ES2548457T3 - Dispositivo y administración transdérmica de estradiol - Google Patents

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Abstract

Un sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa que contiene un fármaco que comprende una matriz polimérica que comprende estradiol como el único fármaco, en donde el sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos comprende una única capa de matriz polimérica que comprende el 2-25% en peso de adhesivo acrílico, el 45-70% en peso de adhesivo de silicona, el 2-25% en peso de PVP soluble, el 5-15% de potenciador de penetración, y el 0,1-10% en peso de estradiol, todos basados en el peso seco total de la matriz polimérica, y el sistema incluye más de 0,156 mg/cm2 de estradiol y alcanza un flujo de estradiol que es mayor de 0,01 mg/cm2/día, basado en el área de superficie de dicha capa que contienen el fármaco, cuando se mide usando un estudio de penetración en piel usando piel de cadáver crioconservada, de espesor parcial en células de difusión de Franz modificadas con el receptor lleno con 7,5 ml de NaCl al 0,9% y NaN3 al 0,01% en agua desionizada, mantenido a una constante de 32ºC y agitado magnéticamente a aproximadamente 300 rpm, con muestras, en puntos temporales especificados, de la fase receptor (con sustitución completa de la fase receptor) y cuantificado por cromatografía líquida de alta resolución.

Description

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Los polímeros acrílicos adecuados también incluyen adhesivos sensibles a presión que están comercialmente disponibles, tal como uno cualquiera o más de los adhesivos acrílicos vendidos bajo las marcas comerciales DURO-TAK® por National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J. (tal como DURO-TAK® 87-2287, -4098, 2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085, -9088 y 73-9301). Otros adhesivos acrílicos adecuados incluyen los vendidos bajo la marca comercial EUDRAGIT® por Roehm Pharma GmbH, Darmstadt, Alemania, los vendidos por Cytec Surface Specialties, St. Louis, Mo., bajo las marcas comerciales GELVA® Multipolymer Solution (tal como GELVA® 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 y 3235). Por ejemplo, se pueden usar adhesivos hidroxi funcionales con un grupo OH funcional reactivo en la cadena polimérica. Los ejemplos comerciales no limitantes de este tipo de adhesivos incluyen tanto GELVA® 737, 788 y 1151, como DURO-TAK® 87-2287, -4287, -2510 y -2516. Como se ha indicado anteriormente, se puede usar uno cualquiera o más polímeros acrílicos.
Polímeros de silicio
El término polímero “basado en silicona” se usa intercambiablemente con los términos siloxano, polisiloxano, y siliconas como se usa en el presente documento y como se sabe en la técnica. Un polímero basado en silicona adecuado también puede ser un adhesivo sensible a la presión. Por tanto, el polímero basado en silicona es un polímero adhesivo. Se puede usar cualquier polímero basado en silicio descrito en el presente documento, o cualquier combinación de dos o más.
Los polisiloxanos adecuados incluyen adhesivos sensibles a la presión de silicona que se basan en dos componentes principales: (i) un polímero o goma y (ii) una resina fijadora. Un adhesivo de polisiloxano se puede preparar por entrecruzamiento de una goma, típicamente un polidiorganosiloxano de alto peso molecular, con una resina, para producir una estructura de silicato tridimensional, a través de una reacción de condensación en un solvente orgánico, volátil adecuado, tal como acetato de etilo o heptano. La proporción de resina respecto al polímero se puede ajustar para modificar las propiedades físicas de los adhesivos de polisiloxano. Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2ª ed., pp. 508-517
(D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989).
Los polímeros basados en silicona ejemplares son adhesivos (por ejemplo, capaces de pegarse al sitio de la aplicación tópica), incluyendo adhesivos sensibles a la presión. Los ejemplos ilustrativos de polímeros basados en silicona que tienen concentraciones reducidas de silanol incluyen adhesivos basados en silicona (y adhesivos de polisiloxano protegidos) tal como los descritos en la patente en EE UU No. Re. 35.474 y No. 6.337.086 que están comercialmente disponibles Dow Corning Corporation (Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan) como las series de productos BIO-PSA® 7-4100, -4200 y -4300, y adhesivos sensibles a la presión no sensibilizantes producidos con solventes orgánicos volátiles compatibles (tal como acetato de etilo o heptano) y disponibles comercialmente bajo su serie BIO-PAS® 7-4400, serie -4500 y serie -4600.
Se mencionan detalles y ejemplos adicionales de los adhesivos sensibles a la presión de silicona que son útiles en las matrices poliméricas y composiciones y métodos descritos en el presente documento en las siguientes patentes en EE UU No: 4.591.622; 4.584.355; 4.585.836 y 4.655.767. También se debe entender que los líquidos de silicona también se contemplan para uso en las matrices poliméricas y métodos descritos en el presente documento.
En algunas formas de realización, el polisiloxano constituye desde aproximadamente el 9% hasta aproximadamente el 97% del contenido de polímero de la matriz polimérica, incluyendo desde aproximadamente el 8% hasta aproximadamente el 97% y de aproximadamente el 14% hasta aproximadamente el 94%, tal como del 9% al 97%, del 8% al 97%, y del 14% al 94%.
PVP soluble
La matriz polimérica incluye PVP soluble. Se ha encontrado que la PVP soluble es muy eficaz en prevenir la cristalización de fármacos, tal como estradiol, en sistemas de administración transdérmica de fármacos de tipo adhesivo. La PVP soluble también puede modular la velocidad de penetración transdérmica del fármaco. Se puede usar cualquier PVP soluble descrita en el presente documento, o cualquier combinación de dos o más.
El término “PVP” o “polivinilpirrolidona” se refiere a un polímero, típicamente un homopolímero o copolímero, que contiene N-vinilpirrolidona como la unidad monomérica. Los polímeros de PVP típicos son PVP homopoliméricas y el copolímero acetato de vinilo y vinilpirrolidona. Las PVP homopoliméricas se concen en la industria farmacéutica bajo una variedad de designaciones incluyendo povidona, polividona, polividonum, polividonum soluble y poli(1-vinil-2pirrolidona). El copolímero acetato de vinilo y vinilpirrolidona se conoce en la industria farmacéutica como copolividón, copolividona y coplividonum. El término “soluble” cuando se usa con referencia a PVP significa que el polímero es soluble en agua y generalmente no está sustancialmente entrecruzado, y tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 2.000.000. Véase, en general, Buhler, KOLLIDON.RTM.: POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF Aktiengesellschaft (1992).
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La cantidad y tipo de PVP soluble usada puede depender de la cantidad y tipo de estradiol presente, así como el tipo de adhesivo, pero se puede determinar fácilmente mediante experimentación rutinaria.
La PVP soluble puede tener un peso molecular de aproximadamente 2.000 a 1.100.00, incluyendo de 5.000 a 100.000, y de 7.000 a 54.000. En algunas formas de realización, la PVP soluble tiene un peso molecular desde aproximadamente 17.000 hasta aproximadamente 90.000, tal como desde aproximadamente 17.000 hasta aproximadamente 60.000, incluyendo desde 17.00 hasta 90.000 y desde 17.000 hasta 60.000.
En algunas formas de realización, la matriz polimérica comprende una PVP soluble con un adhesivo sensible a la presión basado en goma y un polímero de poliacrilato, tal como una mezcla de un polímero acrílico, un polisiloxano y una PVP soluble. En algunas formas de realización, la mezcla se elige para que afecte a la velocidad de administración del fármaco. Más específicamente, una pluralidad de polímeros incluyendo una polivinilpirrolidona soluble, que puede tener diferentes parámetros de solubilidad para el fármaco y que pueden ser inmiscibles entre sí, se pueden seleccionar para ajustar la solubilidad del fármaco en la matriz polimérica, controlando de esta manera la concentración máxima del fármaco en el sistema, y modulando la administración de fármaco a través de la dermis.
La cantidad de cada componente polimérico, tal como la cantidad de polímero acrílico y polímero basado en silicona se puede ajustar para modificar la concentración de saturación del fármaco en la matriz polimérica para afectar la velocidad de administración del fármaco desde el sistema y a través de la piel. En algunas formas de realización, el polímero acrílico y el polímero basado en silicona se usan en una proporción en peso desde aproximadamente 2:98 hasta aproximadamente 96:4, incluyendo desde aproximadamente 2:98 hasta aproximadamente 90:10 y desde 2:98 hasta aproximadamente 86:14, tal como de 2:98 a 96:4, de 2:98 a 90:10 y de 2:98 a 86:14.
El estradiol en el sistema de administración transdérmica de fármacos típicamente está presente en una cantidad desde aproximadamente el 01 al 10%, incluyendo desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 5%, tal como desde el 0,1 al 10% y del 0,1 al 5%, todos basados en el peso total de la matriz polimérica. Independientemente de si hay una carga alta o una carga baja del estrógeno en el sistema de administración transdérmica de fármacos, la composición adhesiva sensible a la presión se puede formular para mantener cizalla, sujeción y propiedades adhesivas de separación aceptables.
Otros componentes
El sistema de administración transdérmica de fármacos comprende uno cualquiera o más de los siguientes componentes.
La matriz polimérica comprende uno o más potenciadores de penetración. Un “potenciador de penetración” es un agente que se sabe acelera la administración del fármaco a través de la piel. Estos agentes también se han denominado aceleradores, adyuvantes y promotores de sorción, y se denominan colectivamente en el presente documento “potenciadores”. Esta clase de agente incluye esos con diversos mecanismos de acción, incluyendo los que tienen la función de mejorar la absorción percutánea, por ejemplo, cambiando la capacidad de la capa córnea para retener humedad, ablandando la piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como ayudantes de penetración o abridores de folículos pilosos o cambiando el estado de piel incluyendo la capa límite.
Los potenciadores de penetración ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, alcoholes polihídricos tal como dipropilenglicol, propilenglicol, y polietilenglicol; aceites tal como aceite de oliva, escualeno, y lanolina; éteres grasos tal como éter cetílico y éter oleílico; ésteres de ácidos grasos tal como miristato de isopropilo; urea y derivados de urea tal como alantoina que afecta la capacidad de la queratina de retener humedad; solventes polares tal como dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetillaurilamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, y dimetilformamida que afectan la permeabilidad de la queratina; ácido salicílico que ablanda la queratina; aminoácidos que son ayudantes de penetración; nicotinato de bencilo que es un abridor de folículos pilosos; y tensioactivos alifáticos de mayor peso molecular tal como sales de lauril sulfato que cambian el estado de la superficie de la piel y fármacos administrados. Otros agentes incluyen ácidos oleico y linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, oleato de propilo, y palmitato de isopropilo.
En una forma de realización, el potenciador de penetración es alcohol oleílico. En otra forma de realización, el potenciador de penetración es un glicol, tal como dipropilenglicol, propilenglicol, butilenglicol o polietilenglicol. En otras formas de realización, el potenciador de penetración comprende una mezcla de al menos dos potenciadores de penetración. Por ejemplo, un potenciador de penetración puede comprender alcohol oleílico y uno o más alcoholes polihídricos, tal como glicerina, dipropilenglicol, butilenglicol, propilenglicol. Por ejemplo, el potenciador de penetración puede incluir alcohol oleílico y dipropilenglicol.
El potenciador de penetración se usa en una cantidad del 5% al 15%. En formas de realización específicas, el potenciador de penetración comprende una mezcla de alcohol oleílico y dipropilenglicol que juntos suman hasta aproximadamente el 14%, incluyendo del 12,6% al 15,4%, tal como el 14% en peso de la matriz polimérica. La
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matriz polimérica puede comprender además varios espesantes, rellenos y otros aditivos o componentes conocidos para su uso en sistemas de administración transdérmica de fármacos.
La cantidad de estradiol que se va a incorporar en la matriz polimérica varía dependiendo del fármaco particular, el efecto terapéutico deseado, y el intervalo de tiempo durante el cual el sistema va a proporcionar terapia. Para la mayoría de los fármacos, el paso de los fármacos a través de la piel será el paso limitante de la velocidad en la administración. Se selecciona una cantidad mínima de fármaco en el sistema basado en la cantidad de fármaco que pasa a través de la piel en el intervalo de tiempo para el que el sistema va a proporcionar terapia. En algunas formas de realización, un sistema para la administración transdérmica de estradiol se usa a lo largo de un periodo de aproximadamente 1 día, aproximadamente 3 días, aproximadamente 7 días o más largo. Por tanto, en una forma de realización, el sistema comprende una cantidad de estradiol suficiente para administrar cantidades terapéuticamente eficaces de fármaco a lo largo de un periodo desde 1 día hasta 3 días, 7 días, o más largo, incluyendo durante 1 día, durante 2 días, durante 3 días, durante 4 días, durante 5 días, durante 6 días, durante 7 días, o durante más. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de estradiol es desde aproximadamente 0,0250,1 mg/día (incluyendo de 0,0225 a 0,11 mg/día, tal como de 0,025 a 0,1 mg/día), tal como aproximadamente 0,025 (incluyendo de 0,0225 a 0,0275, tal como 0,025); aproximadamente 0,0375 (incluyendo de 0,03375 a 0,04125, tal como 0,0375); aproximadamente 0,05 (incluyendo de 0,045 a 0,055, tal como 0,05); aproximadamente 0,075 (incluyendo de 0,0675 a 0,0825, tal como 0,075); y aproximadamente 0,1 (incluyendo de 0,09 a 0,11, tal como 0,1) mg/día. Por tanto, en algunas formas de realización, el sistema de administración transdérmica de fármacos comprende una cantidad de estradiol eficaz para alcanzar una administración desde al menos aproximadamente 0,025 mg hasta al menos aproximadamente 0,1 mg de estradiol al día (incluyendo de 0,0225 a 0,11 mg/día, tal como de 0,025 a 0,1 mg/día). En algunas formas de realización, el sistema comprende una cantidad de estradiol eficaz para alcanzar una administración desde aproximadamente 0,025 mg hasta aproximadamente 0,1 mg de estradiol al día (incluyendo de 0,0225 a 0,11 mg/día, tal como de 0,025 a 0,1 mg/día), tal como aproximadamente 0,025 (incluyendo de 0,0225 a 0,0275, tal como 0,025); aproximadamente 0,0375 (incluyendo de 0,03375 a 0,04125, tal como 0,0375); aproximadamente 0,05 (incluyendo de 0,045 a 0,055, tal como 0,05); aproximadamente 0,075 (incluyendo de 0,0675 a 0,0825, tal como 0,075); y aproximadamente 0,1 (incluyendo de 0,09 a 0,11, tal como 0,1) mg/día. Como se ha indicado anteriormente, en algunas formas de realización, estas velocidades se alcanzan a lo largo de una duración de aplicación de al menos aproximadamente 1 día, incluyendo al menos aproximadamente 3 días y al menos aproximadamente 7 días, tal como al menos 1 día, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días, al menos 7 días. Por tanto, por ejemplo, el sistema de administración transdérmica de fármacos puede comprender desde al menos aproximadamente 0,39 mg hasta al menos aproximadamente 1,56 mg de estradiol (incluyendo de 0,351 a 1,7716 mg, tal como de 0,39 a 1,56), tal como aproximadamente 0,39 mg (incluyendo de 0,351 a 0,429, tal como 0,39 mg), aproximadamente 0,585 mg (incluyendo de 0,5265 a 0,6435 mg, tal como 0,585 mg), aproximadamente 0,78 (incluyendo de 0,702 a 0,858 mg, tal como 0,78), aproximadamente 1,17 mg (incluyendo de 1,053 a 1,287 mg, tal como 1,17 mg); y aproximadamente 1,56 mg (incluyendo de 1,404 a 1,716 mg, tal como 1,56 mg). En algunas formas de realización, el sistema de administración transdérmica de fármacos comprende una cantidad menor de estradiol que un producto Vivelle-Dot®, pero alcanza administración de fármaco comparable. Por ejemplo, en algunas formas de realización un sistema de administración transdérmica de fármacos según la invención puede contener aproximadamente 1,44 mg (incluyendo de 1,296 a 1,584 mg, tal como 1,44 mg), o aproximadamente 1,2 mg (incluyendo de 1,08 a 1,32 mg, tal como 1,2 mg) de estradiol en un dispositivo de 6 cm2, y alcanzar una administración de fármaco comprable a un producto Vivelle-Dot® que contiene aproximadamente 1,56 mg de estradiol en un dispositivo de 10 cm2.
En algunas formas de realización, el sistema comprende una matriz polimérica que comprende una cantidad de polímero acrílico desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 70% en peso, incluyendo desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 25% en peso, basado en el peso seco de la matriz polimérica, tal como el 2-25% en peso de polímero acrílico.
El sistema comprende una matriz polimérica que comprende una cantidad de adhesivo de silicona del 45 al 70% en peso, basado en el peso seco de la matriz polimérica.
El sistema comprende una matriz polimérica que comprende una cantidad de PVP soluble del 2 al 25% en peso, basado en el peso seco de la matriz polimérica.
En algunas formas de realización, el sistema comprende una matriz polimérica que comprende una cantidad de alcohol oleílico desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 10% en peso, incluyendo desde aproximadamente el 4 hasta aproximadamente el 8% en peso, basado en el peso seco de la matriz polimérica, tal como el 4-8% en peso de alcohol oleílico.
En algunas formas de realización, el sistema comprende una matriz polimérica que comprende una cantidad de dipropilenglicol desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 10% en peso, incluyendo desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 10% en peso, basado en el peso seco de la matriz polimérica, tal como el 5-10% en peso de dipropilenglicol.
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25-09-2015
Las matrices poliméricas descritas en el presente documento se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Las matrices poliméricas se pueden formar en sistemas por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el material de matriz polimérica se puede aplicar a una capa de refuerzo y revestimiento antiadherente por métodos conocidos en la técnica, y dar forma en tamaños y formas adecuados para uso.
Por ejemplo, después de formar la matriz polimérica, se puede poner en contacto con una capa soporte, tal como una capa de revestimiento antiadherente o capa de refuerzo, de cualquier manera que conocen los expertos en la materia. Tales técnicas incluyen recubrimiento con calandria, recubrimiento por fusión caliente, recubrimiento en solución, etc.
Por ejemplo, se puede preparar una matriz polimérica mezclando los componentes de la matriz polimérica, aplicando el material de la matriz a una capa soporte tal como una capa de refuerzo o un revestimiento antiadherente, y eliminando cualquier solvente restante. El estrógeno se puede añadir en cualquier fase. En una forma de realización, todos los componentes de la matriz polimérica, incluyendo el estrógeno, se mezclan. En otra forma de realización, los componentes de la matriz polimérica diferentes del estrógeno se mezclan, y después el estrógeno se disuelve o dispersa en la misma. El orden de los pasos, cantidad de ingredientes y la cantidad y tiempo de agitación o mezcla la puede determinar y optimizar el experto en la materia. Un método general ejemplar ilustrado en el contexto de una forma de realización específica que comprende un polímero acrílico, polisiloxano y PVP soluble, es como sigue:
Se combinan cantidades apropiadas de PVP soluble, solvente(s), potenciador(es), y solvente(s) orgánico(s) (por ejemplo, tolueno) y se mezclan por completo en un recipiente.
Después se añade el estrógeno a la mezcla y la agitación se lleva a cabo hasta que el fármaco está uniformemente mezclado.
Se añaden después cantidades apropiadas de polisiloxano y polímero acrílico a la mezcla del fármaco, y se mezcla por completo.
La formulación se transfiere después a una operación de recubrimiento donde se recubre en un revestimiento antiadherente protector a un espesor específico controlado. El producto recubierto se pasa después a través de un horno para eliminar todos los solventes de procesamiento volátiles.
El producto seco sobre el revestimiento antiadherente se junta después al material de refuerzo y se enrolla en rollos para almacenamiento.
Los “sistemas” de tamaño y forma apropiados se cortan con troqueles del material del rollo y se embolsan.
Se pueden seguir métodos similares para hacer sistemas que comprenden diferentes componentes como se describe en el presente documento. Se conocen en la técnica otros métodos de fabricación que son adecuados para hacer los sistemas descritos en el presente documento.
El sistema de administración transdérmica de fármacos se puede aplicar a la piel o mucosa de un sujeto en necesidad de ello. Por ejemplo, el sistema se aplica a lo largo de un periodo de al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, o al menos aproximadamente 7 días, tal como durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días. El método es eficaz para alcanzar niveles terapéuticos de estrógeno en el sujeto durante el periodo de aplicación. Como se ha indicado anteriormente, una dosis típica varía desde al menos aproximadamente 0,025 mg hasta al menos aproximadamente 0,1 mg de estradiol al día, tal como desde aproximadamente 0,025 mg hasta aproximadamente 0,1 mg de estradiol al día incluyendo de 0,0225 a 0,11 mg/día, tal como de 0,025 a 0,1 mg/día), tal como aproximadamente 0,025 (incluyendo de 0,0225 a 0,0275, tal como 0,025); aproximadamente 0,0375 (incluyendo de 0,03375 a 0,04125, tal como 0,0375); aproximadamente 0,05 (incluyendo de 0,045 a 0,055, tal como 0,05); aproximadamente 0,075 (incluyendo de 0,0675 a 0,0825, tal como 0,075); y aproximadamente 0,1 (incluyendo de 0,09 a 0,11, tal como 0,1) mg/día.
Cualquier aspecto, característica o componente de las formas de realización específicamente descritas se puede combinar con uno o más cualquier otro aspecto, característica o componente también específicamente descrito.
Los siguientes ejemplos específicos se incluyen como ilustrativos de los sistemas de administración transdérmica de fármacos y matrices poliméricas descritos en el presente documento.
Ejemplo 1
Se prepara una matriz polimérica con la siguiente composición:
Adhesivo acrílico 20% Adhesivo de silicona 56,9%
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Claims (1)

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