ES2548680T3 - Productos intermedios para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona - Google Patents

Productos intermedios para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (III) general I**Fórmula** en la cual R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro, R2 significa hidrógeno, R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo, R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C4 eventualmente sustituido.

Description

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DESCRIPCIÓN
Productos intermedios para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona
La invención se refiere a productos intermedios para procedimientos para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona de fórmula general (I)
imagen1
en la cual los radicales R1 hasta R5 tienen los significados que se indican en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, en especial a un procedimiento para preparar derivados de 7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona.
Antecedentes de la invención
En el estado de la técnica se conocen derivados de pteridinona como sustancias activas con acción antiproliferativa. El documento WO 03/020722 describe el empleo de derivados de dihidropteridinona para tratar enfermedades tumorales, así como procedimientos para su preparación.
Los derivados de 7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona de fórmula (I) constituyen importantes productos intermedios en la síntesis de estas sustancias activas. Hasta ahora, para prepararlos se han aplicado a nitrocompuestos de fórmula
(II) descrita más adelante, métodos de reducción que conducían a mezclas de productos fuertemente coloreadas, y
que hacían necesarios costosos pasos de elaboración y de purificación. El documento WO 96/36597 describe la hidrogenación catalítica de nitrocompuestos por medio de catalizadores de metal noble con adición de un compuesto de vanadio, siendo publicados como productos finales aminas libres, pero no lactamas.
TenBrink et al., (J. Med. Chem. 37, 1994, 758-768) da a conocer la síntesis de diferentes quinoxalinamidas mediante
reducción de grupos nitro ligados a anillos de benceno, la cual es seguida por una ciclación del anillo. Es misión de la presente invención ofrecer productos intermedios para un procedimiento mejorado para preparar compuestos de fórmula (I), en especial derivados de 7,8-dihidro-5H-pteridin--6-ona.
Descripción detallada de la invención
La presente invención resuelve la misión antes mencionada para el procedimiento de síntesis para compuestos de fórmula (I) que se describe a continuación. Se trata de un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I
R2
H N
O A1 imagen2R5
R1
imagen3Aimagen42 N imagen5R4 R3
(I) en la cual R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metansulfonilo, etansulfonilo,
trifluorometansulfonilo, para-toluensulfonilo, CH3S(=O)-y fenilS(=O)-, R2 significa hidrógeno o alquilo C1-C3, R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12,
alquinilo C2-C12 y arilo C6-C14, eventualmente sustituidos, o
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un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espiro-cicloalquilo C5-C12 eventualmente sustituidos y/o puenteados, y heterociclo-alquilo C3-C12 saturado o insaturado, que contiene 1 a 2 heteroátomos, eventualmente sustituido y/o puenteado,
5 R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o R4 y R5 significan juntos un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, o R4 y R3 o R5 y R3 significan juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede
contener 1 heteroátomo, y 10 A1 y A2 significan –N=, en el cual un compuesto de fórmula II R2 NO2A1 imagen6
O
imagen7R6 R1
O
imagen8
Aimagen92 N
R5
R3 imagen10R4
imagen11
(II) en la cual
15 R1-R5 y A1, A2 tienen el significado que se ha indicado y R6 significa alquilo C1-C4, a) es hidrogenado con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, y b) se le añade un compuesto de cobre, de hierro o de vanadio, pudiendo efectuarse los pasos a) y b) simultánea o sucesivamente.
20 Los productos intermedios reivindicados son adecuados también para un procedimiento en el cual la hidrogenación del compuesto de fórmula II se realiza directamente en presencia del catalizador de hidrogenación y del compuesto de cobre, de hierro, o de vanadio, para proporcionar el compuesto de fórmula I.
Particularmente adecuados son los productos intermedios de la fórmula (III) reivindicados para un procedimiento en el cual, tras el primer paso de hidrogenación a) se obtiene primeramente el producto intermedio de fórmula III, que 25 eventualmente puede ser aislado,
R2 OH N
O A1 imagen12R5
R1
imagen13Aimagen142N imagen15R4 R3
(III) 5
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y a continuación se continúa la reducción en presencia de un catalizador de hidrogenación y de un compuesto de cobre, de hierro o de vanadio, para proporcionar un compuesto de fórmula I
R2
H
Nimagen16O A1 imagen17R5
R1
imagen18Aimagen192N R4 R3
.
(I)
Se prefiere un procedimiento en el cual el catalizador de hidrogenación está seleccionado del grupo compuesto por rodio, rutenio, iridio, platino, paladio y níquel, preferiblemente platino, paladio y níquel-Raney. El platino es especialmente preferido. Se puede emplear platino en forma metálica o en forma oxidada como óxido de platino, sobre soportes tales como, por ejemplo, carbón activo, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de bario, dióxido de titanio, óxido de magnesio, óxido de hierro, óxido de plomo, sulfato de plomo o carbonato de plomo, y eventualmente dotado adicionalmente de azufre o de plomo. El material de soporte preferido es el carbón activo, el dióxido de silicio o el óxido de aluminio.
Compuestos de cobre preferidos son aquellos compuestos en los cuales el cobre toma los estados de oxidación I o II, por ejemplo los haluros de cobre tales como, por ejemplo, CuCl, CuCl2, CuBr, CuBr2, CuI o CuSO4. Son compuestos de hierro preferidos aquellos compuestos en los cuales el hierro toma los estados de oxidación II o III, por ejemplo los haluros de hierro tales como, por ejemplo, FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, FeF2 u otros compuestos de hierro tales como, por ejemplo, FeSO4, FePO4 o Fe(acac)2.
Son compuestos de vanadio preferidos aquellos compuestos en los cuales el vanadio toma los estados de oxidación 0, II, III, IV o V, por ejemplo compuestos inorgánicos u orgánicos, o complejos, tales como, por ejemplo, V2O3, V2O5, V2O4, Na4VO4, NaVO3, NH4VO3, VOCl2, VOCl3, VOSO4, VCl2, VCl3, oxobis(1-fenil-1,3-butandionato) de vanadio, oxotriisopropóxido de vanadio, acetilacetonato de vanadio(III) [V(acac)3], o bien oxiacetilacetonato de vanadio(IV) [VO(acac)2]. Se prefiere especialmente oxiacetilacetonato de vanadio(IV) [VO(acac)2].
El compuesto de cobre, de hierro o de vanadio puede ser empleado, a elección, o bien directamente al comienzo de la hidrogenación, o bien una vez formado el intermedio de fórmula (III).
Se prefiere también un procedimiento en el cual la cantidad de catalizador de hidrogenación añadido se sitúa entre 0,1 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula (II) empleada.
Se prefiere también un procedimiento en el cual la cantidad de compuesto de cobre, de hierro o de vanadio empleado se sitúa entre 0,01 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula (II) empleada.
Se prefiere también un procedimiento en el cual la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo compuesto por disolventes apróticos dipolares, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido o sulfolano; alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, los distintos alcoholes isómeros del butano y del pentano; éteres, por ejemplo dietiléter, metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; ésteres, por ejemplo acetato de etilo, acetato de 2-propilo o acetato de 1-butilo; cetonas, por ejemplo acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona; ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido acético; disolventes apolares, por ejemplo tolueno, xileno, ciclohexano o metilciclohexano, así como acetonitrilo, cloruro de metileno y agua. Los disolventes pueden emplearse también como mezclas.
Se prefiere también un procedimiento en el cual la temperatura de reacción se sitúa entre 0°C y 150°C, preferiblemente entre 20°C y 100°C.
Se prefiere también un procedimiento en el cual la presión de hidrógeno asciende a un valor de 1 bar a 100 bares.
El objeto de la invención un compuesto de fórmula (III)
R2 OH
Nimagen20O A1 imagen21R5
R1
imagen22Aimagen232N R4
R3
(III)
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en la cual R1 hasta R5 pueden tener el significado indicado en las reivindicaciones y en donde A1 y A2 son -N=.
La elaboración de las reacciones se efectúa según métodos habituales, por ejemplo a través de pasos de purificación por extracción, o a través de procedimientos de precipitación y cristalización.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, diastereómeros o racematos, en forma de los tautómeros, y en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición con ácidos, tales como por ejemplo las sales por adición con hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metansulfónico.
Se designan como grupos alquilo y como grupos alquilo que son componentes de otros radicales, grupos alquilo ramificados y sin ramificar, con 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente con 1-6 átomos de carbono, y de manera especialmente preferente con 1-4 átomos de carbono. Se mencionarán, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo. Si no se indica lo contrario, las denominaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo, antes mencionadas, comprenden todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la denominación propilo comprende los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la denominación butilo comprende n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo, la denominación pentilo comprende isopentilo, neopentilo, etc.
Eventualmente, en los grupos alquilo antes mencionados uno o varios átomos de hidrógeno pueden haber sido reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con fluoro. Eventualmente pueden haber sido reemplazados también todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo.
Se designan como puentes de alquilo, en tanto no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y sin ramificar, con 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo puentes de etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, isobutilo, sec.butilo y terc.-butilo. Se prefieren especialmente puentes de etileno, propileno y butileno. Eventualmente, en los puentes de alquilo mencionados 1 a 2 átomos de C pueden haber sido reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Se consideran grupos alquenilo (también si son componentes de otros radicales) grupos alquileno ramificados y sin ramificar, con 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 2 -6 átomos de carbono, y de manera especialmente preferente 2 -3 átomos de carbono, siempre que tengan al menos un enlace doble. Se mencionarán a modo de ejemplo: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc. Si no se indica otra cosa, las denominaciones propenilo, butenilo, etc., antes mencionadas comprenden todas las formas isómeras. Por ejemplo, la denominación butenilo comprende 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo y 1etil-1-etenilo.
Eventualmente, en los grupos alquenilo antes mencionados, si no se describe otra cosa, uno o varios átomos de hidrógeno pueden haber sido reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquenilo pueden estar sustituidos con el átomo de halógeno flúor. Eventualmente, también pueden haber sido reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo.
Se designan como grupos alquinilo (también si son componentes de otros radicales) grupos alquinilo ramificados y sin ramificar, con 2 a 12 átomos de carbono, siempre que tengan al menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., preferiblemente etinilo o propinilo.
Eventualmente, en los grupos alquinilo antes mencionados, si no se describe otra cosa, uno o varios átomos de hidrógeno pueden haber sido reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquinilo pueden estar sustituidos con fluoro. Eventualmente, también pueden haber sido reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo.
El término arilo representa un sistema anular aromático con 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, que por ejemplo puede llevar, si no se describe otra cosa, uno o varios de los sustituyentes que se mencionan a continuación: OH, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C1-C5, preferiblemente alquilo C1-C3, de manera especialmente preferente metilo o etilo, -O-(alquilo C1-C3), preferiblemente -O-metilo u -O-etilo, -COOH, -COO(alquilo C1-C4), preferiblemente -O-metilo u -O-etilo, -CONH2.
Se designan como radicales cicloalquilo los radicales cicloalquilo con 3 -12 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo portar eventualmente cada uno de los radicales cicloalquilo antes mencionados, además, uno o varios sustituyentes, por ejemplo: OH, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3 o halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C1-C5, preferiblemente alquilo C1-C3, de manera especialmente preferente metilo o etilo, -O-(alquilo C1-C3), preferiblemente -O-metilo u -O-etilo, -COOH, -COO-(alquilo C1-C4), preferiblemente -COO-metilo o -COO-etilo o -CONH2. Son sustituyentes especialmente preferidos para los radicales cicloalquilo los =O, OH, metilo o F.
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Se designan como radicales cicloalquilo los radicales cicloalquilo con 3 -12 átomos de carbono, que tengan al menos un enlace doble, por ejemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, preferiblemente ciclopropenilo, ciclopententilo o ciclohexenilo, pudiendo portar eventualmente cada uno de los radicales cicloalquenilo antes mencionados, además, uno o varios sustituyentes.
5 "=O" significa un átomo de oxígeno enlazado a través de un enlace doble.
Se mencionarán como radicales heterocicloalquilo, en tanto que en las definiciones no se describa otra cosa, heterociclos de 3 a 12 miembros, preferiblemente heterociclos saturados o insaturados de 5, 6 ó 7 miembros, que pueden contener como heteroátomos nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona,  -butirolactona, -pirano, -pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina,
10 pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, preferiblemente morfolina, pirrolidina, piperidina o piperazina, pudiendo llevar eventualmente sustituyentes el heterociclo, por ejemplo alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, etilo o propilo.
Se designan como radicales policicloalquilo los radicales cicloalquilo bi-, tri-, tetra-o penta-cíclicos, eventualmente
15 sustituidos, por ejemplo pinano, 2,2,2-octano, 2,2,1-heptano o adamantano. Se designan como radicales policicloalquenilo los radicales cicloalquenilo bi-, tri-, tetra-o penta-cíclicos de 8 miembros, eventualmente puenteados y/o sustituidos, preferiblemente radicales bicicloalquenilo o tricicloalquenilo, siempre que tengan al menos un doble enlace, por ejemplo norborneno.
Se designan como radicales espiroalquilo los radicales alquilo C5-C12 espirocíclicos eventualmente sustituidos.
20 Se designan como halógeno, en general, fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro, cloro o bromo, de manera especialmente preferente cloro.
El sustituyente R1 puede significar un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metansulfonilo, etansulfonilo, trifluorometansulfonilo y para-toluensulfonilo, preferiblemente cloro.
El sustituyente R2 puede significar hidrógeno o alquilo C1-C3, preferiblemente hidrógeno.
25 El sustituyente R3 puede significar hidrógeno,
o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, y arilo C6-C14, preferiblemente fenilo, eventualmente sustituidos,
o un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, preferiblemente ciclopentilo, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espirocicloalquilo C5-C12 y
30 heterocicloalquilo C3-C12 saturado o insaturado, que contiene 1 a 2 heteroátomos, eventualmente sustituidos y/o puenteados.
Los sustituyentes R4, R5 son iguales o diferentes, y pueden significar hidrógeno
o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido,
o R4 y R5 significan juntos un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos,
35 o R4 y R3 o R5 y R3 significan juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede contener 1 heteroátomo.
A1 y A2 pueden significar –N=.
R6 puede significar un alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.
La preparación del compuesto de fórmula (II) puede realizarse según métodos descritos en la bibliografía, por 40 ejemplo de manera análoga a la síntesis descrita en el documento WO 03/020722.
Se pueden sintetizar los compuestos de fórmula general (I), entre otras posibilidades, de manera análoga a los siguientes ejemplos de síntesis. En cualquier caso, estos ejemplos han de ser entendidos sólo como modos de proceder ilustrativos, que tienen la finalidad de explicar en mayor medida la invención, pero sin limitarla a sus objetos. La síntesis general está representada en el Esquema (1).
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Esquema 1
R2
imagen24 OH
NOimagen252 O
Nimagen26O
A1 imagen27
imagen28O imagen29A1 imagen30
imagen31R5
1R
Aimagen322 NR5 imagen33R6
A imagen34 2 N
R4
R4
R3
imagen35
(II) (III)
imagen36
imagen37
H
Nimagen38O
A1 imagen39
imagen40R5
A imagen41 2 N
R4
imagen42
(I)
Síntesis de (7R)-2-cloro-8-ciclopentil-7-etil-5-hidroxi-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona
OH ONO2N imagen43NOO
imagen44N Cl imagen45NN Cl NN
1 2
Se disuelven 30 g (84,2 mmol) de 1 en 300 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 3 g de Pt/C (al 5%). Se hidrogena la
5 mezcla de reacción, durante 5 h, a 35°C y una presión de hidrógeno de 4 bares. Se separa por filtración el catalizador, y se lava con aprox. 30 ml de tetrahidrofurano. Se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 25,6 g de producto 2 como un sólido amarillo.
1H-RMN (400 MHz) (DMSOd6): δ 11,05 (s ancho 1H); 7,85 (s 1H); 4,47-4,45 (dd 1H); 4,16-4,08 (t 1H); 1,95-1,67 (m 10H); 0,80-0,73 (t 3H)
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10
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Síntesis de (7R)-2-cloro-8-ciclopentil-7-etil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona
imagen46
23
Se disuelven 5,22 g (17,6 mmol) de 2 en 55 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 520 mg de Pt/C (al 5%) y 250 mg de oxiacetilacetonato de vanadio(IV). Se hidrogena la mezcla de reacción, durante 6 horas, a 20°C y una presión de hidrógeno de 4 bares. Se separa por filtración el catalizador, y se lava con aprox. 15 ml de tetrahidrofurano. Se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 5,0 g de producto 3 como un polvo amarillo.
1H-RMN (400 MHz) (DMSOd6): δ 11,82 (s ancho 1H); 7,57 (s 1H); 4,24-4,21 (dd 1H); 4,17-4,08 (m 1H); 1,97-1,48 (m 10H); 0,80-0,77 (t 3H).
Síntesis de (7R)-2-cloro-8-ciclopentil-7-etil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona
Se añaden 70 g de Pt/C (al 5%) a una disolución de 700 g (1,96 mol) de 1 en 700 ml de tetrahidrofurano. Se hidrogena la mezcla de reacción durante 2,5 horas, a 35°C y una presión de hidrógeno de 4 bares, hasta que se detiene la absorción de hidrógeno. Se abre el autoclave y se añaden 35 g de oxiacetilacetonato de vanadio(IV). Se hidrogena la mezcla de reacción durante 2,5 horas más, a 35°C y una presión de hidrógeno de 4 bares. Se filtra, y se lava con tetrahidrofurano el residuo. Se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en 2,75 L de acetona y se precipita mediante la adición de una cantidad igual de agua desmineralizada. Se separa el sólido en un filtro con succión, y se lava con una mezcla de acetona y agua (1:1) y a continuación con terc.-butilmetiléter. Después de secar se obtienen 551 g de producto 3.
Síntesis de (7R)-2-cloro-8-ciclopentil-7-etil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona
Se disuelven 30 g (84 mmol) de 1 en 300 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 3 g de Pt/C (al 5%) y 1,5 g de oxiacetilacetonato de vanadio(IV). Se hidrogena la mezcla de reacción durante 24 horas, a 35°C y una presión de hidrógeno de 4 bares, hasta que se completa la transformación. Se filtra, se lava el residuo con tetrahidrofurano y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en 118 ml de acetona y se precipita mediante la adición de una cantidad igual de agua desmineralizada. Se separa por filtración el sólido, y se lava con una mezcla de acetona y agua (1:1) y a continuación con terc.-butilmetiléter. Después de secar se obtienen 18 g de producto 3.
Síntesis de (7R)-2-cloro-7-etil-8-isopropil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona
O
imagen47NO2 imagen48H N
NO ON
Cl NN Cl NN
imagen49
imagen50
4 5
Se disuelven 10 g (316 mmol) de 4 en 800 ml de tetrahidrofurano y 200 ml de isopropanol. Se añaden 10 g de Pt/C (al 5%) y 5 g de oxiacetilacetonato de vanadio(IV). Se hidrogena la mezcla de reacción durante 24 horas, a 35°C y una presión de hidrógeno de 4 bares, hasta que se completa la transformación. Se filtra, y se concentra el filtrado por evaporación hasta que comienza la cristalización. Se añaden 150 ml de isopropanol, y se calienta la suspensión a 70-80°C hasta disolución completa. Tras la adición de 600 ml de agua desmineralizada se hace cristalizar el producto. Se filtra con succión y se lava con agua desmineralizada. Después de secar se obtienen 68 g de producto
5.
1H-RMN (400 MHz) (DMSOd6): δ 10,81 (s ancho 1H); 7,56 (s 1H); 4,37-4,24 (m 2H); 1,89-1,65 (m 2H); 1,34-1,31 (m 6H); 0,80-0,73 (t 3H)

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula (III) general I
    R2 OH
    imagen1Nimagen2O A1 imagen3R5
    R1
    imagen4Aimagen52N R4 R3
    (III) 5 en la cual
    R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro, R2
    significa hidrógeno, R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo, 10 R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C4 eventualmente sustituido.
  2. 2. Compuesto de la fórmula 2
    imagen6
    9
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