ES2548269T3 - Nueva forma cristalina de un inhibidor de la DPP-IV - Google Patents

Nueva forma cristalina de un inhibidor de la DPP-IV Download PDF

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Abstract

La forma cristalina II del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo característico con unos picos expresados como 2θ a 5,69, 7 5 ,45, 10,08, 11,41, 13,09, 18,34, 22,52 y 22,97 +- 0,2 grados dos theta.

Description

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dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (4.0 g). A esta disolución clara se añadió ácido gentísico (1,51 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 65 -67 ºC y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener una masa sólida. (Peso: 5,5 g).
% de agua: 0,82. XRD = amorfa Fig. (2). % Pureza, 99,34 %. TGA, 4,4 %. DSC, 87,3 y 213,2. 5
Ejemplo de referencia 4
Preparación de una forma amorfa de la sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina
10 La sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina se formó mediante la mezcla de ácido gentísico (0,189 g) y de (2 R)-4-oxo-4-[3(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (0,500 g) en metanol (2,5 ml), seguido de una agitación a la temperatura de reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó por
15 destilación a presión reducida para obtener la sal de gentisato sólida (peso: 0,680 g)
La sal (0,600 g) se disolvió en IPA (1,2 ml). A la solución se añadió DIPE (2,4 ml). Se agitó durante 1 h a 25 -30 ºC, el sólido precipitó y después el disolvente se decantó. El disolvente residual se eliminó por destilación a presión reducida para obtener la sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3
20 a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina en forma de un sólido amorfo. (Peso: 0,260 g, % de pureza: 99 %, % de agua: 1,99 % p/p, XRD = amorfa, Fig. (2).
Ejemplo de referencia 5
25 Preparación de una forma amorfa de la sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina
La sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina se formó mediante la mezcla de ácido gentísico (0,113 g), (2R)-4-oxo-4-[3
30 (trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (0,300 g) en una mezcla de alcohol isopropílico (0,6 ml) y cloroformo (1,5 ml), seguido de una agitación a la temperatura de reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener la sal sólida de gentisato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina en forma de un sólido amorfo. [Peso: 0,410 g, % de pureza: 98,9 %, XRD = amorfa, Fig. (2)].
35
Ejemplo de referencia 6
Preparación de una forma amorfa de la sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina
40 La sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina se formó mediante la mezcla de ácido gentísico (0,113 g), (2R)-4-oxo-4-[3(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (0,300 g) en una mezcla de alcohol isopropílico (0,6 ml) y acetonitrilo (1,5 ml), seguido de una agitación a la temperatura de reflujo
45 durante 2 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener la sal sólida de gentisato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina en forma de un sólido amorfo. [Peso: 0,410 g, % de pureza: 98,9 %, XRD = amorfa, Fig. (2)].
Ejemplo de referencia 7
50 Preparación de la forma cristalina de la sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina
En un matraz de fondo redondo seco de 25 ml se recogieron metanol (10 ml) y (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6
55 dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (2,0 g). A esta disolución clara se añadió ácido gentísico (0,756 g) La mezcla de reacción se calentó hasta 65 -67 ºC y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener la sal del ácido gentísico. Posteriormente se añadió la sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (450 mg) disuelta en etanol (4,5 ml) y tolueno (4,5 ml), se agitó durante entre 2 y
60 3 h. La sal sólida precipitó, se filtró y se lavó con tolueno. Posteriormente, el sólido se secó para obtener la sal del ácido gentísico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5trifluorofenil)butan-2-amina. (Peso: 257 mg, XRD: cristalina, Fig. (1))
8
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99 %).
Ejemplo 13
5 Preparación de la sal hidratada de besilato (II) de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.
Al matraz de fondo redondo de 25 ml se añadieron acetato de isopropilo (5 ml), tolueno (0,25 ml), agua (0,5 ml) y (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (0,5 g). La mezcla se agitó a 25 -30 ºC durante 5 -10 min y se añadió ácido bencensulfónico sólido (0,194 g). Se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó durante 2 h. Después se enfrió hasta 25 -30 ºC y se agitó durante 1530 min a 25 -30 ºC. La sal se filtró y se lavó con acetato de isopropilo. Se obtuvo la sal de besilato de la (2R)-4-oxo4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina. Se secó. (Peso 0,660 g, % de agua, 1,61 %, % de pureza mediante HPLC: > 99,0 %, % de pureza quiral mediante HPLC: >
15 99 %).
Ejemplo de referencia 14
Preparación de la sal del ácido trifluoroacético de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.
En un matraz de fondo redondo seco de 25 ml se recogieron isopropanol (15 ml) y (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (1,0 g,). La mezcla de reacción se calentó hasta 78 -80 ºC y se añadió ácido trifluoroacético (0,28 g). Se agitó durante 1,5 h a 80 -82 ºC. Después se
25 enfrió hasta 25 -30 ºC. Entonces el disolvente se evaporó. La sal se disolvió en IPA y se precipitó con DIPE. La sal del ácido trifluoroacético de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5trifluorofenil)butan-2-amina se filtró y se lavó con DIPE. Se secó. (Peso 0,89 g, % de pureza mediante HPLC: > 98 %, % de pureza quiral mediante HPLC: > 99 %), XRD = cristalina (Fig. 6).
Ejemplo de referencia 15
Preparación de la sal del ácido trifluoroacético de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.
35 La sal del ácido trifluoroacético de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (6,5 g) se agitó con acetato de isopropilo (90 ml) durante 2 h a 25 -30 ºC. La sal se filtró y se lavó con acetato de isopropilo. Se secó (peso 5,4 g, % de pureza mediante HPLC: > 98 %, % de pureza quiral mediante HPLC: > 99 %, % agua, 3,14 %). XRD = cristalina (Fig. 6).
Ejemplo de referencia 16
Preparación de la sal amorfa del ácido bencensulfónico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.
45 En un matraz de fondo redondo seco de 25 ml se recogieron metanol (2 ml) y (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (1,0 g,). Después se añadió ácido bencensulfónico (0,38 g). Se agitó durante 3 h a 28 ºC. Además, se añadió diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 28 ºC. Entonces el disolvente se eliminó por destilación a 25 -30 ºC a presión reducida. Se obtuvo la sal amorfa del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (peso 1,2 g, % de pureza mediante HPLC: > 98 %, % de pureza quiral mediante HPLC: > 99 %), XRD = amorfa (Fig. 8).
Ejemplo de referencia 17
55 Preparación de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5trifluorofenil)butan-2-amina a partir de la sal de fosfato monohidratada de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.
Se recogieron la sal de fosfato monohidratada de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina (2 g) y agua (10 ml) en un matraz de tres cuellos de 50 ml. A la solución se añadieron cloruro de sodio (3,4 g), bicarbonato de sodio (0,33 g) en pequeñas porciones y acetato de etilo (20 ml) a 25 -30 ºC. Se agitó durante 15 -30 min a 40 -42 ºC. Se transfirió a un embudo de separación; se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml); se recogió la capa
65 orgánica. Todas las capas orgánicas se combinaron. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan
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