ES2549113T3 - Derivados de alfa-aminoamida útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado entre (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida y (S)-(+)-2-[4-(3- fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida, para su uso en la mejora de la función cognitiva y el tratamiento del deterioro cognitivo asociado a una enfermedad seleccionada entre autismo, dislexia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de Tourette, deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos del aprendizaje en niños, adolescentes y adultos, pérdida de memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo asociado a la edad, Síndrome de Down.

Description

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DESCRIPCIÓN

Derivados de α-aminoamida útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos

Sumario

La presente invención se refiere a farmacoterapia de trastornos cognitivos, es decir, déficits en el aprendizaje y la

5 memoria, mediante la administración de una α-aminoamida seleccionada entre safinamida y ralfinamida. Ejemplos de alteraciones cognitivas que se pueden tratar con el compuesto de la invención son las asociadas a trastornos tales como el autismo, la dislexia, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de Tourette, deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos del aprendizaje en niños, adolescentes y adultos, pérdida de memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo asociado a la edad, síndrome de Down.

10 Antecedentes de la invención

Los trastornos cerebrales cognitivos se caracterizan clínicamente por una pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento, función ejecutiva, planificación, juicio y estabilidad emocional, que gradualmente dan lugar a un deterioro mental profundo.

Un amplio espectro de trastornos puede dar lugar a alteraciones cognitivas.

15 Los déficits cognitivos neuropsicológicos son habituales en personas con trastornos neuropsiquiátricos funcionales. Entre estos, la esquizofrenia es una forma crónica, grave e incapacitante de psicosis. Los científicos han estimado que hasta el 75 % de pacientes esquizofrénicos presentan deterioro cognitivo. Los tratamientos tradicionales para la esquizofrenia no son eficaces para tratar déficits cognitivos en esquizofrenia, cuando se usan a dosis elevadas. Aunque se ha informado de que los tratamientos desarrollados más recientemente para la esquizofrenia, conocidos

20 como "antipsicóticos atípicos" pueden tener cierto efecto sobre los déficits cognitivos, el efecto puede no ser duradero o no dar lugar a una mejora en el funcionamiento diario. Actualmente no hay fármacos aprobados para el tratamiento de déficits cognitivos en esquizofrenia.

Más en general, en diversas dolencias patológicas, con el incremento del reconocimiento médico para la demencia, están siendo identificados un mayor número de pacientes que no cumplen los criterios diagnósticos para la

25 demencia pero que sin embargo tienen un deterioro cognitivo o de la memoria significativo, definido como deterioro cognitivo leve (DLC).

El deterioro cognitivo leve (DLC) es una dolencia caracterizada por una pérdida leve de la memoria reciente sin demencia o deterioro significativo de otras funciones cognitivas a un grado que va más allá de lo esperado para la edad o el nivel educativo. Los criterios para el diagnóstico del DLC son: quejas de problemas de memoria;

30 actividades anómalas de la vida diaria; funcionamiento cognitivo general anómalo; memoria anómala para la edad; sin demencia.

El número de pacientes que entran en la categoría de DLC, pérdida de memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo relacionado con la edad o categorías de diagnósticos similares, es asombroso. Por ejemplo, según las estimaciones de Barker y col. Br J Psychiatry, 1995 Nov; 167 (5): 642-8, hay más de 16 millones de personas con

35 pérdida de memoria asociada a la edad solo en Estados Unidos.

Un panel asesor de la Food and Drug Administration de Estados Unidos resolvió el 13 de marzo de 2001 que el DLC "una dolencia distinta de la demencia en la enfermedad de Alzheimer (EA)", es un objetivo válido para nuevos tratamientos farmacológicos, independientemente de si un medicamento particular también ralentiza la progresión hacia la demencia. Sin embargo, los fármacos que se han usado hasta ahora en el tratamiento de esta enfermedad

40 solo tienen efectos temporales leves.

Se ha abogado por una variedad de medicamentos (incluyendo fármacos antiinflamatorios no esteroides), hormonas (en especial estrógeno), vitaminas (por ejemplo, vitamina E) y preparaciones de hierbas (en especial Gingko biloba) como tratamientos para la pérdida de memoria. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, prescritos para su uso en la enfermedad de Alzheimer, también se están sometiendo a ensayo para el DLC. A pesar de que algunos de estos

45 agentes parecen prometedores, todavía no existen efectos sólidos en ensayos clínicos bien controlados y ejecutados cuidadosamente. Por todas estas razones, las necesidades médicas no satisfechas en el DCL aún son muy altas.

Los trastornos cerebrales caracterizados por déficits cognitivos también son los asociados a degeneración neuronal progresiva, o muerte celular secundaria a traumatismo, infarto, hipoxia, infección o hidrocefalia y se caracterizan por 50 una pérdida de memoria, pero también otros déficits cognitivos, con un patrón que da lugar al diagnóstico de demencia. Las enfermedades asociadas a déficits cognitivos y demencia son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el VIH, enfermedades vasculares, la enfermedad de Pick o de Creutzfeldt-Jakob, la esclerosis múltiple (EM), la parálisis supranuclear progresiva (PSP), y otros trastornos de la materia blanca. Entre estas enfermedades, la enfermedad de Alzheimer representa la cuarta causa médica de 55 muerte más habitual en Estados Unidos. En 2005, se estima que la enfermedad de Alzheimer afectó a más de 4

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sustancias neurotransmisoras están implicadas en la cognición, incluyendo la acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA, glutamato, histamina, péptidos, y sus receptores. Estos mediadores trabajan juntos, pero debido a la modulación de un sistema sobre el otro, a veces la actividad combinada sobre más de una diana podría ser impredecible. Las aplicaciones prácticas de combinar agentes con diferentes dianas terapéuticas no son frecuentes en la bibliografía.

Más en concreto, no hay ningún ejemplo en la bibliografía, hasta donde nosotros sabemos, de compuestos con actividad inhibidora de la MAO-B asociada al efecto inhibitorio de la liberación de glutamato y no hay ejemplos de que dicho fármaco deba tener un efecto positivo sobre la cognición.

El presente hallazgo es inesperado por la falta de demostración previa de que dicha asociación de mecanismos sea en efecto positiva para la cognición.

Además de los efectos beneficiosos tanto en los aspectos motrices como cognitivos de la enfermedad, el perfil de seguridad de la safinamida, en combinación con el AD, fue extremadamente favorable. Esto representa una ventaja terapéutica adicional de la presente invención, teniendo en cuenta que los inhibidores de la colinesterasa, que demostraron un efecto beneficioso moderado en la mejora del déficit de cognición en pacientes con EP, empeoran algunos aspectos del comportamiento motriz y provocan una variedad de efectos secundarios no deseados. Una realización de la presente invención es que la safinamida, o más en general un compuesto de fórmula (I), es útil en la prevención o mejora de los efectos negativos provocados por un agonista de la dopamina sobre el rendimiento cognitivo de un paciente con EP.

Teniendo en cuenta el marcado efecto observado en asociación con un AD, y considerando que todos los tratamientos en la EP causan un aumento del tono dopaminérgico, una realización de la presente invención es que la safinamida, y más en general los compuestos de fórmula (I), son útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado al uso de levodopa y otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la EP.

Más en general, la presente invención proporciona un procedimiento rápido y muy eficaz, superior a los tratamientos existentes, para el tratamiento de trastornos cognitivos mediante la utilización de safinamida y ralfinamida.

Se ha comprobado que la safinamida y la ralfinamida y, en particular la safinamida, son capaces de mejorar la función cognitiva y el tratamiento del deterioro cognitivo en un mamífero (por ejemplo, un ser humano, un primate no humano o una rata). La mejora de la función cognitiva incluye la "promoción" de la función cognitiva (que afecta a la función cognitiva deteriorada en el sujeto de forma que se asemeje más a la función que un sujeto normal sin deterioro de edad parecida, incluyendo la modificación de estados en los que la función cognitiva es menor en comparación con un sujeto normal) y la "preservación" de la función cognitiva (que afecta a la función cognitiva normal o deteriorada de manera que no disminuya o caiga por debajo de la observada en el sujeto tras la primera presentación o diagnóstico, por ejemplo, a la magnitud de disminución esperada en ausencia de tratamiento). En una realización de la invención, el mamífero tiene una función cognitiva normal que se ha mejorado. En una realización, el mamífero presenta deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. En una realización, el mamífero es un ser humano con deterioro cognitivo asociado a una enfermedad o trastorno. En una realización, el mamífero es un ser humano que presenta deterioro de la función cognitiva asociada a trastornos como el autismo, la dislexia, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de Tourette y trastornos del aprendizaje en niños, adolescentes y adultos, pérdida de memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo asociado a la edad, síndrome de Down. En otra realización, el deterioro de la función cognitiva es causada por, o atribuida a, deterioro cognitivo leve (DCL).

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares,

o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico y similares.

Los compuestos de la invención que se pueden utilizar en una cantidad eficaz para tratar uno o más trastornos cognitivos en un paciente, son: (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida o (S)-(+)-2-[4-(3fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida.

En una realización el paciente tratado es un mamífero, incluyendo seres humanos, en necesidad de alivio o inhibición de los síntomas de los trastornos cognitivos.

Los ejemplos específicos de trastornos cognitivos son el autismo, la dislexia, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de Tourette, deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos del aprendizaje en niños, adolescentes y adultos, pérdida de memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo asociado a la edad, síndrome de Down.

En particular, al mamífero en necesidad de dicho tratamiento mencionado anteriormente se le administra una dosis de safinamida o ralfinamida como se ha definido anteriormente que oscila entre 0,3 aproximadamente y 100 mg/kg de peso corporal por día aproximadamente. "Tratamiento" como se usa en el presente documento incluye cualquier cuidado mediante procedimientos o aplicaciones a un mamífero, y en particular a un ser humano, que están

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Laboratories, Inc.; Reitan, R.M., & Wolfson, D. (1985); The Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery: Theory and clinical interpretation. Tucson: Neuropsychology).

La prueba de velocidad de pulsación se ha incluido por dos razones. En primer lugar, existe la necesidad de incorporar una medida del comportamiento que puede servir como covariable por el cual se puede discernir el efecto "motriz" de los efectos "cognitivos". En segundo lugar, la inclusión de la velocidad de pulsación cumple con la recomendación formulada en la guía del CPMP de EWP de incluir "tareas de rendimiento cronometradas" como mediciones de resultado secundarias. Los efectos del fármaco sobre la velocidad de pulsación proporcionarían por sí mismos evidencias útiles de la eficacia del fármaco. Dicha tarea quizás es propensa a servir como el modelo de laboratorio para la bradicinesia.

Pruebas 5 -Tiempo de reacción simple (TRS)

La prueba del tiempo de reacción es una prueba clásica utilizada para evaluar la velocidad psicomotriz. La aparición del estímulo es completamente visual (a diferencia de la prueba de conjunto variable en la que también se escucha un tono auditivo) y se produce después de un retardo aleatorio a partir de la presentación de un punto de mira (centrado tanto horizontal como verticalmente en la pantalla) que se utiliza para centrar los ojos de los participantes antes de la aparición del estímulo. Hay dos fases diferentes a esta prueba, en concreto, la fase práctica y la fase de los ensayos principales. La fase práctica permite que el participante se familiarice con la prueba y alcance una línea basal estable antes de pasar a los ensayos principales. Se presentan 24 estímulos, y para avanzar el participante necesita lograr un criterio de al menos 20 correctos. Se proporciona retroalimentación durante todo el transcurso de esta fase. El participante tiene tres intentos para pasar esta fase, de lo contrario la prueba avanza hasta la pantalla final y entonces concluye la prueba. Si se consigue el criterio de práctica, entonces se presentan los ensayos principales. Se presentan dos conjuntos de 50 ensayos de la misma manera, lo que permite al participante un breve descanso en mitad de la sesión de prueba. La respuesta se produce presionando la barra espaciadora. El resumen de las variables son: Cuántas veces se realiza la sesión de práctica; Número de respuestas tempranas; Número de ensayos en los que no se produjo ninguna respuesta; Número de ensayos completados; Número de ensayos completados correctamente; Número total de respuestas correctas; Media de los tiempos de reacción correctos; Media de los tiempos de reacción incorrectos; Desviación típica de los tiempos de reacción correctos.

Prueba 6 -Tiempo de reacción de elección (TRE)

La prueba del tiempo de reacción es una prueba clásica utilizada para evaluar la velocidad psicomotiz y esta prueba en particular mide el tiempo de reacción de elección. En esta prueba se instruye a los participantes para que respondan pulsando las teclas en el lado derecho o izquierdo del teclado correspondiente al lado de la pantalla en la que aparece un círculo rojo o verde (el estímulo). La aparición del estímulo es completamente visual (a diferencia de la prueba de conjunto variable en la que también se escucha un tono auditivo) y se produce después de un retardo aleatorio desde la presentación de un punto de mira (centrado tanto horizontal como verticalmente sobre la pantalla) que se usa para centrar los ojos de los participantes antes del comienzo del estímulo. En esta prueba hay dos fases diferentes, en concreto la fase práctica y la fase de ensayos principales. La fase práctica permite que el participante se familiarice con la prueba y alcance una línea basal estable antes de pasar a los ensayos principales. Se presentan aleatoriamente 20 estímulos a izquierda o a la derecha de la pantalla y para avanzar el participante necesita lograr un criterio de al menos 16 sobre 20. Se proporciona retroalimentación durante todo el transcurso de esta fase. El participante tiene tres intentos para pasar esta fase, de lo contrario la prueba avanza hasta la pantalla final y entonces concluye la prueba. Si se consigue el criterio de práctica, entonces se presentan los ensayos principales. Se presentan 100 ensayos de la misma manera, es decir, los estímulos aparecen aleatoriamente a la izquierda o la derecha después de una pausa aleatoria que varía entre 750 ms y 1500 ms. No hay criterios de corte y durante esta fase de la prueba no se ofrece retroalimentación. El sujeto debe colocar su dedo índice derecho sobre la tecla roja, que sustituirá a la tecla "/" de un teclado británico. Debe colocar su dedo índice izquierdo en la tecla verde, que sustituirá a la tecla "z" de un teclado británico. La respuesta se realiza pulsando la tecla correspondiente al lado de la pantalla en la que aparece el círculo. El examinador mueve la prueba pulsando el botón izquierdo del ratón.

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Protocolo Clínico

Se realizó un estudio aleatorizado multinacional doble ciego de fase III, controlado con placebo, de grupos paralelos, comparando 2 dosis orales de safinamida frente a placebo. El grupo de placebo estaba constituido por pacientes tratados con una dosis estable de un agonista de la dopamina. El agonista de la dopamina podría ser cualquiera de los que se utilizan en la práctica clínica, de acuerdo con los procedimientos clínicos en los diferentes países. Se inscribieron 269 pacientes (~90 por brazo), y se trataron durante seis meses. La variable de eficacia primaria fue la UPDRS III. Todos los pacientes asignados al azar fueron sometidos a ensayo para el deterioro cognitivo con el Cogtest en la selección, línea basal, semana 12 y semana 24 (o interrupción temprana).

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