ES2655644T3 - Sales cristalinas de asenapina - Google Patents

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ES2655644T3
ES2655644T3 ES12726191.5T ES12726191T ES2655644T3 ES 2655644 T3 ES2655644 T3 ES 2655644T3 ES 12726191 T ES12726191 T ES 12726191T ES 2655644 T3 ES2655644 T3 ES 2655644T3
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phosphate
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Samuele Frigoli
Davide Longoni
Tamara Danelli
Marco Alpegiani
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Fosfato de asenapina de fórmula (I) y su enantiómero en forma cristalina.**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Sales cristalinas de asenapina Resumen de la invención
El objeto de la invención es la nueva sal cristalina fosfato de asenapina, un procedimiento para su preparación, y su uso para preparar maleato de asenapina. También se describe una nueva forma polimórfica monoclínica de maleato de asenapina, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que lo contienen.
Técnica anterior
La asenapina, cuyo nombre químico es (3aR,12bR)-re/-5-cloro-2,3, 3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino [4,5-c]pirrol, es un compuesto con actividad antipsicótica desarrollado, en forma de una sal con ácido maleico (Org 5222), para el tratamiento de la esquizofrenia y episodios de manía. El perfil farmacológico del maleato de asenapina y los primeros estudios de eficacia en pacientes se describieron en la literatura a principios de la década de 1990 [Arzneim.- Forsch. 40, 540-554 (1990); Drugs of the Future 18, 1117 (1993)]; sus características fisicoquímicas se detallan en la publicación Arzneim.-Forsch. 40, 536-539 (1990).
La clase de compuestos tetracíclicos a los que pertenece la asenapina se reivindicó, y su preparación se describió, en BE 854915 y US 4145434. Diversos procedimientos mejorados para la preparación de asenapina (US 7872147, US 7750167, uS 7875729) y formas cristalinas de maleato de asenapina (US 7741358, US 2008090892) se describieron posteriormente.
El documento US 4145434 se refiere genéricamente a sales de adición de ácidos de aminas tetracíclicas, y la parte experimental describe casi exclusivamente la preparación de maleatos. El documento WO98/54186 reivindica sales de asenapina con ácidos arilsulfónicos, en particular ácido bencenosulfónico, y las características de dichas sales para usar como medicamentos per se. El mismo documento enumera una serie de sales de asenapina con ácidos carboxílicos, solo algunos de los cuales (maleato, fumarato, pamoato y hemipamoato) se pueden aislar como sólidos, y solo maleato y fumarato en forma cristalina.
El pamoato de asenapina y el hemipamoato se describen en el documento EP 569096, que reivindica el uso potencial del mismo en preparaciones farmacéuticas de depósito. El mismo documento también describe una forma cristalina estable de hemipamoato de asenapina.
El documento US 7750167 describe la purificación de asenapina en bruto mediante bromhidrato, reconversión a base de asenapina (esto es, no salificada), y precipitación final como maleato. Sin embargo, los rendimientos son bastante bajos.
La base de asenapina se describe como un aceite; por lo tanto, no es purificable por cristalización, y a menudo se obtiene con un bajo grado de pureza, como se describe en los documentos US 7964739 y US 7750167.
Las sales de adición de ácido obtenidas a partir del tratamiento de asenapina con varios ácidos minerales u orgánicos, que incluyen ácido fosfórico, se describen genéricamente en el documento WO2006/106136.
De este modo, es de gran interés encontrar un método eficiente para la purificación de asenapina que sea aplicable a escala industrial.
Los experimentos llevados a cabo por el solicitante condujeron al aislamiento de diversas sales de asenapina, que incluyen el hidrocloruro, sulfato y fosfato, y el aislamiento de una nueva forma cristalina monoclínica de maleato de asenapina. Ahora se ha descubierto sorprendentemente que la sal con ácido fosfórico se obtiene con un alto grado de pureza y altos rendimientos. La nueva forma monoclínica del maleato de asenapina posee propiedades ventajosas en comparación con la forma monoclínica descrita anteriormente.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es fosfato de asenapina de fórmula (I)
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y su enantiómero, en forma cristalina.
El fosfato de asenapina de la invención tiene una serie de características ventajosas que lo hacen particularmente adecuado para uso en procedimientos industriales para obtener maleato de asenapina con alta pureza. En particular, el producto se caracteriza por su cristalinidad, alta pureza por HPLC (superior a 99.5%), excelente capacidad de filtración, estabilidad en el aire y durante el almacenamiento, y se obtiene con altos rendimientos.
El fosfato de asenapina según la invención se obtiene a partir de una solución de asenapina en bruto en un solvente orgánico por tratamiento con ácido fosfórico.
Alternativamente, el fosfato de asenapina de la invención se obtiene a partir de una sal de asenapina, que se convierte en base de asenapina por neutralización de la sal. Por lo tanto, es una solución en solvente orgánico de la base de asenapina obtenida de este modo que, tras el tratamiento con ácido fosfórico, da el fosfato de asenapina.
Ambos procedimientos descritos anteriormente son un objeto adicional de la invención.
Para ambos procedimientos según la invención, los solventes para la preparación de la solución de base de asenapina se seleccionan de cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil iso-butilcetona y ciclohexanona; ésteres o carbonatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isopropilo y carbonato de dimetilo; éteres, tales como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, tert-butilmetiléter, éter etílico, diisopropiléter, dietoximetano y etilenglicoldimetiléter; hidrocarburos, tales como tolueno, xileno, clorobenceno, cloruro de metileno y clorobutano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol y n-propanol; o mezclas de dichos solventes.
Los solventes, o mezclas de los mismos, pueden contener porcentajes variables de agua, hasta 10%. Los solventes preferidos son alcoholes, en particular etanol, etanol acuoso e isopropanol.
Cuando el producto de partida para la preparación de fosfato de asenapina es una sal de asenapina, la solución acuosa de una base inorgánica tal como un bicarbonato, carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente una solución acuosa de bicarbonato, carbonato o hidróxido de sodio o potasio se usa para liberar la base de asenapina de su sal.
En ambos procedimientos según la invención, si se considera necesario, la solución de asenapina en solvente orgánico se puede tratar con un carbono o alúmina decolorante (por ejemplo, en lotes bajo agitación durante 5-30 minutos) y luego se puede filtrar, o pasar a través de un cartucho específico que contiene carbono decolorante o alúmina, o se pasa a través de sílice de fase inversa o resina adsorbente y luego se eluye.
El ácido fosfórico se puede usar en forma anhidra o hidratada, o en solución acuosa, alcohólica o hidroalcohólica. Se usan de 1 a 2 moles de ácido fosfórico por mol de asenapina, preferiblemente de 1.0 a 1.3.
La reacción de salificación de la base de asenapina con ácido fosfórico se puede llevar a cabo desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente o mezcla de solventes.
La adición de ácido fosfórico o una solución del mismo se puede realizar instantáneamente, o gradualmente durante 1 hora, manteniendo la mezcla de reacción en agitación.
El fosfato de asenapina cristaliza directamente de las condiciones de salificación o por enfriamiento de la mezcla de reacción. La temperatura de cristalización preferida está entre 50 °C y -10 °C. Puede ser ventajoso activar la cristalización adicionando un germen cristalino de fosfato de asenapina, obtenido mediante cristalización espontánea en preparaciones anteriores realizadas en las mismas condiciones experimentales según la invención.
Los cristales de fosfato de asenapina que se separan de la mezcla de reacción se aíslan por filtración y se lavan con una solución de una composición similar o idéntica a la de la mezcla utilizada para disolver la base de asenapina.
El producto se puede secar en un secador estático o giratorio, a 20-60 °C bajo vacío.
El fosfato de asenapina según la invención se ha caracterizado por técnicas de IR, DSC y XRPD.
La figura1 muestra el espectro de IR de fosfato de asenapina, que presenta picos en números de onda de aprox. 3018 cm-1, 1481 cm-1, 1247 cm-1, 1113 cm-1, 948 cm-1, 776 cm-1 y 510 cm-1.
Un valor de número de onda como se indicó anteriormente por lo general significa el valor especificado ± 2 cm-1.
5 La figura 2 muestra el termograma DSC de fosfato de asenapina, que indica un punto de fusión (pico) de aprox. 190 °C.
El fosfato de asenapina se caracteriza por el espectro de XRPD que se muestra en la figura 3. Los patrones de difracción de rayos X se midieron en un difractómetro automático Ital Structures 0/0 con una radiación CuKa.
Los ángulos de 20, la distancia interplanar y la intensidad de los picos se muestran en la Tabla 1. Los picos más intensos son aquellos con valores 20 de 12.32°; 14.14°; 14.82°; 15.10°; 15.54°; 18.66°; 22.44°; y 25.10°.
10 Un valor de 20 como el indicado anteriormente por lo general significa el valor especificado ± 0.2 °.
Tabla 1
Datos de XRPD para fosfato de asenapina Ángulo 2-theta (°) Distancia interplanar d (A) Intensidad (%)
5.02
17.5892 33
6.18
14.2900 10
7.24
12.2001 18
8.92
9.9057 6
10.06
8.7856 9
10.68
8.2769 12
11.42
7.7422 10
12.32
7.1786 77
13.10
6.7528 6
14.14
6.2584 42
14.82
5.9728 54
15.10
5.8626 56
15.54
5.6976 62
16.04
5.5211 11
16.30
5.4336 17
16.76
5.2855 19
17.68
5.0125 20
18.18
4.8757 8
18.66
4.7514 100
19.32
4.5905 9
20.20
4.3925 26

Claims (67)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Fosfato de asenapina de fórmula (I) y su enantiómero en forma cristalina.
    imagen1
  2. 2. Fosfato de asenapina según la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de XRPD (X de radiación CuKa = 5 1.5418 A) que tiene picos a valores 20 de 12.32°; 14.14°; 14.82°; 15.10°; 15.54°; 18.66°; 22.44°; y 25.10; y en el que
    dichos valores 20 significan el valor especificado ± 0.2°.
  3. 3. Fosfato de asenapina según la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de XRPD (X de radiación CuKa = 1.5418 A) que tiene los siguientes ángulos de 20, distancias interplanares e intensidades de pico:
    ángulo 2 0 (°) Distancia interplanar d (A) Intensidad (%)
  4. 5.02
    17.5892 33
  5. 6.18
    14.2900 10
  6. 7.24
    12.2001 18
  7. 8.92
    9.9057 6
  8. 10.06
    8.7856 9
  9. 10.68
    8.2769 12
  10. 11.42
    7.7422 10
  11. 12.32
    7.1786 77
  12. 13.10
    6.7528 6
  13. 14.14
    6.2584 42
  14. 14.82
    5.9728 54
  15. 15.10
    5.8626 56
  16. 15.54
    5.6976 62
  17. 16.04
    5.5211 11
  18. 16.30
    5.4336 17
  19. 16.76
    5.2855 19
  20. 17.68
    5.0125 20
  21. 18.18
    4.8757 8
  22. 18.66
    4.7514 100
  23. 19.32
    4.5905 9
  24. 20.20
    4
  25. 21.00
    4
  26. 21.72
    4
  27. 22.08
    4
  28. 22.44
    3
  29. 22.96
    3
  30. 23.32
    3
  31. 23.72
    3
  32. 23.94
    3
  33. 24.42
    3
  34. 24.88
    3
  35. 25.10
    3
  36. 25.48
    3
  37. 25.86
    3
  38. 26.10
    3
  39. 26.32
    3
  40. 26.58
    3
  41. 26.92
    3
  42. 27.62
    3
  43. 27.86
    3
  44. 28.10
    3
  45. 28.54
    3
  46. 29.00
    3
  47. 29.10
    3
  48. 29.36
    3
  49. 29.96
    2
  50. 30.10
    2
  51. 31.00
    2
  52. 32.90
    2
  53. 33.74
    2
  54. 33.92
    2
  55. 34.34
    2
  56. 37.18
    2
    26
    23
    15
    25 46 39
    13 34 22
    15
    26 56 18 21 28 39 18 34
    16 12
    14 12 17
    15 13
    13
    14 14 7
    7
    8
    7
    8
    3925
    2269
    0884
    0226
    9588
    8703
    8114
    7480
    7141
    6422
    5758
    5450
    4930
    4425
    4114
    3834
    3509
    3093
    2270
    1998
    1730
    1250
    0765
    0662
    0396
    9801
    9665
    8824
    7202
    6544
    6407
    6093
    4163
  57. 38.64
    2.3283 9
  58. 39.80
    2.2631 8
  59. 4. Procedimiento para la preparación de fosfato de asenapina según la reivindicación 1, que comprende la reacción de la base de asenapina con ácido fosfórico en un solvente orgánico.
  60. 5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la base de asenapina se obtiene neutralizando una sal de 5 asenapina con una base.
  61. 6. Un procedimiento según la reivindicación 4 o 5, en el que se usan de 1 a 2 moles de ácido fosfórico por mol de asenapina.
  62. 7. Procedimiento según las reivindicaciones 4, 5 o 6, en el que el solvente orgánico se selecciona de acetona, metil etil cetona, metil iso-butilcetona, ciclohexanona, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isopropilo, carbonato de
    10 dimetilo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de metilo. ter-butil metil éter, éter etílico, di-isopropil éter, dietoximetano, etilenglicol dimetil éter, tolueno, xileno, clorobenceno, cloruro de metileno, clorobutano, metanol, etanol, isopropanol, n- propanol o mezclas de los mismos, y en el que dichos solventes pueden contener porcentajes de agua hasta 10%.
  63. 8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que el solvente orgánico se selecciona de etanol, etanol acuoso o isopropanol.
    15 9. Procedimiento para la preparación de maleato de asenapina que comprende el procedimiento de la reivindicación 4 o
  64. 5.
    Figura 1
    imagen2
  65. 4000.0 3000 2000 1500 1000 450.0
    ctm-1
    imagen3
    39,96
    60
    80
    imagen4
    120 140 160 1S0 199,<
    Temperatura (°C)
    cps
    imagen5
    2-Theta
    Nueva forma monoclínica -1044/09
    imagen6
  66. 10.0 J_______________________________________________________________
    Flujo de calor endo ascendente (mW)
    imagen7
    cps
    Maleato de asenapina (asem 1060-0.5-bis; 0.02°; 5 s)
    imagen8
    Figura 7
    Forma monoclínica de US7741358 -106018
    imagen9
    imagen10
    cps
    Maleato de asenapina (asem 106018)
    <X)
    imagen11
    imagen12
    Flujo de calor endo ascendente (mW)
    imagen13
    cps
    Maleato de asenapina (asem 106019)
    1.6E+03
    1p2E+03
    NJ
    NJ
    B.0E+02
  67. 4.0E+02
    0,OE+00
    i
    -i------------------------1-------1--------■-------r-
    “I---------------1----------1----T"
    0 13 10 23
    2B 33
    30
    2-Theta
    imagen14
    106(1/19
    1060/18
    1044/99
    1960/19
    1060/1 SI
    1044/99
    —r
    ■i:u
    i----r
    1071 t
    1000
    ?J0
    30D
    -r
    ÍDÚ
    740
    cm-1
    Flujo de calor endo ascendente (mW)
    imagen15
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