6 es alquilo. Preferiblemente, R5 es uno de arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8 o un anillo heteroarilo de 5 a 10 atomos.
En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de formula (1) es uno de: N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(8-quinolemo)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; o N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol.
En un segundo aspecto, la memoria proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (2):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z3 y Z4 conjuntamente forman un resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; en un polvo liofilizado.
Los valores preferidos para las variables P, R, A, R1, R2, R3, R5 y R6 segun este aspecto de la memoria son como se describen anteriormente para el primer aspecto.
El termino “resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo”, segun este aspecto de la memoria se utiliza de manera analoga con el termino “resto derivado de un azucar” descrito anteriormente, y, de este modo, se refiere a un resto formado mediante la elimination de los atomos de hidrogeno de los dos grupos hidroxilo de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo. El resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo se puede unir a boro mediante los atomos de oxlgeno de cualquiera de dos de sus grupos hidroxilo. Preferiblemente, el atomo de boro, los atomos de oxlgeno unidos al boro y los atomos que conectan los dos atomos de oxigeno forman conjuntamente un anillo de 5 o 6 atomos. Los ejemplos de compuestos adecuados
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que tienen al menos dos grupos hidroxilo (“compuestos de dihidroxilo”) incluyen, sin limitacion, pinanodiol, pinacol, perfluoropinacol, etilenglicol, dietilenglicol, catecol, 1,2-ciclohexanodiol, 1,3-propanodiol, 2,3-butanodiol, 1,2- butanodiol, 1,4-butanodiol, glicerol y dietanolamina.
Para los objetivos de la presente memoria, el compuesto de dihidroxi es preferiblemente farmaceuticamente aceptable y es preferiblemente miscible o soluble en agua o en un disolvente alcoholico. En algunos casos preferibles, el compuesto de dihidroxi es un azucar, tal como se ha descrito anteriormente, preferiblemente un monosacarido o disacarido, mas preferiblemente un azucar reducido, y lo mas preferiblemente, sorbitol o manitol. En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de dihidroxi es manitol, lo mas preferiblemente D-manitol.
La composicion, segun este aspecto de la memoria, esta en forma de un polvo liofilizado. En algunso casos preferidos, la composicion tambien comprende el compuesto de dihidroxi libre. Preferiblemente, el compuesto de dihidroxi y el compuesto de formula (1) estan presentes en la mezcla en una relacion molar que varla de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 100:1, mas preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 100:1. En algunos casos, el compuesto de dihidroxi y el compuesto de formula (1) estan presentes en una proportion que varla de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100:1.
En algunos casos preferidos, la composicion comprende ademas uno o mas de otros excipientes, vehlculos, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores, solubilizadores farmaceuticamente aceptables, y otros materiales bien conocidos en la tecnica. La preparation de formulaciones farmaceuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
Los compuestos y composiciones de acuerdo con el primer y segundo aspectos de la memoria pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el presente documento, o mediante cualquier procedimiento adecuado para producir el compuesto o composicion. Por ejemplo, los esteres de boronato de formula (1) pueden prepararse a partir de los acidos boronicos correspondientes mediante liofilizacion en presencia de manitol o sorbitol, tal como se describe en el presente documento, o, como alternativa, pueden prepararse a partir de otro ester de boronato mediante transesterificacion. Como alternativa, los esteres de boronato de formula (1) pueden prepararse mediante la incorporation del resto de azucar en una fase previa en la slntesis.
En un tercer aspecto, la memoria proporciona un procedimiento para formular un compuesto de acido boronico, comprendiendo el procedimiento
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de acido boronico; y
(iii) un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo la cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; y
(b) liofilizar la mezcla.
En ciertos casos preferidos, la mezcla comprende uno o mas codisolventes ademas del agua. Preferiblemente, el codisolvente es miscible con agua. Mas preferiblemente, el codisolvente es un alcohol, incluyendo, sin limitacion, etanol y terc-butanol. La composicion de la mezcla de disolventes puede variar desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% v/v de alcohol. En algunos casos, la mezcla de disolventes acuosos comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% de alcohol, preferiblemente desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 45% de alcohol. En ciertos casos, la mezcla acuosa de disolventes comprende aproximadamente 40% de terc-butanol.
En algunos otros casos, la mezcla acuosa de disolventes comprende desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de alcohol, preferiblemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% de alcohol. En ciertos casos preferidos, la mezcla acuosa de disolventes comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% de etanol.
Preferiblemente, el compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo y el compuesto de acido boronico estan presentes en la mezcla en una relacion p/p que varla desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 100:1. En diversos casos, la relacion p/p del compuesto de dihidroxi con respecto al compuesto de acido boronico es aproximadamente 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 100:1. Son igualmente posibles otras relaciones.
La mezcla acuosa puede prepararse mediante cualquier orden de adicion. Por ejemplo, en algunos casos, el compuesto de dihidroxi se agrega a una mezcla acuosa que comprende un compuesto de acido boronico. En algunos otros casos, el compuesto de acido boronico se agrega a una mezcla acuosa que comprende un compuesto de dihidroxi. En aun otros casos, el compuesto de acido boronico y el compuesto de dihidroxi pueden agregarse al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo. En algunos casos, puede ser ventajoso inicialmente agregar el compuesto de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
acido boronico y/o el compuesto de dihidroxi a una mezcla de disolventes que contiene un porcentaje superior de codisolvente que el deseado para la etapa de liofilizacion, y, a continuacion, diluir con agua.
En algunos casos preferidos, la mezcla comprende ademas uno o mas excipientes, vehlculos, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores, solubilizadores farmaceuticamente aceptables, y otros materiales bien conocidos en la tecnica. La preparacion de formulaciones farmaceuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
Los compuestos preferidos que tienen al menos dos grupos hidroxilo (“compuestos de dihidroxilo”) segun este aspecto de la memoria son como se describen anteriormente para el segundo aspecto.
En ciertos casos preferidos, el compuesto de acido boronico, segun este aspecto de la memoria, tiene la formula (3):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y Z5 y Z6 son cada uno OH.
Los valores preferidos para las variables P, R, A, R1, R2, R3, R5 y R6 segun este aspecto de la memoria son como se describen anteriormente para el primer aspecto.
En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de acido boronico es uno de:
acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico;
acido W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronico; o
acido N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronico.
En un cuarto aspecto, la memoria proporciona composiciones preparadas segun los procedimientos segun el tercer aspecto de la memoria. En algunos casos preferidos, la formulacion de un acido boronico segun los procedimientos de la memoria da lugar a la formacion de un derivado qulmico del compuesto de acido boronico, preferiblemente la formacion de un ester de boronato. En estos casos, la formulacion de un compuesto de acido boronico segun el procedimiento de la descripcion produce una composicion que comprende un compuesto de ester de boronato segun el segundo aspecto de la memoria.
En algunos otros casos, la formulacion de un compuesto de acido boronico segun el procedimiento de la memoria no da lugar a la formacion de un derivado qulmico del compuesto de acido boronico. En estos casos, la composicion segun el tercer aspecto de la memoria comprende un compuesto de acido boronico y un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo en un polvo liofilizado.
Las composiciones segun el segundo y cuarto aspectos de la memoria se pueden reconstituir facilmente mediante la adicion de un disolvente acuoso. Preferiblemente, el disolvente de reconstitucion es adecuado para la administracion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaceutica. Los ejemplos de disolventes para la reconstitucion adecuados incluyen sin limitacion, agua, solucion salina, y solucion salina tamponada con fosfato (PBS). Para el uso clinico, las composiciones segun el segundo aspecto de la memoria se reconstituyen preferiblemente con solucion salina esteril (0,9% v/v).
Tras la reconstitucion en medio acuoso, se establece un equilibrio entre cualquier ester de boronato presente en la composicion y el acido boronico correspondiente. Tipicamente, el equilibrio se alcanza rapidamente, por ejemplo, en 10-15 minutos, despues de la adicion de agua. Las concentraciones relativas de ester de boronato y acido boronico presentes en el equilibrio dependen del pH de la solucion, temperatura, y la relacion del compuesto de dihidroxi con respecto al compuesto de acido boronico.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar adicionalmente ciertos casos preferidos de la memoria, incluyendo las realizaciones de la invencion, y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion de una formulacion liofilizada de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico con D-manitol
Se pesaron aproximadamente 40 mg de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico en un recipiente, y se agregaron 16 ml de terc-butanol. El recipiente se cerro y la suspension se calento hasta aproximadamente 45°C durante 5 minutos para completar la disolucion del compuesto. Se agrego agua (24 ml) con agitacion, seguido de 0,4 g de manitol, agregado como un excipiente, al 1% p/v. La mezcla se agito para completar la dosolucion y, a continuation, se enfrio hasta temperatura ambiente. La solucion se filtro a traves de una membrana de nylon de 0,45 pm. Se introdujeron partes alicuotas de un mililitro en botellas de suero de 5 ml. Dentro de las botellas se insertaron parcialmente tapones de caucho rajados y las botellas se introdujeron en un liofilizador con una temperatura de almacenamiento de -45°C. Despues de aproximadamente 1 hora, se aplico vacio. La temperatura de almacenamiento se dejo subir gradualmente hasta -35°C y se mantuvo a -35°C hasta que desaparecio el hielo de las muestras (aproximadamente 40 horas). A continuacion, se apago el control de la temperatura de almacenamiento y la temperatura de almacenamiento se dejo subir gradualmente hasta 0°C. Se llevo a cabo un ciclo de secado secundario incrementando la temperatura de almacenamiento en 3 incrementos hasta 25°C a lo largo de un periodo de tiempo de 1,5 horas. La temperatura de almacenamiento se mantuvo a 25°C durante 2 horas. Las muestras se sellaron bajo nitrogeno y se extrajeron del liofilizador.
El contenido de humedad residual de las muestras se determino mediante analisis de Karl Fischer usando tres productos liofilizados. El contenido en agua fue del 0,88% en peso.
El analisis espectral de masas mediante bombardeo por atomos rapidos (FAB) del producto liofilizado mostro una senal intensa a m/z = 531, indicativa de la formation de un aducto de ester de boronato covalente entre el acido N- (2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico y D-manitol. Como matriz se uso glicerol y a m/z = 441 se observo una senal para el aducto de glicerol con acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico. Sin embargo, la intensidad de la senal a m/z = 441 fue muy debil comparada con la senal a m/z = 531, posiblemente indicativo de la mayor estabilidad del aducto con D-manitol.
Ejemplo 2: Preparacion a escala de produccion de una formulacion liofilizada de acido N-(2- piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico con D-manitol
En un recipiente limpio para la formacion del compuesto, se preparo una solucion de 97% de terc-butanol/3% de agua para inyeccion mediante calentamiento de la cantidad requerida de terc-butanol a 35°C y la adicion de agua para inyeccion. Se reservo aproximadamente el 5% de la solucion para uso en el lavado. La solucion se enfrio hasta 15-30°C, y se agrego con agitacion acido N-(2-piracino)carbonil-Lfenilalanina-L-leucina boronico. El recipiente se lavo con la solucion de terc-butanol/agua reservada, y los lavados se agregaron al recipiente principal. La mezcla se agito hasta que el compuesto de acido boronico se disolvio completamente. Se agrego manitol, lavandose el manitol residual dentro del recipiente de reaction con agua para inyeccion recien preparada. Se agrego agua para inyeccion suficiente para reducir el contenido en alcohol total al 40% v/v. La mezcla se agito hasta que el manitol se disolvio completamente. La mezcla se filtro a traves de un filtro de 0,22 micrometres. Dentro de viales previamente esterilizados, se introdujeron cantidades alicuotas de la solucion filtrada. Los viales se sellaron con tapones de liofilizacion y se colocaron sobre las bandejas de la camara del liofilizador mantenidas a -45°C. Despues de dos horas, se hizo el vacio en la camara del liofilizador y la presion de la camara se ajusto a 100-200 micrometres con nitrogeno esteril. Las bandejas de la camara del liofilizador se calentaron hasta -30°C usando una velocidad de rampa apropiada, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 10-15 horas. Despues de que cada uno de los termopares del producto marcara -33°C o mas calientes, la temperatura de almacenamiento se ajusto a -15°C durante 7 horas usando una velocidad de rampa apropiada y se mantuvo a dicha temperatura durante 5 horas. Despues de que todos los termopares del producto registraran la temperatura de almacenamiento, las bandejas se calentaron hasta 0°C durante un periodo de al menos 7 horas usando una velocidad de rampa apropiada. Cuando todos los termopares registraron 0°C, las bandejas se calentaron hasta 27°C y se mantuvieron a dicha temperatura
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
durante 4 horas. Al final de la fase de secado terminal, la presion de la camara se restauro usando nitrogeno esteril, y los viales se sellaron y extrajeron.
Ejemplo 3: Reconstitucion de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico
La formulacion liofilizada de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico con D-manitol se preparo tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Una muestra se reconstituyo con 2 ml de agua. La disolucion se completo en 1-2 minutos de agitacion. La solucion completa se transfirio a un matraz volumetrico, se diluyo, y se analizo mediante HPLC para determinar el contenido de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico. El contenido en farmaco total fue de 1,09 mg. Una segunda muestra se reconstituyo con 1 ml de propilenglicol:EtOH:H2O, 40:10:50. La disolucion se completo con 1 minuto de agitacion. El contenido en farmaco total fue de 1,11 mg.
La formulacion liofilizada se reconstituyo tambien con solucion salina al 0,9% p/v. El material liofilizado se disolvio facilmente a concentraciones de hasta 6 mg/ml. Por el contrario, el acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-leucina boronico solido no fue soluble en solucion salina al 0,9% p/v a una concentracion de 1 mg/ml.
Con fin de asegurarse de que el acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico libre se liberaba rapidamente tras la reconstitucion de la formulacion liofilizada en solucion acuosa, la formulacion liofilizada se disolvio en DMSO puro y se ensayo para determinar la inhibition de la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 20S tal como se ha descrito en la patente de EE.UU. No. 5.780.454. La inhibicion del proteasoma puede observarse unicamente si la hidrolisis bajo las condiciones del ensayo es rapida. El valor Ki observado de 0,3 nM es equivalente al observado para el acido W-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico libre, lo que indica la completa y rapida hidrolisis del aducto con D-manitol bajo las condiciones del ensayo.
Ejemplo 4: Analisis mediante HPLC del acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico
Parametros del sistema:
Columns:
Fase movil:
Velocidad de flujo: Deteccion/Sensibilidad: Volumen de inyeccion:
Adsorbosphere-HS-C18, 5 m, 250 x 4,6 mm 65:35 metanol/agua conteniendo 0,1% de TFA 1,0 ml/min
PDA y UV a 255 nm, 0,1 aufs 25 ml
Solucion de patron interno: 0,18 mg/ml de difenilamina en metanol
Preparation de muestras: Porciones de 0,5-1,5 mg pesadas con exactitud de la muestra o del patron de
referencia se disolvieron en 2,00 ml de la solucion de patron interno.
Parametros cromatograficos:
Muestra Patron interno
8,4 min 18,9 min Tiempo de retencion
2,0 5,8 Factor de capacidad, k'
1,7 1,3 Asimetria (10%)
0,34 Retencion rel., a
15,1 Resolucion, Rs = AT/SW1/2
AT y SW1/2 son, respectivamente, las diferencias en los tiempos de retention y la suma de la semi-anchura de los picos de la muestra y del patron interno. Se admite la variation menor de la fase movil para lograr resultados similares a los anteriores.
Ejemplo 5: Estabilidad de las formulaciones
Acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico solido
Se preparo acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico tal como se ha descrito en la patente de EE.UU. No. 5.780.454. El producto se obtuvo en forma de un polvo amorfo de color blanco. El producto fue estable durante mas de 2 anos cuando se almaceno a -20°C, tal como se determino mediante analisis por HPLC (pureza > 97%). Cuando se almaceno a 2-8°C, el producto no fue estable durante mas de 3-6 meses.
Acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico liauido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se prepare una formulacion llquida esteril (0,5 mg/ml) de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico en solucion salina al 0,9% p/v, etanol al 2% v/v y acido ascorbico al 0,1% p/v. Cuando se almaceno a 2- 8°C, la formulacion llquida no fue estable durante mas de 6 meses, tal como se determino mediante analisis por HPLC.
Boronato de N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina D-manitol liofilizado
El producto liofilizado se prepare de acuerdo con el Ejemplo 1 y se almaceno a 5°C, a temperatura ambiente, a 37°C, y a 50°C. La estabilidad se controlo durante aproximadamente 18 meses mediante reconstitucion periodica de una muestra y el analisis de los contenidos totales de la botella mediante HPLC. Durante este periodo de tiempo, no hubo perdida de farmaco en el producto liofilizado almacenado a cualquier temperatura y no hubo evidencia de picos de degradacion del producto en los cromatogramas de la HPLC.
Solucion de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico reconstituida
El producto liofilizado se prepare de acuerdo con el Ejemplo 1, y se reconstituyeron muestras (2,5 mg/vial) con 2,5 ml de solucion salina esteril al 0,9% p/v. La disolucion se completo en 10 segundos y proporciono una solucion transparente, incolora, que contenla 1 mg/ml de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico. La solucion no mostro signos de degradacion cuando se almaceno a temperatura ambiente (23°C) durante 43 horas. No se adoptaron cuidados especiales para proteger la solucion de la luz.
El uso de los terminos “un” y “una” y “el/la” y referencias similares en el contexto de la description de la memoria, incluyendo la invention (especialmente en el contexto de la reivindicaciones siguientes), debe interpretarse que cubren tanto el singular como el plural, salvo que se indique lo contrario en la presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Los terminos “comprende”, “tiene”, “incluye”, y “contiene” deben considerarse como terminos abiertos (es decir, significan “que incluye, pero sin limitarse a,”) salvo que se indique lo contrario. La mention de intervalos de valores en el presente documento estan meramente destinados a servir como un procedimiento abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, salvo que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se citara individualmente en el presente documento. Todos los procedimientos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en cualquier orden adecuado salvo que se indique lo contrario en el presente documento o de otra forma se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y la totalidad de los ejemplos, o del lenguaje de los ejemplos (por ejemplo, “tal como”) proporcionado en el presente documento, pretende meramente iluminar mejor la invencion y no plantea una limitation sobre el alcance de la invencion, salvo que se reivindique lo contrario. Ninguna expresion en la memoria descriptiva deberla considerarse como indicativo de cualquier elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.
Los casos preferidos de la memoria, por ejemplo, realizaciones preferidas de la presente invencion, estan decritos en el presente documento, incluyendo el modo optimo conocido por los inventores para llevar a cabo la memoria, incluyendo la invencion. Las variaciones de estos casos y realizaciones preferidas pueden resultar evidentes para los expertos en la materia tras leer la descripcion anterior. Los inventores esperan que los expertos en la materia utilicen dichas variacioens segun sean apropiadas y los inventores pretenden que la memoria se lleve a la practica de otra manera diferente a la descrita especlficamente en el presente documento.
Ademas, cualquier combination de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de los mismos esta abarcada por la memoria, salvo que se indique lo contrario en el presente documento o de otra forma se contradiga claramente por el contexto.
La presente memoria se describe adicionalmente mediante los siguientes elementos enumerados:
1. Un compuesto de formula (1):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de protection de grupo amino; R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno.
2. El compuesto del punto 1, en el que el azucar es un monosacarido o disacarido.
3. El compuesto del punto 1, en el que el azucar es un azucar reducido.
4. El compuesto del punto 3, en el que el azucar reducido es manitol o sorbitol.
5. El compuesto del punto 1, en el que A es 0.
6. El compuesto del punto 1, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
7. El compuesto del punto 5, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
8. El compuesto del punto 1, en el que P es R7-C(O)-, R7-S(O)2-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-;
en el que R7 es alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando P es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
9. El compuesto del punto 8, en el que P es R7-C(O)- o R7-S(O)2- y R7 es un heterociclo aromatico.
10. El compuesto del punto 9, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
11. El compuesto del punto 8, en el que A es cero;
R es hidrogeno o alquilo de C1-C8; y R3 es alquilo de C1-C6.
12. El compuesto del punto 11, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
13. El compuesto del punto 12, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
14. El compuesto del punto 1, en el que
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C10, o - CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), cicloalquilo de C3-C10,
alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos grupos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo de R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida.
15. El compuesto del punto 1, en el que dicho compuesto es:
N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; o N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol.
16. El compuesto N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol.
17. Un compuesto liofilizado de la formula (1):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno.
18. El compuesto del punto 17, en el que el azucar es un monosacarido o disacarido.
19. El compuesto del punto 17, en el que el azucar es un azucar reducido.
20. El compuesto del punto 17, en el que A es 0.
21. El compuesto del punto 19, en el que el azucar reducido es manitol o sorbitol.
22. El compuesto del punto 17, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
23. El compuesto del punto 20, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
24. El compuesto del punto 17, en el que P es R7-C(O)-, R7-S(O)2-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-;
en el que R7 es alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando P es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
25. El compuesto del punto 24, en el que P es R7-C(O)- o R7-S(O)2- y R7 es un heterociclo aromatico.
26. El compuesto del punto 25, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
27. El compuesto del punto 24, en el que
A es cero;
R es hidrogeno o alquilo de C1-C8; y R3 es alquilo de C1-C6.
28. El compuesto del punto 27, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
29. El compuesto del punto 28, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
30. El compuesto del punto 17, en el que
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C10, o - CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-C1o, aril (C6-C1o) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C1o), cicloalquilo de C3-C1o,
alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos grupos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo de R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida.
31. El compuesto del punto 25, en el que dicho compuesto es:
N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; o N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol.
32. El compuesto N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol liofilizado.
33. El compuesto del punto 17, en el que el compuesto es estable a 0°C durante al menos un mes.
34. El compuesto del punto 17, en el que el compuesto es estable a 40°C durante al menos un mes.
35. Un procedimiento de preparacion de un compuesto lifolizado de la formula (1):
O)
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y Z1 y Z2 derivan de un resto de azucar; comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de formula (3)
en la que P, R, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente; y Z1 y Z2 son OH; y (iii) un resto derivado de azucar; y (b) liofilizar la mezcla.
36. El procedimiento del punto 35, en el que el azucar es un monosacarido o disacarido.
37. El procedimiento del punto 35, en el que el azucar es un azucar reducido.
38. El procedimiento del punto 37, en el que el azucar reducido es manitol o sorbitol.
39. El procedimiento del punto 38, en el que el azucar reducido es manitol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
40. El procedimiento del punto 35, en el que Z1 y Z2 de la formula (1) conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
41. El procedimiento del punto 35, en el que P es R7-C(O)-, R7-S(O)2-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-;
en el que R7 es alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando P es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
42. El procedimiento del punto 41, en el que P es R7-C(O)- o R7-S(O)2- y R7 es un heterociclo aromatico.
43. El procedimiento del punto 42, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
44. El procedimiento del punto 35, en el que A es cero;
R es hidrogeno o alquilo de C1-C6; y R3 es alquilo de C1-C6.
45. El procedimiento del punto 44, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
46. El procedimiento del punto 35, en el que
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C10, o - CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), cicloalquilo de C3-C10,
alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos grupos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo de R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida.
47. El procedimiento del punto 35, en el que el compuesto de formula (3) es: acido W-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido W-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronico; acido N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico; acido W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronico; o acido N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronico.
48. El procedimiento del punto 35, en el que el compuesto de formula (1) es N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L- leucina boronato de D-manitol.
49. El procedimiento del punto 47, en el que el compuesto de formula (3) es acido N-(2-piracino)carbonil-L- fenilalanina-L-leucina boronico.
50. El procedimiento del punto 35, en el que la mezcla comprende ademas un disolvente miscible en agua.
51. El procedimiento del punto 50, en el que el disolvente miscible en agua es un alcohol.
52. El procedimiento del punto 51, en el que el alcohol es terc-butanol.
53. El procedimiento del punto 35, en el que el resto derivado de azucar y el compuesto de formula (3) estan
presentes en al menos una relacion 1:1.
54. El procedimiento del punto 35, en el que el resto derivado de azucar y el compuesto de formula (3) estan presentes en al menos una relacion 5:1.
55. Una torta liofilizada que comprende el compuesto del punto 17.
Claims (1)
1. Polvo liofilizado que comprende manitol y un compuesto de formula (1):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo de C1-12;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-12, cicloalquilo de C3-12, arilo de C6-14, o -CH2- R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-14, aril (C6-14) alquilo (C1-12), alquil (C1-12) arilo (C6-14), cicloalquilo de C3-12,
heterociclilo que comprende de 3 a 8 atomos, en el que uno o mas atomos se seleccionan entre N, O y S, heteroarilo que comprende de 5 a 14 atomos, en el que 1-4 atomos se seleccionan entre N, O y S, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo de C1-12;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo en R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol, en el que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno, y
en el que el compuesto de formula (1) esta liofilizado y en el que dicho compuesto es un ester de manitol de acido N- (2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26416001P | 2001-01-25 | 2001-01-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2571219T3 true ES2571219T3 (es) | 2024-09-23 |
| ES2571219T8 ES2571219T8 (es) | 2025-05-16 |
Family
ID=23004871
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10006835T Expired - Lifetime ES2571219T3 (es) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Formulación de compuestos de ácido borónico |
| ES16157001T Expired - Lifetime ES2702732T3 (es) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Formulación de compuestos de ácido borónico |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16157001T Expired - Lifetime ES2702732T3 (es) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Formulación de compuestos de ácido borónico |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6699835B2 (es) |
| EP (4) | EP3078667B1 (es) |
| JP (2) | JP4162491B2 (es) |
| AT (1) | ATE501157T1 (es) |
| AU (1) | AU2002243646B2 (es) |
| CA (2) | CA2435146C (es) |
| CY (2) | CY1111488T1 (es) |
| DE (1) | DE60239384D1 (es) |
| DK (3) | DK1355910T3 (es) |
| ES (2) | ES2571219T3 (es) |
| FI (1) | FI2251344T4 (es) |
| PT (2) | PT3078667T (es) |
| TR (1) | TR201819416T4 (es) |
| WO (2) | WO2002059131A1 (es) |
Families Citing this family (154)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| JP4162491B2 (ja) | 2001-01-25 | 2008-10-08 | アメリカ合衆国 | ボロン酸化合物製剤 |
| CA2535792A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Trigen Limited | Boronic acid salts ant their use in the treatment of thrombosis |
| US20050176651A1 (en) * | 2002-09-09 | 2005-08-11 | Trigen Limited | Peptide boronic acids useful in making salts thereof |
| US20060084592A1 (en) * | 2002-09-09 | 2006-04-20 | Trigen Limited | Peptide boronic acid inhibitors |
| US7112572B2 (en) * | 2002-09-09 | 2006-09-26 | Trigen Limited | Multivalent metal salts of boronic acids |
| US20050119226A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-06-02 | Trigen Limited | Methods for synthesizing organoboronic compounds and products thereof |
| US20050282757A1 (en) * | 2002-09-09 | 2005-12-22 | Trigen Limited | Peptide boronic acid compounds useful in anticoagulation |
| US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7223745B2 (en) | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US20060052390A1 (en) * | 2003-12-24 | 2006-03-09 | Scios, Inc. | Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition |
| GB0405272D0 (en) * | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Trigen Ltd | Compounds |
| AU2011265442B2 (en) * | 2004-03-30 | 2014-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
| HRP20212002T1 (hr) * | 2004-03-30 | 2022-04-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Sinteza estera i spojeva borove kiseline |
| AU2016202747B2 (en) * | 2004-03-30 | 2017-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
| ATE553077T1 (de) | 2004-07-23 | 2012-04-15 | Nuada Llc | Peptidaseinhibitoren |
| TW200618820A (en) * | 2004-11-05 | 2006-06-16 | Alza Corp | Liposome formulations of boronic acid compounds |
| US8017395B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-09-13 | Lifescan, Inc. | Seeding cells on porous supports |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| BRPI0609861A2 (pt) * | 2005-04-29 | 2010-05-11 | Kosan Biosciences Inc | uso de 17-aag ou 17-ag ou um pró-fármaco de ambos em combinação com um inibidor de proteassoma na preparação de formulações farmacêuticas para tratar mieloma múltiplo |
| AU2006202209B2 (en) * | 2005-05-27 | 2011-04-14 | Lifescan, Inc. | Amniotic fluid derived cells |
| CA2613889A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Centocor, Inc. | A cellular therapy for ocular degeneration |
| RU2453556C2 (ru) | 2005-11-09 | 2012-06-20 | Протеоликс, Инк. | Соединения для ингибирования фермента |
| US8741643B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-06-03 | Lifescan, Inc. | Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage |
| RU2450016C2 (ru) | 2006-06-19 | 2012-05-10 | Протеоликс, Инк. | Пептидные эпоксикетоны для ингибирования протеасомы |
| CA2606634A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-08 | Centenary Institute Of Cancer Medicine And Cell Biology | Assay for response to proteasome inhibitors |
| US9080145B2 (en) | 2007-07-01 | 2015-07-14 | Lifescan Corporation | Single pluripotent stem cell culture |
| CA3114827C (en) | 2007-07-31 | 2023-09-05 | Lifescan, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells to pancreatic endocrine |
| AU2007357338B2 (en) | 2007-08-06 | 2014-03-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proteasome inhibitors |
| EA034601B1 (ru) * | 2007-08-06 | 2020-02-25 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения бороновых кислот |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| AU2016253697A1 (en) * | 2007-08-06 | 2016-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| KR20100051828A (ko) * | 2007-09-12 | 2010-05-18 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 보르테조밉 및 그의 제조방법 |
| KR20170040374A (ko) | 2007-10-04 | 2017-04-12 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성 |
| WO2009051581A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| US7838673B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| EP2229434B1 (en) | 2007-11-27 | 2011-09-07 | Lifescan, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
| KR101731474B1 (ko) | 2008-02-21 | 2017-05-11 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 세포 부착, 배양 및 탈리를 위한 방법, 표면 개질 플레이트 및 조성물 |
| CA2727862C (en) | 2008-06-17 | 2016-04-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| AU2013203964B2 (en) * | 2008-06-17 | 2015-04-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| PL2310492T3 (pl) | 2008-06-30 | 2015-12-31 | Janssen Biotech Inc | Różnocowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych |
| US20100028307A1 (en) * | 2008-07-31 | 2010-02-04 | O'neil John J | Pluripotent stem cell differentiation |
| AR075090A1 (es) | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| EA201170527A1 (ru) * | 2008-10-01 | 2011-10-31 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические композиции, включающие соединения бороновой кислоты |
| AU2009308516B2 (en) | 2008-10-21 | 2016-08-25 | Onyx Therapeutics, Inc. | Combination therapy with peptide epoxyketones |
| MX349178B (es) * | 2008-10-31 | 2017-07-17 | Centocor Ortho Biotech Inc | Diferenciación de células madre embrionarias humanas al linaje endocrino pancreático. |
| PL2346988T3 (pl) | 2008-10-31 | 2017-10-31 | Janssen Biotech Inc | Różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych do linii endokrynnej trzustki |
| ES2584053T3 (es) * | 2008-11-20 | 2016-09-23 | Janssen Biotech, Inc. | Métodos y composiciones para la unión de células y cultivo en sustratos planos |
| ES2642070T3 (es) | 2008-11-20 | 2017-11-15 | Janssen Biotech, Inc. | Cultivo de células madre pluripotentes en microportadores |
| CN102292086B (zh) * | 2009-01-09 | 2013-05-08 | 太阳医药高级研发有限公司 | 药物组合物 |
| CN102369011A (zh) | 2009-03-12 | 2012-03-07 | 健泰科生物技术公司 | 用于治疗造血恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化学治疗剂的组合 |
| AR075899A1 (es) | 2009-03-20 | 2011-05-04 | Onyx Therapeutics Inc | Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa |
| AU2010229988B9 (en) | 2009-03-24 | 2015-09-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Biomarkers for assessing peripheral neuropathy response to treatment with a proteasome inhibitor |
| EP2238973A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| CN101928329B (zh) * | 2009-06-19 | 2013-07-17 | 北京大学 | 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用 |
| SG177483A1 (en) * | 2009-07-20 | 2012-02-28 | Janssen Biotech Inc | Differentiation of human embryonic stem cells |
| KR102058901B1 (ko) | 2009-07-20 | 2019-12-24 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 인간 배아 줄기 세포의 분화 |
| EP2456859A4 (en) | 2009-07-20 | 2015-03-18 | Janssen Biotech Inc | DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS |
| ES2557316T3 (es) | 2009-09-08 | 2016-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización |
| HUE032571T2 (en) * | 2009-10-01 | 2017-09-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proteasome inhibitors for treating cancer |
| JP5919196B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-05-18 | オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用 |
| AU2010341530B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-03-10 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| CA2784425A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
| SG181687A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Centocor Ortho Biotech Inc | Differentiation of human embryonic stem cells |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| CA2791651C (en) | 2010-03-01 | 2019-08-20 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
| EP2542667A4 (en) | 2010-03-01 | 2013-07-31 | Janssen Biotech Inc | PROCESS FOR CLEANING CELLS OBTAINED FROM PLURIPOTENTIAL STEM CELLS |
| NZ602392A (en) * | 2010-03-18 | 2014-03-28 | Innopharma Inc | Stable bortezomib formulations |
| US8263578B2 (en) | 2010-03-18 | 2012-09-11 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
| US8513218B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
| NZ602872A (en) | 2010-04-07 | 2014-05-30 | Onyx Therapeutics Inc | Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor |
| WO2011140380A2 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Cohen Todd J | Redundant pacing system with leaded and leadless pacing |
| RU2663339C1 (ru) | 2010-05-12 | 2018-08-03 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека |
| AU2011255647A1 (en) | 2010-05-18 | 2012-11-15 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
| EP2611907B1 (en) | 2010-08-31 | 2016-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of pluripotent stem cells |
| ES2658146T3 (es) | 2010-08-31 | 2018-03-08 | Janssen Biotech, Inc. | Diferenciación de células madre embrionarias humanas |
| CN103221536B (zh) | 2010-08-31 | 2016-08-31 | 詹森生物科技公司 | 人胚胎干细胞的分化 |
| US9126997B1 (en) | 2010-09-07 | 2015-09-08 | Northwestern University | Synergistic effect of glucocorticoid receptor agonists in combination with proteosome inhibitors for treating leukemia and myeloma |
| AU2011312264B2 (en) * | 2010-10-05 | 2015-07-02 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Bortezomib formulations stabilised with boric acid |
| ES2548256T3 (es) | 2010-10-14 | 2015-10-15 | Synthon Bv | Proceso para la preparación de bortezomib y los intermedios para el proceso |
| MX357429B (es) | 2011-08-11 | 2018-07-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Predictores para el tratamiento del cáncer. |
| PT2744332T (pt) | 2011-08-19 | 2017-01-24 | Glaxo Group Ltd | Compostos de benzofurano para o tratamento de infeções por vírus de hepatite c |
| CA2855368A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to proteasome inhibitors |
| CN104039328B (zh) | 2011-11-11 | 2018-10-09 | 米伦纽姆医药公司 | 对蛋白酶体抑制剂的反应的生物标记 |
| KR102203056B1 (ko) | 2011-12-22 | 2021-01-14 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 인간 배아 줄기 세포의 단일 인슐린 호르몬 양성 세포로의 분화 |
| CA2862320A1 (en) | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of nasopharyngeal cancer |
| JP6215235B2 (ja) | 2012-01-24 | 2017-10-18 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 癌の治療方法 |
| US10293048B2 (en) | 2012-03-02 | 2019-05-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds |
| HK1206058A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-12-31 | Janssen Biotech, Inc. | Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells |
| CA2784240C (en) | 2012-03-27 | 2014-07-08 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
| AU2013271581B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-08-09 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells |
| EA021179B1 (ru) * | 2012-06-15 | 2015-04-30 | Ощество С Ограниченной Ответственностью "Тева" | Лиофилизат соединения бороновой кислоты |
| JP2015524394A (ja) | 2012-07-09 | 2015-08-24 | オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ |
| KR20150067175A (ko) | 2012-09-11 | 2015-06-17 | 시플라 리미티드 | 보르테조밉을 제조하기 위한 방법 |
| EP2919786A4 (en) | 2012-11-16 | 2016-06-01 | Shilpa Medicare Ltd | Crystalline bortezomib process |
| RU2687379C2 (ru) | 2012-12-31 | 2019-05-13 | Янссен Байотек, Инк. | Суспендирование и кластеризация плюрипотентных клеток человека с целью их дифференцировки в панкреатические эндокринные клетки |
| JP6557147B2 (ja) | 2012-12-31 | 2019-08-07 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | Ｈｂ９調節物を用いたヒト胚性幹細胞の膵臓内分泌細胞への分化 |
| BR112015015770A2 (pt) | 2012-12-31 | 2017-07-11 | Janssen Biotech Inc | cultivo de células-tronco embrionárias humanas na interface ar-líquido para diferenciação em células pancreáticas endócrinas |
| US10370644B2 (en) | 2012-12-31 | 2019-08-06 | Janssen Biotech, Inc. | Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom |
| CN103070835B (zh) * | 2013-01-31 | 2015-01-07 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法 |
| IN2013MU01431A (es) * | 2013-04-16 | 2015-06-26 | Cipla Ltd | |
| JP6165986B2 (ja) * | 2013-08-23 | 2017-07-19 | シントン・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂ．Ｖ． | ボルテゾミブを含む医薬組成物 |
| MX2016003979A (es) | 2013-10-03 | 2016-06-15 | Millennium Pharm Inc | Metodo para profilaxis o tratamiento de lupus eritematoso sistemico y/o nefritis lupica. |
| CN104586776B (zh) * | 2013-10-30 | 2017-05-17 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 以硼替佐米为活性成分的制剂及其制备方法 |
| WO2015076359A1 (ja) * | 2013-11-21 | 2015-05-28 | 国立大学法人北海道大学 | プロテアソーム阻害性化合物 |
| EP3102585B1 (en) * | 2014-02-03 | 2021-05-19 | Ohio State Innovation Foundation | Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof |
| US10006006B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-06-26 | Janssen Biotech, Inc. | Use of small molecules to enhance MAFA expression in pancreatic endocrine cells |
| TN2016000492A1 (en) | 2014-05-20 | 2018-04-04 | Millennium Pharm Inc | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy. |
| DE102014010220A1 (de) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Immunologik Gmbh | Mittel zur Behandlung retroviraler Infektionen |
| DE102014010218A1 (de) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Immunologik Gmbh | Mittel zur Behandlung retroviraler Infektionen |
| WO2016022955A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| EP3031811A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-15 | Teva Pharmaceuticals Ltd. | Malic acid esters of bortezomib |
| WO2016110870A1 (en) | 2015-01-07 | 2016-07-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of bortezomid |
| MA41505A (fr) * | 2015-02-11 | 2017-12-19 | Millennium Pharm Inc | Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome |
| JP2018510859A (ja) * | 2015-03-17 | 2018-04-19 | レオン−ナノドラッグズ ゲーエムベーハー | 安定化されたボロン酸化合物を含むナノ粒子 |
| KR101891728B1 (ko) * | 2015-04-20 | 2018-08-24 | 동아에스티 주식회사 | 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제 |
| US9752093B2 (en) * | 2015-06-04 | 2017-09-05 | Chevron Oronite Company Llc | Borated polyol ester of hindered phenol antioxidant/friction modifier with enhanced performance |
| EP3120837A1 (de) | 2015-07-22 | 2017-01-25 | Stada Arzneimittel Ag | Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung |
| EP3120836A1 (de) | 2015-07-22 | 2017-01-25 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige bortezomib-lösung |
| DK3443073T3 (da) | 2016-04-14 | 2024-09-02 | Janssen Biotech Inc | Differentiering af pluripotente stamceller til intestinale mellemtarmendodermceller |
| JP6223508B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2017-11-01 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | プロテアソーム阻害剤 |
| WO2018038687A1 (en) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | Mustafa Nevzat Ilaç Sanayii A.Ş. | Pharmaceutical formulations comprising a bortezomib-cyclodextrin complex |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| WO2018129533A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Shuttle Pharmaceuticals, Llc | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CA3054241A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of radium ra-223 chloride for the treatment of multiple myeloma |
| EP3589659B1 (en) | 2017-02-28 | 2025-04-09 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Combinations for use in the treatment of cancer |
| CN106916177B (zh) * | 2017-03-23 | 2019-04-23 | 南京陵瑞医药科技有限公司 | 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途 |
| JP2018177649A (ja) * | 2017-04-04 | 2018-11-15 | 日本化薬株式会社 | ボルテゾミブを含有する医薬組成物 |
| CN108794516A (zh) * | 2017-04-26 | 2018-11-13 | 上海时莱生物技术有限公司 | 硼酸和硼酸酯类化合物及其制备方法和用途 |
| JP7187048B2 (ja) | 2017-06-30 | 2022-12-12 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 分枝多官能性マクロモノマーおよび関連ポリマーならびにそれらの使用 |
| RU2659160C1 (ru) * | 2017-07-10 | 2018-06-28 | Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения лиофилизата бортезомиба и фармацевтическая композиция, содержащая бортезомиб в форме стабильного лиофилизованного продукта, полученная указанным способом |
| JP2020533382A (ja) | 2017-09-14 | 2020-11-19 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 癌の組合せ治療 |
| JP2018024694A (ja) * | 2017-10-03 | 2018-02-15 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | プロテアソーム阻害剤 |
| JP7423028B2 (ja) * | 2017-11-01 | 2024-01-29 | 日医工岐阜工場株式会社 | ボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物 |
| US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
| US11407723B2 (en) | 2018-01-09 | 2022-08-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| JP2021512165A (ja) | 2018-01-29 | 2021-05-13 | コグノス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ボルテゾミブの腫瘍内送達 |
| US11243207B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-02-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating cancer |
| CN108451911B (zh) * | 2018-04-04 | 2020-05-22 | 重庆惠源医药有限公司 | 一种硼替佐米制剂的制备方法 |
| EP3774986A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Massachusetts Institute of Technology | Brush prodrugs and uses thereof |
| WO2019201882A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with a bet inhibitor and a proteasome inhibitor |
| CN110540547A (zh) * | 2018-05-28 | 2019-12-06 | 秦艳茹 | 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途 |
| WO2020144607A1 (en) * | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | A process for preparation of a stable pharmaceutical composition of bortezomib |
| AU2020278465B2 (en) * | 2019-05-20 | 2026-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Boronic ester prodrugs and uses thereof |
| JP7387330B2 (ja) * | 2019-08-09 | 2023-11-28 | 東和薬品株式会社 | ボルテゾミブ保存用容器 |
| KR20220085791A (ko) | 2019-10-16 | 2022-06-22 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 브러시 전구약물 및 그의 용도 |
| US11986486B2 (en) * | 2020-11-02 | 2024-05-21 | Spes Pharmaceuticals Inc. | Aqueous compositions of bortezomib |
| EP4134083A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Extrovis AG | Pharmaceutical compositions of bortezomib |
| US20230104074A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-04-06 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Bortezomib compositions |
| US20250295771A1 (en) | 2022-05-11 | 2025-09-25 | Celgene Corporation | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
| WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
| TW202430548A (zh) | 2022-09-29 | 2024-08-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | Ｃｄ３８結合融合蛋白組合療法 |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
| WO2025080942A1 (en) * | 2023-10-13 | 2025-04-17 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5825042B2 (ja) * | 1979-08-10 | 1983-05-25 | 科学技術庁無機材質研究所長 | 衝撃圧縮によるダイヤモンド粉末の合成法 |
| FI60700C (fi) | 1980-04-09 | 1982-03-10 | Ksv Chemicals Oy | Foerfarande foer framstaellning av 1,2-diacyl-sn-glyceroler |
| US4434188A (en) * | 1981-12-17 | 1984-02-28 | National Institute For Researches In Inorganic Materials | Method for synthesizing diamond |
| IT1153974B (it) | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| US4499082A (en) | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
| DE3502902A1 (de) * | 1984-01-31 | 1985-08-08 | Futaba Denshi Kogyo K.K., Mobara, Chiba | Ionenstrahl-aufdampfvorrichtung |
| US4743522A (en) * | 1985-09-13 | 1988-05-10 | Minolta Camera Kabushiki Kaisha | Photosensitive member with hydrogen-containing carbon layer |
| JPS63107898A (ja) * | 1986-10-23 | 1988-05-12 | Natl Inst For Res In Inorg Mater | プラズマを用いるダイヤモンドの合成法 |
| US5250720A (en) | 1987-06-05 | 1993-10-05 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5242904A (en) | 1987-06-05 | 1993-09-07 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US4822466A (en) * | 1987-06-25 | 1989-04-18 | University Of Houston - University Park | Chemically bonded diamond films and method for producing same |
| US4816291A (en) * | 1987-08-19 | 1989-03-28 | The Regents Of The University Of California | Process for making diamond, doped diamond, diamond-cubic boron nitride composite films |
| JPS6461396A (en) * | 1987-09-01 | 1989-03-08 | Idemitsu Petrochemical Co | Synthesis of diamond and installation therefor |
| NZ226170A (en) | 1987-09-18 | 1990-07-26 | Ethicon Inc | Stable freeze-dried pharmaceutical composition containing epidermal growth factor |
| EP0315574A3 (de) * | 1987-11-05 | 1990-08-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Renin-Inhibitoren |
| US4925701A (en) * | 1988-05-27 | 1990-05-15 | Xerox Corporation | Processes for the preparation of polycrystalline diamond films |
| US5106948A (en) * | 1988-05-27 | 1992-04-21 | Mao Foundation For Medical Education And Research | Cytotoxic boronic acid peptide analogs |
| US4928629A (en) * | 1988-06-13 | 1990-05-29 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Egg inoculation method |
| US4862529A (en) * | 1988-07-13 | 1989-09-05 | Hill-Rom Company, Inc. | Hospital bed convertible to chair |
| US4919974A (en) * | 1989-01-12 | 1990-04-24 | Ford Motor Company | Making diamond composite coated cutting tools |
| JP2730145B2 (ja) * | 1989-03-07 | 1998-03-25 | 住友電気工業株式会社 | 単結晶ダイヤモンド層の形成法 |
| US5082359A (en) * | 1989-11-28 | 1992-01-21 | Epion Corporation | Diamond films and method of growing diamond films on nondiamond substrates |
| US4954365A (en) * | 1989-12-18 | 1990-09-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method of preparing a thin diamond film |
| US5071677A (en) * | 1990-05-24 | 1991-12-10 | Houston Advanced Research Center | Halogen-assisted chemical vapor deposition of diamond |
| CA2049673A1 (en) * | 1990-11-26 | 1992-05-27 | James F. Fleischer | Cvd diamond by alternating chemical reactions |
| US5209916A (en) * | 1991-11-25 | 1993-05-11 | Gruen Dieter M | Conversion of fullerenes to diamond |
| US5370855A (en) * | 1991-11-25 | 1994-12-06 | Gruen; Dieter M. | Conversion of fullerenes to diamond |
| US6592839B2 (en) * | 1991-11-25 | 2003-07-15 | The University Of Chicago | Tailoring nanocrystalline diamond film properties |
| US5772760A (en) * | 1991-11-25 | 1998-06-30 | The University Of Chicago | Method for the preparation of nanocrystalline diamond thin films |
| US5849079A (en) * | 1991-11-25 | 1998-12-15 | The University Of Chicago | Diamond film growth argon-carbon plasmas |
| US5989511A (en) * | 1991-11-25 | 1999-11-23 | The University Of Chicago | Smooth diamond films as low friction, long wear surfaces |
| US5620512A (en) * | 1993-10-27 | 1997-04-15 | University Of Chicago | Diamond film growth from fullerene precursors |
| US5360477A (en) * | 1992-03-04 | 1994-11-01 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Method for forming diamond and apparatus for forming the same |
| US5505953A (en) | 1992-05-06 | 1996-04-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| US5439492A (en) * | 1992-06-11 | 1995-08-08 | General Electric Company | Fine grain diamond workpieces |
| US5273788A (en) * | 1992-07-20 | 1993-12-28 | The University Of Utah | Preparation of diamond and diamond-like thin films |
| US5449531A (en) * | 1992-11-09 | 1995-09-12 | North Carolina State University | Method of fabricating oriented diamond films on nondiamond substrates and related structures |
| US5308661A (en) * | 1993-03-03 | 1994-05-03 | The Regents Of The University Of California | Pretreatment process for forming a smooth surface diamond film on a carbon-coated substrate |
| US5935944A (en) | 1993-09-10 | 1999-08-10 | Neutron Technology Corporation | Formulation for I.V. administration of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA) |
| US5492900A (en) | 1993-09-10 | 1996-02-20 | Neutron Technology Corporation | Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA) |
| TW280770B (es) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5574017A (en) | 1994-07-05 | 1996-11-12 | Gutheil; William G. | Antibacterial agents |
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US5614649A (en) | 1994-11-14 | 1997-03-25 | Cephalon, Inc. | Multicatalytic protease inhibitors |
| US5897924A (en) * | 1995-06-26 | 1999-04-27 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for depositing adherent diamond thin films |
| US6271199B2 (en) | 1997-02-15 | 2001-08-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of infarcts |
| US5962049A (en) | 1997-03-31 | 1999-10-05 | Miljkovic; Dusan | Boron carbohydrate complexes and uses thereof |
| EP1017398A1 (en) | 1997-09-25 | 2000-07-12 | Proscript, Inc. | Proteasome inhibitors, ubiquitin pathway inhibitors or agents that interfere with the activation of nf-kb via the ubiquitin proteasome pathway to treat inflammatory and autoimmune diseases |
| US5985842A (en) | 1998-05-14 | 1999-11-16 | Miljkovic; Dusan | Boron compounds/complexes to control hair growth, and methods of use |
| US5935994A (en) | 1998-05-29 | 1999-08-10 | Nimni; Marcel E. | Nutritionally balanced dermal composition and method |
| US6169076B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-01-02 | Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. | P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols |
| WO2001002424A2 (en) | 1999-07-07 | 2001-01-11 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
| US6422077B1 (en) * | 2000-04-06 | 2002-07-23 | The University Of Chicago | Ultrananocrystalline diamond cantilever wide dynamic range acceleration/vibration/pressure sensor |
| US6783589B2 (en) * | 2001-01-19 | 2004-08-31 | Chevron U.S.A. Inc. | Diamondoid-containing materials in microelectronics |
| JP4162491B2 (ja) | 2001-01-25 | 2008-10-08 | アメリカ合衆国 | ボロン酸化合物製剤 |
| US6619076B2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-09-16 | David W. Boling | Method and apparatus for cooking starch |
-
2002
- 2002-01-25 JP JP2002559432A patent/JP4162491B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EP EP16157001.5A patent/EP3078667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AT AT02709145T patent/ATE501157T1/de active
- 2002-01-25 CA CA2435146A patent/CA2435146C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ES ES10006835T patent/ES2571219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ES ES16157001T patent/ES2702732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/002086 patent/WO2002059131A1/en not_active Ceased
- 2002-01-25 US US10/056,563 patent/US6699835B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 JP JP2002559433A patent/JP2004517932A/ja not_active Abandoned
- 2002-01-25 TR TR2018/19416T patent/TR201819416T4/tr unknown
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/001907 patent/WO2002059130A1/en not_active Ceased
- 2002-01-25 AU AU2002243646A patent/AU2002243646B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 FI FIEP10006835.2T patent/FI2251344T4/fi active
- 2002-01-25 PT PT16157001T patent/PT3078667T/pt unknown
- 2002-01-25 US US10/056,567 patent/US6713446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DE DE60239384T patent/DE60239384D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EP EP10006835.2A patent/EP2251344B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002435124A patent/CA2435124A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 DK DK02709145.3T patent/DK1355910T3/da active
- 2002-01-25 PT PT02709145T patent/PT1355910E/pt unknown
- 2002-01-25 EP EP02718868A patent/EP1360189A1/en active Pending
- 2002-01-25 EP EP02709145A patent/EP1355910B1/en not_active Revoked
- 2002-01-25 DK DK10006835.2T patent/DK2251344T4/da active
- 2002-01-25 DK DK16157001.5T patent/DK3078667T3/en active
-
2003
- 2003-09-18 US US10/664,732 patent/US6958319B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 US US10/744,843 patent/US7109323B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-19 US US11/184,622 patent/US20050282742A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-23 CY CY20111100504T patent/CY1111488T1/el unknown
-
2018
- 2018-12-11 CY CY20181101322T patent/CY1121142T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2571219T3 (es) | Formulación de compuestos de ácido borónico | |
| AU2002243646A1 (en) | Formulation of boronic acid compounds | |
| ES2974758T3 (es) | Síntesis de compuestos de ésteres y ácidos borónicos | |
| ES2642676T3 (es) | Preparación liofilizada de dipéptidos citotóxicos | |
| ES2326707T3 (es) | Tripeptidos inhibidores de la hepatitis c. | |
| EP1196436A2 (en) | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease | |
| ES2659778T3 (es) | Conjugado farmacéutico de polietilenglicol-oligopéptido de aminoácidos-irinotecán y composición farmacéutica del mismo | |
| ES2322253T3 (es) | Utilizacion de mezclas de lipopeptidos para la fabricacion de vacunas. | |
| HK1229813B (en) | Formulation of boronic acid compounds | |
| HK1149936B (en) | Formulation of boronic acid compounds | |
| HK1229813A1 (en) | Formulation of boronic acid compounds | |
| AU2002249979A1 (en) | Formulation of boronic acid compounds | |
| CN104672301A (zh) | 一种胸腺五肽乙酰甲酯偶合物及其制备方法 | |
| Hsiao | Design, synthesis and biological evaluation of boron-containing pentapeptides ascAMP-dependent protein kinase inhibitors |