ES2549904T3 - Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos - Google Patents
Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2549904T3 ES2549904T3 ES09755650.0T ES09755650T ES2549904T3 ES 2549904 T3 ES2549904 T3 ES 2549904T3 ES 09755650 T ES09755650 T ES 09755650T ES 2549904 T3 ES2549904 T3 ES 2549904T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- ketal
- hydrocarbyl
- molar
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- -1 alkyl dithiol Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 118
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 38
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 38
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 36
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 29
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 29
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 29
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 29
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 21
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 20
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 17
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 10
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 34
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 19
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 19
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSODEEZNWSFUHS-IGGQLTPSSA-N C(CCC)OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@]5([C@@]4(C=2C=1O5)CCN3C)[SiH](C)C)O Chemical compound C(CCC)OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@]5([C@@]4(C=2C=1O5)CCN3C)[SiH](C)C)O GSODEEZNWSFUHS-IGGQLTPSSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-N perbromic acid Chemical compound OBr(=O)(=O)=O LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula 21a:**Fórmula** donde: R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrógeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimérico y donde R1 y R2 juntos forman un grupo elegido entre >=O, >=S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, y cicloalquil ditiol cetal; R3 se elige entre hidrógeno, halógeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 se eligen independientemente entre -(CH2)nCH3 y CH3; R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; X es halógeno; Y se elige entre un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alquilamidocarbonilo, un grupo trialquilsililo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aril sulfonilo; y n es un número entero de 1 a 8. donde hidrocarbilo sustituido denota restos hidrocarbilo que están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno.
Description
Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos
La presente invención generalmente se refiere a procesos y compuestos intermedios útiles para la producción de normorfinanos y derivados de normorfinanos.
10 Antecedentes de la invención
La noroximorfona es un material de partida común para preparar una serie de derivados opiáceos N-sustituidos semisintéticos (es decir compuestos "nal") tales como naltrexona y naloxona. La noroximorfona actualmente se produce en un proceso multietapa a partir de un opiáceo derivado de la amapola. Como la demanda hacia estos
15 derivados opiáceos semisintéticos ha aumentado, hay necesidad de que la noroximorfona se produzca más eficazmente y con una mayor pureza. El documento WO 2006/138020 describe la síntesis de productos opiáceos 14-hidroxilados usando un complejo metálico de transición.
Ninan, et. al., Tetrahedron, 1992, Vol. 48, p. 6709-6716, describe un proceso para la síntesis de noroximorfona. La 3
20 O-butildimetilsililmorfina se oxida usando dióxido de manganeso para producir la morfinona correspondiente. La morfinona se oxida adicionalmente a la 14-hidroximorfinona. Después de la hidrogenación, la 7,8-dihidro-14hidroximorfinona se acetila, y la N-desmetilación del producto 14-O-acetilatado se consigue usando cloroformiato de vinilo como el reactivo.
La presente invención proporciona procesos y compuestos para la preparación de compuestos de normorfinano.
30 donde:
R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrógeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimérico y donde R1 y R2 juntos forman un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, y cicloalquil
35 ditiol cetal; R3 se elige entre hidrógeno, halógeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 se eligen independientemente entre -(CH2)nCH3 y CH3; R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; X es halógeno; y
40 Y se elige entre un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alquilamidocarbonilo, un grupo trialquilsililo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aril sulfonilo; y n es un número entero de 1 a 8.
Otro aspecto proporciona un proceso para la preparación del compuesto 21, comprendiendo el proceso el siguiente 45 esquema de reacción:
donde:
5 R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno;
R4 y R5 son cada uno CH3;
X es bromo;
Y se selecciona entre -Si(CH3)3 o -SO2CH3; y
YX se selecciona del grupo que consiste en (CH3)3SiCl, CH3SO2Cl y (CH3SO2)2O. 10
Otro aspecto más de la invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto 24, comprendiendo el
proceso el siguiente esquema de reacción:
15 donde:
R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrógeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimérico, y donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal y
20 cicloalquil ditiol cetal;
R3 se elige entre hidrógeno, halógeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R4 y R5 se eligen independientemente entre -(CH2)nCH3 y CH3;
R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
X, X1, y X2 son independientemente halógeno;
5 YX se elige entre (CH3)3SiCl, CH3COCl, CH3SO2Cl, o CH3CH2CO2Cl; y; n es un número entero de 1 a 8; donde hidrocarbilo sustituido denota restos hidrocarbilo que están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno.
10 Otros aspectos y características de la invención se describen con más detalle a continuación.
Se han descubierto procesos y compuestos para preparar compuestos de normorfinano, derivados y análogos de los
15 mismos. En particular, los compuestos y procesos pueden usarse para preparar noroximorfona, análogos de noroximorfona y derivados de noroximorfona. Los procesos de la invención son más eficaces, tienen mayores rendimientos y producen menos productos secundarios indeseables que las rutas sintéticas usadas actualmente.
20 Un aspecto de la invención abarca compuestos que pueden usarse como intermedios en la preparación de compuestos relacionados con normorfinano. Para fines de análisis, los átomos en el anillo de un compuesto de morfinano se numeran como en el diagrama a continuación. El compuesto central de morfinano puede tener cuatro carbonos quirales; en concreto C-5, C-13, C-14, y C-9.
De acuerdo con la invención, el compuesto de normorfinano comprende la Fórmula 21a:
30 donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son
35 diferentes forman un par epimérico, y donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, y cicloalquil ditiol cetal; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(CH2)nCH3 y CH3;
40 R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; X es halógeno; Y se selecciona entre un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo alquilamidocarbonilo, un grupo trialquilsililo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aril sulfonilo; y n es un número entero de 1 a 8.
La actividad óptica con respecto a la rotación de la luz polarizada del compuesto que comprende la Fórmula 21a puede ser (+) o (-). Adicionalmente, la configuración de los carbonos quirales C-5, C-13 y C-9, respectivamente, del compuesto puede ser RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS, SSR, o SSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos en cualquiera en la cara alfa o la cara beta de la molécula.
5 En una iteración preferida, R1, R2, y R3 son cada uno hidrógeno; R4 y R5 son cada uno CH3; X es bromo; e Y se selecciona del grupo que consiste en -Si(CH3)3, -COCH3, -CO2CH2CH3 y-SO2CH3. La Tabla A presenta compuestos ejemplares que comprenden la Fórmula 21a.
10 Tabla A. Compuestos ejemplares que comprenden la Fórmula 21a.
- Número de compuesto
- Estructura
- A-1
- A-2
- A-3
- A-4
15 Otro aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar normorfinanos, análogos de normorfinano y derivados de los mismos. Para fines de ilustración, el Esquema de Reacción 1 representa la preparación del compuesto de normorfinano que comprende la Fórmula 24 de acuerdo con un aspecto de la invención:
Esquema de Reacción 1:
5 donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimérico y donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo seleccionado del grupo que
10 consiste en =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal y cicloalquil ditiol cetal; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(CH2)nCH3 y CH3; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
15 X, X1 y X2 son independientemente halógeno; YX se selecciona entre (CH3)3SiCl, CH3COCl, CH3SO2Cl, o CH3CH2CO2Cl; y n es un número entero de 1 a 8; en el que hidrocarbilo sustituido denota restos hidrocarbilo que están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno.
20 En una iteración preferida, los constituyentes de la reacción comprenden:
R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno; R4 y R5 son cada uno CH3; 25 X es bromo; y YX se selecciona entre (CH3)3SiCl, CH3COCl, CH3SO2Cl y CH3CH2CO2Cl.
El Esquema de Reacción 1 comprende ocho etapas (A-H), cada una de las cuales se detalla a continuación.
En la etapa A del Esquema de Reacción 1, el compuesto 13 se pone en contacto HX para formar el compuesto 14. En general, HX es un ácido. Los ácidos adecuados incluyen ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoracético, ácido p-toluenosulfónico. En una realización ejemplar, HX puede ser ácido bromhídrico. La cantidad de HX que entra en contacto con el compuesto 13 puede variar y lo hará. Típicamente, la relación molar/molar de compuesto 13 a HX puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 13 a HX puede variar de
5 aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:10. En una realización más preferida, la relación molar/molar de compuesto 13 a HX puede variar de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5. El contacto entre el compuesto 113 y HX puede transcurrir lentamente durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, en una realización, HX puede introducirse gota a gota durante un periodo de tiempo de al menos una hora.
La reacción generalmente se realiza en presencia de un disolvente prótico. Los ejemplos no limitantes de disolventes próticos adecuados incluyen, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, ácido fórmico, ácido acético, agua y combinaciones de los mismos. En una realización ejemplar, el disolvente usado en la reacción puede ser metanol. En general, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 13 puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 100:1. En una realización preferida, la relación peso/peso de disolvente a
15 compuesto 13 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 25:1. En una realización más preferida, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 13 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1.
En general, la reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 100 ºC. En una realización preferida, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 90 ºC. En una realización más preferida, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 70 ºC a aproximadamente 85 ºC. La reacción preferentemente se realiza a presión ambiente, y preferentemente en una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón).
Típicamente, la reacción se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se ha
25 completado, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC). En este contexto, una "reacción completada" generalmente significa que la mezcla de reacción contiene una cantidad de significativamente disminuida del compuesto 13 y una cantidad significativamente aumentada del compuesto 14 en comparación con las cantidades de cada uno de ellos presentes al comienzo de la reacción. Típicamente, la cantidad de compuesto 13 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 14 puede variar. Típicamente, el rendimiento del compuesto 14 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 14 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 14 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más, el rendimiento del
35 compuesto 14 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
En la Etapa B del Esquema de Reacción 1, el compuesto 14 se pone en contacto con X2 y después en contacto con un aceptor de protones para formar el compuesto 16. X2 puede ser bromo, cloro o yodo. En una realización preferida, X2 puede ser bromo (Br2). En una realización, la relación molar/molar de compuesto 14 a X2 pude variar de aproximadamente 1:0,3 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar/molar de compuesto 14 a X2 pude variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 14 a X2 puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,1. El contacto entre el
45 compuesto 14 y X2 puede transcurrir lentamente durante un periodo de tiempo. En una realización, X2 puede introducirse gota a gota durante un periodo de tiempo de al menos 30 minutos. La reacción generalmente se realiza a presión ambiente.
El compuesto 14 puede ponerse en contacto con X2 en presencia de un disolvente orgánico o, más preferentemente, una mezcla de un disolvente orgánico y un ácido. Los ejemplos no limitantes de disolventes orgánicos adecuados incluyen benceno, acetato de butilo, t-butil metil éter, t-butil metil cetona, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, fluorobenceno, heptano, hexano, acetato de isopropilo, metiltetrahidrofurano, acetato de pentilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, tolueno y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el disolvente puede ser cloroformo. En una realización especialmente
55 preferida, el cloroformo puede mezclarse con un ácido tal como ácido acético o ácido propanoico. La concentración del ácido en el cloroformo puede ser de aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%. En una realización ejemplar, la concentración del ácido en el cloroformo puede ser de aproximadamente el 50%.
En una realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 100:1. En otra realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 80:1. En otra realización más, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 60:1. En una realización preferida, la
65 relación peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 35:1 a aproximadamente 50:1.
La reacción comprende además la puesta en contacto con un aceptor de protones. Típicamente, el aceptor de protones tendrá un pKa mayor de aproximadamente 12. Lo ejemplos no limitantes de aceptores de protones adecuados que tienen esta característica incluyen hidróxidos de metales alcalino y metales alcalinotérreos (tales como, por ejemplo, NaOH, KOH, y Ca(OH)2), sales de carbaniones del grupo 1, amidas, e hidruros (tales como, por
5 ejemplo, butil litio, amiduro de sodio (NaNH2), hidruro de sodio (NaH)), alcóxidos de metales (tales como, por ejemplo, butóxido potásico, metóxido sódico) y un tampón que tenga un pH mayor de aproximadamente 10 (tal como por ejemplo, Na3PO4 o K3PO4). En una realización preferida, el aceptor de protones puede ser NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 o NaH. En una realización ejemplar, el aceptor de protones puede ser NaOH.
La relación molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:100. En una realización, la relación molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:40. En otra realización, la relación molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:15. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de
15 aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5. Dicho de otra manera, el pH final de la mezcla de reacción puede ser mayor de aproximadamente pH 10, preferentemente mayor de aproximadamente pH 12, y más preferentemente mayor de aproximadamente pH 13. El contacto entre la mezcla de reacción y el aceptor de protones pude ocurrir lentamente. En una realización, el aceptor de protones puede introducirse gota a gota en la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo. En una realización preferida, la mezcla de reacción puede introducirse gota a gota en el aceptor de protones durante un periodo de tiempo de al menos una hora.
La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 40 ºC. En una realización preferida, la reacción puede ocurrir a una temperatura que varía de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 10 ºC. La reacción típicamente se realiza a presión ambiente.
25 La reacción generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se ha completado, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC). Típicamente, la cantidad de compuesto 14 restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
La etapa C del Esquema de Reacción 1 comprende poner en contacto el compuesto 16 con X2 y un dador de protones para formar el compuesto 19. X2 es como se ha definido anteriormente en (II) (b). En general, la relación molar/molar de compuesto 16 a X2 puede variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 16 a X2 puede variar de aproximadamente 1:0,9 a aproximadamente 1:1,1. Típicamente, el contacto entre el compuesto 16 y X2 transcurrirá lentamente durante un periodo de tiempo. En una realización, por ejemplo, X2 puede introducirse gota a gota durante un periodo de tiempo de al menos 30 minutos.
45 Los ejemplos no limitantes de dadores de protones adecuados incluyen H2SO4, HCl, HBr, HI, H3PO4, CF3SO3H, MeSO3H, ácido p-toluenosulfónico, HClO3, HBrO4 HlO3, y HlO4. En una realización preferida el dador de protones puede ser MeSO3H o H2SO4. En una realización, la relación molar/molar de compuesto 16 a dador de protones puede variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:10. En otra realización, la relación molar/molar de compuesto 16 a dador de protones puede variar de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:5. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 16 a dador de protones puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2.
El compuesto 16 típicamente se pone en contacto con X2 y el dador de protones en presencia de un disolvente
55 prótico o, más preferentemente, una mezcla de un disolvente prótico y uno orgánico. Los disolventes próticos adecuados se han presentado anteriormente en la sección (II) (a), y los disolventes orgánicos adecuados se han presentado anteriormente en la sección (II) (b). Los sistemas de disolvente preferidos incluyen una mezcla de metanol y trimetilortoformiato, o una mezcla de etanol y trietilortoformiato, o una mezcla de n-propanol y tripopilortoformiato. En una realización ejemplar, el sistema de disolvente puede ser una mezcla de metanol y trimetilortoformiato. En una realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 16 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 100:1. En otra realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 16 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 30:1. En una realización preferida, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 16 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1.
65 La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 30 ºC a aproximadamente 100 ºC. Preferentemente, la reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 40 ºC a
aproximadamente 70 ºC. La reacción preferentemente se realiza a presión ambiente aunque opcionalmente puede realizarse a presión reducida.
Típicamente, la reacción se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se 5 completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC), y la cantidad de compuesto 16 restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
15 En la Etapa D del Esquema de Reacción 1, el compuesto 19 se pone en contacto con un aceptor de protones para formar el compuesto 20. Típicamente, el aceptor de protones tendrá un pKa mayor de aproximadamente 12. Los ejemplos de aceptores de protones adecuados que tienen esta característica se han presentado en (II) (b). Los dadores de protones preferidos incluyen butil litio, terc-butóxido potásico, terc butóxido sódico, hidruro sódico, amiduro sódico y (Me3Si)2NLi. En una realización ejemplar, el aceptor de protones puede ser terc-butóxido potásico
o terc-butóxido sódico. La relación molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones puede variar y lo hará. En una realización, la relación molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente
1:1 a aproximadamente 1:10. En otra realización, la relación molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones
puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:8. En una realización preferida, la relación molar/molar 25 de compuesto 19 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6.
La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente aprótico. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos incluyen disolventes de éter, acetonitrilo, benceno, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,Ndimetilpropionamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,2dimetoxietano, bis(2-metoxietil)éter, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, formiato de etilo, formamida, hexametil-fosforamida, acetato de metilo, N-metilacetamida, N-metilformamida, cloruro de metileno, nitrobenceno, nitrometano, propionitrilo, sulfolano, tetrametilurea, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, tolueno, triclorometano, y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el disolvente aprótico puede ser tetrahidrofurano (THF). En una realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 19 puede variar de
35 aproximadamente 2:1 a aproximadamente 100:1. En otra realización la relación peso/peso de disolvente a compuesto 19 puede variar de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 20:1. En una realización preferida la relación peso/peso de disolvente a compuesto 19 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 8:1.
En una realización, la reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 100 ºC. En otra realización, la reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 80 ºC. En una realización preferida, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 70 ºC. La reacción se realiza preferentemente a presión ambiente y preferentemente en una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón).
45 La reacción generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC). Típicamente, la cantidad de compuesto 19 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más; el rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
La Etapa E del Esquema de Reacción 1 comprende poner en contacto el compuesto 20 con el reactivo YX. El reactivo YX es como se ha definido anteriormente. YX es (CH3)3SiCl, CH3COCl, CH3SO2Cl, o CH3CH2CO2Cl. La relación molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar. En una realización, la relación molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1 aproximadamente 1:50. En otra realización, la relación molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:15. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:5.
65 La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente aprótico. Los ejemplos de disolventes apróticos adecuados se ha presentado anteriormente en (II) (d). En una realización preferida, el disolvente aprótico puede ser
acetonitrilo. En una realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. En otra realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 40:1. En una realización preferida, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1. El
5 contacto entre el compuesto 20 y el reactivo YX puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80 ºC. Preferentemente, el contacto entre el compuesto 20 y el reactivo YX puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 15 ºC a aproximadamente 35 ºC. La reacción se realiza preferentemente a presión ambiente.
La reacción comprende adicionalmente hidrólisis en presencia de una solución acuosa para formar el compuesto 21. En una realización preferida, la solución acuosa puede ser agua o una solución de hidróxido de amonio. En general, el pH de la solución acuosa puede variar de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 12, o más preferentemente de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10. La relación peso/peso del compuesto 20 a solución acuosa puede variar de 1:1 a aproximadamente 1:50, o más preferentemente de aproximadamente 1:2 a
15 aproximadamente 1:8. La hidrólisis puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 100 ºC, o más preferentemente de aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 50 ºC. La reacción se realiza preferentemente a presión ambiente.
La reacción generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC). Típicamente, la cantidad de compuesto 20 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%.
25 En otra realización, en rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
En la Etapa F del Esquema de Reacción 1, el compuesto 21 se pone en contacto con un agente oxidante para formar el compuesto 22. El agente oxidante puede seleccionarse del grupo que consiste en RZCO3H, RZCO2H/H2O2, y RZCO2H/otro oxidante, RZ se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido. En una realización preferida, el agente oxidante pude ser un peroxiácido, tal como ácido peracético o ácido 3
35 cloroperoxibenzoico. En una realización, la relación molar/molar de compuesto 21 a agente oxidante puede variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar/molar de compuesto 21 a agente oxidante puede variar de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 21 de agente oxidante puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2.
La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente prótico. Los disolventes próticos adecuados se han presentado anteriormente en (II) (a). En una realización preferida, el disolvente prótico puede ser una combinación de agua y ácido acético. El sistema de disolvente, como alternativa o adicionalmente, puede comprender otros disolventes próticos tales como alcohol u otro disolvente miscible en agua; de esta manera, por ejemplo, el
45 disolvente prótico puede ser agua, una mezcla agua/alcohol o una mezcla de agua/disolvente miscible en agua. Los alcoholes representativos para la mezcla agua/alcohol incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol t-butílico, alcohol n-propílico, alcohol n-butílico y combinaciones de los mismos. Otros disolventes miscibles en gua para la mezcla de agua/disolvente miscible en agua incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, 1-metil-2pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida y combinaciones de los mismos. La relación peso/peso de disolvente a compuesto 21 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. Preferentemente, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 21 varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1.
La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -5 ºC a aproximadamente 50 ºC. En una realización preferida, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 5 ºC a aproximadamente
55 35 ºC. La reacción preferentemente se realiza a presión ambiente.
La reacción generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC). Típicamente, la cantidad de compuesto 21 restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 80% a
65 aproximadamente el 90%.
La Etapa G del Esquema de Reacción 1 comprende la reducción del compuesto 22 para formar el compuesto 23. Para esto, el compuesto 22 se pone en contacto con un agente reductor. Puede emplearse una diversidad de 5 enfoques reductores incluyendo, por ejemplo, reducción química, reducción catalítica y similar. Los agentes reductores representativos para su uso en métodos de reducción catalítica con hidrógeno incluyen los catalizadores usados habitualmente tales como, por ejemplo, catalizadores de platino (por ejemplo, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, placa de platino, esponja de platino, alambre de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, negro de paladio, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio coloidal, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, óxido de paladio, esponja de paladio), catalizadores de níquel (por ejemplo, óxido de níquel, níquel Raney, níquel reducido), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto Raney, cobalto reducido), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro Raney, hierro reducido, hierro Ullman), y otros. En una realización preferida, el compuesto 22 se reduce catalíticamente por paladio sobre carbono (Pd-C) bajo hidrógeno presurizado. La relación molar/molar de compuesto 22 a agente reductor puede variar de aproximadamente 10.000:1
15 a aproximadamente 100:1, o más preferentemente de aproximadamente 5.000:1 a aproximadamente 1.000:1.
La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente prótico, tal como por ejemplo, una combinación de agua y ácido acético. Otros disolventes próticos o miscibles en agua adecuados se han presentado anteriormente en (II) (f). En una realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 22 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. En una realización preferida, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 22 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1.
La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 110 ºC.
En una realización preferida, la temperatura de la reacción pude variar de aproximadamente 35 ºC a
25 aproximadamente 85 ºC. La reacción puede realizarse en atmósfera de hidrógeno. La presión de hidrógeno puede
variar de 6,9 kPa a 1.378 kPa (de 1 psi a 200 psi), y más preferentemente de 138 kPa a 551 kPa (de 20 psi a 80 psi).
La reacción generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC). Típicamente, la cantidad de compuesto 22 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente
35 el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
En la Etapa H del Esquema de Reacción 1 el compuesto 23 se pone en contacto en primer lugar con un agente de desmetilación y después se pone en contacto con un aceptor de protones para formar el compuesto 24. Los ejemplos no limitantes de agentes de desmetilación adecuados incluyen BBr3, BCl3, HBr, metionina/MeSO3H, bromuro de aluminio y cloruro de aluminio y etanotiol. En una realización preferida, el agente de desmetilación puede ser BBr3 o HBr. La cantidad de agente de desmetilación que entra en contacto con el compuesto 23 puede variar. En
45 una realización, la relación molar/molar de compuesto 23 a agente de desmetilación puede variar de 1:5 a aproximadamente 1:20. En otra realización, la relación molar/molar de compuesto 23 a agente de desmetilación pude variar de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:12. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 23 a agente de desmetilación puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4.
El contacto con el agente de desmetilación puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados se han presentado anteriormente en (II) (b). En una realización preferida, el disolvente orgánico puede ser cloroformo. En general, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 23 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. Preferentemente, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 23 varía de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1. La reacción puede realizarse a una
55 temperatura que varía de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 120 ºC. En las realizaciones en las que el agente de desmetilación es BBr3, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 30 ºC. Y en las realizaciones en las que el agente de desmetilación es HBr, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 90 ºC a aproximadamente 105 ºC. La reacción se realiza preferentemente a presión ambiente.
La reacción comprende adicionalmente la puesta en contacto con un aceptor de protones. Para esto, puede añadirse un disolvente prótico a la mezcla de reacción, con lo que se forman las fases orgánica y acuosa. Los disolventes próticos adecuados se han presentado anteriormente en (II) (a). En una realización preferida, el disolvente prótico puede ser agua. En general, la relación peso/peso de disolvente prótico a compuesto 23 puede variar de 65 aproximadamente 3:1 a aproximadamente 50:1, o más preferentemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1. El aceptor de protones puede añadirse a la fase acuosa de la mezcla de reacción de tal
manera que el pH de la mezcla varíe de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 12 o, más preferentemente, de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10. En general, el aceptor de protones generalmente tendrá un pKa mayor de aproximadamente 8. Los ejemplos de aceptores de protones adecuados incluyen bases débiles tales como NH4OH, NaHCO3, KHCO3 y Na2CO3, así como los aceptores de protones presentados anteriormente en (II) 5 (b). En una realización preferida, el aceptor de protones puede ser hidróxido sódico (NaOH). La relación molar/molar de compuesto 23 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:100 o, más preferentemente, de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:30. El contacto con el aceptor de protones puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 110 ºC o, más preferentemente, de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC. La reacción se realiza preferentemente a
10 presión ambiente. Típicamente, la reacción se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC).
El rendimiento del compuesto 24 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 24 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%.
15 En otra realización, el rendimiento del compuesto 24 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 24 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
20 Un aspecto adicional de la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto 21, en el que se forma un compuesto intermedio que comprende la Fórmula 21a. El proceso comprende poner en contacto el compuesto 20 con YX para formar el compuesto 21a, que después se hidroliza para formar el compuesto 21. Para fines de ilustración, el Esquema de Reacción 2 representa la preparación del compuesto 21a y el compuesto 21:
donde:
R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno;
30 R4 y R5 son cada uno CH3; X es bromo; Y se selecciona entre -Si(CH3)3 o -SO2CH3; y YX se selecciona del grupo que consiste en (CH3)3SiCl, CH3SO2Cl y (CH3SO2)2O.
En la Etapa del Esquema de Reacción 2, el compuesto 20 se pone en contacto con YX para formar el compuesto 21a. El reactivo YX es como se ha definido anteriormente. En una realización ejemplar, YX puede ser (CH3)3SiCl, e Y puede ser -Si(CH3)3. La relación molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar y lo hará. En una realización, la 40 relación molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50. En otra realización, la relación molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente
1:15. En una realización preferida, la relación molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:5.
45 La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente aprótico. Los ejemplos de disolventes apróticos adecuados se han presentado anteriormente en (II) (d). En una realización preferida, el disolvente aprótico es acetonitrilo. En una realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. En otra realización, la relación peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 40:1. En una realización preferida, la
50 relación peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1.
La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 80 ºC. En una realización preferida, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 15 ºC a aproximadamente 35 ºC. La reacción se realiza preferentemente a presión ambiente.
5 Típicamente, la reacción se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC), y la cantidad de compuesto 20 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 21a puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realización, el rendimiento del compuesto 21a puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 21a puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 21a puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
La Etapa B del Esquema de Reacción 2 comprende la hidrólisis del compuesto 21a para formar el compuesto 21. Específicamente, el compuesto 21a se desprotege por reacción con una solución acuosa para formar el compuesto
21. En una realización preferida, la solución acuosa puede ser agua o una solución de hidróxido de amonio. En general, el pH de la solución acuosa puede variar de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 12, o más preferentemente de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10. La relación peso/peso del compuesto 21a a solución acuosa puede variar de 1:1 a aproximadamente 1:50, preferentemente de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:20, o más preferentemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:8.
25 La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 100 ºC. En una realización preferida, la temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 50 ºC. La reacción preferentemente se realiza a presión ambiente. La reacción generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, según se determina por cromatografía (por ejemplo, HPLC). Típicamente, la cantidad de compuesto 21a restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%, En una realización, el rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realización, el rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente
35 el 80%. En otra realización más, el rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
Para facilitar la comprensión de la invención, a continuación se definen diversos términos.
El término "acilo", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, denota el resto formado por la retirada del grupo hidroxi del grupo COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo RC(O), donde R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrógeno,
45 hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.
El término "alquilo", como se usa en este documento, describe grupos que son preferentemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, describe grupos que son preferentemente alquenilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluir etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo. "Alilo" se refiere a un grupo alquenilo que comprende un grupo vinilo fijado a un grupo metileno.
55 El término "alquinilo", como se usa en este documento, describe grupos que son preferentemente alquinilo inferior que contienen de dos a ocho carbonos en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo.
El término "aromático", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, denota grupos aromáticos homo-o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferentemente monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término "aromático" abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos a continuación.
65 El término "arilo", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen
de 6 a 12 carbonos en la porción de anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido (tal como un grupo bencilo) son los grupos arilo más preferidos.
Los términos "halógeno" o "halo", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, se 5 refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "heteroátomo" hace referencia a átomos distintos de carbono e hidrógeno.
Los términos "heterociclo" o "heterocíclico", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro
10 grupo, denotan grupos aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos, totalmente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferentemente tiene 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los grupos heterociclos ejemplares incluyen heteroaromáticos tal como se describe a continuación. Los sustituyentes ejemplares incluyen
15 uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" como se usan en este documento describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo,
20 alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos también incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburos alifáticos o cíclicos tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otra manera, estos restos preferentemente comprenden de 1 a 20 átomos de carbono.
Los restos "hidrocarbilo sustituido" descritos en este documento son restos hidrocarbilo que están sustituidos con al
25 menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que el átomo en la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
30 Cuando se introducen los elementos de la presente invención o la realización o realizaciones preferidas de la misma, los artículos "un", "una", "el", "la", y "dicho", "dicha" pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Se pretende que los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos mencionados.
35 Como podrían hacerse diversos cambios en los compuestos y procesos anteriores sin alejarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior y en los ejemplos dados continuación se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitante.
40 Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de noroximorfona, como se representa en el siguiente esquema de reacción:
5 El compuesto 13 (107 g; ensayado 82%; 88 g real; 0,224 moles) y metanol (MeOH) (850 ml) se combinaron y agitaron durante ~15 minutos. Después de la filtración para retirar los materiales insolubles, el sólido se lavó con metanol (200 ml). El filtrado y lavado combinados se pusieron en un matraz de 2 l en una atmósfera de nitrógeno y se añadió lentamente ácido bromhídrico al 48% (HBr) (88 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de
10 40 ºC. La mezcla de reacción se destiló hasta que se alcanzó una temperatura del recipiente de 75 ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 3-5 horas. Se determinó que la reacción se había completado cuando el análisis HPLC indicó que quedaba menos del 2% del compuesto 13. Se añadió agua (850 ml) y la mezcla se calentó a 60-70 ºC hasta que todos los sólidos se disolvieron. La mezcla se enfrió a 50-60 ºC y se añadió cloroformo (150 ml). Las fases se agitaron, se dejó que sedimentaran y después se separaron. A la fase acuosa se le añadió cloroformo (50 ml), las
15 fases se agitaron, se dejó que sedimentaran y después se separaron. Se añadieron agua (82 ml), metanol (18 ml) y 5 gotas de HBr al 48% a los extractos de cloroformo combinados. Las fases se agitaron, se dejó que sedimentaran y después se separaron. Las fases de cloroformo contenían ~8 g/l del compuesto 14. Las fases acuosas de las dos últimas extracciones se combinaron y enfriaron a 0-10 ºC con agitación durante 1-2 horas. Los sólidos se separaron por filtración y la torta se lavó con agua (100 ml). El sólido se secó a 60 ºC a vacío parcial con un barrido de
20 nitrógeno. El tiempo de secado fue ~72 horas. Los licores combinados contenían ~8 g/l del compuesto 14. La Tabla 1 presenta los resultados de dos reacciones.
Tabla 1. Síntesis del Compuesto 14.
- Experimento n.º
- Rendimiento en peso Rendimiento en porcentaje Ensayo P/P
- 1
- 78 g 78% 96,9%
- 2
- 73 g 73% 95,0%
El Compuesto 13 (73,2 g; 0,19 moles; 96% p/p) y metanol anhidro (250 ml) se añadieron a un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecánico. La mezcla se enfrió a 5 ºC y se añadió gota a gota ácido bromhídrico al 48% (150,2 g; 1,86 moles) durante un periodo de una hora. El embudo de adición se retiró y se
30 reemplazó por un equipo de destilación pequeño. La reacción se calentó lentamente a reflujo (punto de consigna 85 ºC, temperatura del recipiente 75 ºC. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y se retiraron por destilación 125 ml de disolvente. La cromatografía líquida reveló que quedaba aproximadamente un 1% del Compuesto 13.
La reacción se enfrió a 50 ºC y se añadieron 125 ml de agua destilada. Después de la agitación durante 5 min, la
35 fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml) a una temperatura entre 40 ºC y 50 ºC. La fase orgánica se desechó y se añadieron 3 ml de HBr al 48% a la fase acuosa. La mezcla se agitó hasta que alcanzó temperatura ambiente, y después se enfrió a 0 ºC. Después de reposar a 0 ºC durante 2 horas, se formaron cristales. Los cristales se retiraron por filtración, se lavaron con 25 ml de agua fría y se secaron. EL filtrado se enfrió de nuevo a 0 ºC, los cristales se filtraron y se lavaron con agua. Este proceso se repitió dos veces más, con un total de cuatro
cultivos de cristales. Peso del Compuesto 14, 55,6 g; rendimiento, 81,8%; ensayo, 97% p/p.
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 16 a partir del Compuesto 14
5 La sal HBr del Compuesto 14 (50 g; ensayado 95%; 47,5 g real; 0,16 moles), cloroformo (CHCl3) (1 l), y HBr al 48% (3,5 ml) se añadieron a un reactor de vidrio. La mezcla se agitó y se enfrió a de -45 a -55 ºC. Se diluyó bromo (20,2 g; 0,126 moles) en 500 ml con cloroformo, y la solución se puso en un embudo de adición. La solución de bromo (450 ml) se añadió a la mezcla de reacción durante un periodo de 30 minutos a -50 ºC. La HPLC indicó que quedaba un 9,8% de compuesto 14 sin reaccionar. Se añadió solución de bromo adicional (30 ml) a la mezcla de reacción. La
10 HPLC indicó que quedaba un 2,9% de compuesto 14 sin reaccionar, pero que estaban creciendo productos de sobrebromación. La reacción se dejó calentar a 10 ºC, y se añadió hidróxido sódico 4 N (1 l). La mezcla se agitó durante 15 minutos, se dejó que sedimentaran las fases y después se separaron. Se añadió hidróxido sódico 1 N (1 l), las fases se agitaron, se dejó que sedimentaran y después se separaron. Se añadió agua (1 l), las fases se agitaron, se dejó que sedimentaran y después se separaron. Los tres extractos acuosos se ensayaron por HPLC y
15 no se encontró 16, sino que la solución contenía impurezas indeseadas. La solución orgánica después se evaporó para dar la base 16 seca. Los resultados se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Síntesis del Compuesto 16.
- Experimento n.º
- Rendimiento en peso Rendimiento en porcentaje Ensayo P/P (16) Ensayo P/P (14)
- 1
- 34,1 g 88,1% 72,7% 5,4%
- 2
- 33,9 g 87,6% * *
- 3**
- 21,0 g 68,0% 81,0% 5,0%
- * Ensayo no realizado ** El material de partida fueron 40 g del compuesto 14
20 Se combinaron las tres muestras de 16. Se añadieron etanol anhidro (1,25 l), agua (0,25 l), y HBr al 48% (55 ml) a las muestras. La mezcla se calentó hasta ebullición (78-80º) y se agitó durante una hora. Todos los sólidos se disolvieron y se destilaron 400 ml de disolvente. La solución se enfrió para permitir que comenzara la cristalización. La suspensión se enfrió a 0-10 ºC y se agitó durante dos horas. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con etanol anhidro (100 ml) y después secaron a 60 ºC a vacío parcial. El rendimiento de la sal HBr de 16 fue 62,7 g.
25 El análisis HPLC indicó que la pureza era mejor que la del patrón existente. Los filtrados (es decir, las aguas madres con las aguas de lavado) contenían 12 g del compuesto 16.
Para preparar la sal HBr de 16, se combinaron cuatro muestras adicionales de 16 (que contenían 84,8 g) en un matraz de 2 l. Se añadieron etanol anhídrido (1,25 l), agua (100 ml) y HBr al 48% (55 ml). La mezcla se calentó a
30 reflujo y se retiraron 400 ml de disolvente por destilación. La mezcla se enfrió a 0-5 ºC y se agitó durante una hora. La suspensión se filtró, la torta se lavó con etanol anhidro (100 ml) y los sólidos se secaron a 60 ºC en un horno de vacío. Se obtuvo un rendimiento de 62,7 g de 16.HBr a una pureza de HPLC del 99,4% de área. Se obtuvo un segundo cultivo de 7,5 g de 16.HBr a partir del tratamiento de los filtrados. Se obtuvo un perfil de HPLC del 99,3% de área.
Ejemplo 2a: Síntesis adicional del Compuesto 16
Se realizaron reacciones adicionales en las cuales el compuesto 14 se puso en contacto con HBr en presencia de mezclas de ácido acético y cloroformo. Estos experimentos revelaron que la temperatura de la reacción podía
40 aumentar a entre 0 ºC y 5 ºC tras la adición de ácido acético al disolvente orgánico. Adicionalmente, la capacidad de producción del compuesto 16 aumentó. Por ejemplo, la capacidad de producción aumentó en aproximadamente 4 a 5 veces cuando se usó una mezcla 50:50 de ácido acético y cloroformo (véase la Tabla 3). Aunque el ácido acético al 100% tenía la mejor capacidad de producción, el producto aislado tenía un bajo rendimiento (60%).
45 Tabla 3. Composición de disolvente, temperatura de reacción y rendimiento.
- Peso del compuesto 14 (g)
- Temperatura de adición Disolvente Peso a volumen de disolvente % de recuperación % de área del compuesto 16 Nota
- 1,50 g
- 0 -5 ºC 100% CHCl3 de 1 a 50 82% 84,5% 1
- 1,33 g
- 0 -5 ºC 5% HOAc/CHCl3 de 1 a 30 83% 77,4% 1
- 1,92 g
- 0 -5 ºC 10% HOAc/CHCl3 de 1 a 25 85% 83,9% 2
- 1,05 g
- 0 -5 ºC 25% HOAc/CHCl3 de 1 a 20 84% 80,0% 2
- 2,09 g
- 0 -5 ºC 50% HOAc/CHCl3 de 1 a 10 88% 82,9% 2
- 2,23 g
- temperatura ambiente 100% HOAc de 1 a 7,5 90% 82,8% 2
- Peso del compuesto 14 (g)
- Temperatura de adición Disolvente Peso a volumen de disolvente % de recuperación % de área del compuesto 16 Nota
- Nota: 1 = NaOH acuoso añadido gota a gota a la mezcla de reacción. 2 = Mezcla de reacción añadida gota a gota al NaOH.
El compuesto 14.HBr (2,09 g; 4,7 mmol), ácido acético glacial al 50% en cloroformo (21 ml) y 2 gotas de HBr al 48% se añadieron a un matraz de fondo redondo de tres bocas. La mezcla se enfrió a 0-5 ºC y se añadió gota a gota bromo (0,376 g; 2,3 mmol). La reacción se agitó durante 50 min a 0 ºC. Después, se añadió gota a gota bromo 5 (0,376 g; 2,3 mmol) y la reacción se agitó durante 15 min a 5 ºC. Se añadió hidróxido sódico (12,0 g, 0,30 mmol) a 100 ml de agua destilada en un matraz diferente, y la mezcla se enfrió a 5 ºC. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a la solución NaOH durante un periodo de una hora y la temperatura se mantuvo por debajo de 10 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 (2 g), se filtraron y
10 se evaporaron. El compuesto purificado 16 (sal HBr, 2,0 g; rendimiento del 81%, ensayo 99% p/p) se obtuvo por cristalización en metanol (5 ml), agua destilada (5 ml) y una gota de HBr al 48%. Los cristales se aislaron por filtración y se secaron a 60 ºC durante 48 horas.
Ejemplo 3: Síntesis del compuesto 19 a partir del compuesto 16
15 Un matraz de tres bocas de 125 ml estaba equipado con un termómetro y un embudo de adición para añadir bromo (Br2). Se usó otro embudo de goteo conectado a la parte posterior del condensador para recoger el disolvente destilado. El compuesto 16.HBr (5,50 g) se suspendió en MeOH/CH(OMe)3 (20 ml/20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió ácido sulfúrico (H2SO4, 1,0 ml) (pH = 0 0.5). La suspensión se calentó a reflujo durante 2 minutos,
20 formando una solución s 55 ºC. El disolvente (20 ml) se retiró por destilación a 88 ºC en un baño de aceite durante 15 minutos. Se añadió dicloroetano (pe: 83 ºC, 20 ml). La mezcla se calentó sobre el baño de aceite a 88 ºC para retirar por destilación 10 ml de disolvente durante 10 minutos. Se añadió H2SO4 (0,25 ml) (pH = 0 1). Se añadió gota a gota una solución de Br2 en CHCl3 (0,70 mmol/ml, 19,6 ml, 1,1 eq, diluida a 40 ml con CHCl3) durante 25 minutos. Se añadió H2SO4 (0,25 ml) y se obtuvieron 50 g de solución, de los cuales 5 g se tomaron para otro
25 experimento y el resto de la mezcla de reacción (45 g) se enfriaron a temperatura ambiente para el siguiente aislamiento de la sal ácida de 19.
La mezcla de reacción se evaporó en un rotavapor Buchi a 40 ºC con vacío máximo. Se añadieron cloroformo (sin etanol; 50 ml) y agua (50 ml) al residuo. Esta mezcla se agitó, se dejó sedimentar y se separaron las fases. La fase
30 acuosa se extrajo dos veces más con cloroformo (sin etanol; 5 ml). Todos los extractos de cloroformo se combinaron y evaporaron en el Buchi. Se añadió acetona (80 ml) al residuo de evaporación y la mezcla agitada se calentó a 45 ºC. Se formó un precipitado blanco después de 45 segundos. La mezcla se enfrió a 0-5 ºC y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró y los sólidos se lavaron con acetona (5 ml). Los sólidos se secaron al aire y se recuperaron 3,9 g de 19.H2SO4 a un perfil de HPLC del 95,3% de área.
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto 20 a partir de compuesto 19
El compuesto 19.H2SO4 (4,9 g), se suspendió en tetrahidrofurano (THF) (50 ml). Después de lavar con nitrógeno, se añadió terc butóxido (t-BuOK) (7,0 g). La mezcla se agitó, se calentó a 65 ºC durante 1,5 h y después se enfrió a
40 temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) en atmósfera de nitrógeno con agitación durante 3 h. Después del periodo de tiempo, el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 30 ml). El sólido húmedo se secó con un flujo de aire durante 2 h. El sólido se suspendió en acetonitrilo (ACN) y se redujo hasta sequedad a 60 ºC al vacío durante 2 h para dar 2,85 g del compuesto 20 como un sólido amarillo (rendimiento del 82%).
El compuesto 20 (2,85 g) se suspendió en Me3SiCl/ACN (8,5 ml/20 ml) durante 1 h. Esta suspensión se añadió (1 ml cada vez) a una solución de Me3SiCl (8,5 ml) en ACN (40 ml) para formar una nueva solución. Cada alícuota de la suspensión se disolvió a los 25 min después de la adición a la solución. La solución se agitó durante otros 30 min y
50 después de la adición completa de la suspensión. La solución después se añadió a NH4OH al 10% (240 ml) y se extrajo CHCl3 (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml), que se evacuó por bombeo hasta sequedad para dar el producto 21, como 2,93 g de sólido.
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 23 a partir del compuesto 21
55 El compuesto 21 (2,90 g) en 29 ml de HOAc/H2O (1:1) para formar una solución. La solución se enfrió a 510 ºC y se añadió ácido peracético al 32% (CH3CO3H) (en HOAc diluido) en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió Pd-C (Pd al 5% sobre carbono, 0,3 g) y se agitó durante 20 min para dar una mezcla de reacción. El análisis HPLC de la mezcla reveló que el compuesto 22 era el producto
60 principal (> 90% área/área). Se añadió Pd-C adicional (Pd al 5% sobre carbono, 0,3 g) a la mezcla de reacción, que
se calentó a 60 ºC a 413 kPa (60 psi) de hidrógeno y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de 10 g de gel de sílice. El sólido se lavó con HOAc al 1% en MeOH (50 ml). El filtrado se redujo al vacío para dar un aceite, que se disolvió en CHCl3 (30 ml). Se añadió agua (60 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHCl3 (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
5 agua (2 x 30 ml) y se evaporaron para dar 1,29 g del producto 23 como un sólido.
Ejemplo 7: Síntesis del compuesto 24 a partir del compuesto 23
El compuesto 23 (1,29 g de sólido) se disolvió en CHCl3 para preparar 13,0 ml de solución. Parte de la solución
10 anterior (9,7 ml, que contenía 0,98 g de 23) se añadió a una solución de BBr3 (2,82 ml) en CHCl3 (10 ml) a 0 -5 ºC para formar una suspensión. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se tomó 1 ml de la mezcla para la muestra de HPLC antes del tratamiento. La mezcla de reacción se agitó durante un total de 5 h y después se añadió a agua (40 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la capa de CHCl3 hasta que la mayor parte del CHCl3 se retiró por evaporación. La mezcla restante se lavó con éter (3 x 40 ml), y después se añadió NaOH 4 N (10
15 ml) a la capa acuosa después de la extracción. La solución formada se lavó con éter (3 x 40 ml). La capa acuosa, HOAc se añadió hasta pH = 9 (finalmente se ajustó añadiendo c-NH4OH). La solución se redujo hasta sequedad al vacío para dar un sólido pegajoso. El sólido se suspendió en una solución de NH4OH al 5% (20 ml), se ajustó durante 30 minutos y se filtró. El sólido se resuspendió en MeOH/H2O (9 ml/6 ml). Se añadió HOAc (0,4 ml) para formar una solución. Se formó un precipitado tras la adición de c-NH4OH a pH = 9. La mezcla se agitó a 5 ºC durante
20 1 h, y el sólido se separó por filtración. Después de lavar con agua y secar en un flujo de aire durante una noche, quedaron 0,61 g de un sólido blanquecino. El sólido se secó a alto vacío a 60 ºC durante 3 h para dar 0,56 g del producto 24, como un sólido blanquecino.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula 21a:5 donde:R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrógeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimérico y donde R1 y R2 juntos forman un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, y cicloalquil10 ditiol cetal; R3 se elige entre hidrógeno, halógeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo,e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 se eligen independientemente entre -(CH2)nCH3 y CH3;15 R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; X es halógeno; Y se elige entre un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alquilamidocarbonilo, un grupo trialquilsililo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aril sulfonilo; y n es un número entero de 1 a 8.20 donde hidrocarbilo sustituido denota restos hidrocarbilo que están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno.
- 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde:25 R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno; R4 y R5 son cada uno CH3; X es bromo; e Y se elige entre -Si(CH3)3, y -SO2CH3.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la actividad óptica de los compuestos es (+) o (-), y la configuración de C-5, C-13, y C-9, respectivamente, del compuesto puede ser RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS, SSR, o SSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos en cualquiera de la cara alfa o la cara beta de la molécula.donde:40 R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno;R4 y R5 son cada uno CH3;X es bromo;Y se selecciona entre -Si(CH3)3 o -SO2CH3; yYX se selecciona entre el grupo que consiste en (CH3)3SiCl, CH3SO2Cl y (CH3SO2)2O. 45
-
- 5.
- El proceso de la reivindicación 4, donde la relación molar/molar de compuesto 20 a YX es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50; la reacción se realiza en presencia de un disolvente aprótico; y la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 80 ºC.
-
- 6.
- Un proceso para preparación del compuesto 24, comprendiendo el proceso el siguiente esquema de reacción:
10 donde R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrógeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimérico y donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal y cicloalquil ditiol cetal;15 R3 se elige entre hidrógeno, halógeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 se eligen independientemente entre -(CH2)nCH3 y CH3; R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; X, X1 y X2 son independientemente halógeno; YX se elige entre (CH3)3SiCl, CH3COCl, CH3SO2Cl, o CH3CH2CO2Cl; y20 n es un número entero de 1 a 8; en el que hidrocarbilo sustituido denota restos hidrocarbilo que están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno.25 7. El proceso de la reivindicación 6, donde:R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno; R4 y R5 son cada uno CH3; X es bromo; y30 YX se elige entre (CH3)3SiCl, CH3COCl, CH3SO2Cl y CH3CH2CO2Cl. - 8. El proceso de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde:la relación molar/molar de compuesto 13 a HX es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20, la35 reacción del compuesto 13 y HX se realiza en presencia de un disolvente prótico, y a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 100 ºC; la relación molar/molar/molar de compuesto 14 a X2 a aceptor de protones es de aproximadamente 1:0,3:2 a aproximadamente 1:3:100, el aceptor de protones tiene un pKa mayor de aproximadamente 12, la reacción del compuesto 14 y X2 se realiza en presencia de un disolvente orgánico, y una temperatura que varía de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 40 ºC;la relación molar/molar/molar de compuesto 16 a X2 a dador de protones es de aproximadamente 1:0,5:0,5 a aproximadamente 1:2:10, la reacción del compuesto 16 y X2 se realiza en presencia de un disolvente prótico o una mezcla de un disolvente prótico y uno orgánico, y a una temperatura que varía de aproximadamente 30 ºC a aproximadamente 100 ºC;5 la relación molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, el aceptor de protones tiene un pKa mayor de aproximadamente 12, la reacción del compuesto 19 y el aceptor de protones se realiza en presencia de un disolvente aprótico y a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 100 ºC; la relación molar/molar de compuesto 20 a YX es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50, la10 reacción se realiza en presencia de un disolvente aprótico a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 80 ºC, y comprende además la hidrólisis en una solución acuosa a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 100 ºC; la relación molar/molar de compuesto 21 a agente oxidante es de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:3, la reacción se realiza en presencia de un disolvente prótico, y la reacción se realiza a una temperatura que15 varía de aproximadamente -5 ºC a aproximadamente 50 ºC; la relación molar/molar de compuesto 22 a agente reductor es de aproximadamente 10.000:1 a aproximadamente 100:1, la reacción se realiza en presencia de un disolvente prótico, y la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 110 ºC; y la relación molar/molar/molar de compuesto 23 a agente de desmetilación a aceptor de protones es de20 aproximadamente 1:5:5 a aproximadamente 1:20:100, el contacto con el agente de desmetilación se realiza en presencia de un disolvente orgánico y a una temperatura que varía de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 120 ºC, y el contacto con el aceptor de protones, que tiene un pKa mayor de aproximadamente 8, se realiza en presencia de un disolvente prótico y a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 110 ºC.
- 9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde:la actividad óptica de los compuestos 13 y 14 es (+) o (-), y la configuración de C-13 y C-9, respectivamente, se elige entre RR, RS, SR, y SS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos en cualquiera de30 la cara alfa o la cara beta de la molécula; la actividad óptica de los compuestos 16, 19, 20 y 21 es (+) o (-), y la configuración de C-5, C-13, y C-9, se elige entre RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS, SSR, y SSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos en cualquiera de la cara alfa o la cara beta de la molécula; y la actividad óptica de los compuestos 22, 23, y 24 es (+) o (-), y la configuración de C-5, C-13, C-14, y C-9,35 respectivamente, se elige entre RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, y SSSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos en cualquiera de la cara alfa o cara beta de la molécula.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56079P | 1997-08-27 | ||
| US5607908P | 2008-05-27 | 2008-05-27 | |
| PCT/US2009/044809 WO2009146288A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-05-21 | Processes and compounds for the preparation of normorphinans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2549904T3 true ES2549904T3 (es) | 2015-11-03 |
Family
ID=40933454
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15154531.6T Active ES2641887T3 (es) | 2008-05-27 | 2009-05-21 | Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos |
| ES09755650.0T Active ES2549904T3 (es) | 2008-05-27 | 2009-05-21 | Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15154531.6T Active ES2641887T3 (es) | 2008-05-27 | 2009-05-21 | Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8148528B2 (es) |
| EP (2) | EP2896614B1 (es) |
| JP (3) | JP6027315B2 (es) |
| AU (1) | AU2009251427B2 (es) |
| CA (1) | CA2726220C (es) |
| ES (2) | ES2641887T3 (es) |
| NZ (1) | NZ589496A (es) |
| PL (2) | PL2285780T3 (es) |
| WO (1) | WO2009146288A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2812336T3 (pl) | 2012-02-08 | 2017-07-31 | Mallinckrodt Llc | Sposób wytwarzania 6-hydroksyIowej pochodnej opiatu nal w jednym naczyniu |
| BR112016008459B1 (pt) | 2013-11-07 | 2023-02-07 | SpecGx LLC | Produção de morfinanos de 6-hidroxi sem isolamento de intermediários |
| SK592017A3 (sk) * | 2017-07-04 | 2019-01-08 | Saneca Pharmaceuticals A. S. | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3101339A (en) * | 1958-10-30 | 1963-08-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Quaternary salts of normorphine and its acylated derivatives |
| US4141897A (en) * | 1976-12-20 | 1979-02-27 | Research Corporation | N-dealkylation of N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives thereof |
| US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
| FR2469413B1 (fr) | 1979-11-13 | 1986-04-25 | Urpha | Derives de la 6h-dibenzo(a,g) 5,8,13,13a-tetrahydroquinolizine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PL124001B1 (en) | 1980-01-25 | 1982-12-31 | Inst Przemyslu Zielarskiego | Process for preparing quaternary halides of n-alkylor n-aralkyl- derivatives of tropanic and isoquinolylic alkaloids |
| US4322426A (en) * | 1980-04-28 | 1982-03-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 17-Substituted-6-desoxy-7,8-dihydro-6α-methylnoroxymorphone narcotic antagonists |
| US4556712A (en) * | 1981-05-20 | 1985-12-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Preparation and racemization of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| US4727146A (en) * | 1980-07-03 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Synthesis of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolines by asymmetric reduction |
| US4410700A (en) * | 1980-07-03 | 1983-10-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Preparation of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by optical resolution |
| US4368326A (en) * | 1980-07-03 | 1983-01-11 | Rice Kenner C | Short total synthesis of dihydrothebainone, dihydrocodeinone, and nordihydroccodeinone |
| US4521601A (en) * | 1981-05-20 | 1985-06-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans |
| US4535157A (en) * | 1983-11-01 | 1985-08-13 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone |
| JPS60132983A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法 |
| US4613668A (en) * | 1983-12-22 | 1986-09-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Short total synthesis or morphinan compounds which uses cyclization of a cycloalkylcarbonyl compound selected from cyclopropylcarbonyl and cyclobutylcarbonyl |
| US5112975A (en) * | 1984-03-27 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Preparation of noroxymorphone from morphine |
| IT1199871B (it) * | 1984-03-27 | 1989-01-05 | Mallinckrodt Inc | Procedimento per la preparazione di norossimorfone dalla morfina e composti intermedi per tale procedimento |
| US4639520A (en) * | 1984-03-27 | 1987-01-27 | Mallinckrodt, Inc. | Preparation of 14-hydroxy-N-ethoxy-carbonyl-norcodeinone |
| US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| US5352780A (en) * | 1989-07-20 | 1994-10-04 | Ecosorb International, Inc. | Absorbent material and litter from ground cellulose |
| DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
| US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
| AU5171293A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| DE4333892A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-06 | Brose Fahrzeugteile | Manuell betätigbare mechanische Memory-Vorrichtung |
| SE9401728D0 (sv) * | 1994-05-18 | 1994-05-18 | Astra Ab | New compounds II |
| US5869669A (en) * | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| US5756851A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
| DE69732868T2 (de) * | 1996-11-25 | 2006-04-13 | Toray Industries, Inc. | Mittel gegen Juckreiz |
| ES2121554B1 (es) | 1996-12-23 | 1999-06-16 | Univ Santiago Compostela | Procedimiento de obtencion de 14-hidroximofinonas mediante fotooxidac ion de alcaloides morfinicos con sistema alcoxidienico en el anillo c. |
| GB9713703D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiates |
| ES2172376B1 (es) | 2000-01-28 | 2003-11-16 | Servier Lab | Nuevos derivados de isoquinoleinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| DE10229842A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-02-05 | Helmut Prof. Dr. Schmidhammer | Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung |
| PT1543010E (pt) | 2002-09-25 | 2007-07-26 | Euro Celtique Sa | Hidromorfonas n-substituídas e a sua utilização |
| EP1562953B1 (en) | 2002-11-08 | 2009-09-30 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| EA012905B1 (ru) * | 2004-02-06 | 2010-02-26 | Еуро-Селтик С.А. | Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов |
| WO2006084389A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Cilag Ltd. | Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen |
| AR057325A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| ES2357216T3 (es) * | 2005-06-16 | 2011-04-20 | Mallinckrodt, Inc. | Una ruta de síntesis de 14-hidroxil-opiáceos a través de 1-halo-tebaína o análogos. |
-
2009
- 2009-05-21 US US12/469,951 patent/US8148528B2/en active Active
- 2009-05-21 NZ NZ589496A patent/NZ589496A/xx unknown
- 2009-05-21 ES ES15154531.6T patent/ES2641887T3/es active Active
- 2009-05-21 JP JP2011511729A patent/JP6027315B2/ja active Active
- 2009-05-21 WO PCT/US2009/044809 patent/WO2009146288A1/en not_active Ceased
- 2009-05-21 PL PL09755650T patent/PL2285780T3/pl unknown
- 2009-05-21 CA CA2726220A patent/CA2726220C/en active Active
- 2009-05-21 ES ES09755650.0T patent/ES2549904T3/es active Active
- 2009-05-21 EP EP15154531.6A patent/EP2896614B1/en active Active
- 2009-05-21 PL PL15154531T patent/PL2896614T3/pl unknown
- 2009-05-21 AU AU2009251427A patent/AU2009251427B2/en active Active
- 2009-05-21 EP EP09755650.0A patent/EP2285780B1/en active Active
-
2014
- 2014-03-07 JP JP2014044676A patent/JP2014129410A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-02-08 JP JP2016021547A patent/JP2016084364A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2009251427B2 (en) | 2014-05-22 |
| JP2016084364A (ja) | 2016-05-19 |
| EP2896614B1 (en) | 2017-07-12 |
| US8148528B2 (en) | 2012-04-03 |
| CA2726220C (en) | 2017-03-28 |
| PL2896614T3 (pl) | 2018-02-28 |
| US20090299069A1 (en) | 2009-12-03 |
| PL2285780T3 (pl) | 2016-02-29 |
| JP2014129410A (ja) | 2014-07-10 |
| EP2285780A1 (en) | 2011-02-23 |
| JP2011521952A (ja) | 2011-07-28 |
| NZ589496A (en) | 2013-02-22 |
| CA2726220A1 (en) | 2009-12-03 |
| ES2641887T3 (es) | 2017-11-14 |
| EP2285780B1 (en) | 2015-08-26 |
| EP2896614A1 (en) | 2015-07-22 |
| JP6027315B2 (ja) | 2016-11-16 |
| AU2009251427A1 (en) | 2009-12-03 |
| WO2009146288A1 (en) | 2009-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2569655T3 (es) | Procedimientos para la producción de compuestos de (+)-'nal' morfinano | |
| ES2470315T3 (es) | N-desmetilaci�n de 6-ceto morfinanos | |
| ES2692885T3 (es) | Proceso para preparar buprenorfina | |
| US20090156816A1 (en) | Sinomenine derivatives and processes for their synthesis | |
| ES2549904T3 (es) | Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos | |
| EP2222679B1 (en) | Process for the preparation of buprenorphine and derivatives of buprenorphine | |
| CN111100128B (zh) | 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物 | |
| CN104761496A (zh) | 一种右美沙芬中间体的合成方法 | |
| ES2622342T3 (es) | Proceso en un solo recipiente para producir 6-hidroxilo nal-opiáceos | |
| EP2328899B1 (en) | Processes for the synthesis of five and six membered heterocyclic rings | |
| ES2465340T3 (es) | Procedimiento en tándem para preparar N-alquilmorfinanos | |
| CN114380717A (zh) | 3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯及其中间体的制备方法 | |
| CN102702278B (zh) | 一种丙叉克林霉素的合成方法 | |
| US20130144053A1 (en) | Process for the Production of Seven-Membered Lactam Morphinans | |
| AU2014200890B2 (en) | Processes and compounds for the preparation of normorphinans | |
| CN113387959B (zh) | 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 | |
| EP2753622B1 (en) | Production of alkaloids without the isolation of intermediates | |
| CN107686476A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| US2741614A (en) | N-isobutylnormorpfflne compounds | |
| CN110240605A (zh) | 青蒿素二聚物的制备方法 |