RS95404A - Tiazolidinoni i njihova primena kao inhibitora polo like kinaze - Google Patents

Tiazolidinoni i njihova primena kao inhibitora polo like kinaze

Info

Publication number
RS95404A
RS95404A YU95404A YUP95404A RS95404A RS 95404 A RS95404 A RS 95404A YU 95404 A YU95404 A YU 95404A YU P95404 A YUP95404 A YU P95404A RS 95404 A RS95404 A RS 95404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
alkylene
ethyl
cyano
hydroxy
Prior art date
Application number
YU95404A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schwede
Volker Schulze
Knut Eis
Bernd Buchmann
Hans Briem
Gerhard Siemeister
Ulf Bomer
Karsten Parczyk
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of RS95404A publication Critical patent/RS95404A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opisuju se tijazolidoni opšte formule I, u kojoj R1, R2, R3, X i Y imaju značenja navedena u opisu i gde E- ili Z- predstavljaju dvostruku vezu, njihovo dobijanje i primena kao inhibitora Polo Like Kinaze (PLK) za lečenje različltih oboljenja kao i meduproizvodi za dobijanje tijazolidona.

Description

TIAZOLIDINONII NJIHOVA PRIMENA KAO
INHIBITORA POLO LIKE KINAZE
Pronalazak se odnosi na tiazolidone, njihovo dobijanje i primenu kao inhibitora polo like kinaze (Pik) za lečenje različitih oboljenja.
Ćelije tumora odlikuju se neometanim procesom ćelijskog ciklusa. To se zasniva sa jedne strane na gubitku kontrolnih proteina kao RB, pl6, p21, p53 i tako dalje, kao i aktiviranju takozvanih ubrzivača procesa ćelijskog ciklusa, ciklin-zavisnih kinaza (Cdk). Cdk su u farmaciji priznati anntitu-morski ćelijski proteini. Pored Cdk opisane su nove Serin/Treonin-kinaze koje regulišu ćelijski ciklus, takozvane 'Polo like Kinaze', koje ne sude-luju samo u regulaciji ćelijskog ciklusa nego i na koordinaciji sa drugim procesima u toku mitoze i citokinaze (stvaranje vretenastog aparata, odvajanje hromozoma). Ova klasa proteina predstavlja zbog toga intere-santnu napadnu tačku za terapeutsku intervenciju proliferativnih oboljenja kao kancer (Descombes i Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. GenesDev 12, 3777ff, 1998).
U 'non-small cell lung'-kanceru (Wolf et al.Oncogene,14, 543ff, 1997), u melanomima (Strebhart etal. JAMA,283,479ff 2000), u 'squamous cellcarcinomas'(Knecht et al.Cancer Res,59, 279ff, 1999) i u 'esophageal carcinomas' (Tokumitsu et al.Int J. Oncol 15,687ff, 1999) pronadjenje visoki stepen ekspresdije Plk-1.
Korelacija visokih stepena ekspresije kod tumor-pacijenata sa lošom prognozom pokazana je za različite tumore (Strebhart et al.JAMA,283,479ff 2000, Knccht et al.Cancer Res,59, 279>ff, 1999 i Tokumitsu et al.IntJ. Oncol 15,687ff, 1999).
Konstitutivna ekspresija Plk-1 u NIH-3T3-ćelijama vodi do maligne transformacije (povećana proliferacija, rast u Soft-agaru, stvaranje kolonija i razvoju tumora u golim miševima (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff.,1997).
Mikroinjekcije Plk-1-antitela u HeLa-ćelije vodile su do pogrešne mitoze
(Lane et al.;Journal Cell Biol,135, 1701ff, 1996)
Sa jednim '20-mer' Antisense Oligo mogla je da se inhibira ekspresija Plk-1 u A549-ćelijama i da se zaustavi njihova sposobnost preživljavanja. Takodje je moglo da se pokaže jasno anti-tumor-dejstvo kod golih miševa (Mundt et al.,Biochem Biophys Res Comm,296, 377ff., 2000).
Mikroinjekcija anti-Plk-antitela u neumrtvljene humane Hs68-ćelije pokazala je u poredjenju sa HeLa-ćelijama jasno veću frakciju ćelija, koje ostaju zaustavljene u rastu na G2 i pokazuju daleko manje znakova pogrešne mitoze (Lane et al.;Journal Cell Biol,135, 1701 ff, 1996). Suprotno ćelijama tumora Antisense-Oligo-Molekuli ne inhibiraju rast i viabilitet primarnih humanih mezangialnih ćelija. (Mundt et al.,Biochem Biophys Res Comm,296, 377ff., 2000).
Kod sisara su do sada opisane pored Plk-1 dalje tri Polo-kinaze, koje se indukuju kao motogeni odgovor i upražnjavaju svoju funkciju u G-l fazi ćelijskog ciklusa. To su prvo takozvane Prk/Plk-3 (humani homolog mišijcg-Fnk = Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al. Genes Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al., DNA Sequece, 11, 527 - 33, 2001) i sak-Plk4 (Fode et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A,91, 6388ff;1994).
Inhibicija Plk-1 i drugih kinaza Polo-familije, kao Plk-2, Plk-3 i Plk-4 predstavlja tako mnogoobećavajuću osnovu za lečenje različitih oboljenja.
Tako je sada pronadjeno da su tiazolidoni pogodni inhibitori kinaza polo-familije.
Identitet sekvenci unutar Plk-domena Polo-familije leži izmedju 40 i 60% tako da delimično nastupa naizmenično dejstvo inhibitora jedne kinaze sa jednom ili više drugih kinaza ove familije. Već prema strukturi inhibitora dejstvo može da sledi takodje i selektivno ili prvenstveno na samo jednoj kinazi polo-familije.
Jedinjenja prema pronalasku u suštini inhibiraju Polo Like Kinase pri čemu njihovo dejstvo bazira takodje i protiv raka, kao čvrstih tumora i leukemije, autoimunih oboljenja kao psorijaze, alopezije i multiple skleroze, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, kardiovaskularnih oboljenja, kao stenoze, arterioskleroze i restenoze, infekcionih oboljenja, kao na primer unicelularnim parazitima kao tripanozoma, toksoplazma ili plazmodijum ili glivicama izazvanih, nefroloških oboljenja, kao na primer glomerulonefritis, hroničnih nurodegenerativnih oboljenja kao Hantingtonova bolest, amiotropno lateralne skleroze, Parkinsonove bolesti, AIDS demencije i Alchajmerove bolesti, akutnih neurodegenerativnih oboljenja, kao ishemije mozga i neurotraumata, viralnih infecija,, kao na primer citomegalus-infekcije, herpesa, hepatitisa B i C i HIV oboljenja.
Predloženi preonalazak se tako odnosi na jedinjenja opšte formule I
u kojoj
X i Y su isti ili različiti i stoje za vodonik, Aril, Cijano, C3-C6-cikloalkil, ili za grupu -COOR<4>, CONR<15>-(CH2)nR<25>, -COOR<25>, -CONR<15>R<16>ili -COR<13>,
R\R<n>,R12
R15,R16,
R<19>i R<20>su isti ili različiti i stoje za vodonik, Ci-C]0-alkil, C2-do-alkenil, C2-CI0-alkinil, (COOR<14>)-(CH2)n-, (C3-C6-cikloalkil)-Ci-C4-alkilen, C3-C6-cikloalkil, fenilsulfonil, fenil-C3-C6-cikloalkil, Ci-C10-alkanoil, Ci-C6-alkoksi-CrCć-alkilen, Ci-C4-alkoksikarbonil-Ci-C4-alkilen, hidroksi-CrC4-alkilen, -CrC6-alkil-0-Si(fenil)2-Cl-C6-alkil ili za grupe COOR14, -COR<13>, -S02R<18>, -(CH2)n-NR<15>R<16>,
ili -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNPv15R16 ili -NR<n>R<12>,
ili
ih stoje za u datom slučaju jedno- ili višestruko, jednako ih različito sa CrC6-alkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-cikloalkoksi, fenilom, cijano, halogenom, hidroksi, CrC4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, Ci-C4-alkilsulfanilom, benzilsulfanilom, fenilsulfanilom, dimetilamino, acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, triflu-ormetilsulfanilom, acetil, -CO-Ci-C6-alkilenom, 1-imino-etilom ili nitro supstituisani aril, heteroaril, heterociklil, aril-C]-C4-alkilen, heteroaril-CrC4-alkilen, ariloksi-CrC4-alki-len, heteroariloksi-CrC4-alkilen, ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-Ci-C4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko fluorom supstituisani CpCio-alkil,
R 2 i ■ R 3 su i•sti ili različiti i stoje za vodonik, Ci-C6-alkil, hidroksi-Ci-C6-alkilen, C3-C6-cikloheksil ili za grupe -COOR<14>, - CONR<15>R16, -COR<13>, -S02R<18>, NR<n>R<12>, -(CH2)n-<A>,
ili stoji za u datom slučaju jedno ili više puta isto ili različito sa CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil, halo-C,-C6-alkil, halo-C,-C6-alkoksi, halogen, cijano, hidroksi-Ci-C6-alkilen, hidroksi-Ci-C6-alkilenoksi, aril, heteroaril, heterociklil, -Ci-C6-alkil-COOR<8>ili sa grupama -OR<10>, -COR<13>, - COOR<14>, -NR<1><V2>, NR1 '-CO-NR1 !R12, -NR1 '-CO-R13, -NR<U->S02-R<13,>-(CH2)n-CO-NR<15>R16,-SR<10>ili S02R<18>supstituisani aril, heteroaril ili heterocviklil,R4,R8,R9,R10R13,R14,R17 i R 18 su isti ili različiti i stoje za CpCio-alkil, hidroksi-Ci-C6- alkilenoksi-Ci-Cć-alkilen, Ci-C6-alkoksi-CO-Ci-C6-alkilen, -(CH2)n-CO-NR<15>5R<16>, C2-C10alkenil, C2-C,0-alkinil, (C3-C6-cikloalkil)-Ci-C4—alkilen, halo-Ci-C6-alkil, hidroksi-CrC6-alkilen, (COOR<14>)-(CH2)n-, hidroksi-(CH2)n-0-(CH2)n, C3-C6-cikloalkil, CpCio-alkanoil, ili za grupu -NR<n>R<12>, -(CH2)n-CO-R<25>, -(CH2)n-NR<15>R16,COO<R14->(CH2)n- ili
COR 13, ili za u datom slučaju jedno- ili višestruko , isto ili različito sa CpCć-alkil, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, C3-Cć-cikloalkiloksi, fenil, cijano, halogen, hidroksi-CrC6-alkil, Ci-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, Ci-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, CrC4-alkilsulfanil, benzilsulfanil, fcnilsulfanil, dimetilamino, acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetilsulfanil, acetil, -CO-C]-C6-alkil, 1-iminoetil, ili nitro supstituisani aril, heteroaril, aril-CrC4-alkilen, heteroaril-Ci-C4-alkilen, ariloksi-Ci-C4-alkilen, heteroariloksi-CrC4-alkilen ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-Ci-C4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko sa fluorom supstituisani Crdo-alkil ili za grupe -NR<U>R<12>, -COR<13>, -S02R<18>,
-(CH2)n-NR<15>R16, -(CH2)n-C(C<H>3)q-(<C>H2)nNR15<R>16 ili
R2 i R3
R<n>iR<12>
R15 i R16
i
R19 i R<20>uvek medjusobno nezavisno, zajedno čine jedan 3 do 10-člani prsten koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više atoma azota, kiseonika ili sumpora.
ili
R 3 stoj* i ■za vodonik
a
R stoji za grupu -(L-M) u kojoj
L stoji za grupu -C(O)-, -S(0)2-, -C(0)N(R<7>)-, S(02)N(R<7>)-,
-C(S)N(R<7>)-, C(S)N(R<7>)C(0)0-, -C(0)S-,
a
M stoji za vodonik,Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Cio-alkinil,
(C3-C6-cikloalkil)-Ci-C4-alkilen, C3-C6-cikloalkil, fenil-C3-C6-cikloalkil, C]-Ci0-alkanoil, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkilen, C i -C4-alkoksikarbonil-C i-C4-alkilen, hidroksi-C i -C10-alkilen, ili za u datom slučaju jedno- ili višestruko, isto ili različito sa CrC4-alkil, C2-C6-cikloalkil, C3-C6-cikloalkoksi, fenil, cijano, halogen, fenoksi, benziloksi, halo-Ci-C4-alkoksi, halo-CpCć-alkil, nitro, -Ci-Cć-alkilCOOR g, -C2-C6-alkenilCOOR<8>, -C2-C6-alkinilCOOR<8>, -C,-C6-alkilOR<9>, - C2-C6-alkenlOR<9>, -CrC6-alkinilOR<9>ili sa grupom -OR<10>, - NR<n>R<12>, COR<13>, -COOR<14>, -CONR<15>R<16>, -SR<17>, -S02R<18>, S02NR<19>R<20>, ili -C(NH)(NH2) supstituisani aril, heteroaril, aril-C]-C4-alkilen, heteroaril-Ci-C4-alkilen, ariloksi-Ci-C4-alkilen, heteroariloksi-Ci-C4-alkilen ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-Ci-C4-alkilen ili zajedno- ili višestruko sa fluorom supstituisani CpCio-alkil a
R stoji za vodonik, CrCi0-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-C10-alkinil,
C3-C6-cikloalkil, (C3-C6-cikloalkil)-Ci-C4-alkilen, aril-CrC4-alkilen,
A stoji za u datom slučaju supstituisani aril, heteroaril ili
heterociklil,
R 22 stoji za vodonik, hidroksi-Ci-C6-alkil, ili za grupu -OR10, -
NR<U>R<12>, -COR<13>, -CONR<15>R16, -S02R<18>, -NR<15->(C=S)-NR<16->
(CH2)n-R<24>,-NR<15->(C=0)-NR<15->(CH2)n-R<24>,
R 23 stoj*i za vodonik, iliCl-C6-alkil,
R<24>stoji za vodonik, fenil, CrC6-alkoksi, ili za grupu -(CH2)n-COO-C,-C6-alkil,
R<25>stoji za grupu -OR<10>ili za u datom slučaju jednom ili višestruko, isto ili različito sa halogenom, C]-C6-alkil, hidroksi-C,-C6-alkil ili grupom OR<10>ili -COOR<14>supstituisani C2-C6-alkenil, fenil, piridil, imidazolil, morfolinil, piperidinil, C3-C6-cikloalkil ili
m, p, k, svaki medjusobno nezavisno stoji za 0 ili 1,
n stoji za 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ililO
q stoji za 1 ili 2 kao i njihove izomere, smeše stereoizomera i njihove soli, predstavljaju dragocena jedinjenja za inhibi-ciju PLK i koja mogu da se upotrebe kod gore navedenih oboljenja.
Pod stereoizomerima podrazumevaju se E/Z i R/S izomeri kao i smeše od E/Z i R/S.
Pod alkilom podrazumeva se uvek ravnolančasti ili račvasti alkil ostatak, kao na primermetil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.butil, tert. butil, pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil.
Pod alkoksi podrazumeva se uvek ravnolančasti ili račvasti alkoksi ostatak kao na primer metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sek.butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloksi, noniloksi ilideciloksi.
Alkenil-supstituenti su uvekravnolančasti ili račvasti, pri čemu se na primer misli na sledeće ostatke: vinil, propen-l-il, propen-2-il, but-l-en-1- il, but-l-en-2-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, 2-metil-prop-2-en-l-il,m 2- metil-prop-l-en-l-il, but-l-en-3-il, but-3-en-l-il, alil.
Pod alkinilom se podrazumeva uvek ravnolančasti ili račvasti alkinil ostatak koji sadrži 2-6, prvenstveno 2-4 C-atoma. Na primer neka budu navedeni sledeći ostatci: acetilen, propin-l-il, propin-3-il, but-l-in-l-il, but-l-in-4-il, but-2-in-l-il, but-l-in-3-il, i tako dalje.
Heterociklilstoji za akrilni prsten koji obuhvata 3-12 atoma ugljenika, koji na mesto ugljenika sadrži jedan ili više, istih ili različitih heteroatoma kao na primer kiseonik, sumpor ili azot i može da sadrži na jednom ili više ugljenikovih ili azotovih atoma neke dalje supstituente. Supstituenti na ugljenikovom atomu mogu da budu =0, -OH, -CrC4-hidroksialkil, alkil, CONR<15>R<16>. Su<p>stituenti na azotovom atomu mogu da budu alkil, COR<13>, -COOR<14>, -CONR<15>R<16>, -S02NR<19>R<2>°.
Kao helerocikli biće na primer navedeni:oksiranil, oksetanil, aziridinil, acetinidil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, dioksanil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, hinuklidinil, pirolidonil, N-mctilpirolidinil, 2-Hidroksimetilpirolidinil, 3-hidroksipirolodinil, N-metilpiperazinil, N-acetilpiperazinil, N-metilsulfonilpiperazinil, 4-hidroksipiperidinil, 4-aminokarbonilpiperidinil, 2-hidroksietilpiperidinil, 4-hidroksimetilpiperi-dinil i tako dalje.
Pod cikloalkilom se uvek podrazumeva ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Pod cikloalkilom podrazumevaju se monociklični alkilprstenovi kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, ali takodje i biciklični prstenoviili triciklični prstenovi kao na primer adamantanil.
Pod zajedničkim delom 3-8-članog zasićenog, delimično zasićenog ili nezasićenog prstena podrazumevaju se prstenasti sistemi kod kojih u datom slučaju u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza kao na primer cikloalkenili kao ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil. cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, pri čemu povezivanje može da bude kako na dvostrukoj vezi tako i na jednostrukim vezama.
Pod halogenom se podrazumeva svaki put fluor, hlor, brom ili jod.
Aril ostatak ima po 6-12 atoma ugljenika kao na primer naftil, bifenil, i naročito fenil.
Heteroarilostatak obuhvata svaki 3-16 atoma prstena i može na mesto atoma ugljenika da sadrži jedan ili više, iste ili razlišite heteroatome kao kiseonik, azot ili sumpor u prstenu, i može da bude mono ili tricikličan, i može dodatno da bude benzokondenzovan.
Kao primer biće navedeni:
tienil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, i tako dalje i i benzoderivati toga, kao na primer benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, izoinolil, itako dalje; ili piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, i tako dalje i benzoderivati toga kao na primerhinolil, izohinolil i tako dalje; ili oksepinil, azocinil, indolizinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzimidazolil, purinil i tako dalje i benzoderivati toga; ili hinolinil, izohinolinil, hinoliniltfalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, i tako dalje
Povoljni heteroaril ostatci su na primer 5- prstenasti heteroaromati, kao tiofen, furan, oksazol, tiazol, imidazol, i benzoderivati od toga i 6-prstenasti heteroaromati, kao piridin, pirimidin, triazin, hinolin, izohinolin i benzoderivati tiga.
Aril-ostatak obuhvata svaki put 3-12 atoma ugljenika i može da bude benzokondenzovan.
Na primer biće navedeni:ciklopropenil, ciklopentadienil, fenil, tropil, ciklooktadienil, indenil, naftil, azulenil, bifenil, fluorenil, antracenil i tako dalje.
Ako je sadržana kisela funkcija, kao soli podesne su soli fiziološki podnošljivih organskih i neorganskih baza, kao na primer dobro rastvorne alkalne i zemnoalkalne soli kao i N-Mtil-glukamina, dimetil-glukamina, etil-glukamina, lizina, 1,6-heksandiamina, etanolamina, glukozamina sarkozina, serinola, Tris-hidroksi-metil-amino-metana, aminopropandiola, Sovak-baze, 1 -Amino-2,3,4-butantriola.
Ako je sadržana bazna funkcija, podesne su soli fiziološli podnošljivih organskih i neorganskih kiselina kao sona kiselina sumporna kiselina fosforna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina i druge.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule Isadrže takodje moguće tautomerne forme i obuhvataju E- ili Z-izomere ili ukoliko postoji tautomerni centar, takodje i racemate i enantiomere. Pod ovim treba da se podrazumevaju i izomeri dvostruke veze.
Povoljna su takva jedinjenja opšte formule I u kojoj
X i Y su isti ili različiti i stoje za vodonik, Aril, Cijano, C3-C6-cikloalkil, ili za grupu
-COOR<4>, CONR<15>-(CH2)nR<25>, -COOR<25>, -CONR<15>R<16>
ili -COR<13>
R\R<U>,R12
R15,R16,
R<19>i R<20>su isti ili različiti i stoje za vodonik, CrCi0-alkil, C2-Co-alkenil, C2-C10-alkinil, (COOR<14>)-(CH2)n-, (C3-C6-cikloalkil)-Ci-C4-alkilen, C3-C6-cikloalkil, fenilsulfonil, fenil-C3-C6-cikloalkil, CrCi0-alkanoil, CrC6-alkoksi-Cr C6-alkilen, Ci-C4-alkoksikarbonil-Ci-C4-alkilen, hidroksi-C,-C4-alkilen, -CrC6-alkii-0-Si(fenil)2-Cl-C6-alkil ili za grupe COOR14, -COR<13>, -S02R<18>, -(CH2)n-NR<15>R16,
ili -CCH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR<15>R<16>ili -NR<n>R<12>,
ili
ili stoje za u datom slučaju jedno- ili višestruko, jednako ili različito sa CrC6-alkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-cikloalkoksi, fenilom, cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, C]-C4-alkilsulfanilom, benzilsulfanilom, fenilsulfanilom, dimetilamino, acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, triflu-ormetilsulfanilom, acetil, -CO-Ci-C6-alkilenom, 1-imino-etilom ili nitro supstituisani aril, heteroaril, heterociklil, aril-CrC4-alkilen, heteroaril-CrC4-alkilen, ariloksi-CrC4-alki-len, heteroariloksi-Ci-C4-alkilen, ili aril-C]-C4-alkilenoksi-CrC4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko fluorom supstituisani CpCio-alkil,
2*3
R i R su isti ili različiti i stoje ya vodonik, CrC6-alkil, hidroksi-CpCć-alkilen, C3-C6-cikloheksil ili za grupe -COOR<14>, - CONR<l5>R<16>, -COR<13>, -S02R<18>, NR<n>R<12>, -(CH2)n-A,
ili stoji za u datom slučaju jedno ili više puta isto ili različito sa CrC6-alkil, C3-C6.cikloalkil, halo-CrC6-alkil, halo-CrC6-alkoksi, halogen, cijano, hidroksi-Ci-C6-alkilen, hidroksi-CrC6-alkilenoksi, aril, heteroaril, heterociklil, -CrC6-alkil-COOR<8>ili sa grupama -OR<10>, -COR<13>, - COOR<14>, -NR1 *R12, NR1 ^CO-NR11R12, -NR1 ^CO-R13, -NR1 '-S02-R13, -(CH2)n-CO-NR<15>R16,-SR<10>ili S02R<18>supstituisani aril,
heteroaril ili heterociklil,
R\R<8>,R<9>,R<10>
R13,R14,R17
i R su isti ili različiti i stoje za CpCio-alkil, hidroksi-C]-C6-alkilenoksi-Ci-C6-alkilen, Ci-C6-alkoksi-CO-Ci-C6-alkilen, -(CH2)n-CO-NR<15>5R<16>, C2-C10alkenil, C2-Ci0-alkinil, (C3-C6-cikloalkil)-Ci-C4—alkilen, halo-Ci-C6-alkil, hidroksi-CrC6-alkilen, (COOR<14>)-(CH2)n-, hidroksi-(CH2)n-0-(CH2)n, C3-C6-cikloalkil, CpCio-alkanoil, ili za grupu -NR<n>R<12>, -(CH2)n-CO-R<25>, -(CH2)n-NR<15>R16,COOR<14->(CH2)n- ili
COR 13, ili za u datom slučaju jedno- ili višestruko , isto ili različito sa CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, C3-C6-cikloalkiloksi, fenil, cijano, halogen, hidroksi-CrC6-alkil, Ci-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, Ci-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, CrC4-alkilsulfanil, benzilsulfanil, fenilsulfanil, dimetilamino, acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetilsulfanil, acetil, -CO-CrC6-alkil, 1-iminoetil, ili nitro supstituisani aril, heteroaril, aril-CrC4-alkilen, heteroaril-Ci-C4-alkilen, ariloksi-C]-C4-alkilen, heteroariloksi-Ci-C4-alkilen ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-Ci-C4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko sa fluorom supstituisani CrC10-alkil ili za grupe -NR<n>R<12>, -COR<13>, -S02<R18,>
-(CH2)n-NRl5R<16>, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15<R>16ili
R2 i R3
R<n>iR<12>
R15 i R16
i
R19 i R<20>uvek medjusobno nezavisno, zajedno čine jedan 3 do 10-člani prsten koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili
više atoma azota, kiseonika ili sumpora
A stoji za u datom slučaju supstituisani aril, heteroaril ili
heterociklil,
22 stoj i za vodonik, hidroksi-C]-C6-alkil, ili za grupu -OR 10, - NR<U>R<12>, -COR<13>, -CONR<15>R16, -S02<R18>, -NR<15->(C=S)-NR<16->
(CH2)n-R<24>,-NR<15->(C=0)-NPv<16->(CH2)n-R<24>,
R 23 stoji za vodonik, ili Ci-C6-alkil,
R<24>stoji za vodonik, fenil, Ci-C6-alkoksi, ili za grupu -(CH2)n-COO-C,-C6-alkil,
R<25>stoji za grupu -OR<10>ili za u datom slučaju jednom ili višestruko, isto ili različito sa halogenom, Ci-C6-alkil, hidroksi-C-Cfi-alkil ili grupom OR<10>ili -COOR<14>supstituisani C2-C6-alkenil, fenil, piridil, imidazolil, morfolinil, piperidinil, C3-C6-cikloalkil ili
m, p, k, svaki medjusobno nezavisno stoji za 0 ili 1,
n stoji za 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ililO
q stoji za 1 ili 2 kao i njihove izomere, smeše stereoizomera
i njihove soli.
Izabrana jedinjenja su takva jedinjena opšte formule I u kojoj
X i Y su isti ili različiti i stoje za vodonik, Aril, Cijano, C3-C6-cikloalkil, ili za grupu -COOR<4>, CONR<15>-(CH2)nR<25>, - COOR<25>, -CONR<15>R<16>ili -COR<13>
R<1>stoji za vodonik, fenil, Ci-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil,
hidroksi-CrC4-alkilen, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilen ili
za grupu -C,-C6-alkil-0-Si(fenil)2-C,-C6-alkil
R 2 i * R 3 su isti ili različiti i stoje ya vodonik, Ci-C6-alkil, hidroksi-CrC6-alkilen, cikloheksil ili za grupe -COOR<14>,
-CONR<15>R<16>, -COR<13>, -S02R<18>, NR<n>R<12>, -(CH2)n-<A>,
ili stoji za u datom slučaju jedno ili više puta isto ili različito sa CrC6-alkil, C3-C6.cikloalkil, halo-CrC6-alkil, halo-CrC6-alkoksi, halogen, cijano, triazolil, tetrazolil, hidroksi-CrC6-alkilen, hidroksi-CpCć-alkilenoksi, morfolino heterociklil, - d-Ce-alkil-COOR8 ili sa grupama-OR<10>, -COR<13>, - COOR14, -NRnR12, NRn-CO-NRnR12, -NRn-CO-R13, - NR<H->S02-R<13>, -(CH2)n-C<O->NR15R<16>, -SR<10>ili S02R<18>supstituisani fenil, piridil, naftil, bifenil, imidazolil, indazolil, izotiazolil, triazolil, benztriazolil, hinolinil, izohinolinil, tiazolil, pirazolil, antracenil, pirazolidinil, oksazolil, ftalazinil, karbazolil, benzimidazolil, benztiazolil, izoksazolil, indanil, indolil, pirimidinil, tiadiazolil
ili
R<2>i R<3>zajedno čine jedan piperidino- ili morfolino- prsten, A stoji za grupe
R<4>stoji za vodonik Ci-C4-alkil, halo-Ci-C6-alkil, hidroksi-Cp Cć-alkil, hidroksi-CH2)n-0-(CH2)n-, ili za u datom slučaju sa
•hidroksi-Ci-C6-alkilom supstituisanifenil iloi benzil,
R8, R11
R12,R14,R15
i R16 su isti ili različiti i stoje za vodonik, Ci-Cio-alkil, hidroksi-CrC6-alkilen, (COOR<14>)-(CH2)n- ili za u datom slučaju halogenom ili grupom CO-Ci-C6-alkilom supstituisani fenil, piridil, pirimidinil, ili za grupu COOR<13>, -S02R<18>' -(CH2)„-NR15R<16>, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR<15>R<16>ili
R10stoj i za vodonik, Cj-Cioalkil, hidroksi-CpCs-alkilen,
hidroksi-Ci-C6-alkilenoksi-Ci-C6-alkilen, Ci-C6-alkoksi-CO-CrC6-alkilen, -(CH2)n-CO-NR<15>R<16>ili za u datom slučaju halogenom ili grupom —CO-CrC6-alkilom supstituisani fenil, ili za grupe -COR<13>, -S02R<18>, COOR<14->
(CH2)n
R 13 stoj• i za vodoni•k, Ci-Ci0-alkil, Ci-C10-alkenil, C1-C10-alkinil, CpCić-alkiloksi-Ci-Cć-alkenil, CrC6-alkiloksi-Ci-C6-alkeniloksi- CrC6-alkenil, fenil ili za grupe
R 1 R stoji za Ci-Ci0alkil, hidroksi, hidroksi-CrC6-alkil ili za grupu —NRHR12
ili za u datom slučaju jednom iliviše puta, isto ili različito sa
C]-C6-alkilom supstituisani fenil
R 22 stoji za vodonik, hidroksi-CrC6-alkil, ili za grupe-OR 10, -
NR<n>R<12>, -COR<13>, -CONR<15>R<16>, -S02R<18>, -NR<16->(C=S)-NR<16->
(CH2)n-R24, -NR15-(C-0)-NR,6-(CH2)nR24,
R<23>stoji za vodonik ili Ci-C6-alkil,
R<24>stoji za vodonik, fenil, CrC6-alkoksi ili za grupu -(CH2)n-COO-C,-C6-alkil,
R<25>stoji za grupu -OR<10>ili za u datom slučajujednom ili više puta, isto ili različito halogenom, CrC6-alkilom, hidroksi-Ci-C6-alkilom ili grupom- OR10, ili COOR<14>, supstituisani C2-C6-alkenil, fenil, piridil, imidazolil, morfolinil, piperidi-dinil, C3-C6-cikloalkil ili
m, p, k, svaki medjusobno nezavisno stoji za 0 ili 1,
n stoji za 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ililO
q stoji za 1 ili 2 kao i njihove izomere, smeše stereoizomera
i njihove soli.
Za primenu jedinjenja prema pronalasku kao Ičeka ovi se dovode u oblik farmaceutskog preparata, koji pored aktivne materije za enteralnu ili parenteralnuaplikacijusadrži podesne farmaceutske, organske ili neorganske inertne noseće materije, kao na primer, vodu, želatin, gumiarabiku, mlečni šećer, štirak, magnezijumstearat, talk, biljna ulja,polialkilenglikole i tako dalje. Farmaceutski preparati mogu da budu u čvrstom obliku, na primer kao tablete, dražee, supozitorije, kapsule ili u tečnom obliku, naprimer kao rastvori, suspenzije ili emulzije. U datom slučaju ona sadrže osim toga pomoćne materije kao konzervanse, stabilizatore, umreživače ili emulgatore, soli za promenu osmotskog pritiska ili pufere.
Za parenteralnu primenu podesni su naročito injekcioni rastvori ili suspenzije, naročito vodeni rastvori aktivnih jedinjenja u polihidroksietoksilovanom ricinusovom ulju.
Kao noseći sistemi mogu da se primene takodje i površinski aktivni pomoćni materijali kao soli galne kiseline ili životinjski ili bilini fosfolipidi, ali i smeše ovih kao i lipozomi ili njihovi sastavni delovi.
Za oralnu upotrebu pogodne su naročito tablete, dražee ili kapsule sa talkom i/ili ugljovodonični nosači ili veziva, kao na primer laktoza, kukuruzni ili krompirov štirak. Primena može da se odvija takodje i u tečnom obliku, kao na primer kao sirup, kome je u datom slučaju pridodat zasladjivač.
Enteralne, parenteralne i oralne aplikacije su takodje predmet predloženog pronalaska.
Doziranje aktivne supstance može da varira već prema načinu davanja, starosti i težini pacijenta, vrsti i težini bolesti koja se leči i sličnih faktora. Dnevna doza iznosi 0,5-1000mg, prvenstveno 50-200mg, pri čemu se doza može dati podeljena na jednokratnu pojedinačnu dozu ili na 2 ili više dnevnih doza.
Takodje predmet pronalaska jedinjenja prema pronalasku je primena jedinjenja opšte formule I, za dobijanje leka za lečenje raka, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, hemoherapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, infekcionih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih oboljenja i viralnih infekcija, pri čemu se pod rakom podrazumeva ju čvrsti tumorii leukemija, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod kardiovaskularnim oboljenjima stenoze, arterioskleroze i restenoze, pod infekcionim oboljenjima unicelularnim parazitima izazvana oboljenja, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, pod hroničnim neurodegenerativnim oboljenjima Hantingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Parkinsonova bolest, AIDS-demencija, i Alchajmerova bolest, pod akutno neurodegenerativnim bolestima ishemija mozga i neurotraumati, i pod viralnim infekcijama citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B ili C i HlV-oboljenja.
Takodje predmet predloženog pronalaska su lekovi za lečenje onih gore navedenih oboljenja, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema opštoj formuli I, kao i lekovi sa pogodnim formulacionim i nosećim materijama.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I su izmedju ostalog izvrsni inhibitori Polo-like kinaza, kao Plk-1, Plk-2, Plk-3 i Plk-4.
U koliko dobijanje polaznih jedinjenja nije opisano, ova su poznata ili se dobijaju analogno prema poznatim jedinjenjima ili ovde opisanim postupcima. Takodje je moguće, izvesti sve ovde opisane reakcije u paralelnim reaktorima ili uz pomoć kombinovanih tehnika rada.
Smeše izomera se mogu razdvojiti prema uobičajenum metodama kao na primer kristalizacijom, hromatografijom ili gradjenjem soli na izomere, kao na primer na enentiomere, diastereomere ili E/Z izomere, u koliko izomeri ne stoje medjusobno u ravnoteži.
Dobijanje soli sledi na uobičajeni način tako što se rastvor jedinjenja formule I pomeša sa ekvivalentnom količinom ili viškom baze ili kiseline, koje su u datom slučaju u rastvoru.
Dobijanje jedinjenja prema pronalasku
Primeri koji slede objašnjavaju dobijanje jedinjenja prema pronalasku, bez ograničavanja obima zahtevanih jedinjenja na ove primere. Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I mogu se dobiti prema sledcćoj opštoj šemi postupka:
Dobijanje medjujedinjenja opšteformule II i III u kojima X, Y i R<1>imaju u opštoj formuli I navedena značenja a Z stoji za Ci-C10-alkil, sledi iz edukata opšte formule (iv) do (vi) u kojima X, Y i R<1>imaju značenje navedeno u opštoj formuli I. Prvo se adiraju jedinjenja opšte formule (v) na izottiocijanate opšte formule (iv). Adicija se izvodi na uobičajeni način u prisustvu podesnih baza . Kao baze u obzir dolaze na primer trialkilamini ali takodje i natrijum ili kalijumhidrid.
Reakcijom jedinjenja opšte formule (vi) sa a-halogen-supstituisanim acilhalogenidima ili estrima se dobijaju medjuproitvodi opšte formule III. Ova reakcija se odvija uobičajeno u inertnim rastvaračima, kao na primer tetrahidrofuran, na temperaturama izmedju -20°C i +50°C. Medjuproizvodi opšte formule II dobijaju se na primer iz medjuproizvoda opšte formule III na primer reakcijom sa trialkilortoformijatima u anhidridom sirćetne kiseline pri najčešće povišenoj temperaturi (100-200°C).
Iz jedinjenja opšte formule II dobijaju se jedinjenja prema pronalasku opšte formule I adicijom amina. Ova reakcija može da se odvija u svim podesnim organskim rastvaračima, kao na primer acetonu, alkoholima, dialkiletrima, alkanima, ili cikloalkanima. U koliko su upotrebljeni amini tečnosti, reakcije mogu da se izvedu takodje i bez rastvarača.reakcione temperature leže najčešće izmedju -20°C i +80°C. Pored NH3uvedeni amini mogu da buduprimarni ili sekundarni.
Funkcionalne grupe edukata i medjuproizvoda mogu u datom slučaju u toku uvodjenja da budu zaštićene.
Adicija amina na jedinjenja opšte formule II protiče pod takvim reakcionim uslovima, da je primena paralelnih sinteza za dobijanje velikog broja jedinjenja opšte formule I moguća bez problema. Alternativno se mogu dobiti jedinjenja prema pronalasku opšte formule I takodje i direktno iz medjuproizvoda opšte formule III. U ovim slučajevima amin se dodaje već pri reakciji sa CH(OZ)3;pri čemu Z ima značenje navedeno u opštoj formuli II. Ove reakcije se izvode najčešće na temperaturama izmedju 80-220°C.
Sve funkcionalne grupe opšte formule I do III i iv do vi mogu se još dalje modifikovati. Pod ovim sa podrazumeva uvodjenje dvostrukih i trostrukih veza, hidrogenovanje dvostrukih i trostrukih veza, uvodjenje daljih supstituenata, cepanje estara, amida, etara i tako dalje. Sve u medjuvremenu uvedene zaštitne grupe se odcepljuju na podesnim medju-i krajnim stadijumima.
Specijalno mogu dalje da se funkcionalizuju funkcionalne grupe na supstituentima R I , R 2 i* li • R 3 opšte formule I kao na pri*mer amini alkoholi, halogenidi ili karbonske kiseline da bi se dospelo do daljih jedinjenja opšte formule I.
U koliko R 2 i R 3 u jedinjenjima opšte formule I stoje prvo za vodonik, ovaj ostatak može da sledi reakcijom sa u datom slučaju supstituisanim alkanoilhalogenidima, arilalkanoilhalogenidima, alkoksialkanoilhaloge-nidima, ariloksialkanoilima, alkilhalogenidima, izocijanatima, izotioci-janatima, alkil- ili arilsulfonilhloridima, u datom slučaju preko paralelnih sinteza.
Predmet predloženog pronalaska su tako i jedinjenja opšte formule II i III,
u kojima X, Y i R<1>imaj ona, u opštoj formuli I, navedena značenja a Z stoji za CpCio-alkil, kao dragoceni medjuproizvodi za dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule I.
Pogodna su takva medjujedinjenja opšte formule II, u kojima Z stoji za C,-C4-alkil.
Primeri koji slede opisuju dobijanje jedinjenja prema pronalasku, bez da ih ograničavaju na ove primere.
Primer 1
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Varijanta potupka A
3,4 g u primeru b) opisanog jedinjenja suspenduje se u 15 ml etilenglikola. Tome se doda 2,8 ml trietilortoformijata i 1,5 ml anilina. Reakciona smeša se kuva 2 sata uz refluks na odvajaču vode. Zatim se izliva na ledenu vodu. Ostavi se 3 sata uz mešanje pa se talog potom odfiltruje. Dobijena čvrsta materija se ispere vodom. Onda se prekristališe iz smeše
etilacetata i diizopropiletra. Dobija se 2,9 g proizvoda.
Varijanta potupka B
Rastvor od 200 mg pod primerom c) opisane supstance i 0,2 ml anilina u 2 ml acetona meša se 3 sata na 50°C. Proizvod koji se taloži posle hladjenja se odfiltruje i prekristališe iz diizopropiletra. Dobija se 185 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,30 -1,47 (6H); 4,30 (2H); 4,42 (H); 7,04 -7,18 (3H); 7,37 (2H); 7,62 (IH); 8,13 (IH, izomer B); 10,55 (IH) ppm.
Primer 2
Etilestar 4{[2-((E ili Z)-Cijano-etoksikarbonil-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/Z)-ilidenmetil]-amino}-benzoeve kiseline
Analogno primeru 1 varijante postupka A, dobija se iz 2 g supstance opisane pod primerom b), 1,7 ml trietilortoformijata i 1,65 g etilestra 4-aminobenzoeve kiseline 1,57 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 -1,20 -1,35 (9H); 4,20 - 4,35 (6H); 7,42 (2H); 7,49 (2H, izomer B); 7,90 (2H); 8,22 (IH); 8,51 (IH, izomerB); 1070 (IH); ppm.
Primer 3
Etilestar-(E ili Z)-Cijano-{3-etiI-5-(E/Z)-[4-metoksi-fenilamino)-metilen]-4-oksotiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1,varijante postupka A dobija se iz 2 g supstance opisane pod primerom b), 1,7 ml trietilortoformijata i 1,23 g 4-aminoanizola 1,8 g proizvoda. 1 H-NMR (CDCI3): 8 =1,22 (6H); 3,61 (3H); 4,22 (4H); 6,93 (2H); 7,28 (2H); 8,10 (IH); 8,38 (IH, izomerB); 10,49 (IH); 19,58 (IH, izomer B) ppm.
Primer 4
Etilestar (E ili Z)-(5-(E/Z)-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metilen}-3-etiI-4-okso- tiazoIidin-2-iliden)-cijanosirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom c), 0,05 ml dietanolamina u 2 ml acetona 80mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 =1,15 - 1,28 (6H); 3,50 - 3,70 (8H); 4,15 - 4,30 (4H); 4,92 (IH); 5,09 (IH); 7,80 (IH); ppm.
Primer 5
Etilestar(E ili Z)-Cijano-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-(piperidin-l-ilmet-iIen)-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom c), 0,056 ml piperidina u 2 ml acetona 126 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 =1,32 (6H); 1,72 (6H); 3,55 (4H); 4,29 (2H); 7,65 (IH); ppm.
Primer 6
Etilestar(E iliZ)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-(morfoIin-4-ilmetilen)-4-okso
tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom c), 0,05 ml morfolina u 2 ml acetona 146 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 =1,32 (6H); 3,60 (4H); 3,78 (4H); 4,29 (2H); 4,40(2H); 7,60 (IH) ppm.
Primer 7
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(5-(E/Z)-(cikloheksilaminometilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom c), 0,065 ml cikloheksilamina u 2 ml acetona 148 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDCI3): 5 =1,15 - 1,45 (12H); 1,78 (2H); 1,97 (2H); 3,25 (IH); 4,22 - 4,42 (4H); 5,00 (IH); 7,18 (IH, izomer B); 7,70 (IH); 8,82 (IH, izomer B) ppm.
Primer 8
Etilestar (E iliZ)-Cijano-(5-(E/Z)-(dimetilaminometilen-3-etil-4-okso-
tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom c), 0,058 ml dietilamina u 2 ml acetona 116 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 8=1,10- 1,30 (12H); 3,50 (4H); 4,20 (4H); 7,80 (IH,) ppm.
Primer 9
Etilestar(EiliZ)- Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-metilen}-4-okso-tiazoIidin-2-iliden)-sirćetne kiseline Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom c), 0,045 ml N-Metiletanolamina u 2 ml acetona 156 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDCI3): 8 =1,22 (6H); 3,27 (3H); 3,48 - 3,68 (4H); 4,20 (4H); 4,91 (IH); 7,78 (IH) ppm.
Primer 10
Etilestar(E iliZ)-{5-(E/Z)-[(4-karbamoil-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijanosirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom c), 76 mg 4-Aminobenzamida u 2 ml acetona 165 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 =1,23 (6H); 4,24 (4H); 7,26 (IH); 7,38 (2H); 7,45 (2H, izomer B); 7,89 (3H); 8,24 (IH); 8,51 (IH, izomer B); 10,65 (IH) ppm.
Primer 11
Etilestar(E iliZ)-(5-(E/Z)-Aminometilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-
iliden)-cijanosirćetne kiseline
Rastvoru od 150 mg u primeru c) opisanog jedinjenja u 2 ml etanola doda se 0,3 ml 2 molarnog rastvora amonijaka u tanolu. Ostavi se da se mesa 1 sat na 50 °C. Proizvod koji se posle hladjenja taloži se odfiltruje i prekristališe iz diizopropiletra. Dobija se 109 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 =1,13 - 1,28 (6H); 4,18 (4H); 7,70 (IH); 8,00 - 8,20 (2H,) ppm.
Primer 12
(E ili Z)-Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-sirćetna kiselina
200 mg u primeru 1 opisanog jedinjenja rastvori se u 1 ml dioksana. Doda se rastvor od 200 mg kalijumhidroksida u 1 ml etanola i meša 6 sati na 70°C. Zatim se doda 1 n HC1 (pHl). Meša se 2 sata i talog odfiltruje. Sirovi proizvod se prekristališe iz dihlormetan/metanol (8+2). Dobija se 100 mg proizvoda.<1>H-NMR (CDCI3): 5 =1,21 (3H); 4,22 (2H); 7,08 (IH); 7,28 -7,41 (4H); 8,17 (IH); 8,43 (IH, izomer B); 10,47 (IH); 10,52 (IH, izomer B) ppm.
Primer 13
Dietilestar 2-(3-Etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-ili-
den)-malonske kiselina
Analogno primeru 1 varijanta postupka A, dobija se iz 440 mg u primeru E9 opisanog jedinjenja , 0,4 ml Trietilortoformijata i 0,2 ml anilina u 5 ml etilenglikola 230 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 =1,15 - 1,38 (9H); 3,79 (2H); 4,25 - 4,38 (4H); 7,00
- 7,15 (3H); 7,42 (2H); 7,65 (IH); 10,46 (2H,) ppm. Primer142-(3-EtiI-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazoIidin-2-iIiden)-malononitril
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom i), 0,06 ml anilina u 2mlacetona 124 mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 =1,21 (3H); 4,10 (2H); 7,11 (IH); 7,30 - 7,43 (4H); 8,33 (IH); 10,58 (IH) ppm.
Primer 15
2-(3-EtiI-4-okso-5-(E/Z)-[piperidin-l-iImetilen]-tiazoIidin-2-iIiden)-malononitril
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom i), 0,066 ml anilina u 2 ml acetona 140 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 =1,32 (3H); 1,72 (6H); 3,51 (4H); 4,21 (2H); 7,69 (IH); ppm.
Primerl6
2-(3-Etil-5-(E/Z)-[morfolin-4-ilmetiIen]-4-okso-tiazolidin-2-iIiden)-malononitril
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom i), 0,058 ml morfolina u 2 ml acetona 138 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 =1,31 (3H); 3,56 (4H); 3,78 (4H); 4,23 (2H); 7,67 (IH); ppm.
Primer 17
2-{3-Etil-5-(E/Z)-[(4-metoksi-feniIamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iIiden}-malononitril
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom i), 82 mg 4-aminoanizola u 2 ml acetona 157 mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 =1,20 (3H); 3,72 (3H); 4,07 (2H); 6,94 (2H); 7,28 (2H); 8,23 (IH); 10,53 (IH) ppm.
Primer 18
4-[(2-Dicijanometilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/Z)-ilidenmetil)-amino]-benzamid
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom i), 90 mg 4-aminobenzamida u 2 ml etanola 154 mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 =1,22 (3H); 4,08 (2H); 7,28 (IH); 7,38 (2H); 7,83 - 8,00 (3H); 8,40 (IH); 8,52 (IH, izomer B); 10,65 (IH) ppm.
Primer 19
Etilestar 4-[(2-Dicijanometilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/Z)-iIiden-metil)-amino]-benzoeve kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom i), 110 mg etilestra 4-aminobenzoeve kiseline u 2 ml acetona 154 mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 =1,38 (6H); 4,28 (2H); 4,37 (2H); 7,11 (2H); 7,14 (2H, izomer B); 7,69 (IH); 7,90 (IH, izomer B); 8,08(2H); 8,25 (2H, izomerB); 10,57 ppm.
Primer 20
2-(5-(E/Z)-Aminometilen-3-etiI-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-malononitril
Analogno primeru 11, dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom i) i 0,3 ml 2 molarnog rastvora amonijaka u etanolu u 2 ml etanola 101 mg proizvoda.<1>H-NMR (CDC13): 5 =1,16 (3H); 4,02 (2H); 7,82 (IH); 8,10 - 8,40 (2H); ppm.
Primer 21
(E ili Z)-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoIidin-2-iliden)-acetoniteril
85 mg u primeru 12 opisanog jedinjenja rastvori se u 1 ml metanola. U to se doda 0,2 ml 2 N HC1 i meša 30 minuta na 50°C. zatim se izlije u ledenu vodu. Talog se odfiltruje i prekristališe iz metanola. Dobija se 53 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 =1,03 (3H); 3,70 (2H); 5,31 (IH); 7,03 (IH); 7,31 (2H); 8,04 (IH); 9,76 (IH) ppm.
Analogno primeru 1 varijanta postupka B, dobijena su sledeća jedinjenja iz u primeru c) opisanog medjuproizvoda:
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijena su sledeća jedinjenja iz u primeru c) opisanog medjuproizvoda:
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru 1):
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru o):
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru r):
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru t):
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru w):
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru z):
Analogno primeru 13, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru e):
Analogno primeru 1, varijanta postupka A, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru aa):
Analogno primeru 1, varijanta postupka A, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru ab):
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru ag):
Primer 129
Etilestar (E ili Z)-Cijano-[3-(2-hidroksi-etil)-4-okso-5-E/Z-fenilami-nometiIen-tiazo!idin-2-iIiden]-sirćetne kiseline.
U 125 mg u primeru 123 opisanog jedinjenja u 5 ml tetrahidrofurana doda se 0,3 ml 1 molarnog rastvora tetrabutilamonijumfluorida u tetrahidrofuranu. Ostavi se da se meša 3 sata na 50°C. Potom se reakciona smeša izlije u ledeni zasićeni rastvor amonijumhlorida. Ostavi se 2 sata uz mešanje i filtrira. Sirovi proizvod se prekristališe iz smeše etanola i dihlormetana. Dobija se 38 mg proizvoda. Molekulska težina: 359,40 MS (ESI): [M+]<+->Peak: 360.
Analogno primeru 129) se iz jedinjenja opisanih u primerima 125), 125), 126), 127) i 128) dobijaju sledeći primeri 130), 131), 132), 133) i 134):
Primer 135
Etilestar (E ili Z)-{5-(E/Z)-[3-(2-hlor-fenil)-ureidometilen]-3-etil-4-okso-tiazoIidin-2-iliden}-cijanosirćetne kiseline
Rastvoru od 150 mg u primeru 11) opisanog jedinjenja u 5 ml tetrahidrofurana doda se 135 ul 2-Hlorfenilizocijanata. Zagreva se u bombi za zagrevanje 48 sati na 100 °C. Posle hladjenja reakciona smeša se upari u vakuumu Ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom iz heksan/etilacetat. Dobija se 181 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 =1,30 - 1,42 (6H); 4,18 -4,30 (4H); 7,12 (IH); 7,35 (IH,); 7,51 (IH); 8,00 (IH); 8,25 (IH); 8,78 (IH); 11,08 (IH) ppm.
Analogno primeru 135) dobijaju se sledeća jedinjenja:
Primer 138
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-etil-4-okso-5-(E/Z)-[(toluol-4-sulfonilami-no)-metilen]-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Rastvoru od 150 mg u primeru 11 opisanog jedinjenja u 5 ml tetrahidrofurana doda se 233 ul trietilamina i 161 mg hlorida p-Toluolsulfonske kiseline. Kuva se 48 sati uz povratni hladnjak. Potom se reakciona smeša izlije na ledenu 2 normalnu hlorovodoničnu kiselinu. Ekstrahuje se etilacetatom, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suši preko natrijusulfata i upari uvakuumu. Ostatak se stubnom hromatografijom na silikagelu prečisti iz heksan/etilacetat. Dobija se 155 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,12 - 1,24 (6H); 2,33 (3H); 4,15 - 4,22 (4H); 7,31 (2H); 7,62 (2H); 8,18 (IH) ppm.
Primer 139
Etilestar(E iliZ)-[5-(E/Z)-(benzensuIfonilamino-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-cijanosirćetne kiseline
Primer 139 dobija se analogno jedinjenju opisanom u primeru 138
<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,12 - 1,25 (6H); 4,10 - 4,22 (4H); 7,52 - 7,67 (3H); 7,78 (2H); 8,05 (lH)ppm.
Primer 140
Etilestar (EiliZ)-Cijano-[-5-(E/Z)-(N, N-dimetilaminosulfonilamino-metilen)-3-etil- 4-okso-tiazolidin-2-iliden]-srćetne kiseline
Rastvoru od 150 mg jedinjenja opisanog u primeru 11 u 5 ml toluola doda se 470 ul trietilamina i 180 ul hlorida N, N-dimetilamidosulfonske kiseline. To se kuva 16 sati uz refluks. Zatim se reakciona smeša izlije na ledenu 2 normalnu sonu kiselinu. Ekstrahuje se etilacetatom, organska faza ispira zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom heksan/etilacetat. Dobija se 52 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,12 - 1,22 (6H); 2,60 (6H); 4,10 - 4,25 (4H); 8,05 (IH) ppm.
Primer 141
Etilestar (E ili Z)-Cijano-[3-(2-metoksi-etil)-4-okso-5-(E/Z)-fcnilam-
inometilen-2-iliden]-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijante postupka B, dobija se iz 150 mg supstance opisane pod primerom aj) i 46 ul amilina u 3 ml etanola 123 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,23 (3H); 3,25 (3H); 3,61 (2H); 4,20 (2H); 4,46(2H); 7,11 (IH); 7,30 - 7,43 (5H); 8,20 (IH) ppm.
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobijaju se sledeća jedinjenja iz medjuproizvoda opisanog u primeru am):
Primer 150
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-ciklobutil-4-okso-5-(E/Z)-fenilamino-metiIen-2-iliden]-sirćetne kiseline
50 mg u primeru aq) opisanog jedinjenja i 17 mg anilina stavi se u 2 ml etanola i meša tri sata uz refluks. Proizvod koji se taloži posle hladjenja se odfiltruje i dva puta prekristališe iz etanola. Dobija se 12 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera. 1 H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H); 1,40 - 1,90 (2H); 2,35 (2H); 2,90 (2H); 4,23 (2H); 5,13 (IH); 7,10 (IH); 7,25 -7,43 (4H); 8,15 (IH); 10,45 (IH) ppm.
Analogno prema u primeru 150 opisanom jedinjenju dobijaju se i sledeća jedinjenja:
Primer 159
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-etil-4-okso-5-(E/Z)-[(4-sulfo-fenilami-no)-metiIen]-tiazoIidin-2-iIiden}-sirćetne kiseline 10 mg u primeru c) opisanog jedinjenja, 0,1 ml trietilamina i 74 mg 4-sulfanilne kiseline stavi se u 2 ml etanola i 3 sata meša uz refluks. Rastvarač se odstrani a sirovi proizvod prekristališe iz etanola. Posle tretiranja kislim jonskim izmenjivačem dobija se 40 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,10 - 1,45 (6H); 4,15 - 4,35 (4H); 7,27 (2H); 7,57 (2H); 8,21 (IH); 10,60 (IH) ppm.
Pimer 160
Etilestar(Eili Z)-Cijano-{3-etiI-5-(E/Z)-[(6-hidroksi-naftalen-l-ilamino)-metiIen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
iuu mg, u punici u wy upiaoiiug jcumjciija i \ jo mg, i-aiininj-vj-hidroksinaftalina stavi se u 2 ml etanola i meša 3 sata uz refluks. Rastvarač se odstrani a sirovi proizvod prekristališe iz etanola. Dobija se 82 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,15 - 1,35 (6H); 4,10 - 4,30 (4H); 7,08 - 7,22 (3H); 7,40 (IH); 8,01 (IH, izomer A); 8,08 (IH); 8,70 (IH, izomer B); 9,95 (IH, izomer A); 10,01 (IH, izomer B); 10,65(1H, izomer A); 11,40 (IH, izomer B) ppm.
Po anlognom načinu postupka dobijaju se i sledeća jedinjenja:
Primer 171
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-etil-4-okso -5-(E/Z)-[(3-piperidin-l-ilme-tiI-fenilamino)-metilen]-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline 60 mg u primeru ar) opisanog jedinjenja, 110 mg kalijumkarbonata i 18|il piperidina stavi se u 2 ml DMF-a i meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa dihlormetanom i tri puta ispere vodom. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 22 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,13 - 1,34 (6H); 1,34 - 1,57 (6H); 72,20 - 2,37 (4H); 3,40 (2H); 4,15 - 4,33 (4H); 7,00 (IH); 7,12 - 7,34 (3H); 8,20 (IH); 10,56 (IH) ppm.
Po analognom načinu postupka dobijaju sesledeća jedinjenja:
Primer 178 Etilestar(E ili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(2-mprfolin-4-il-etoksi)-fenilamino)]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline 84 mg u primeru av) opisanog jedinjenja, 97 mg kalijumkarbonata i 18 ul morfolina rastvori se u 5 ml DMF-a i meša 18 sata na sobnoj temperaturi.
Rastvarač se oddestiluje u visokom vakuumu, ostatak podigne u etilacetat i tri puta ispere vodom. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 23 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,15 - 1,30 (6H); 2,38 - 2,55 (4H); 2,68 (2H); 3,54 (4H); 4,05 (2H); 4,15 - 4,30 (4H); 7,20 (2H); 8,14 (IH); 10,48 (IH) ppm.
Po analognom načinu postupka dobijaju sesledeća jedinjenja:
Primer 189
Etilestar (E ili Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil-amino]-metilen}-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-cijanosirćetne kiseline 60 mg u primeru at) opisanog jedinjenja se rastori u 2 ml THF-a pomeša sa 41 ul trietilamina i 8,5 ul acetilhlorida i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa vodom ekstrahuje etilacetatom. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 19 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,11 - 1,35 (6H); 1,18 (3H); 2,22 -2,42 (4H); 3,38 - 3,55 (6H); 4,13 - 4,31 (4H); 7,03 (IH); 7,15 - 7,38 (3H); 8,20 (IH); 10,57 (IH) ppm.
Primer 190
Etilestar (E ili Z)-[5-(E/Z)-({AcetiI-[3-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amino}-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-cijanosirćetne
kiseline
60 mg u primeru at) opisanog jedinjenja se rastori u 2 ml THF-a pomeša sa 45 ul trietilamina i 16 (0.1 acetilhlorida i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa vodom ekstrahuje etilacetatom. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 42 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,10 - 1,30 (6H); 1,95 (3H); 2,02 (3H); 2,26 - 2,47 (4H); 3,25 - 3,40 (4H); 3,55 (2H); 4,01 - 4,25 (4H); 7,37 -7,49 (2H); 7,51 - 7,68 (2H); 8,58 (IH) ppm.
Primer 191
Etilestar(E ili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[3-(4-metansulfoniI-pipe-
razin-l-ilmetil)-feniIamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirće-
tne kiseline
Analogno primeru 189) dobija se iz 60 mg u primeru at) opisanog jedinjenja, 45 ul trietilamina i 16 mg hlorida metansulfonske kiseline posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu 35 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,12 - 1,34 (6H); 2,38 - 2,56 (4H); 2,88 (3H); 3,04 - 3,18 (4H); 3,51 (2H); 4,14 - 4,32 (4H); 7,05 (IH); 7,18 -7,38 (3H); 8,20 (IH); 10,56 (IH) ppm.
Primer 192
Etilestar(Eili Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-te/-/-Butilkarbamoil-piperazin-l-il-
metil)-feniIamino]-metiIen}-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-cijano-
sirćetne kiseline
Analogno primeru 189) dobija se iz 60 mg u primeru at) opisanog jedinjenja, 45 jil trietilamina i 14 mg tert- Butilizocijanata posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu 31 mg jedinjenja iz naslova kao pll zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera. 1 H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,14 - 1,35 (15H); 2,20 - 2,35 (4H); 3,15 - 3,28 (4H); 3,46 (2H); 4,15 - 4,33 (4H); 5,68- 5,79 (IH); 7,03 (IH); 7,15 -7,38 (3H); 8,21 (IH); 10,57 (IH) ppm.
Primer 193
Etilestar(Eili Z)-Cijano-(5-(E/Z)-{[3-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-
l-ilmetil)-fenilamino]-metilen}-3-etil-4-okso-tiazoIidin-2-iliden)-sirćetnekiseline
Analogno primeru 189) dobija se iz 60 mg u primeru at) opisanog jedinjenja, 45 ul trietilamina i 20 mg hlorida N,N-Dimetilamidosulfonske kiseline posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu 15 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera. 1 H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,15 - 1,35 (6H); 2,35 -2,50 (4H); 2,75 (6H); 3,16 (4H); 3,51 (2H); 4,15-4,32 (4H); 7,02 (IH); 7,14 -7,37 (3H); 8,22 (IH); 10,59 (IH) ppm.
Po analognom načinu postupka dobijaju se i sledeća jedinjenja:
Primer 197
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etiI-5-(E/Z)-{[3-(morfolin-4-karboniI)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
100 mg u primeru 24 opisanog jedinjenja, 0,04ml trietilamina i 93 mg TBTU stavi se u 2 ml DMF-ai meša 30 min. na sobnoj temperaturi. Tome se doda 26 ul morfolina pa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa rastvorom natrijumkarbonata i ekstrahuje etilacetatom. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 57 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,18 - 1,32 (6H); 3,45 - 3,75 (8H); 4,15 - 4,30 (4H); 7,10 (IH); 7,30 -7,48 (3H); 8,25 (IH); 10,57 (IH) ppm.
Primer 198
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[3-(2-morfoIin-4-il-etilkar-bamoil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne
kiseline
Analogno primeru 197) dobija se iu 100 mg jedinjenja opisanog u primeru 24, 0,04 ml trietilamina, 93 mg TBTU i 39 ul 4-(2-aminoetil)morfolina posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu 26 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera. 1 H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,18 - 1,35 (6H); 2,35 - 2,50 (6H); 3,40 (2H); 3,58 (4H); 4,15 -^4,35 (4H); 7,45 (2H); 7,57 (IH); 7,77 (IH); 8,30(1H); 8,53 (IH); 10,65 (IH) ppm.
Primer 199
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etiI-5-(E/Z)-{I4-(2-morfoIin-4-il-etilkar-bamoil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 197) dobija se iz 100 mg jedinjenja opisanog u primeru 25, 0,04 ml trietilamina, 93 mg TBTU i 39 ul 4-(2-aminoetil)morfolina posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu 84 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,15- 1,34 (6H); 2,34 - 2,48 (6H); 3,30 - 3,45 (2H); 3,50 - 3,64 (4H); 4,15 -4,33 (4H); 7,33 (2H); 7,82 (2H); 8,21 - 8,40 (2H); 10,65 (IH) ppm.
Primer 200
Etilestar(E iliZ)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(morfolin-4-karbonil)-feniIamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 197) dobija se iz 100 mg jedinjenja opisanog u primeru 25, 0,04 ml trietilamina, 93 mg TBTU i 26 ul morfolina posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu 40 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'II-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,15- 1,35 (6H); 3,40- 3,70 (8H); 4,16 - 4,32 (4H); 7,27 - 7,48 (4H); 8,25 (IH); 10,64(1 H) ppm.
Po analognom načinu postupka dobijaju se i sledeća jedinjenja:
Primer 220
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(2-hidroksi-etoksi)-fenil-amino]-metilen}-4-okso-tiazoIidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
2g u porimeru c) opisanog jedinjenja i 1,14 g u primeru au) opisanog jedinjenja stavi se u 50 ml etanola i meša 4 sata na povratnoim hladnjaku. Reakciona smeša se filtrira vruća a čvrsta materija prekristališe iz etanola. Dobija se 1,78 g jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,14- 1,34 (6H); 3,70 (2H); 3,95 (2H); 4,15 - 4,32 (4H); 4,88 (1H);6,94 (2H); 7,25 (2H); 8,12(1H); 10,50(1H) ppm.
Primer 221
Etilestar(Eili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[3-(2-metoksi-acetilamino)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-i!iden)-sirćetne kiseline
75 mg u primeru be) opisanog jedinjenja se rastvori u 5 ml dihlormetana, pomeša sa 6 ml dvomolarne sone kiseline u dietiletru i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se na rotacionom uparivaču upari do suva i rastvori u 5 ml etanola. Tome se doda 93 l|i trietilamina i 63 mg u primeru c) opisanog jedinjenja i meša 7 sati na sobnoj temperaturi uz refluks. Reakciona smeša se upari i posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija 41 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,14- 1,33 (6H); 3,39 (3H); 4,00 (2H); 4,15 - 4,32 (4H); 6,96 (IH); 7,25 (IH); 7,33 (IH); 7,72 (IH); 8,15 (IH); 9,80 (IH); 10,65 (IH) ppm.
Primer 222
Etilestar(E iliZ)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[3-(3-morfolin-4-il-propio-
nilamino)-fenilamino]-metilen}-4-ok5o-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne
kiseline
92 mg u primeru bg) opisanog jedinjenja se rastvori u 4 ml dihlormetana, pomeša sa 6 ml dvomolarne sone kiseline u dietiletru i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se na rotacionom uparivaču upari do suva i rastvori u 3 ml etanola. Tome se doda 166 l(i trietilamina i 60 mg u primeru c) opisanog jedinjenja i meša 4 sati na sobnoj temperaturi uz refluks. Reakciona smeša se upari, pomeša sa vodom i ekstrahuje dihlormetanom. Rastvor se upari i posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija 65 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,19- 1,35 (6H); 2,35 - 2,46 (6H); 3,40 (2H); 3,58 (4 H); 4,18 - 4,33 (4H); 7,40 -
7,50 (2H); 7,25 (IH); 7,51 - 7,59 (IH); 7,75 (IH); 8,53 (IH); 10,64 (IH) ppm.
Primer 223
Etilestar(Eili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[3-(2-morfolin-4-il-etan-
sulfonilamino)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
52 mg u primeru bi) opisanog jedinjenja se rastvori u 3 ml dihlormetana, pomeša sa 6 ml dvomolarne sone kiseline u dietiletru i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se na rotacionom uparivaču upari do suva i rastvori u 3 ml etanola. Tome se doda 55 ul trietilamina i 30 mg u primeru c) opisanog jedinjenja i meša 7 sati uz refluks. Reakciona smeša se upari, pomeša sa vodom i ekstrahuje dihlormetanom. Rastvor se upari i posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija 11 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,16- 1,31 (6H); 2,29 (4H); 2,67 (2H); 3,20 - 3,34 (2H); 3,47 (4H); 4,16 - 4,30 (4H); 6,90 (IH); 7,01 (IH); 7,11 (IH); 7,28 (IH); 8,14 (IH); 9,93 (IH); 10,61 (IH) ppm.
Analogno primerrima 221, 222 i 223 dobijaju se, iz u primeru c) opisanog medjuproizvoda, sledeća jedinjenja:
Analogno primeru 160 dobijaju se, iz u primeru c) opisanog medjuproizvoda, sledeća jedinjenja:
Analogno primeru 178 dobijaju se, iz u primeru ba) opisanog medjuproizvoda, sledeća jedinjenja:
p2 (3 /— Primerbr I R2 I Molekulska MS (ESI) I Sinteza težina [ M+ 1]* analogno 243 469.607 470 Primer b7 ???? 178 244 7=^ 440.565 441 ~~Primer br. ??1 ''? 245. ~ r=\ 470.591 471 Primer br.178HO? k?. 246 7^ 456.564 457 Primer br. HO"VN^^^ 178 247 hoT^C" ' 470.591 ~471 Primer br. Ov^^,178248 ho'"V^ 484.618 485 Primer br. 249 o 497.617 498 Primer br. 250 484.618 485 Primer br. ?-s?? 178 HO?
Primer 255
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(3-morfolin-4-il-propo-ksi)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
130 mg u primeru bc) opisanog jedinjenja se rastvori u 5 ml dihlormetana, pomeša sa 3 ml dvomolarne sone kiseline u dietiletru i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se na rotacionom uparivaču upari do suva i rastvori u 3 ml etanola. Tome se doda 168 ul trietilamina i 89 mg u primeru c) opisanog jedinjenja i meša 4 sata uz refluks. Reakciona smeša se upari, pomeša sa vodom i ekstrahuje dihlormetanom. Rastvor se upari i posle prečišćavanja hromatografijom
na silikagelu dobija 33 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 8 =1,15- 1,30 (6H); 1,85 (2H); 2,29 - 2,45 (6H); 3,58 (4H); 3,79 (2H); 4,16 - 4,30 (4H); 6,95 (2H); 7,25 (2H); 8,12 (IH); 10,61 (IH) ppm.
Primer 256
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-ciklopropil-4-okso-5-(E/Z)-[(3,4,5-trime-
toksifenilamino)-metiIen]-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Varijanta postupka C
Rastvor od 31 mg u primeru ay) opisane supstance i 18 mg 3,4,5-trimetiloksianilina u 1 ml DMSO mućka se 6 sati na 100°C. Onda se doda etilacetat i poluzasićeni vodeni rastvor amonijumhlorida. Smeša se ekstrahuje etilacetatom. Sirovi proizvod dobijen posle odparavanja organskog rastvarača prčišćava se preko HPLC. Dobija se 4 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 8 =1,00 (2H); 1,18 (2H); 1,28 (3H); 3,02 (IH); 3,61 (3H); 3,81 (6H); 4,23 (2H); 6,63 (2H); 6,78 (2H, Z-izomer); 8,18 (IH); 8,42 (IH, Z-izomer); 11,10 (IH); 11,20 (IH, Z-izomer) ppm.
Primer 257
Etilestar (E ili Z)-Cijan-{3-etiI-5-(E/Z)-[(17/-indazol-6-ilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Varijanta postupka D
Rastvor od 30 mg u primeru c) opisane supstance i 13 mg 6-Aminoindazola u 1 ml DMSO mućka se 6 h na 100°C. Dobijena reakciona smeša prečišćava se direktno preko HPLC. Dobija se 8 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera. 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,28 (6H); 4,27 (4H); 6,75 (2H); 7,13 (IH); 7,40 (IH); 7,55 (IH, Z-izomer); 7,72 (IH); 8,00 (IH); 8,28 (IH); 8,59 (IH, Z-izomer); 11,30 (IH); 12,46 (IH); 12,55 (IH, Z-izomer) ppm.
Primer 258
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-ButiI-5-(E/Z)-[(6-metoksi-piridin-3-
ilamino)-meti!en]-4-okso-tiazoIidin-2-iIiden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 63, varijanta postupka C, dobija se iz 31 mg analogno primeru c) dobijenom N-«-Butilderivata i 12 mg 2-Metoksi-5-aminopiridina u 1 ml DMSO, 12 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =0,91 (3H); 1,27 (3H); 1,32 (2H); 1,61 (2H); 3,82 (3H); 4,2 (4H); 6,82 (IH); 7,77 (IH); 8,15 (2H); 11,25 (IH); 11,30 ppm.
Primer 259
Etilestar (EiliZ)-Cijano-(3-ciklopropil-5-(E/Z)-{[4-(4-metilamino-benzil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-Hiden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 63, varijanta postupka C, dobija se iz 31 mg analogno primeru yc) opisane supstance i 22 mg 4-(4-N-Metilaminobenzil)-fenilamina u 1 ml DMSO, 10 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,0 (2H); 1,15 (2H); 1,28 (311); 2,62 (3H); 3,02 (IH); 3,74 (2H); 4,23 (2H); 5,43 (IH); 6,46 (2H); 6,93 (2H); 7,16 84H); 8,05 (IH); 8,35 (IH, Z-izomer); 11,16 (IH); 11,25 (IH, Z-izomer) ppm.
Primer 260
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-ciklopropil-4-okso-5-(E/Z)-(tiazol-2-ila-minoetilen)-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 63, varijanta postupka C, dobija se iz 31 mg analogno primeru yc) opisane supstance i 10 mg 2-Aminotiazola u 1 ml DMSO, 7 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,02 (2H); 1,18 (2H); 1,28 (3H); 3,04 (IH); 4,22 (2H); 7,20 (IH); 7,39 (IH); 8,22 (IH); 11,86 (IH), ppm.
Primer 261
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-ciklopropil-4-okso-5-(E/Z)-(fenilamino-metilen)-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 154 mg analogno primeru yc) opisane supstance i 52 mg anilina u 5 ml EtOH, 94 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,10 (2H); 1,17 (2H); 1,28 (3H); 3,03 (IH); 4,22 (2H); 7,08 (IH); 7,31 (4H); 8,11 (IH); 8,41 (IH,Z- izomer) ;10,39 (IH); 10,51 (1H,Z- izomer)ppm.
Primer 262
Etilestar (E ili Z)-Cijano-[3-ciklopropil-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etoksi]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 154 mg analogno primeru yc) opisane supstance i 111 mg 2-[2-(4-Amino-fenoksi)-etoksi]-etanola u 5 ml EtOH, 160 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'II-NMR (DMSO-d6): 5 =0,99 (211); 1,17 (2H); 1,25 (311); 3,02 (IH); 3,49 (4H); 3,72 (2H); 4,07 (2H); 4,22 (2H);4,62 (IH); 6,93(2H); 7,23 7,32 (2H,Z- izomer) ;8,02 (IH); 8,31 (IH,Z- izomer) ;10,31 (IH); 10,51 (IH,Z- izomer)ppm.
Primer 263
6-{[2-(E ili Z)-(Cijano-etoksikarboniI-metilen)-3-cikIopropil-4-okso-tiazoIidin-5-(E,Z)-iliden-metiI]-amino}-nafta!in-2-karbonska kiselina
o
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 154 mg analogno primeru yc) opisane supstance i 105 mg 6-Amino-naftalin-2-karbonske kiseline u 5 ml EtOH, 147 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 8 =1,02 (2H); 1,20 (2H); 1,28 (3H); 3,08 (IH); 4,24 (2H); 7,59 (IH); 7,36 (IH); 7,92 (2H); 8,08 (IH); 8,29 (IH); 8,52 (IH); 10,62 (IH); 10,70 (IH,Z- izomer) ;12,96 (IH) ppm.
Primer 264
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-izobutil-4-okso-5-(E/Z)-[3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-metilen]-tiazolidin-2-iIiden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 63, varijanta postupka C, dobija se iz 32 mg analogno primeru c) dobijenog N-zzo-Butilderivata i 18 mg 3,4,5-trimetiloksianilina u 1 ml DMSO, 9 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =0,88 (6H); 1,27 (3H); 2,12 (IH); 3,63 (3H); 3,81 (6H); 4,06 (2H); 4,22 (2H); 6,67 (2H); 6,78 (2H,Z- izomer) ;8,30 (IH); 8,54 (IH,Z- izomer) ;11,20 (IH); 11,25 ppm.
Primer 265
Etilestar (E ili Z)-Cijano-[3-izobutil-4-okso-5-(E/Z)-(tiazol-2-ilamino-
metilen)-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline
Analogno primeru 63, varijanta postupka C, dobija se iz 32 mg analogno primeru c) dobijenog N-zzo-Butilderivata i 10 mg 2-Aminotiazola u 1 ml DMSO, 5 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =0,89 (6H); 1,28 (3H); 2,12 (IH); 4,05 (2H); 4,24 (2H); 7,25 (IH); 7,42 (IH); 8,32 (IH); 11,95 (IH); ppm.
Primer 266
Etilestar(Eili Z)-Cijano-{3-izobutil-5-(E/Z)-[(6-metoksi-piridin-3-
ilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-(Z)-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 63, varijanta postupka C, dobija se iz 32 mg analogno primeru c) dobijenog N-/zo-Butilderivata i 13 mg 2-Metoksi-4-amino-piridina u 1 ml DMSO, 8 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =0,88 (6H); 1,27 (3H); 2,12 (IH); 3,82 (3H); 4,08 (2H); 4,22 (2H); 6,82 (2H); 7,78 (IH); 8,18 (2H); 8,31 (2H, Z-izomer) ;11,25 (IH); 11,30 (IH,Z- izomer)ppm.
Primer 267
Etilestar(E iliZ)-Cijano-(3-etiI-5-(E/Z)-{[4-(4-metiIamino-benzil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 64, varijanta postupka D, dobija se iz 30 mg analogno primeru c) opisane supstance i 21 mg 4-(4-N-Metilaminobenzil)-fenilamina u 1 ml DMSO, 9 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,0 (2H); 1,15 (2H); 1,28 (3H); 2,62 (3H); 3,02 (IH); 3,74 (2H); 4,23 (2H); 5,43 (IH); 6,46 (2H); 6,93 (2H); 7,16 84H); 8,05 (IH); 8,35 (IH, Z-izomer); 11,16 (IH); 11,25 (IH, Z-izomer) ppm.
Primer 268
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-hidroksifenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka D, dobija se iz 50 mg u primeru c) opisane supstance i 20 mg 4-Hidroksianilina u 1 ml EtOH, 37 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,24 (6H); 4,20 (4H); 6,75 (2H); 7,15 (2H); 7,21 (2H, Z-izomer); 8,35 (IH, Z-izomer); 9,40 (IH); 9,45 (IH, Z-izomer); 11,45 (IH); 11,60 (IH, Z-izomer) ppm.
Po analognom načinu postupka prema varijantama postupka B), C) ili D) dobijaju se i sledeća jedinjenja:
Po analognom načinu postupka, prema varijantama postupka B), C) ili D) dobijaju se i sledeća jedinjenja :
Po analognom načinu postupka, prema varijantama postupka B), C) ili D) dobijaju se i sledeća jedinjenja<:>
Po analognom načinu postupka, prema varijantama postupka B), C) ili D) dobijaju se i sledeća jedinjenja :
Po analognom načinu postupka, prema varijantama postupka B), C) ili D) dobijaju se i sledeća jedinjenja :
Po analognom načinu postupka, prema varijanti postupka C) odnosno D) dobijaju se i sledeća jedinjenja :
Primer 479
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(3-morfoIin-4-il-propil karbamoil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetna kiselina
U suspenziju od 39 mg u primeru 25) opisanog u 1 ml DMF se prvo doda rastvor od 0,018 ml trietilamina i 42 mg TBTU u 0,5 ml DMF. Zatim se tome doda 19 mg N-(3-Aminopropil)-morfolina u 0,5 DMF. Smeša se preko noći mućka na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari, a dobijeni sirovi proizvod prečišćava preparativnom HPLC. Dobija se 11 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d5): 5 =1,32-1,48 (6H); 1,77-1,90 (2H); 2,52-2,68 (6H); 3,58 (2H); 3,70-3,80 (4H); 4,23-4,35 (2H); 4,40-4,50 (2H); 7,1 (2H); 7,85 (2H); 8,03 (IH); 9,00 (IH); 11,65 (IH) ppm.
Primer 480
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{5-(E/Z)-[(4-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-karbamoiI]-metiI}-feniIamino-metiIen]-3-etiI-4-okso-tiazoIidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Po analognom načinu postupka kao u primeru 479, dobija se 25 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera. 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,20-1,32 (6H); 2,80-2,88 (6H); 3,05 (3H); 3,20-3,26 (2H); 3,58-3,73 (4H); 4,18-4,43 (4H); 7,21 (2H); 7,28 (2H); 8,18 (IH); 8,78 (IH); 10,53 (IH) ppm.
Primer 481
Etilestar (EiliZ)-Cijano-[5-({4-[2-(2-dimetilamino-l,l-dimetil-etiIkarbamoil-etil]-fenilamino}-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-ilidenj-sirćetne kiseline
Po analognom načinu postupka kao u primeru 479, dobija se 17 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 6 =0,90 (6H); 1,20-1,32 (6H); 2,65-2,90 (10H); 3,03 (2H); 4,19-4,31 (4H); 7,17-7,29 (4H); 7,28 (2H); 8,18 (IH); 8,80 (IH); 10,50 (IH) ppm.
Po analognom načinu postupka dobijaju se i sledeća jedinjenja:
Primer 699
Etilestar(E iliZ)-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(7-hidroksi-naftalen-l-il-
amino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru
c) opisane supstance i 52,5 mg 7-Hidroksi-l-naftilamina 91,8 mg proizvoda. 1 H-NMR (DMSO-d6, lagerovano preko K2C03, glavni izomer): 5 = 1,13-1,35 (6H); 4,08-4,39 (4H); 7,16 (IH); 7,23-7,38 (3H); 7,73 (IH); 7,84 (IH); 8,05 (IH); 9,99 (IH); 10,57 (IH) ppm.
Primer 700
Etilestar(E iliZ)-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(5-hidroksi-naftalen-2-il-
amino)-metilen]-4-okso-tiazoIidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru c) opisane supstance i 47,8 mg 5-Hidroksi-2-naftilamina 111 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, lagerovano preko K2C03, glavni izomer): 5 = 1,26 (3H); 1,27 (3H); 4,18-4,34 (4H); 6,76 (IH); 7,22-7,35 (2H); 7,44 (IH); 7,70 (IH); 8,10 (IH); 8,36 (IH); 10,11 (IH); 10,70 (IH) ppm.
Primer 701
Etilestar(E iliZ)-(5-(E/Z)-{[4-(2-karboksi-etilkarbamoil)-fenil -
amino]-metilen}-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-cijano sirćetne
kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru c) opisane supstance i 68,7 mg 3-(4-Amino-benzoliamino)-propionske kiseline 111 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, lagerovano preko K2C03, glavni izomer): 5 = 1,24 (3H); 1,27 (3H); 2,46-2,54 (2H); 3,38-3,50 (2H); 4,18-4,31 (4H); 7,37 (2H); 7,83 (2H); 8,27 (IH); 8,46 (IH); 10,6 (široko, 2H) ppm.
Primer 702
Etilestar (EiliZ)-{(5-(E/Z)-[(4-KarboksimetiIsulfanil-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijano sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru c) opisane supstance i 60,5 mg (4-Amino-fenilsulfani)-etanske kiseline 112 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, lagerovano preko K2C03, glavni izomer): 5 = 1,24 (3H); 1,27 (3H); 3,74 (2H); 4,16-4,32 (4H); 7,25-7,41 (4H); 8,18 (IH); 10,54 (IH); 12,74 (IH) ppm.
Primer 703
Etilestar(E iliZ)-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(lH-indol-6-ilamino)-meti-
len]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru
c) opisane supstance i 43,6 mg lH-indol-6-ilamina 81,6 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 6 =1,24 (3H);
1,26 (3H); 4,15 - 4,32 (4H); 6,42 (IH); 7,33 - 7,43 (2H); 7,47 (IH); 8,19 (IH); 10,59 (IH); 11,14 (IH) ppm.
Primer 704
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-l(3-hidroksi-4-metil-fenil-amino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru c) opisane supstance i 40,6 mg 5-Amino-2-metil-fenola 89,9 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1,26 (3H); 4,16 - 4,29 (4H); 6,66 (IH); 6,71 (IH); 7,03 (IH); 8,04 (IH); 9,56 (IH); 10,49 (IH) ppm
Primer 705
Etilestar (E ili Z)-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(3-hidroksi-4-metoksi-fenil-
amino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru c) opisane supstance i 46 mg 5-Amino-2-metoksi-fenola 88 mg proizvoda.<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1,26 (3H); 3,75 (3H); 4,16 - 4,30 (4H); 6,67 - 6,79 (IH); 6,90 (IH); 8,02 (IH); 9,31 (IH); 10,42 (IH) ppm.
Primer 706
Etilestar (E ili Z)-{5-(E/Z)-[(4-Brom-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazoIidin~2-iliden}-cijanosirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98 mg u primeru c) opisane supstance i 56,8 mg 4-Bromanilina, 90,7 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
1,26 (3H); 4,17 - 4,31 (4H); 7,29 (2H); 7,52 (2H); 8,18 (IH); 10,55 (IH) ppm.
Primer 707
Etilestar(E iliZ)-[Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-(ftalazin-5-ilamino-
metilen)-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 196 mg u primeru c) opisane supstance i 106 mg Ftalazin-5-ilamina 172 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,26 (3H);
1,27 (3H); 4,17 - 4,35 (4H); 7,84 - 8,06 (3H); 8,21 (IH); 9,68 (IH); 9,94 (lH);10,98(lH)ppm.
Primer 708
Etilestar (EiliZ)-[Cijano-{3-etil-5[(2-metil-l,3-diokso-2,3-dihidro-lH-izondol-5-(E/Z)-ilamino)-metiIen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98,0 mg u primeru c) opisane supstance i 58,0 mg 4-Amino-N-metilftalimida 108 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,26 (3H); 1.28 (3H); 3,05 (3H); 4,16 - 4,37 (4H); 7,67 (IH); 7,72 (IH); 7,79 (IH); 8.29 (IH); 10,57 (IH) ppm.
Primer 709
Etilestar(E iliZ)-[Cijano-{3-etiI-5-(E/Z)-[(5-metil-lH-[l,2,4]-triazol-3-ilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98,0 mg u primeru c) opisane supstance i 32,4 mg 3-Amino-5-metil-l,2,4-triazola, 95,0 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,23 (3H); 1,26 (3H); 2,33 (3H); 4,23 (4H); 8,30 (IH); 11,31 (IH); 13,39 (IH) ppm.
Primer 710
Etilestar(E ili Z)-[Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(5-metil-lH-[l,2,4]-triazol-3-iIamino)-metilen]-4-okso-tiazoIidin-2-iIiden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 98,0 mg u primeru c) opisane supstance i 43,9 mg 5-Aminoindazola 101 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer):5 =1,25 (3H);
4,23 (2H); 4,25 (2H); 7,37 (IH); 7,55 (IH); 7,68 (IH); 8,04 (IH) 8,23 (IH); 10,62 (IH); 13,09 (IH) ppm.
Primer 711
Etilestar(E iliZ)-[Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(lH-indazol-7-ilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 148,2 mg u primeru c) opisane supstance i 146,5 mg 7-Aminoindazola 64 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,26 (3H); 4,14-4,35 (4H); 6,99 - 7,18 (IH); 7,31 (IH); 7,44-7,63 (IH); 8,07-8,30 (2H); 10,20 (IH); 13,04 (IH) ppm.
Primer 712
Etilestar (E ili Z)-[Cijano-{3-etil-4-okso-5-(E/Z)-[(l-okso-2,3-dihidro-lH-izoindol-4-iIamino)-metilen]-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 111 mg u primeru c) opisane supstance i 200 mg 4-Amino-2,3-dihidro-izoindol-l-ona 214 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,15 (3H); 1,17 (3H); 4,04 - 4,22 (4H); 7,31 - 7,44 (3H); 8,07 (IH); 8,56 (IH); 10,26 (IH) ppm.
Primer 713
Etilestar(E ili Z)-[Cijano-{3-etil-4-okso-5-(E/Z)-[(l-okso-l,2-dihidro-izohinolin-5-ilamino)-metilen]-tiazolidin-2-iIiden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 111 mg u primeru c) opisane supstance i 204 mg 5-Amino-2H-izohinolin-l-ona 284 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,23 (3H); 1,25 (3H); 4,13 - 4,30; 6,74 (IH); 7,26 (IH); 7,43 - 7,63 (2H); 8,00 - 8,11 (2H); 10,50 (IH); 11,41 (IH) ppm.
Primer 714
Etilestar (E ili Z)-[[5-(E/Z)-({4-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-fenilamino}-metiIen)-3-etiI-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-cijanosirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 296 mg u primeru c) opisane supstance i 212 mg 4,4'-Etilendianilina 178 mg proizvoda. 1 H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
1,26 (3H); 2,71 (4H); 4,14-4,32 (4H); 4,82 (2H); 6,47 (2H); 6,85 (2H); 7,10-7,25 (4H); 8,18 (IH); 10,51 (IH) ppm.
Primer 715
Etilestar(E iliZ)-[(5-(E/Z)-{[4-Amino-benziI)-fenilamino]-metilen}-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-cijanosirćetne kiseline
Analogno primeru 1, varijanta postupka B, dobija se iz 980 mg u primeru c) opisane supstance i 645 mg Bis-(4-Aminofenil)-metana 1,24 g proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1,27 (3H); 3,70 (2H); 4,15 - 4,30 (4H); 4,88 (2H); 6,49 (2H); 6,86 (2H); 7,16 (2H); 7,24 (2H); 8,15 (IH); 10,52 (IH) ppm.
Primer 716
Etilestar (EiliZ)-[Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[4-(3-etil-tioureido)-benzil]-fenilamino}-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
U rastvor od 89,7 mg jedinjenja dobijenog u primeru 715 u 0,1 ml DMSO doda se 17,5ul Etilizotiocijanata i meša 18 sati na 25 °C. Nakon toga zagreva se na 50°C, Filtrira preko G-4 frite i ispere etanolom. Posle sušenja u vakuumu dobija se 66,0 željenog proizvoda.<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,09 (3H); 1,24 (3H); 1,26 (3H); 3,46 (2H); 3,87 (2H); 4,115 - 4,30 (4H); 7,66 (IH); 8,17 (IH); 9,36 (IH); 10,52 (IH) ppm.
Primer 717
Etilestar (E ili Z)-[Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-({4-[4-(3-fenil-
ureido)-benzil]-fenilamino}-metilen)-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne
kiseline
Analogno primeru 716, dobija se iz 89,7 mg u primeru 715 opisane supstance i 21,7 pl Fenilizocijanata 92 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1,26 (3H); 3,85 (2H); 4,16 - 4,30 (4H); 6,95 (IH); 7,13 (2H); 7,17 - 7,32 (6H); 7,36 (2H); 7,43 (2H); 8,17 (IH); 8,59 (2H); 10,53 (IH) ppm.
Primer 718
Etilestar (E ili Z)-[Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[4-(3-metoksimetil-urei-do)-benzil]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline
Analogno primeru 716, dobija se iz 89,7 mg u primeru 715 opisane supstance i 17,4 ul Metoksimetilizocijanata 85 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1,26 (3H); 3,18 (3H); 3,82 (2H); 4,16 - 4,29 (4H); 4,50 (2H); 6,91 (IH); 7,18 (2H); 7,24 (2H); 7,32 (2H); 8,16 (IH); 8,56 (IH); 10,52 (IH) ppm
Primer 719
Etilestar (E ili Z)-[Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-({4-[4-(3-fenil-tio-ureido)-benzil]-feniIamino}-metiIen)-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline
Analogno primeru 716, dobija se iz 89,7 mg u primeru 715 opisane supstance i 24 ul Fenilizotiocijanata 91 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 8 =1,24 (3H); 1,26 (3H); 3,88 (2H); 4,17 - 4,30 (4H); 7,14 (IH); 7,15 - 7,41 (9H); 7,46 (2H); 8,17 (IH); 9,73 (2H); 10,53 (IH) ppm.
Primer 720
Etilestar (E ili Z)-[Cijano-[5-(E/Z)-({4-[4-(3-etoksikarbonilmetil-ureido)-benzil]-fenilamino}-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline
Analogno primeru 716, dobija se iz 89,7 mg u primeru 715 opisane supstance i 23,0 ul etilestra izosijanatosirćetne kiseline 106 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1,26 (3H); 3,78 - 3,89 (4H); 4,17 - 4,30 (4H); 6,39 (IH); 7,07 (2H); 7,18 (2H); 7,24 (2H); 7,30 (2H); 8,17(1H); 8,71 (IH); 10,51 (IH) ppm.
Primer 721
Etilestar (E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometil-en-tiazolidin-2-iliden)-acetilamino]-sirćetnekiseline
60,0 mg u referentnom primeru x dobijene kiseline, rastvori se u 0,75 ml dimetilformamida, pomeša sa 67,1 mg TBTU i 21,1 mg Trietilamina i meša 30 minuta na 25°C. Potom se doda 16,2 mg hidrphlorida glicinmetilestra i meša 20 sati na 25°C. Razblaži se sa 200 ml etilacetata, jednom ispere sa 20 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i jednom sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Posle sušenja preko
natrijumsulfata i filtriranja upari se u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava debeloslojnom hromatografijom sa heksan/etilestar 1:1. Na ovaj način se dobija 25,1 mg željenog proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,26 (3H); 3,65 (3H); 3,91 (2H); 4,24 (2H); 7,07 (IH); 7,26 - 7,40 (4H); 8,06 (III); 8,12 (IH); 10,34 (IH) ppm.
Primer 722
(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-piridin-3-ilmetil-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru xx opisane kiseline i 22,6 mg 3-Pikolamina 47,3 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H); 4,23 (2H); 4,38 (2H); 7,07 (IH); 7,24 - 7,39 (4H); 7,80 (IH); 8,09 (IH); 8,43 (IH); 8,49 (IH); 8,58 (IH); 10,29 (IH) ppm.
Primer 723
(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-
din-2-iliden)-N-(3-imidazol-l-il-propil)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru xx) opisane kiseline i 26,2 mg l-(3-Aminopropil)-imidazola 34,1 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H); 1,93 (2H); 3,17 (2H); 3,97 (2H); 4,23 (2H); 6,90 (IH); 7,05 (IH); 7,20 (III); 7,24 - 7,39 (4H); 7,66 (IH); 7,78 (IH); 8,11 (III); 10,31 (IH) ppm.
Primer 724
(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-fcnilaminometilen-tiazoli-
din-2-iliden)-N-(4-fluoro-benziI)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 43,6 mg 4-Fluorbenzilamina 122,3 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 4,23 (2H); 7,06 (IH); 7,15 (2H); 7,25 - 7,42 (6H); 8,09 (IH); 8,34 (IH); 10,29 (IH) ppm.
Primer 725
(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazoli-
din-2-iIiden)-N-(3-morfolin-4-iI-propil)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru xx) opisane kiseline i 30,1 me 4-(3-Aminopropil)-morfolina 34,9 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1,64 (2H); 2,27 - 2,39 (6H); 3,25 (2H); 3,61 (4H); 4,22 (2H); 7,05 (IH); 7,22 - 7,39 (4H); 7,76 (IH); 8,10 (IH); 10,30 (IH) ppm.
Primer 726
(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazoIi-din-2-iliden)-N-(2-morfoIin-4-iI-etil)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru xx) opisane kiseline i 37.2 mg 4-(2-Aminoetil)-morfolina 37.2 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 2,35 - 2,47 (6H); 3,30 (2H); 3,57 (4H); 4,22 (2H); 7,06 (IH); 7,24 - 7,40 (4H); 7,54 (IH); 8,10 (IH); 10,31 (IH) ppm.s
Primer 727
(E iliZ)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-[3-(2-okjso-pirolidin-l-il)-propil]-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru xx) opisane kiseline i 29,6 mg l-(3-Aminopropil)-2-pirolidinon 36,7 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 8 =1,24 (3H); 1.65 (2H); 1,93 (2H); 2,23 (2H); 3,08 - 3,23 (4H); 3,28 -3,38 (2H); 4,22 (2H); 7,05 (IH); 7,22 - 7,38 (4H); 7,66 (IH); 8,11 (IH); 10,33 (IH) ppm.
Primer 728
(E ili Z)-[2-Cijano-N-cikloheksiI-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilamino-metiIen-tiazoIidin-2-iliden)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru xx) opisane kiseline i 21,1 mg Cikloheksilamina 24,4 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 1.25 - 1,80 (10H); 4,22 (2H); 6,87 (IH); 7,07 (IH); 7,18 -7,40 (4H); 8,08 (IH); 10,27 (IH) ppm.
Primer 729
Etilestar (E ili Z)-[4-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilenamino-
metilen-tiazolidin-2-iliden)-acetiIamino]-piperidin-l-karbonske
kiseline
Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg, u primeru xx) opisane kiseline i 36,0 mg etilestra 4-Aminopiperidin-l-karbonske kiseline, 41,2 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,19 (3H); 1,24 (3H); 1,50 (2H); 1,65 - 1,80 (2H); 2,85 (2H); 3,84 (IH); 3,96 (2H); 4,04 (2H); 4,22 (2H); 7,05 (IH); 7,19 -7,43 (5H); 8,11 (IH); 10,29 (IH) nnm.
Primer 730
(E ili Z)-I2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-(3-hidroksi-propil)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 26,2 mg 3-Amino-l-propanola 61,6 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,23 (3H); 1,63 (2H); 3,36 (2H); 3,46 (2H); 4,23 (2H); 4,53 (IH); 7,05 (IH); 7.20 - 7,38 (4H); 7,62 (IH); 8,10 (IH); 10,29 (IH) ppm.
Primer 731
(E ili Z)-|2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-
din-2-iliden)-N-(4-metoksi-benziI)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru xx) opisane kiseline i 38,3 mg 4-Metoksibenzilamina, 35,7 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,23 (3H); 3,73 (3H); 4,22 (2H); 4,27 (2H); 6,88 (2H); 7,04 (IH); 7.20 - 7,37 (6H); 8,06 - 8,23 (2H); 10,28 (IH) ppm.
Primer 732
(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-etil]-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru xx) opisane kiseline i 38,3 mg 2-(4-Hidroksifenil)-etilamina, 19,4 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 2,67 (2H); 3,32 (2H); 4,21 (2H); 6,70 (2H); 6,88 (IH); 7.13 - 7,38 (5H); 8,15 (IH); 9,18 (IH); 10,32 (IH) ppm.
Primer 733
(E ili Z)-[N-Alil-2-cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)- acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru xx) opisane kiseline i 16 mg Alilamina, 65,3 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 3,79 (2H); 4,22 (2H); 5,06 (IH); 5,12 (IH); 5,84 (IH); 7,13 (IH); 7.19 - 7,37 (4H); 7,65 - 7,76 (IH); 8,12 (IH); 10,29 (IH) ppm.
Primer 734
(E ili Z)-f-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-(2-hidroksi-eti!)- acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru xx) opisane kiseline i 17,1 mg Etanolamina, 15,1 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,22 (3H); 3,25 (2H); 3,46 (2H); 4,21 (2H); 4,73 (IH); 7,00 (IH); 7.10 - 7,39 (5H); 8,16 (IH); 10,32 (IH) ppm.
Primer 735
(E ili Z)-[-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-
din-2-iIiden)-N-(4-hidroksi-butil)- acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru xx) opisane kiseline i 24,9 mg 4-Amino-l-butanola, 57,9 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): S =1,22 (3H); 1,37 - 1,56 (4H); 3,17 (2H); 3,40 (2H); 4,21 (2H); 4,39 (IH); 7,01 (IH); 7,12 - 7,39 (5H); 8,15 (IH); 10,32 (IH) ppm.
Primer 736
(E ili Z)-[-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoIi-din-2-iliden)-N-(6-hidroksi-heksilV acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru xx) opisane kiseline i 32,7 mg 4-Amino-l-heksanola, 10,7 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,16 - 1,53 (1 IH); 3,15 (2H); 3,38 (2H); 4,21 (2H); 4,34 (IH); 7,01 (IH); 7,14 - 7,40 (4H); 8,13 (IH); 10,28 (IH) ppm.
Primer 737
(E ili Z)-[-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 10 mg u primeru xx) opisane kiseline i 0,1 ml jednog ca. 7 M rastvora amonijaka u metanolu, 73,lmg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 4,22 (2H); 7,05 (IH); 7,09 - 7,40 (6H); 8,10 (IH); 10,34 (IH) ppm.
Primer 738
(E ili Z)-fN-Etil-2-cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-acetamid
Analogno primeru 721, dobija se iz 200 mg u primeru xx) opisane kiseline i 0,35 ml jednog ca. 2 M rastvora Etilamina u THF-u, 144mg proiz- voda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,07 (3H); 1,23 (3H); 3,21 (2H);4,22 (2H); 7,06 (IH); 7,22 - 7,40 (4H); 8,10 (IH); 10,28 (IH) ppm.
Primer 739
Propilestar(Eili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometil-
en-tiazoIidin-2-iliden)-3-hidroksi-sirćetne kiseline
100 mg u referentnom primeru x dobijene kiseline rastvori se u 1,25 ml dimetilformamida, pomeša sa 112 mg TBTU, 34,5 ul Trietilamina, 10 mg 4-N,N-dimetilaminopiridina i 50,6 ul 1,3-Propandiola i meša 4 sata izmedju 60 i 90 °C i 16 sati na 25°C. Razblaži se sa 70 mletilacetata, ispere jednom sa 10 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata, jednom sa 10 ml 0,1N sumporne kiseline ijednom sa 10 ml vode. Posle sušenja preko natrijumsulfata i filtriranja, upari se u vakuumu. Dobijeni
sirovi proizvod prečišćava se stubnom hromatografijom na silikagelu i heksan / 0 - 100% etilacetat / 0 - 20% etanol. Na ovaj način se dobija 29,8 mg željenog proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H); 1,79 (2H); 4,19-4,31(411); 4,57 (IH); 7,10 (IH); 7,29-7,41 (4H); 8,21 (IH); 10,55 (IH) ppm.
Primer 740
Etilestar (E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-
tiazolidin-2-iliden)-2-(hidroksi-etoksi)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 66,0 ul Dietilenglikola, 59,6 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H); 3,46 - 3,54 (4H); 3,69 (2H); 4,20 - 4,35 (4H); 4,62 (IH); 7,10 (IH); 7,29 - 7,41 (4H); 8,22 (IH); 10,55 (IH) ppm.
Primer 741
Etilestar(E iliZ)-[Cijano-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-
tiazolidin-2-iliden)-2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 139 ul Trietanolamina, 17,9 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H); 2,63 (4H); 2,83 (2H); 3,44 (4H); 4,17-4,41 (6H); 7,06 - 7,15 (IH); 7,25-7,42 (4H); 8,17 - 8,26 (IH); 10,48 - 10,62 (IH) ppm.
Primer 742
Fenilestar (E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-
tiazolidin-2-iliden)-4-hidroksimetil-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 86,9 mg 4-Hidroksibenzilalkohola, 47,1 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 8 =1,30 (3H); 4,32 (2H); 4,52 (2H); 5,25 (IH); 7,09 (IH); 7,16 (2H); 7,23 - 7,44 (6H); 8,27 (IH); 10,66 (IH) ppm.
Primer 743
Fenilestar (E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-
tiazolidin-2-iliden)-4-(3-hidroksi-propil)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 106,5 mg 3-(4-hidroksifenil)propanola, 51,3 mg proizvoda. 1 H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,31 (3H); 1,73 (2H); 2,64 (2H); 3,43 (2H); 4,32 (2H); 4,49 (IH); 7,07 - 7,16 (3H); 7,26 (2H); 7,30 - 7, 43 (4H); 8,21 - 8,30 (IH); 10,60 - 10,70 (IH) ppm.
Primer 744
Fenilestar(Eili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-
tiazolidin-2-iliden)-3-(2-hidroksi-etil)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 89,3 u.1 2-(3-hidroksifenil)etanola, 32,8 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,31 (3H); 2,76 (2H); 3,63 (2H); 4,32 (2H); 4,67 (IH); 7,01 - 7,18 (4H); 7,23 - 7, 43 (5H); 8,22-8,31 (IH); 10,61 - 10,69 (IH) ppm.
Primer 745
4.4.4-Trifluorbutilestar-(E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenil-
aminometilen-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 34.5 ul 4.4.4-Trifluorbutanola, 28.0 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 6 =1,25 (3H); 1.90 (2H); 2.38 (2H); 4,18 - 4.33 (4H); 7.11 (IH); 7,28 - 7,44 (5H); 8.21 (IH); 10,56 (IH) ppm.
Primer 746
4-Hidroksimetilbenzilestar-(E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 96.7 mg 1,4-Benzoldimetanola, 39.4 mg proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H); 4.25 (2H); 4.49 (2H); 5.25 (2H); 7.11 (IH); 7,26 - 7,44 (8H); 8.21 (IH); 10,55 (IH) ppm.
Primer 747
2-(2-hidroksi-etiI)-feniIestar-(E ili Z)-[Cijano-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iIiden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru xx) opisane kiseline i 83,7 u.1 2-(Hidroksifenil)etanola, 32,0 mg proizvoda.
' H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,32 (3H); 2,69 (2H); 3,61 (2H); 4,32 (2H); 4,68 (IH); 7,02 - 7,44 (9H); 8.26 (IH); 10,65 (IH) ppm.
Primer 748
2-(4-brom-feniI)-2-okso-etilestar-(E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
300 mg kiseline dobijene u referentnom primeru x, rastvori se u smeši od 3 ml acetona i 0,9 ml DMSO i pomeša sa 73,8 mg litijumkarbonata i 277,6 mg 2,4'-Dibromacetofenona. Posle 18 satnog mešanja na 25 °C razblaži se sa 200 ml etilacetata i ispere dva puta sa sa po 20 ni polukoncentrovanog rastvora natrijumhlorida. Posle sušenja preko natrijumsulfata i filtriranja uparava se u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod prečišćava se stubnom hromatografijom na silikagelu i heksan 0 - 40% etilacetat. Na ovaj način se dobija 278,4 mg željenog proizvoda.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H); 4,26 (2H); 5,59 (2H); 7,08 (IH); 7,13 - 7,48 (4H); 7,63 - 8,05 (4H); 8.24 (IH); 10,56 (IH) ppm.
Dobijanje medjujedinjenja koja mogu prvenstveno da se upotrebe za dobijanje tiazolidinona prema pronalasku:
Primer a)
Etilestar cijano-etiltiokarbamoil-sirćetne kiseline
Smeši od 5 g etilestra cijanosirćetne kiseline i 5 ml trietilamina doda se na 25°C 4,25 ml Etilizotiocijanata. Zatim se meša 6 sati na 50°C. Potom se reakciona smeša upari u vakuumu. Ostatak se podigne u etanol i izlije u 150 ml ledene 1 normalne sone kiseline. Ostavi se da se meša 3 sata na 25°C a potom odfiltruje ostatak. Dobijena čvrsta materija se ispira vodom. Dobija se 7 g proizvoda.
Primer b)
Etilestar (E ili Z)-Cijan-(3-etil-4-okso-tiazoIidin-2-iliden) sirćetne kiseline
7,82 g u primeru a) opisanog jedinjenja rastvori se u 100 ml Tetrahudrofurana. Lagano se dodaje rastvor od 3,9 ml Bromacetilhlorida i ostavi da se meša 8 sati na 25°C. Tada se reakciona smeša izlije na zasićeni vodeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ostavi se da se meša 1 sat a potom ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod prekristališe se iz smeše etilacetat /diizo-propilestar. Dobija se 7,7 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H); ppm
Primer c)
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(5-(E/Z)etoksimetilen-3-etiI-4-okso-tiazo-lidin-2-iliden) sirćetne kiseline
Smeša od 1,54 g u primeru b) opisane supstance, 2,5 ml Trietilorto-ormijata i 3,5 ml anhidrida sirćetne kiseline kuva se 8 sati uz refluks. Nakon toga se reakciona smeša izlije u ledenu vodu. Meša se još tri sata pa se ostatak potom odfiltruje. Dobijena čvrsta materija se ispere vodom. Dobija se 1,28 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 6 = 1,38 (9H); 4,20 - 4,40 (6H); 7,72 (IH); ppm
Primer d)
Dietilestar 2-Etiltiokarbamoil malonske kiseline
Analogno primeru a) dobija se iz 6 g dietilestra malonske kiseline , 5,7 ml trietikamina i 4,9 ml etilizotiocijanata 8,5 g proizvoda.
Primer e)
Dictilestar 2-(3-Etil-4-okso-tiazoIidin-2-iliden)-malonske kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 12,5 u primeru d) opisane supstance i 5 ml Bromacetilhlorida u tetrahidrofuranu 10,2 g proizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 5=1,16 (3H); 1,25 (3H); 1,31 (3H); 3,66 (2H); 3,76 (2H); 4,20-4,35 (4H) ppm. Primer f) Dietilestar 2-(5-(E/Z)EtoksimetiIen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-malonskc kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 1,8 u primeru e) opisane supstance, 2,5 ml trietilortoformijata i 3,5 ml anhidrida sirćetne kiseline 1,3 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,15 - 1,40 (12H); 3,75 (2H); 4,20 - 4,45 (6H); 7,75 (IH) ppm.
Primer g)
2,2-Dicijano-A^-etil-tioacetamid
Analogno primeru a) dobija se iz 20 g dinitrila malonske kiseline, 20 ml trietilamina i 17 ml etilizotiocijanata 31,8 g proizvoda.
Primer h)
2-(3-Etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-maIononitril
Analogno primeru b) dobija se iz 8,37 g u primeru g) opisane supstance i 4,8 ml Bromacetilhlorida u tetrahidrofuranu 8,1 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,36 (3H); 4,00 (2H); 4,19 (2H) ppm.
Primer i)
2-(5-(E/Z)-Etoksimetilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-malononitril
Analogno primeru c) dobija se iz 3,4 g u primeru h) opisane supstance 6,9 ml trietilortoformijata i 9,6 ml anhidrida sirćetne kiseline 3,4 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,31 (3H); 1,39 (3H); 4,18 - 4,35 (4H); 7,81 (IH) ppm.
Primer j)
Propilestar Cijano-karbamoil-sirćetne kiseline
Analogno primeru a) dobija se iz 3,5 g propilestra cijanosirćetne kiseline, 3,5 ml trietilamina i 2,55 ml etilizotiocijanata, 5,6 g poizvoda.
Primer k)
Propilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-4-okso-tiazoIidin-2-iIiden)sirćetne
kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 7 g u primeru 1 opisanog jedinjenja i 2,7 ml bromacetilhlorida u 100 ml tetrahidrofurana 4,95 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,00 (3H); 1,37 (3H); 1,73 (2H); 3,69 (2H); 4,20 (2H); 4,31 (2H)ppm.
Primer 1)
Propilestar (E iliZ)-Cijano-(5-(E/Z)-etoksimetilen-3-etil-4-okso-tiazo-lidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 4,95 g u primeru 2 opisanog jedinjenja, 7,45 ml trietilortoformijata i 10 ml anhidrida sirćetne kiseline 4,26 g proizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 5 = 0,99 (3H); 1,30 - 1,45 (6H); 1,75 (2H); 4,15 - 4,30 (4H); 4,38 (2H); 7,71 (IH) ppm.
Primerm)
Propilestar Cijano-etiltiokarbamoil-sirćetne kiseline
Analogno primeru a) dobija se iz 4 g propilestra cijanosirćetne kiseline, 4 ml trietilamina i 3 ml etilizotiocijanata, 5,6 g poizvoda.
Primern)
Propilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 6,7 g u primeru 1 opisanog jedinjenja i 3,15 ml bromacetilhlorida u 100 ml tetrahidrofurana 6,18 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,28 - 1,40 (9H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,13 (IH); ppm.
Primero)
Propilestar (E ili Z)-Cijano-(5-E/Z)-etoiksimetiIen-3-etil-4-okso-
tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 2 g u primeru 2 opisanog jedinjenja, 3 ml trietilortoformijata i 4,3 ml anhidrida sirćetne kiseline 1,77 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,25 - 1,45 (12H); 4,23 (2H); 4,37 (2H); 5,12 (IH); 7,70 (IH) ppm.
Primerp)
tert-Butilestar Cijano-etiltiokarbamoil-sirćetne kiseline
Analogno primeru a) dobija se iz 5 g /er/-Butilestra cijanosirćetne kiseline, 5,6 ml trietilamina i 5,6 ml etilizotiocijanata, 8 g poizvoda.
Primer q)
te/7-butiIestar (E ili Z)-Cijano-(3-etiI-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 9,8 g u primeru 1 opisanog jedinjenja i 3,3 ml bromacetilhlorida u 150 ml tetrahidrofurana 7,1 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,32 (3H); 1,55 (9H); 3,68 (2H); 4,30 (2H); ppm.
Primer r)
fe/"/-Butilestilestar (E ili Z)-Cijano-(5-E/Z)-etoiksimetilen-3-etiI-4-
okso-tiazo!idin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 6,16 g u primeru 2 opisanog jedinjenja, 8,8 ml trietilortoformijata i 12,6 ml anhidrida sirćetne kiseline 4,6 g proizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 5 = 1,30 - 1,45 (6H); 1,55 (911); 4,24 (2H); 4,35 (III); 7,69 (IH) ppm.
Primer s)
Benzilestar (E ili Z)-Cijano-(3-etiI-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne
kiseline.
Suspenziji od 0,4 g natrijumhidrida (60%-tna) u 5 ml dimetilformamida se na 0°C doda rastvor od 1,75 g benzilestra cijanosirćetne kiseline u 10 ml dimetilformamida. Meša se 10 minuta na 0°C pa se potom doda rastvor od 876 ul etilizotiocijanata u 5 ml dimetilformamida. Nakon toga se meša još 2 sata na 25°C. Tada se doda na 0°C rastvor od 1 ml bromacetilhlorida u 5 ml dimetilformamida i meša dalje 15 sati na 25 °C. Nakon toga se reakcioni rastvor izlije na zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se dihormetanom, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom heksan/etilacetat. Dobija se 1,1 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,35 (3H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,31 (2H); 7,30 - 7,48 (5H); ppm.
Primer t)
Benzilestar (E ili Z)-Cijano-(5-(E/Z)-etoksimetilen-3-etil-4-okso-
tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 11 g u primeru 1 opisanog jedinjenja, 1,49 ml trietilortoformijata i 2,1 ml anhidrida sirćetne kiseline 1,26 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,30 - 1,45 (6H); 4,25 (2H); 4,38 (2H); 5,29 (2H); 7,30 -7,48 (5H); 7,72 (IH) ppm.
Primer u)
2-Cijano-2-etiItiokarbamoil-AWV-dimetil-acetamid
Analogno primeru a) dobija se iz 3 g Dimetilcijanoacetamida, 4 ml trietilamina i 2,8 ml etilizotioizocijanata, 3,3 g poizvoda.
Primer v)
2-(E ili Z)-Cijano-2-(3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iIiden)-7V-A^-dimetil-acetamid
Analogno primeru b) dobija se iz 2,3 g, u primeru 1 opisanog jedinjenja, i 1,54 ml bromacetilhlorida u 70 ml tetrahidrofurana 1,77 g poizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 5 = 1,33 (3H); 3,05 - 3,20 (6H); 3,70 (2H); 4,24 (2H) ppm.
Primer vv)
2-(Eili Z)-Cijano-2-(5-(E/Z)-etoksimetilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-A<r->A<r->dimetil-acetamid
Analogno primeru c) dobija se iz 1,77 g u primeru 2 opisanog jedinjenja, 2,83 ml trietilortoformijata i 4,05 ml anhidrida sirćetne kiseline 1,65 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,30 - 1,40 (6H); 3,5 -3,15 (6H); 4,20 (2H); 4,30 (2H); 7,63 (IH) ppm
Primer x)
2-Cijano-N-etiI-3-okso-3-pentiI-tiopropionamid
Analogno primeru a) dobija se iz 1,5 g benzoilacetonitrila, 1,6 mltrietilamina i 1,45 ml etilizotiocijanata 2,24 g proizvoda.
Primer y)
2-(Eili Z)-(3-Etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-3-okso-3-feniI-propio-
nitril
Analogno primeru b) dobija se iz 2,24 g, u primeru 1 opisanog jedinjenja i 1,29 ml bromacetilhlorida u 50 ml tetrahidrofurana 1,82 g poizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 5 = 1,43 (3H); 3,71 (2H); 4,43 (2H); 7,48 - 7,60 (3H); 7,80 - 788 (2H) ppm.
Primer z) 2-(E ili Z)-(5-(E/Z)-Etoksimetilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iIiden)-3-okso-3-fenil-propionitriI
Analogno primeru c) dobija se iz 1,8 g, u primeru 2 opisanog jedinjenja, 2,52 ml trietilortoformijata i 3,63 ml anhidrida sirćetne kiseline 1,46 g poizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,38 - 1,50 (6H); 4,31 (2H); 4,49 (2H); 7,40 - 7,58 (311); 7,80 -7,88 (311) ppm.
Primer aa)
3-Etil-2-(E ili Z)-(2-okso-l,2-difeniI-etiliden)-tiazoliden-4-on
Suspenziji od 0,4 g natrijumhidrida (60%-tna) u 5 ml dimetilformamida se na 0°C doda rastvor od 1,96 g benzilfenilketona u 10 ml dimetilformamida. Meša se 10 minuta na 0°C pa se potom doda rastvor od 876 ul etilizotiocijanata u 5 ml dimetilformamida. Nakon toga se meša još 2 sata na 25°C. Tada se doda na 0°C rastvor od 1 ml bromacetilhlorida u 5 ml dimetilformamida i meša dalje 15 sati na 25 °C. Nakon toga se reakcioni rastvor izlije na zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se dihormetanom, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smeŠom heksan/etilacetat. Dobija se 1,24 g proizvoda. 1 H-NMR (CDCb): 5 = 0,74 (3H); 3,25 (2H); 3,70 (2H); 5,31 (2H); 7,10 - 7,30 (5H); ppm.
Primer ab)
(E ili Z)-(3-Etil-4-okso-tiazoIidin-2-iliden) fenil-acetonitril
Suspenziji od 0,4 g natrijumhidrida (60%-tna) u 5 ml dimetilformamida se na 0°C doda rastvor od 1,15 g benzilcijanida u 10 ml dimetilformamida. Meša se 10 minuta na 0°C pa se potom doda rastvor od 876 ul etilizotiocijanata u 5 ml dimetilformamida. Nakon toga se meša još 2 sata na 25°C. Tada se doda na 0°C rastvor od 1 ml bromacetilhlorida u 5 ml dimetilformamida i meša dalje 15 sati na 25 °C. Nakon toga se reakcioni rastvor izlije na zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se dihormetanom, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom heksan/etilacetat. Dobija se 1,4 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,45 (3H); 3,71 (2H); 4,30 (2H); 7,30 - 7,50 (5H); ppm.
Primer ac)
2-(tert-Butil-difenil-silaniloksi)-etilamin
Rastvoru od 15 ml 2-Aminoetanola u 150 ml N,N-dimetilformamida doda se na 0°C 34 g imidazola i 78 ml tert.Butildifenilsililhlorida. Zatim se meša 16 sati na 25°C. Reakciona smeša se potom izlije u ledeni tasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se etilacetatom, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatotgrafijom na silikagelu sa smešom od heksan/etilacetat. Dobija se 45,4 g proizvoda.
Primer ad)
ter/-Butil-(2-izotiocijano-etoksi)-difenilsi!an
Rastvoru od 18,7 g u primeru 1 opisanog jedinjenja u 250 ml tetrahidrofurana dodaje se lagano na 0°C rastvor od 5,23 ml tiofozgena u 50 ml tetrahidrofurana. Zatim se ostavi da se meša 1,5 sat na 25°C. Reakciona smeša se potom izlije na ledenu vodu. Ekstrahuje se etilacetatom, organska faza ispira zasićenim rastvorom natrrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom od heksan/etilacetat. Dobija se 7,9 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,08 (9H); 3,58 (2H); 3,79 (2H); 7,38 - 7,48 (6H); 7,65 -7,70 (4H) ppm.
Primer ae)
Etilestar[2-(/er/-Butil-difeniI-silaniIoksi)etiItiokarbamoii]-cijanosir-
ćetnekiseline
Rastvoru od 2,53 ml etilestra cijanosirćetne kiseline i 3,5 ml trietilamina doda se 8,9 g u primeru 2 dobijenog jedinjenja u 2 ml tetrahidrofurana. Meša se 16 sati na 75°C. Zatim se upari u vakuumu. Ostatak se podigne u etanol i izlije u ledenu 2 normalnu sonu kiselinu. Ostavi se da se meša jedan sat na 25°C, pa se ekstrahuje dihlormetanom. Organska faza se ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Dobija se 10,7 g proizvoda.
Primer af)
Etilestar(E iliZ)-{3-[2-(/er/-ButiI-difenil-siIaniIoksi)-etil]-4-okso-tia-
zolidin-2-iIiden}-cijanosirćetne kiseline
Rastvoru od 10,7 g u primeru 3 opisanog jedinjenja u 250 ml tetrahidrofurana dodaje se lagano rastvor od 2.2 ml Bromacetilhlorida u 20 ml tetrahidrofurana. Zatim se ostavi da se meša 5 sati na 25°C. i potom reakciona smeša izlije na zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ostavi se uz mešanje još jedan sat pa se ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrij umsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom od heksan/etilacetat. Dobija se 6,87 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 0,97 - 1,05 (9H); 1,34 (3H); 3,59 (2H); 3,95 (2H); 4,29 (2H); 4,58 (2H); 7,30 - 7,48 (6H); 7,55 - 7,65 (4H) ppm.
Primer ag)
Etilestar (E ili Z)-{3-[2-(ter/-Butil-difenil-silaniloksi)-etill-5-(E/Z)-etoksimetiIcn-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijanosirćetne kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 2 g, u primeru 4 opisanog jedinjenja, 1,57 ml trietilortoformijata i 2,2 ml anhidrida sirćetne kiseline 2,0 g poizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 5 = 0,95 - 1,00 (9H); 1,30 -1,48 (6H); 3,93 (2H); 4,22 -4,35 (4H); 4,62 (211); 7,30 - 7,45 (6H); 7,55 - 7,62 (4H); 7,68 (III) ppm.
Primer ah)
Etilestar Cijano-(2 metoksi-eti!tiokarbamoiI)-sirćetne kiseline
Analogno primeru a) dobija se iz 1,0 g etilestra cijanosirćetne kiseline, 1 ml trietilamina i 1,14 g 2-Metoksietilizotiocijanata 1,49 g proizvoda.
Primer ai)
Etilestar (E ili Z)- Cijano-[3-(2-metoksi-etiI)-4-okso-tiazolidin-2-ilid-
en]-sirćetne kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 1,49 g, u primeru 1 opisanog jedinjenja, i 645 ul bromacetilhlorida u 7 ml tetrahidrofurana 940 mg poizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,35 (3H); 3,35 (3H); 3,69 (2H); 3,74 (2H); 4,30 (2H); 4,56 (2H) ppm.
Primeraj)
Etilestar(E ili Z)-Cijano-[5-(E/Z)-etoksimetilen-3-(2-metoksi-etil)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetnekiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 940 mg, u primeru 2 opisanog jedinjenja, 1,3 ml trietilortoformijata i 1,8 ml anhidrida sirćetne kiseline 675 mg poizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,32 - 1,42 (6H); 3,33 (3H); 3,70 (2H); 4,20 -4,35 (4H); 4,59 (2H); 7,72 (IH) ppm.
Primer ak)
Etilestar Cijano-metiltiokarbamoil-sirćetne kiseline
Analogno primeru a) dobija se iz 5,0 g propilestra cijanosirćetne kiseline, 5 ml trietilamina i 3,6 g 2-Metilizotiocijanata 6 g proizvoda.
Primer al)
Etilestar(EiliZ)-Cijano-(3-metiI-4-okso-tiazolidin-2-iIiden)-sirćetne
kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 4,95 g, u primeru 1 opisanog jedinjenja, i 2,7 ml bromacetilhlorida u 100 ml tetrahidrofurana 4,35 mg poizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 8 = 1,35 (3H); 3,70 (3H); 3,73 (2H); 4,32 (2H) ppm.
Primer am)
Etilestar (E ili Z)- Cijano-[5-(E/Z)-etoksimetilen-3-(2-metoksi-etil)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 4,33 g, u primeru 2 opisanog jedinjenja, 7,4 ml trietilortoformijata i 10 ml anhidrida sirćetne kiseline 3,5 g poizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,32 - 1,42 (6H); 3,72 (3H); 4,20 -4,38 (2H); 7,71 (IH) ppm.
Primer an)
Izotiocijanato-ciklobutan
2 g Ciklobutilamina stavi se u 50 ml THF-a, na 0°C pomeša sa 2,3 ml tiofozgena i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa rastvorom natrijumbikarbonata i ekstrahuje etilacetatom. Po uklanjanju rastvarača dobija se 3 g jedinjenja iz naslova kao sirovog proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,63 - 1,93 (2H); 2,15 - 2,50 (4H); 4,05 (IH) ppm.
Primerao)
Etilestar Cijano-ciklobutiltiokarbamoil-sirćetne kiseline
Analogno primeru a) dobija se iz 2,7 g etilestra cijanosirćetne kiseline, 4,3 ml trietilamina i 3,0 g u primeru an) opisanog jedinjenja, posle prečišćavanja stubnom hromatografijom na silikagelu (dihlormetan/metanol 80:20) 2,6 g jedinjenja iz naslova.
Primer ap)
Etilestar (EiliZ)-Cijano-(3-ciklobutil-4-okso-tiazoIidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 2 g, u primeru ao) opisanog jedinjenja, i 1,1 ml bromacetilhlorida u tetrahidrofuranu posle prekristalizacije iz etanola 340 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,35 (3H); 1,70 - 1,95 (2H); 2,40 - 2,52 (2H); 2,70 - 2,90 (2H); 3,65 (2H); 4,30 (2H); 5,10 (IH) ppm.
Primer aq)
Etilestar (E ili Z)-Cijano-(3-ciklobutil-5-(E ili Z)-etoksimetiIen-4-
okso-tiazo!idin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru c) dobija se iz 450 mg, u primeru ap) opisanog jedinjenja, 0,66 ml trietilortoformijata i 0,93 ml anhidrida sirćetne kiseline posle prekristalizacije iz etanola 434 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,30 - 1,45 (6H); 1,70 -1,98 (2H); 2,35 - 2,52 (2H); 2,80 - 3,00 (2H); 4,15 - 4,38 (4H); 5,20 (IH); 7,65 (IH) ppm.
Primer ar)
Etilestar (E ili Z)-{5-(E/Z)-[(3-BrommetiI-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijanosirćetne kiseline
752 mg u primeru 60) opisanog jedinjenja, 2,70 g trifenilfosfina i 2,66 g tetrabromugljenika se rastvori u 100 ml THF-a i meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa vodom i ekstrahuje etilacetatom. posle prečišćavanja hromatografijom na silikageludobija se 685 mg jedinjena iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera. 1 H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,18 - 1,35 (6H); 4,18 - 4,32 (4H); 4,78 (2H); 7,16 (IH); 7,25 - 7,41 (2H); 7,45 (IH); 8.20 (IH); 10,60 (IH) ppm.
Primer as)
terZ-Butilestar 4-(3-{[2-((E ili Z)-Cijano-etoksikarboniI-metiIen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-(E/Z)-ilidenmetil]-amino}-benzil)-piperazin-karboksilne kiseline
Analogno primeru 225) dobija se iz 750 mg u primeru ar) opisanog jedinjenja, 700mg kalijumkarbonata i 480 mg 1-tert-Butiloksikarbo-nilpiperazina u 50 ml DMF-a, posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu, 680 mg jedinjena iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,16 - 1,32 (6H); 1,40 (9H); 2,21 - 2,40 (4H); 3,21 - 3,45 (4H); 3,46 (2H); 4,15 - 4,33 (4H); 7,04 (IH); 7,16- 7,47 (3H); 8,20 (IH); 10,56 (IH) ppm.
Primer at)
Etilestar(Eili Z)-Cijano-{3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-[(3-piperazin-l-il-metil-fenilamino)-metilen]-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
680 mg u primeru as) opisanog jedinjenja u 20 ml dihlormetana pomeša se sa 10 ml trifluorsirćetne kiseline i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rasvarač se oddestiluje na rotacionom uparivaču pa se dobije 850 mg sirovog proizvoda jedinjenja iz naslova kao pH zavisne 5-(E/Z)-smeše izomera.
Primer au)
2-(4-Amino-fenoksi)-etanol
2 g 2-(4-Nitrofenoksi)etanola se rastvori u 80 ml THF-a pomeša sa suspenzijom od 420 mg paladijuma na uglju u etanolu i hidrogenizuje preko noći na sobnoj temperaturi pod normalnim pritiskom. Reakciona smeša se filtrira preko celita i posle odstranjivanja rastvarača na rotacionom uparivaču dobija se 1,6 g jedinjenja iz naslova kao sirovi proizvod.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3,00 - 3,70 (3H); 3,85 -3,95 (2H); 3,95 - 4,08 (2H); 6,55 - 6,70 (2H); 6,70 - 6,84 (2H) ppm.
Primer av)
Etilestar(Eili Z)-Cijano(3-etil-5-(E/Z){[4-(2-jod-etoksi-fenilamino]-metiIen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
560 mg u primeru 219) opisanog jedinjenja, 440 mg trifenilfosfma i 144 mg imidazola se rastvori u 50 ml TFIF-a i u porcijama pomeša sa 426 mg joda i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa vodom i ekstrahuje etilacetatom. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 550 mg jedinjena iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,18 - 1,32 (6H); 3,51 (2H); 4,18- 4,30 (6H); 6,98 (2H); 7,27 (2H); 8.13 (IH); 10,50 (IH) ppm.
Primer aw)
Etilestar Cijano-ciklopropiltiokarbamoil-sirćetne kiseline
4,85 ml etilestra cijanosirćetne kiseline, 5,24 ml trietilamina i 5,0 g ciklopropilizotiocijanata se meša preko noći na 50°C. Dobijena reakciona
smeša sc razblaži sa 10 ml EtOH i lagano doda 1 M HC1 do 220 ml. Meša se 2 sata. Nastali talog se odfiltruje i ispira vodom. Čvrsta materija se rastvori u dihlormetanu i ispira zasićenium vodenim rastvorom natrijumhlorida. Organska faza se suši (MgSO^ i proizvod oslobodi rastvarača. Dobij eno je 6,9 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 = 0,78 (2H); 0,94 (2H); 1,29 (3H); 2,73 (IH); 4,18 (2H); 4,89 (IH); 11,18 (IH) ppm.
Primerax)
Etilestar(Eili Z)-Cijano-(3-cikIopropil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 6,9 g, u primeru ya) opisanog jedinjenja, 3,3 ml Bromacetilhlorida i 210 ml tetrahidrofurana posle prekristalizacije dietiletar/heksan 6,2 g proizvoda..
MS (CI/NH3) m/z = 270 (M+H20)<+>
Primeray)
Etilestar(E iliZ)-Cijano-(3-cikIopropil-5-(E ili Z)-etoksi-metilen-4-
okso-tiazoIidin-2(Z)-iliden)-sirćetne kiseline
Analogno primeru b) dobija se iz 6,22 g, u primeru yb) opisanog jedinjenja, 9,61 ml trietilortoformijata i 13,46 ml anhidrida sirćetne kiseline posle mešanja sa dietiletrom 4,22 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13): 5 =1,10 (2H); 1,37 (6H); 1,90 (2H); 3,12 (IH); 4,21 (2H); 4,31 (211); 7,65 (IH) ppm.
Primer az)
(E ili Z)-[Cijano-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-sirćetna kiselina
1,50 g u primeru 1 dobijenog estra rastvori se u 19 ml dioksana, pomeša sa 7,5 ml etanolnog rastvora kalijumhidroksida i potom meša 18 sati na 25°C. Razblaži se sa 150 ml vode, zakiseli sa 1 N sumpornom kiselinom na pH 2, čvrsta materija odfiltruje preko frite i suši u vakuumu na 70°C. Tako dobijeni proizvod se može koristiti u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
'H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 6 =1,232 (3H); 4,25 (2H); 7,08 (IH); 7,27 - 7,42 (4H); 8,14 (IH); 10,42 (IH); 13,05 (IH) ppm.
Primer ba)
Etilestar (E ili Z)-Cijano(3-etil-5-(E/Z){[4-(2-jod-etil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline
Analogno primeru av) dobija se iz 1,0 g u primeru 459) opisanog jedinjenja, 817 mg tri fenil fosfina, 267 mg imidazola i 793 mg joda posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 1,06 g jedinjena iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,19 - 1,32 (6H); 3,10 (2H); 3,46 (2H); 4,17 - 4,32 (4H); 7,20 - 7,31 (4H); 8.20 (IH); 10,50 (IH) ppm.
Primer bb)
tert-Butilestar (4-Hidroksifenil)-karbonske kiseline
3 g 4-Aminofenola rastvori se u 50 ml dihlormetana i pomeša na 0°C sa 15 ml diizopropilamina i 6,6 g Di-tert-butil-dikarbonata i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Posle vodene obrade i prekristalizacije iz etilacetat/heksan dobija se 1,06 g jedinjena iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
Primer bc)
tert-Butilestar [4-(3-Morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-karbonske kiseline
89 mg u primera bb) opisanog jedinjenja rastvori se u 4 ml butanona, pomeša sa 130 mg kalijumkarbonata, 356 mg tetrabutilamonijumjodida i 100 ul 4-(3-hlor-propil)-morfolina i meša 4 sata uz povratni hladnjak. Posle vodene obrade i prečišćavanja na silikagelu dobija se 160 mg jedinjena iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,46 (9H); 1,85 (2H); 2,28 - 2,45 (6H); 3,56 (4H); 3,93 (2H); 6,81 (2H); 7,31 (2H); 9,10 (IH) ppm.
Primer bd)
tert-Butilestar (3-Amino-fenil)-karbonske kiseline
5 g 1,3-Fenilendiamina rastvori se u 50 ml dihlormetana i pomeša na 0°C sa 15 ml diizopropilamina i 10,8 g Di-tert-butil-dikarbonata i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Posle vodene obrade i prekristalizacije iz etilacetat/heksan dobija se 4,74 g jedinjena iz naslova.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,50 (9H); 3,68 (2H); 6,35 (IH); 6,40 (IH); 6,52 (IH); 6,96 (IH); 7,04 (IH) ppm.
Primer be)
tert-Butilestar [3-(2-Metoksi-acetiIamino)-fenil]-karbonske kiseline
200 mg u primeru bd) opisanog jedinjenja rastvori se u 10 ml tetrahidrofurana i pomeša sa 400 ul trietilamina i 136 ul Metoksi-acetilhlorida i meša 18 sati na sobnoj temperaturi.
Posle vodene obrade i prečišćavanja na silikagelu dobija se 75 mg jedinjena iz naslova.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,45 (9H); 3,22 (3H); 3,95 (2H); 7,06 (IH); 7,15 (IH); 7,28 (IH); 7,83 (IH); 9,43 (IH); 9,70 (IH) ppm.
Primer bf)
tert-Butilestar (3-Akriloilamino-fenil)-karbonske kiseline
300 mg u primeru bd) opisanog jedinjenja rastvori se u 10 ml tetrahidrofurana i pomeša sa 400 ul trietilamina i 156 ul hlorida akrilne kiseline i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Posle vodene obrade i prečišćavanja na silikagelu dobija se 290 mg jedinjena iz naslova.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,49 (9H); 5,73 (IH); 6,24 (IH); 6,45 (IH); 7,05 (IH); 7,16 (IH); 7,40 (IH); 7,84 (IH); 9,47 (IH); 10,10 (IH) ppm.
Primerbg)
tert-Butilestar |3-(3-Morfolin-4-iI-propionilamino)-fenil]-karbonske kiseline
100 mg u primeru bf) opisanog jedinjenja rastvori se u 3 ml tetrahidrofurana i pomeša sa 158 ul trietilamina i 50 ul hlorida akrilne kiseline i meša 4 sati uz refluks. Posle vodene obrade i prečišćavanja na silikagelu dobija se 92 mg jedinjena iz naslova.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,47 (9H); 2,33 - 2,49 (6H); 2,60 (2H); 3,58 (4H); 7,03 (IH); 7,13 (IH); 7,30 (IH); 7,74 (IH); 9,34 (IH); 10,01 (IH) ppm.
Primer bh)
tert-Butilestar (3-EtensulfoniIamino-fenil)-karbonske kiseline
640 mg u primeru bd) opisanog jedinjenja rastvori se u 10 ml tetrahidrofurana i pomeša sa 1,3 ml trietilamina i 430 ul hlorida 2-hloretansulfonske kiseline i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Posle vodene obrade i prečišćavanja na silikagelu dobija se 550 mg jedinjena iz naslova.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,46 (9H); 6,04 (IH); 6,11 (IH); 6,65 - 6,80 (2H); 7,12 (2H); 7,40 (IH); 9,38 (IH); 9,91 (IH) ppm
Primer bi)
tert-Butilestar |3-(2-Morfolin-4-il-etansulfonilamino)-fenil]-karbon-skc kiseli
100 mg u primeru bh) opisanog jedinjenja rastvori se u 3 ml tetrahidrofurana i pomeša sa 139 u.1 trietilamina i 44 ul Morfolina i meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Posle vodene obrade i prečišćavanja na silikagelu dobija se 52 mg jedinjena iz naslova.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 =1,46 (9H); 2,30 (4H); 2,55 (2H); 3,21 (2H); 3,48 (4H); 6,78 (IH); 7,04 - 7,19 (2H); 7,40 (1H),9,33 (IH); 9,73 (IH) ppm.
Sledeći primeri opisuju biološko dejstvojedinjenja prema pronalasku:
PLK— asejenzima
Rekombinantni humani Plk-1 (6xHis) prečišćen je iz bakulovirusom inficirane ćelije insekta (Hi5).
10 ng (rekombinantno dobijenog, prečišćenog) PLK enzima se 90 minuta inkubira na sobnoj temperaturi sa biotiniliranim kazeinom i 33P-D-ATP kao supstratom u volumenu od 15 ul u 384wel Greiner Small Volume mikrotiterploči ( krajnje koncentracije u puferu: 660 ng/ml PLK; 0,7 ul kaseina, 0,5 uM ATP inkluzivno 400 nCi/ml 33P-y-ATP; 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2; 0,01% NP40; 1 nM DDT, proteazininhibitora; 0,1 mM Na2V03u 50 nM HEPES pH 7,5).Za prekidanje reakcije dodato je 5 u.1 stop rastvora (500 uM ATP; 500nMEDTA; l%Triton XI00; lOOng/ml Streptavidin coated SPA Beads u PBS). Posle zatvaranja mikrotitar ploče folijom Beads se sedimentiraju centrifugiranjem (10 min, 1500 obrtaja). Ugradnja 33P-y-ATP u kazein se odredjuje kao mera aktiviteta enzima preko (3- countinga. Mera aktiviteta inhibitora se poredi prema nekoj rastvaračkoj probi (= neometani aktivitet enzima = 0% inhibicije) i srednjoj vrednosti više sastava koji su sadržavali 300 ul Wortmanina (= potpuno suzbijen aktivitet enzima = 100% Inhibicija).
Test supstance su korišćene u različitim koncentracijama ( 0 ul, kao i u opsegu 0,01 - 30ul). Finalna koncentracija rastvarača dimetilsulfoksida iznosi u svim sastavima 1,5%.
Proliferacioniasej
Kultivisane humane MaTu čelije tumora se nanose na ploču u gustini od 5000 čelija/merna tačka na jednoj multititar ploči sa 96 rupa u 200 ul odgovarajućeg medijuma rasta. Posle 24 sata se ćelije jedne ploče (ploča nulte tačke) oboje kristal violetom (vidi dole), dok se medij um drugih ploča zamenjuje svežim medij umom kulture (200 ul) kome su dodate test supstance u različitim koncentracijama (0 uM, kao i u pdručju 0,01 - 30 uM; finalna koncentracija rastvarača dimetilsulfoksida iznosila je 0,5%). Ćelije su inkubirane 4 dana u prisustvu testsupstanci. Proliferacija ćelija odredjivana je bojenjem ćelija kristalvioletom: ćelije su fiksirane dodatkom od 20 pl/merna tačjka jednog 11%-tnog rastvora glutaraldehida 15 minuta na sobnoj temperaturi. Posle trostrukog ispiranja fiksiranih ćelija vodom ploče su sušene na sobnoj temperaturi. Ćelije su bojene dodatkom od 100 ul/merna tačka 0,1%-tnograstvora kristalvioleta (pH rastvora postavljen na pH3 dodatkom sirćetne kiseline). Posle trostrukog pranja oboienih ćeliia vodom ploče se suše na sobnoi temperaturi. Boia se izdvoji dodatkom 100 pl/merna tačka 10%-tnog rastvora sirćetne kiseline. Ekstinkcija je odredjivana fotometrijski na talasnoj dužini id 595nm. Procentualna promena rasta ćelija izračunata je normalizacijom mernih vrednosti na vrednosti ekstinkcije ploče nulte tačke (=0%) i ekstinkcije netretiranih (0 uM) ćelija (=100%).
Rezultati oba aseja navedeni su u tabeli koja sledi:
Opis slike
Slika 1 pokazuje funkciju PLK-1
Na njoj znače:
1. Ulazak u mitozu: Plk-1 aktivira CDC25 C. Ovo vodi aktiviranju CDK/ciklin B-kompleksa 2. Uključivanje mitoze: Plk-1 igra važnu ulogu za vreme ciklusa citokineze, posebno kod stvaranja bipolarnog vretenastog aparata i odvajanja hromozoma u toku kasnije fze mitoze. Plk-1 je potrebna takodje i u toku sazrevanja centrozoma i vezujhe na takozvane 'Kinezin-motore'. 3. Završetak mitoze: Plk-1 aktivira APC/C-kompleks (anaphaze promoting complex/cyclosome;Kotani et al. 1998;). APC/C katalizuje kao enzim E3-enzim poliubikvitinilaciju specifičnih supstrata kao na primer ciklina B. Ubikvitinilacija proteina ove vrste vodi na kraju do njihove razgradnje u proteazome. Ovo opet vodi redukovanju regulatora ćelijskih ciklusa unutar jedne kritične vrednosti i do izlaka iz faze mitoze u takozvani Gl-status ćelije.
(M->Gl-prelaz)

Claims (4)

1. Jedinjenja opšte formule I u kojoj X i Y su isti ili različiti i stoje za vodonik, Aril, Cijano, C3-C6- cikloalkil, ili za grupu -COOR<4>, CONR<15>-(CH2)nR<25>, -COOR<25>, -CONR<15>R<16> ili -COR<13>, R'jR11, r12 R15,R16, R<19>i R<20>su isti ili različiti i stoje za vodonik, CpCio-alkil, C2- do-alkenil, C2-C10-alkinil, (COOR<14>)-(CH2)n-, (C3-C6-cikloalkil)-C!-C4-alkilen, C3-C6-cikloalkil, fenilsulfonil, fenil-C3-C6-cikloalkil, CpCio-alkanoil, Ci-Cć-alkoksi-Cr C6-alkilen, Ci-C4-alkoksikarbonil-Ci-C4-alkilen, hidroksi-d-C4-alkilen, -C,-C6-alkil-0-Si(fenil)2-Cl-C6-alkil ili za grupe COOR14, -COR<13>, -S02R<18>, -(CH2)n-NR<15>R<16>, ili -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR<15>R<16>ili -NR<n>R<12>, ili ili stoje za u datom slučaju jedno- ili višestruko, jednako ili različito sa C]-C6-alkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-cikloalkoksi, fenilom, cijano, halogenom, hidroksi, C]-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, CrC4-alkilsulfanilom, benzilsulfanilom, fenilsulfanilom, dimetilamino, acetilamino, trifiuormetil, trifluormetoksi, triflu-ormetilsulfanilom, acetil, -CO-CrC6-alkilenom, 1-imino-etilom ili nitro supstituisani aril, heteroaril, heterociklil, aril-C]-C4-alkilen, heteroaril-Ci-C4-alkilen, ariloksi-Ci-C4-alki-len, heteroariloksi-Ci-C4-alkilen, ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-C]-C4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko fluorom supstituisani Ci-Cio-alkil, 2»3 .... ■■••> R i R su isti ili različiti i stoje ya vodonik, Cj-Cć-alkil, hidroksi- C]-C6-alkilen, C3-C6-cikloheksil ili za grupe -COOR<14>, - CONR<15>R16, -COR<13>, -S02R<18>, NR<n>R<12>, -(CH2)n-A, ili stoji za u datom slučaju jedno ili više puta isto ili različito sa CrC6-alkil, C3-C6xikloalkil, halo-CpCć-alkil, halo-Ci-C6-alkoksi, halogen, cijano, hidroksi-Ci-Cč-alkilen, hidroksi-Ci-C6-alkilenoksi, aril, heteroaril, heterociklil, -C]-C6-alkil-COOR<8>ili sa grupama -OR<10>, -COR<13>, - COOR<14>, -NR<n>R<12>, NR'^CO-NR<1>^<12>, -NR<n->CO-R<13>, -NR<n->S02-R<13>, -(CH2)n-CO-NR<15>R16,-SR<10>ili S02R<18>supstituisani aril, heteroaril ili heterocviklil, R4,R8,R9,R10 R13,R14,R17 i R 18 su isti ili različiti i stoje za CpCio-alkil, hidroksi-Ci-C6- alkilenoksi-CrC6-alkilen, Ci-C6-alkoksi-CO-CrC6-alkilen, -(CH2)n-CO-NR<15>5R<16>, C2-C10alkenil, C2-Ci0-alkinil, (C3-C6-cikloalkil)-CrC4—alkilen, halo-Ci-C6-alkil, hidroksi-Ci-C6-alkilen, (COOR<14>)-(CH2)n-, hidroksi-(CH2)n-0-(CH2)n, C3- 1112 Cć-cikloalkil, CpCio-alkanoil, ili za grupu -NR"R , -(CH2)n-CO-R<25>, -(CH2)n-NR<15>R16,COOR<14->(CH2)n- ili COR<13>, ili za u datom slučaju jedno- ili višestruko , isto ili različito sa C\- Ce -alkil, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, C3-C6-cikloalkiloksi, fenil, cijano, halogen, hidroksi-CrC6-alkil, C]-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, CrC4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, CrC4-alkilsulfanil, benzilsulfanil, fenilsulfanil, dimetilamino, acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetilsulfanil, acetil, -CO-Ci-C6-alkil, 1-iminoetil, ili nitro supstituisani aril, heteroaril, aril-Ci-C4-alkilen, heteroaril-C i -C4-alkilen, ariloksi-C i -C4-alkilen, heteroariloksi-CrC4-alkilen ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-Ci-C4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko sa fluorom supstituisani CrC10-alkil ili za grupe -NR<n>R<12>, -COR<13>, -S02<R18,>-(CH2)n-NR<15>R<16>, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16ili ili R2 i R3R<n>iR<12>R15iR16 i R19 i R<20>uvek medjusobno nezavisno, zajedno čine jedan 3 do 10- člani prsten koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više atoma azota, kiseonika ili sumpora. ili R stoji za vodonik a R stoji za grupu -fL-M) u kojoj L stoji za grupu -C(O)-, -S(0)2-, -C(0)N(R<7>)-, S(02)N(R<7>)-, -C(S)N(R<7>)-, C(S)N(R<7>)C(0)0-, -C(0)S-, a M stoji za vodonik,Ci-Ci0-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Ci0-alkinil, (C3-C6-cikloalkil)-Ci-C4-alkilen, C3-C6-cikloalkil, fenil-C3-C6-cikloalkil, CrCio-alkanoil, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkilen, CrC4-alkoksikarbonil-Ci-C4-alkilen, hidroksi-C]-C10-alkilen, ili za u datom slučaju jedno- ili višestruko, isto ili različito sa CrC4-alkil, C2-C6-cikloalkil, C3-C6-cikloalkoksi, fenil, cijano, halogen, fenoksi, benziloksi, halo-C]-C4-alkoksi, halo-CrC6-alkil, nitro, -CrC6-alkilCOOR<8>, -C2-C6-alkenilCOOR<8>, -C2-C6-alkinilCOOR<8>, -CrC6-alkilOR<9>, - C2-C6-alkenlOR<9>, -CrC6-alkinilOR<9>ili sa grupom -OR<10>, -NRnR<12>, COR<13>, -COOR<14>, -CONR<15>R<16>, -SR<17>, -S02<R18,>S02NR<19>R<20>, ili -C(NH)(NH2) supstituisani aril, heteroaril, aril-Ci-C4-alkilen, heteroaril-CrC4-alkilen, ariloksi-Ci-C4-alkilen, heteroariloksi-Ci-C4-alkilen ili aril-C]-C4-alkilenoksi-Ci-C4-alkilen ili zajedno- ili višestruko sa fiuorom supstituisani Ci-Cio-alkil a R stoji za vodonik, CpCio-alkil, C2-C]0-alkenil, C2-Ci0-alkiml, C3-C6-cikloalkil, (C3-C6-cikloalkil)-CrC4-alkilen, aril-C,-C4-A stoji za u datom slučaju supstituisani aril, heteroaril ili heterociklil, R 22 stoji za vodonik, hidroksi-Ci-C6-alkil, ili za grupu -ORi0, - NRnR<12>, -COR<13>, -CONR<15>R<16>, -S02R<18>, -NR<15->(C=S)-NR<16->(CH2)n-R24, -NR15-(C=0)-NR16-(CH2)n-R24, R 23 stoji za vodonik, iliCl-C6-alkil, R<24>stoji za vodonik, fenil, CrC6-alkoksi, ili za grupu —(CH2)n- COO-C,-C6-alkil, R<25>stoji za grupu -OR<10>ili za u datom slučaju jednom ili višestruko, isto ili različito sa halogenom, Ci-C6-alkil, hidroksi-C,-C6-alkil ili grupom OR<10>ili -COOR<14>supstituisani C2-C6-alkenil, fenil, piridil, imidazolil, morfolinil, piperidinil, Cs-Cg-cikloalkil ili m, p, k, svaki medjusobno nezavisno stoji za 0 ili 1, n stoji za 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ililO q stoji za 1 ili 2 kao i njihove izomere, smeše stereoizomera i njihove soli.
2. Jedunjenja opšte formule I, prema zahtevu 1 u kojoj X i Y su isti ili različiti i stoje za vodonik, Aril, Cijano, C3-C6- cikloalkil, ili za grupu -COOR<4>, CONR<15>-(CH2)nR<25>, -COOR<25>, -CONR<15>R<16> ili -COR<13> R',R",R" R15, R16, R<19>i R<20>su isti ili različiti i stoje za vodonik, CrCi0-alkil, C2- C10-alkenil, C2-C10-alkinil, (COOR<14>)-(CH2)n-, (C3-C6-cikloalkil)-CrC4-alkilen, C3-C6-cikloalkil, fenilsulfonil, fenil-C3-C6-cikloalkil, CpCio-alkanoil, Ci-C6-alkoksi-Cr C6-alkilen, Ci-C4-alkoksikarbonil-Ci-C4-alkilen, hidroksi-C,-C4-alkilen, -C,-C6-alkil-0-Si(fenil)2-Cl-C6-alkil ili za grupe COOR14, -COR<13>, -S02R<18>, -(CH2)n-NPv15R16, ili -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 ili -NRnR12, ili ili stoje za u datom slučaju jedno- ili višestruko, jednako ili različito sa Ci-C6-alkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-cikloalkoksi, fenilom, cijano, halogenom, hidroksi, CrC4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, Ci-C4-alkilsulfanilom, benzilsulfanilom, fenilsulfanilom, dimetilamino, acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, triflu-ormetilsulfanilom, acetil, -CO-Ci-C6-alkilenom, 1-imino-etilom ili nitro supstituisani aril, heteroaril, heterociklil, aril-Ci-C4-alkilen, heteroaril-CrC4-alkilen, ariloksi-CrC4-alki-len, heteroariloksi-Ci-C4-alkilen, ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-CrC4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko fluorom supstituisani CpCio-alkil, R i R su isti ili različiti i stoje ya vodonik, Ci-C6-alkil, hidroksi- CrC6-alkilen, C3-C6-cikloheksil ili za grupe -COOR<14>, - CONR<15>R16, -COR<13>, -S02R<18>, NR<n>R<12>, -(CH2)n-A, ili stoji za u datom slučaju jedno ili više puta isto ili različito sa C]-C6-alkil, C3-C6.cikloalkil, halo-CrC6-alkil, halo-Ci-C6-alkoksi, halogen, cijano, hidroksi-Ci-C6-alkilen, hidroksi-C]-C6-alkilenoksi, aril, heteroaril, heterociklil, -CrC6-alkil-COOR<8>ili sa grupama-OR<10>, -COR<13>, - COOR<14>, -NRnR12, NR11-CO-NR11R12, -NRn-CO-R13, -NRn-S02-R13, -(CH2)n-CO-NR<15>R16,-SR<10>ili S02R<18>supstituisani aril, heteroaril ili heterociklil, R4,R8,R9,R10 R13,R14, R17 i R 18 su isti ili različiti i stoje za Ci-Cio-alkil, hidroksi-Cj-C6- alkilenoksi-CrC6-alkilen, CrC6-alkoksi-CO-Ci-C6-alkilen, -(CH2)n-CO-NR<15>5R<16>, C2-C10alkenil, C2-C10-alkinil, (C3-C6-cikloalkil)-CrC4—alkilen, halo-Ci-C6-alkil, hidroksi-CrC6-alkilen, (COOR<14>)-(CH2)n-, hidroksi-(CH2)n-0-(CH2)n, C3-C6-cikloalkil, CpCio-alkanoil, ili za grupu -NR"R'?, -(CH2)n-CO-R<25>, -(CH2)n-NR<,5>R<16>, COOR<14->(CH2)n- ili COR , ili za u datom slučaju jedno- ili višestruko , isto ili različito sa CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, C3-Cć-cikloalkiloksi, fenil, cijano, halogen, hidroksi-Ci-Cć-alkil, Ci-C4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, CrC4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, CrC4-alkilsulfanil, benzilsulfanil, fenilsulfanil, dimetilamino, acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetilsulfanil, acetil, -CO-Ci-C6-alkil, 1-iminoetil, ili nitro supstituisani aril, heteroaril, aril-C]-C4-alkilen, heteroaril-CrC4-alkilen, ariloksi-Ci-C4-alkilen, heteroariloksi-CrC4-alkilen ili aril-Ci-C4-alkilenoksi-CrC4-alkilen, ili za jedno- ili višestruko sa fluorom supstituisani C-do-alkil ili za grupe -NR<n>R<12>, -COR<13>, -S02R<18,>-(CH2)n-NR<15>R<16>, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)n<N>R15R,6 ili ili R2 i R3 R11 i R12 R15iR16 i R1<9>i R<20>uvek medjusobno nezavisno, zajedno čine jedan 3 do 10- člani prsten koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više atoma azota, kiseonika ili sumpora A stoji za u datom slučaju supstituisani aril, heteroaril ili heterociklil, R2" 2 stoj i za vodonik, hidroksi-CrC6-alkil, ili za grupu -OR 10, - NRUR<12>, -COR<13>, -CONR<15>R<16>, -S02R<18>, -NR<15->(C=S)-NR<16->(CH2)n-R<24>,-NR<15->(C=0)-NR<16->(CH2)n-<R24>, 23 R" stoj i za vodonik, ili CrC6-alkil, R<24>stoji za vodonik, fenil, Ci-C6-alkoksi, ili za grupu -(CH2)n- COO-CrC6-alkil, R<25>stoji za grupu -OR<10>ili za u datom slučaju jednom ili višestruko, isto ili različito sa halogenom, d-C6-alkil, hidroksi-CrC6-alkil ili grupom OR<10>ili -COOR<14>supstituisani C2-C6-alkenil, fenil, piridil, imidazolil, morfolinil, piperidinil, C3-C6-cikloalkil ili m, p, k, svaki medjusobno nezavisno stoji za 0 ili 1, n stoji za 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 q stoji za 1 ili 2 kao i njihove izomere, smeše stereoizomera i njihove soli.
3. Jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 ili 2 u kojoj X i Y su isti ili različiti i stoje za vodonik, Aril, Cijano, C3-C6- cikloalkil, ili za grupu -COOR<4>, CONR<15>-(CH2)nR<25>, - COOR<25>, -CONR15R16 ili -COR13 R<1>stoji za vodonik, fenil, C]-C6-alkil, Cs-Cć-cikloalkil, hidroksi-CrC4-alkilen, Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkilen ili za grupu -CrC6-alkil-0-Si(fenil)2-C,-C6-alkil R 2 i R 3 su isti ili različiti i stoje ya vodonik, d-C6-alkil, hidroksi*- CrC6-alkilen, cikloheksil ili za grupe -COOR<14>, -CONR<15>R16, -COR<13>, -S02R<18>, NR<n>R<12>, -(CH2)n-A, ili stoji za u datom slučaju jedno ili više puta isto ili različito sa C,-C6-alkil, C3-C6.cikloalkil, halo-CrC6-alkil, halo-CrC6-alkoksi, halogen, cijano, triazolil, tetrazolil, hidroksi-CrC6-alkilen, hidroksi-CrC6-alkilenoksi, morfolino heterociklil, - CrC6-alkil-COOR<8>ili sa grupama -OR<10>, -COR<13>, - COOR14, -NR<n>R<12>, NR11-CO-NR11R12, -NRn-CO-R13, - NR<11->S02-R<13>, -(CH2)n-CO-NR<1>5R16, -SR10ili S02R<18>supstituisani fenil, piridil, naftil, bifenil, imidazolil, indazolil, izotiazolil, triazolil, benztriazolil, hinolinil, izohinolinil, tiazolil, pirazolil, antracenil, pirazolidinil, oksazolil, ftalazinil, karbazolil, benzimidazolil, benztiazolil, izoksazolil, indanil, indolil, pirimidinil, tiadiazolil ili 2*3 \/ • R lR zajedno čine jedan pipcridino- ili morfolino- prsten, A stoji za grupe R<4>stoji za vodonik Ci-C4-alkil, halo-Ci-Cć-alkil, hidroksi-Cr C6-alkil, hidroksi-CH2)n-0-(CH2)n-, ili za u datom slučaju sa hidroksi-CrC6-alkilom supstituisanifenil iloi benzil, R8, R11 R12, R14,R15 i R<16>su isti ili različiti i stoje za vodonik, Ci-C10-alkil, hidroksi- C,-C6-alkilen, (COOR<14>)-(CH2)n- ili za u datom slučaju halogenom ili grupom CO-CrC6-alkilom supstituisani fenil, piridil, pirimidinil, i• li za grupu COOR 13 , -S02R 18' -(CH2)n-NR15R<16>, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR<15>R<16>ili R<10>stoji za vodonik, Ci-C]0alkil, hidroksi-Ci-C6-alkilen, hidroksi-Ci-C6-alkilenoksi-Ci-C6-alkilen, Ci-C6-alkoksi-CO-C,-C6-alkilen, -(CH2)n-CO-NR<15>R<16>ili za u datom slučaju halogenom ili grupom -CO-Ci-C6-alkilom supstituisani fenil, ili za grupe -COR<13>, -S02R<18>, COOR<14->(CH2)n R 13 stoji za vodonik, CpCio-alkil, CrCi0-alkenil, Ci-Ci0- alkinil, Ci-Ci6-alkiloksi-Ci-C6-alkenil, Ci-C6-alkiloksi-Cr C6-alkeniloksi- CrC6-alkenil, fenil ili za grupe R 18 stoji za CpCioalkil, hidroksi, hidroksi-C]-C6-alkil ili za grupu-NR1 !R12 ili za u datom slučaju jednom iliviše puta, isto ili različito sa Ci-C6-alkilom supstituisani fenil R 22 stoj• i za vodoni* k, hidroksi-CrC6-alki* l, ili za grupe-OR 10, - NR<U>R<12>, -COR<13>, -CONR<I5>R16, -S02<R18>, -NR<16->(C=S)-NR<16->(CH2)n-R24, -NR15-(C=0)-NR16-(CH2)nR24, 23 R<iJ>stoj i za vodonik ili CrC6-alkil, R<24>stoji za vodonik, fenil, CpCć-alkoksi ili za grupu -(CH2)n- COO-CrC6-alkil, R<25>stoji za grupu -OR10 ili za u datom slučajujednom ili više puta, isto ili različito halogenom, CrC6-alkilom, hidroksi-CrC6-alkilom ili grupom-OR<10>, ili COOR<14>, supstituisani C2-C6-alkenil, fenil, piridil, imidazolil, morfolinil, piperidi-dinil, C3-C6-cikloalkil ili m, p, k, svaki medjusobno nezavisno stoji za 0 ili 1, n stoji za 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ililO q stoji za 1 ili 2 kao i njihove izomere, smeše stereoizomera i njihove soli.
4. Jedinjena opšte formule II ili III u kojima X, Y i R<1>imaju ona, u formuli I, navedena značenja a za Z stoji Ci-Cio-Alkil, kao medjuproizvodi za dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule I.
5. Medjuproizvode opšte formule II, prema zahtevu 4 u kojoj Z stoji za Ci-C4-Alkil.
6. Primennu jedinnjenj opšte formule I, prema zahtevima 1 do 3, za proizvodnju leka za lečenje raka, autoimunih oboljenja, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, kardiovaskularnih oboljenja, infekcionih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodečenerativnih oboljenja i viralnih infekcija.
7. Primenu prema zahtevu 6, naznačenu time, što se pod rakom podrazumeva čvrsti tumor i leukemija, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod kardiovaskularnim oboljenjima stenoze, arterioskleroze i restenoze, pod infekcionim oboljenjima,oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, pod hronično neurodegenerativnim oboljenjima Hantingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Parkinsonova bolest, AIDS Dementia i Alchajmerova bolest, pod akutnim neurodegenerativnim oboljenjenjima ishemije mozga i neurotraumati, pod viralnim infekcijama citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B i C i HIV oboljenja.
8. Lekovi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema zahtevima 1 do 3.
9. Lekovi prema zahtevu 8, za lečenje raka, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, infekcionih oboljenja, nefroločkih oboljenja, neurodegenerativnih oboljenja i viralnih infekcija.
10. Jedinjenja prema zahtevima 1 do 3 i lekove prema zahtevima 6 do 7 sa pogodnim formulacionim i nosećim materijama.
11. Primenu jedinjenja opšte formule I i farmaceutskih sredstava, prema zahtevima 1 do 3, kao inhibitora Polo-like kinaze.
12. Primenu prema zahtevu 11 naznačenu time, što je kinaza Pik 1, Pik 2, Pik 3 ili Pik 4.
13. Primenu jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 3 u obliku farmaceutskog preparata za enteralnu, parenteralnu ili oralnu aplikaciju. A a B OiiK A TB0JMCJ1ABP mkMOBMXtmeHflapcKa yn. 5/1bMen. 3221-288 6 E O T P A a Primer 721 Etilestar (E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometil-en-tiazoIidin-2-iliden)-acetilamino]-sirćetne kiseline
60,0 mg u referentnom primeru az) dobijene kiseline, rastvori sc u 0,75 ml dimetilformamida, pomeša sa 67,1 mg TBTU i 21,1 mg Trietilamina i meša 30 minuta na 25°C. Potom se doda 26,2 mg hidrohlorida glicinmetilestra i meša 20 sati na 25°C. Razblaži se sa 200 ml etilacetata, jednom ispere sa 20 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i jednom sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Posle sušenja preko natrijumsulfata i filtriranja upari se u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava debeloslojnom hromatografijom sa heksan/etilestar 1:1. Na ovaj način se dobija 25,1 mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,26 (3H);
3,65 (3H); 3,91 (211); 4,24 (2H); 7,07 (III); 7,26 - 7,40 (4H); 8,06 (IH);
8,12 (IH); 10,34 (IH) ppm. Primer 722(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-piridin-3-ilmetil-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru az) opisane kiseline i 22,6 mg 3-Pikolamina 47,3 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H);
4,23 (2H); 4,38 (2H); 7,07 (IH); 7,24 - 7,39 (4H); 7,80 (IH); 8,09 (IH);
8,43 (IH); 8,49 (IH); 8,58 (IH); 10,29 (IH) ppm. Primer 723(Eili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli- din-2-iliden)-N-(3-imidazol-l-il-propil)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru az) opisane kiseline i 26,2 mg l-(3-Aminopropil)-imidazola 34,1 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H);
1,93 (2H); 3,17 (2H); 3,97 (2H); 4,23 (2H); 6,90 (IH); 7,05 (IH); 7,20 (IH); 7,24 - 7,39 (4H); 7,66 (IH); 7,78 (IH); 8,11 (IH); 10,31 (IH) ppm. Primer 724(E iliZ)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 43,6 mg 4-Fluorbenzilamina 122,3 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
4,23 (2H); 7,06 (IH); 7,15 (2H); 7,25 - 7,42 (6H); 8,09 (IH); 8,34 (IH);
10,29 (IH) ppm. Primer725 (Eili Z)-[2-Cijano-2-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli- din-2-iliden)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru az) opisane kiseline i 30,1 mg 4-(3-Aminopropil)-morfolina 34,9 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
1,64 (2H); 2,27 - 2,39 (6H); 3,25 (2H); 3,61 (4H); 4,22 (2H); 7,05 (IH);
7,22 - 7,39 (4H); 7,76 (IH); 8,10 (IH); 10,30 (IH) ppm. Primer 726(E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazoli-din-2-iliden)-N-(2-morfolin-4-il-etiI)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru az) opisane kiseline i 37.2 mg 4-(2-Aminoetil)-morfolina 37.2 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
2,35 - 2,47 (6H); 3,30 (2H); 3,57 (4H); 4,22 (2H); 7,06 (IH); 7,24 - 7,40 (4H); 7,54 (IH); 8,10 (IH); 10,31 (IH) ppm. Primer 727(Eili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli- din-2-iliden)-N-[3-(2-okso-piro!idin-l-il)-propil]-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru az) opisane kiseline i 29,6 mg l-(3-Aminopropil)-2-pirolidinon 36,7 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
1.65 (2H); 1,93 (2H); 2,23 (2H); 3,08 - 3,23 (4H); 3,28 -3,38 (2H); 4,22 (2H); 7,05 (IH); 7,22 - 7,38 (4H); 7,66 (IH); 8,11 (IH); 10,30 (IH) ppm. Primer 728(E ili Z)-[2-Cijano-N-cikloheksil-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-feniIamino-metilen-tiazolidin-2-iliden)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg u primeru az) opisane kiseline i 21,1 mg Cikloheksilamina 24,4 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
1.25 - 1,80 (10H); 4,22 (2H); 6,87 (IH); 7,07 (IH); 7,18 -7,40 (4H);
8,08 (IH); 10,27 (IH) ppm. Primer 729 Etilestar (E ili Z)-[4-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilenamino-meti!en-tiazoIidin-2-iliden)-acetilamino]-piperidin-l-karbonske kiseline Analogno primeru 721, dobija se iz 60 mg, u primeru az) opisane kiseline i 36,0 mg etilestra 4-Aminopiperidin-l-karbonske kiseline, 41,2 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,19 (3H);
1,24 (3H); 1,50 (2H); 1,65 - 1,80 (2H); 2,85 (2H); 3,84 (IH); 3,96 (2H);
4,04 (2H); 4,22 (2H); 7,05 (IH); 7,19 -7,43 (5H); 8,11 (IH); 10,29 (IH) ppm. Primer 730 (E ili Z)-|2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminomctilen-tiazoIi- din-2-iliden)-N-(3-hidroksi-propil)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 26,2 mg 3-Amino-l-propanola 61,6 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,23 (3H);
1,63 (2H); 3,36 (2H); 3,46 (2H); 4,23 (2H); 4,53 (IH); 7,05 (IH); 7.20 - 7,38 (4H); 7,62 (IH); 8,10 (IH); 10,29 (IH) ppm. Primer 731(E iliZ)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli- din-2-iliđen)-N-(4-mctoksi-benziI)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru az) opisane kiseline i 38,3 mg 4-Metoksibenzilamina, 35,7 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,23 (3H);
3,73 (3H); 4,22 (2H); 4,27 (2H); 6,88 (2H); 7,04 (IH); 7.20 - 7,37 (6H);
8,06 - 8,23 (2H); 10,28 (IH) ppm. Primer 732 (E ili Z)-[2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoIi- din-2-iliden)-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-etil]-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru az) opisane kiseline i 38,3 mg 2-(4-Hidroksifenil)-etilamina, 19,4 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
2,67 (2H); 3,32 (2H); 4,21 (2H); 6,70 (2H); 6,88 (IH); 7.13 - 7,38 (5H);
8,15 (IH); 9,18 (IH); 10,32 (IH) ppm. Primer 733 (E ili Z)-[N-Alil-2-cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen- tiazolidin-2-iIiden)- acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru az) opisane kiseline i 16 mg Alilamina, 65,3 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
3,79 (2H); 4,22 (2H); 5,06 (IH); 5,12 (IH); 5,84 (IH); 7,13 (IH); 7.19 - 7,37 (4H); 7,65 - 7,76 (IH); 8,12 (IH); 10,29 (IH) ppm. Primer 734 (E ili Z)-[-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoIi- din-2-iliden)-N-(2-hidroksi-etiI)- acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru az) opisane kiseline i 17,1 mg Etanolamina, 15,1 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,22 (3H);
3,25 (2H); 3,46 (2H); 4,21 (2H); 4,73 (IH); 7,00 (IH); 7.10 - 7,39 (5H);
8,16 (IH); 10,32 (IH) ppm. Primer 735(E ili Z)-[-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli- din-2-iIiden)-N-(4-hidroksi-butil)- acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru az) opisane kiseline i 24,9 mg 4-Amino-l-butanola, 57,9 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03jglavni izomer): 5 =1,22 (3H);
1,37 - 1,56 (4H); 3,17 (2H); 3,40 (2H); 4,21 (2H); 4,39 (IH); 7,01 (IH);
7,12 - 7,39 (5H); 8,15 (IH); 10,32 (IH) ppm. Primer 736 (E ili Z)-[-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazoli- din-2-i!iden)-N-(6-hidroksi-heksil)- acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 80 mg u primeru az) opisane kiseline i 32,7 mg 4-Amino-l-heksanola, 10,7 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,16 - 1,53 (11H); 3,15 (2H); 3,38 (2H); 4,21 (2H); 4,34 (IH); 7,01 (IH); 7,14 - 7,40 (4H); 8,13 (IH); 10,28 (IH) ppm. Primer737 (E iliZ)-[-2-Cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometiIen-tiazoli- din-2-iliden)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 10 mg u primeru az) opisane kiseline i 0,1 ml jednog ca. 7 M rastvora amonijaka u metanolu, 73,1 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
4,22 (2H); 7,05 (IH); 7,09 - 7,40 (6H); 8,10 (IH); 10,34 (IH) ppm. Primer 738(E ili Z)-|N-Etil-2-cijano-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen- tiazolidin-2-iIiden)-acetamid Analogno primeru 721, dobija se iz 200 mg u primeru az) opisane kiseline i 0,35 ml jednog ca. 2 M rastvora Etilamina u THF-u, 144 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,07 (3H);
1,23 (3H); 3,21 (2H);4,22 (2H); 7,06 (IH); 7,22 - 7,40 (4H); 8,10 (IH);
10,28 (III) ppm. Primer 739 Propilestar (EiliZ)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometil-en-tiazolidin-2-iliden)-3-hidroksi-sirćetne kiseline
100 mg u referentnom primeru az) dobijene kiseline rastvori se u 1,25 ml dimetilformamida, pomeša sa 112 mg TBTU, 34,5 ul Trietilamina, 10 mg 4-N,N-dimetilaminopiridina i 50,6 ul 1,3-Propandiola i meša 4 sata izmedju 60 i 90 °C i 16 sati na 25°C. Razblaži se sa 70 ml etilacetata, ispere jednom sa 10 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata, jednom sa 10 ml 0,1N sumporne kiseline i jednom sa 10 ml vode. Posle sušenja preko natrijumsulfata i filtriranja, upari se u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod prečišćava se stubnom hromatografijom na silikagelu i heksan / 0 - 100% etilacetat / 0 - 20% etanol. Na ovaj način se dobija 29,8 mg eljenog proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H);
1,79 (2H); 4,19-4,31(411); 4,57 (IH); 7,10 (IH); 7,29-7,41 (411); 8,21 (IH); 10,55 (IH) ppm. Primer 740 Etilestar (EiliZ)-[Cijano-(3-etiI-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometiIen-tiazolidin-2-i!iden)-2-(hidroksi-etoksi)-sirćetnekiseline Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 66,0 ul Dietilenglikola, 59,6 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H);
3,46 - 3,54 (4H); 3,69 (2H); 4,20 - 4,35 (4H); 4,62 (IH); 7,10 (IH); 7,29 - 7,41 (4H); 8,22 (IH); 10,55 (IH) ppm. Primer 741 Etilestar (E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-feniIaminometilen-tiazo!idin-2-iliden)-2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-sirćetne kiseline Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 139 ul Trietanolamina, 17,9 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H);
2,63 (4H); 2,83 (2H); 3,44 (4H); 4,17-4,41 (6H); 7,06-7,15 (IH); 7,25-7,42 (4H); 8,17 - 8,26 (IH); 10,48 - 10,62 (IH) ppm. Primer 742 Fenilestar (E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazo!idin-2-iliden)-4-hidroksimetil-sirćetne kiseline Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 86,9 mg 4-Hidroksibenzilalkohola, 47,1 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,30 (3H);
4,32 (2H); 4,52 (2H); 5,25 (IH); 7,09 (IH); 7,16 (2H); 7,23 - 7,44 (6H);
8,27 (IH); 10,66 (IH) ppm. Primer 743 Fenilestar (E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-4-(3-hidroksi-propil)-sirćetne kiseline Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 106,5 mg 3-(4-hidroksifenil)propanola, 51,3 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,31 (3H);
1,73 (2H); 2,64 (2H); 3,43 (2H); 4,32 (2H); 4,49 (IH); 7,07 - 7,16 (3H);
7,26 (2H); 7,30 - 7, 43 (4H); 8,21 - 8,30 (IH); 10,60 - 10,70 (IH) ppm.Primer 744 Fenilestar (E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenilaminometilen-tiazolidin-2-iliden)-3-(2-hidroksi-etil)-sirćetne kiseline Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 89,3 ul 2-(3-hidroksifenil)etanola, 32,8 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,31 (3H);
2,76 (2H); 3,63 (2H); 4,32 (2H); 4,67 (IH); 7,01 - 7,18 (4H); 7,23 - 7, 43 (5H); 8,22 - 8,31 (IH); 10,61 - 10,69 (IH) ppm. Primer 745 4,4,4-trifluorbutiIestar(E iliZ)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-fenil - minometilen-tiazoIidin-2-iliden)-sirćetne kiseline Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 34.5 ul 4.4.4-Trifluorbutanola, 28.0 mg proizvoda. ' H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,25 (3H);
1.90 (2H); 2.38 (2H); 4,18-4.33 (4H); 7.11 (IH); 7,28 - 7,44 (5H); 8.21 (IH); 10,56 (IH) ppm. Primer 746 4-Hidroksimetilbenzilestar-(E ili Z)-[Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-feni!aminometilen-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline Analogno primeru 739, dobija se iz 100 mg u primeru az) opisane kiseline i 96.7 mg 1,4-Benzoldimetanola, 39.4 mg proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 =1,24 (3H);
4.25 (2H); 4.49 (2H); 5.25 (2H); 7.11 (IH); 7,26 - 7,44 (8H); 8.21 (IH);
10,55 (IH) ppm.
YU95404A 2002-05-03 2003-04-29 Tiazolidinoni i njihova primena kao inhibitora polo like kinaze RS95404A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10221104 2002-05-03
PCT/EP2003/004450 WO2003093249A1 (de) 2002-05-03 2003-04-29 Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS95404A true RS95404A (sr) 2006-10-27

Family

ID=29285317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU95404A RS95404A (sr) 2002-05-03 2003-04-29 Tiazolidinoni i njihova primena kao inhibitora polo like kinaze

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060079503A1 (sr)
EP (1) EP1501794A1 (sr)
JP (1) JP2005538048A (sr)
KR (1) KR20040106451A (sr)
CN (1) CN1649853A (sr)
AR (1) AR040074A1 (sr)
AU (1) AU2003222845A1 (sr)
BR (1) BR0309758A (sr)
CA (1) CA2484597A1 (sr)
EC (1) ECSP045476A (sr)
HR (1) HRP20041142A2 (sr)
IL (1) IL164651A0 (sr)
MX (1) MXPA04010169A (sr)
NO (1) NO20045281L (sr)
PE (1) PE20040589A1 (sr)
PL (1) PL372890A1 (sr)
RS (1) RS95404A (sr)
RU (1) RU2004135533A (sr)
TW (1) TW200406392A (sr)
WO (1) WO2003093249A1 (sr)
ZA (1) ZA200409796B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10351744A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-16 Schering Ag Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102004061503A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-29 Schering Ag Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2008524139A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト メタ置換チアゾリノン類、それらの製造及び医薬としての使用
WO2006066172A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Amgen, Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of use
DE102005005395A1 (de) * 2005-02-03 2006-08-10 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20070010565A1 (en) * 2005-04-25 2007-01-11 Olaf Prien New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
DE102005020104A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Schering Ag Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102005020105A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Schering Ag Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1989330A4 (en) * 2006-01-31 2009-10-21 Elan Pharm Inc ALPHA-SYNUCLEINE KINASE
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
US7504513B2 (en) 2006-02-27 2009-03-17 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
CA2680275C (en) 2007-03-09 2016-08-23 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
EP2185559A1 (en) * 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2247748A2 (en) * 2008-02-13 2010-11-10 Elan Pharma International Limited Alpha-synuclein kinase
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
EP2141163A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-06 Bayer Schering Pharma AG Substituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2012512223A (ja) 2008-12-18 2012-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾリル−ベンズイミダゾール類
CN101780074B (zh) * 2010-03-02 2011-11-16 山东大学 一种抗肺癌的药物组合物
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
WO2014069434A1 (ja) * 2012-10-30 2014-05-08 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾリジノン誘導体
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
RU2546006C1 (ru) 2014-03-07 2015-04-10 Римма Ильинична Ашкинази Противовирусное средство
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
EP3248596B1 (en) 2015-01-20 2023-12-06 Tets, Viktor Veniaminovich Hemostatic agent
AU2018272839B2 (en) 2017-05-24 2024-12-05 Georgy Viktorovich Tets Fractionated antimicrobial compositions and use thereof
CN113788814B (zh) * 2021-10-15 2022-07-01 云南省烟草质量监督检测站 稻瘟灵含量检测用半抗原、制备方法及其应用
CN114380976B (zh) * 2022-01-13 2024-02-06 西安恩诺维新石油技术有限公司 一种油田用缓释型荧光示踪覆膜支撑剂及其制备方法和应用
US20250275978A1 (en) * 2024-03-04 2025-09-04 Cardiff Oncology, Inc. Use of onvansertib as monotherapy and in combination with cetuximab in treating ras wild-type colorectal cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6016989A (ja) * 1983-07-06 1985-01-28 Shionogi & Co Ltd オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
HK1046402A1 (zh) * 1999-06-03 2003-01-10 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone和benzoxazinone化合物
US6291496B1 (en) * 1999-12-27 2001-09-18 Andrew J. Dannenberg Treating cancers associated with overexpression of class I family of receptor tyrosine kinases
DE102005005395A1 (de) * 2005-02-03 2006-08-10 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040106451A (ko) 2004-12-17
TW200406392A (en) 2004-05-01
MXPA04010169A (es) 2005-02-03
BR0309758A (pt) 2005-02-15
PE20040589A1 (es) 2004-11-21
AU2003222845A1 (en) 2003-11-17
CA2484597A1 (en) 2003-11-13
JP2005538048A (ja) 2005-12-15
IL164651A0 (en) 2005-12-18
CN1649853A (zh) 2005-08-03
EP1501794A1 (de) 2005-02-02
ZA200409796B (sr) 2006-06-28
WO2003093249A1 (de) 2003-11-13
NO20045281L (no) 2005-02-01
US20060079503A1 (en) 2006-04-13
RU2004135533A (ru) 2005-07-20
HRP20041142A2 (en) 2005-10-31
PL372890A1 (en) 2005-08-08
AR040074A1 (es) 2005-03-16
ECSP045476A (es) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS95404A (sr) Tiazolidinoni i njihova primena kao inhibitora polo like kinaze
US6620831B2 (en) Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation
US7514441B2 (en) Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
CN1295227C (zh) 具有抗转移和抗肿瘤活性的巴比土酸衍生物
US20050203151A1 (en) Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
WO2009047240A1 (en) Indole derivatives useful as ppar activators
CA2844982A1 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP2002511449A (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
TWI313266B (en) Thiazoline derivatives and pharmaceutical composition containing the same
AU5725400A (en) Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases
CZ20024120A3 (cs) Substituované chinazolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory
US20080058515A1 (en) Chemical Compounds
WO2003004467A2 (en) Thiazole benzamide derivatives and pharmaceutical compositions for inhibiting cell proliferation, and methods for their use
JP2010529129A (ja) キナーゼ阻害剤化合物
KR20170027822A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
RS20060294A (sr) Tiazolidinoni, njihovo dobijanje i primena kao lekova
PL184226B1 (pl) Pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloamino-etanu oraz kompozycja farmaceutyczna
US6566363B2 (en) Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them
JP2008524139A (ja) メタ置換チアゾリノン類、それらの製造及び医薬としての使用
CN101155791A (zh) 作为极体样激酶（plk）抑制剂药剂的噻唑烷酮
CA2200722A1 (fr) Ethers aromatiques derives d&#39;indoles comme &#34;5ht1-like&#34; ligands
JPH111456A (ja) アミド誘導体
MXPA06004918A (en) Thiozolidinones, production and use thereof as medicaments
HK1114615A (en) Thiazolidinones as inhibitors of polo-like kinases (plk) as pharmaceutical agents
CN1738798A (zh) 作为促生长素抑制素激动剂或拮抗剂的吲哚衍生物