ES2549916T3 - Composiciones para usar en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (II), para su uso en el tratamiento del glaucoma, hipertensión ocular o una combinación de los mismos; en un ser humano, en donde el compuesto de la fórmula (II) tiene la estructura en donde X 1 se selecciona del grupo que consiste en NR2, O, S, CHR2; R1 es (CHR2)x-L1-R3, en el que x es 0, 1, 2, o 3; L1 es un enlace sencillo o -C(O)-; R2 es un resto seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C4), F, fluoroalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), -C(O)OH, -C(O)-NH2, -alquilamina(C1-C4), -C(O)-alquilo(C1-C4), -C(O)-fluoroalquilo(C1-C4), -C(O)-alquilamina(C1-C4), y -C(O)- alcoxi(C1-C4); y R3 es H o un resto seleccionado del grupo que consiste en alquenilo(C2-C7), alquinilo(C2-C7), arilo, cicloalquilo(C3-C7), cicloalquenilo(C5-C7), y un heterociclo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados; con la condición de que R3 no es H cuando x es 0 y L1 un enlace sencillo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Los compuestos presentados en este documento pueden poseer uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantiómeras, y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, por ejemplo, mediante la separación de estereoisómeros por columnas cromatográficas quirales.

Los métodos y formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptable de compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (II). A modo de ejemplo solamente, un metabolito de la fenretinida es la N-(4-metoxifenil)retinamida, también conocido como 4-MPR o MPR. Otro metabolito de fenretinida es la 4-oxo fenretinida. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. Además, pueden existir los compuestos descritos en este documento en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como el agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en este documento también se considera que se describen en este documento.

Composiciones farmacéuticas

Otro aspecto son las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (II) y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de Fórmula (II) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Múltiples técnicas de administración de un compuesto de Fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a: intravenosa, oral, como un aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.

El término "vehículo" se refiere a compuestos químicos o agentes relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto a las células o tejidos.

El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de la dispensación. Los diluyentes se usan también opcionalmente para estabilizar los compuestos. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que también proporcionan un control de pH o mantenimiento) están opcionalmente utilizadas como diluyentes, incluyendo, pero no limitado a, una solución salina tamponada de fosfato.

El término "fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y no es tóxico.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que es administrado y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen opcionalmente por reacción de un compuesto de Fórmula (II) con ácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también se obtienen opcionalmente por reacción de un compuesto de Fórmula

(II) con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o una sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tales como una sal de calcio o una sal de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.

Un "metabolito" de un compuesto descrito en el presente documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado" se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero no limitado a, las reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales una sustancia particular es cambiada por un organismo. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que glucuroniltransferasas uridina difosfato catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Más información sobre el metabolismo puede ser obtenida de The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill (1996).

En algunas formas de realización, los metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento se identifican ya sea por administración de compuestos a un huésped y análisis de muestras de tejido del huésped, o por incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes.

A modo de ejemplo únicamente, MPR es un metabolito de HPR, ambos de los cuales están contenidos dentro de la estructura de Fórmula (II). MPR se acumula sistémicamente en pacientes que han sido tratados crónicamente con HPR. Una de las razones por las que MPR se acumula sistémicamente es que MPR es solamente (si algo) metabolizada lentamente, mientras que HPR se metaboliza a MPR. Además, MPR puede sufrir aclaramiento relativamente lento. Por lo tanto, (a) la farmacocinética y la farmacodinámica de MPR se deben tomar en 7

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sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, el almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como la croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como el alginato de sodio.

Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, en algunas formas de realización, se usan soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. En algunas formas de realización, se añaden colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de las grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

En algunas formas de realización, las preparaciones farmacéuticas que se utilizan por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, incluyendo a modo de ejemplo solamente, cápsulas blandas, cápsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; o cápsulas duras de gelatina o comprimidos. En ciertas formas de realización, las cápsulas de ajuste por presión contienen los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como la lactosa, aglutinantes tales como los almidones y/o lubricantes tales como el talco o estearato magnésico y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración.

Para la administración bucal o sublingual, en algunas formas de realización, las composiciones toman la forma de comprimidos, pastillas, o geles formulados de manera convencional.

En algunas realizaciones, el ingrediente activo está en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

Un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrófobos de Fórmula (II) es un sistema de disolvente conjunto que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. En algunas formas de realización, el sistema de disolvente conjunto es un 10% de etanol, 10% de polietilenglicol 300, 10% de aceite de ricino-polietilenglicol 40 (aceite de ricino PEG-40) con solución acuosa de 70%. Este sistema de disolvente conjunto disuelve bien los compuestos hidrófobos, y produce por sí mismo baja toxicidad tras la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de disolvente conjunto pueden variarse considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del disolvente conjunto puede ser variada: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de aceite de ricino PEG-40, y el tamaño de la fracción de polietilenglicol 300 puede ser variado; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden ser incluidos en la solución acuosa.

En algunas formas de realización, se emplean otros sistemas de administración de compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vehículos de administración o de portadores para fármacos hidrófobos. En algunas formas de realización, se emplean disolventes orgánicos tales como Nmetilpirrolidona, aunque usualmente a costa de una mayor toxicidad. En otras formas de realización, los compuestos se suministran usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. En algunas formas de realización, las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, liberan los compuestos durante de unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.

Se ha utilizado una formulación para la administración de compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II) con fenretinida en el tratamiento de neuroblastoma, y el cáncer de próstata y de ovario, y está comercializada por Avanti Polar Lipids, Inc. (Alabaster, Alabama) bajo el nombre Lym-X-Sorb™. Esta formulación, que comprende una matriz lípida organizada que incluye lisofosfatidilcolina, un monoglicérido y un ácido graso, está diseñada para mejorar la disponibilidad oral de la fenretinida. Tal formulación, es decir, una formulación oral que incluye lisofosfatidilcolina, un monoglicérido y un ácido graso, se propone para proporcionar también una biodisponibilidad mejorada de compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (II) para el tratamiento de enfermedades y afecciones oftálmicas y oculares, incluyendo, pero no limitado a las degeneraciones maculares y a las distrofias. En algunas formas de realización, esta formulación se utiliza en una gama de composiciones administradas por vía oral, incluyendo a modo de ejemplo solamente, una cápsula y un polvo que se suspende en agua para formar una composición bebible.

En algunas formas de realización, todas las formulaciones descritas en este documento se benefician de antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes, incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente de 0,5% a aproximadamente 2% p/v de glicerol, (b) aproximadamente de 0,1% a aproximadamente 1% p/v de metionina, (c)

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aproximadamente de 0,1% a aproximadamente 2% p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente de 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente de 0,01% a aproximadamente 2% p/v de ácido ascórbico,

(f) de 0,003% a aproximadamente 0,02% p/v de polisorbato 80, (g) de 0,001% a aproximadamente 0,05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.

En algunas formas de realización, muchos de los compuestos de Fórmula (II) se proporcionan como sales con contra iones farmacéuticamente compatibles. En una forma de realización, las sales farmacéuticamente compatibles se forman con muchos ácidos, incluyendo pero no limitados al ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que son las correspondientes formas de ácido o base libre.

Métodos de tratamiento, dosis y terapias de combinación

El término "mamífero" se refiere a todos los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los mamíferos incluyen, a modo de ejemplo solamente, seres humanos, primates no humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos, ratas, ratones y conejos.

El término "cantidad eficaz" como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad del compuesto que se administra que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno que está siendo tratado.

En algunas formas de realización, las composiciones que contienen el(los) compuesto(s) descrito(s) en el presente documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratar" se usa para referirse a tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad, afección o trastorno, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición. Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante.

En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en este documento se administran a un paciente susceptible o de otra manera en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección en particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas dependen también del estado de salud del paciente, peso, y similares.

Los términos "mejorar" o "mejorando" significan aumentar o prolongar tanto en potencia como en duración un efecto deseado. Así, en lo que respecta a mejorar el efecto de agentes terapéuticos, el término "mejorar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva mejorada", como se usa en este documento, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en el sistema deseado. Cuando se usa en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante.

En el caso en el que la afección del paciente no mejore, en algunas formas de realización, a la discreción del médico, la administración de los compuestos se vuelve crónica, es decir, durante un período prolongado de tiempo, incluyendo toda la duración de la vida del paciente, con el fin de mejorar o de otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o la afección del paciente.

En el caso en el que el estado del paciente no mejora, en algunas formas de realización, a la discreción del médico, la administración de los compuestos es continua o temporalmente suspendida durante un cierto período de tiempo (es decir, un "descanso de los medicamentos").

Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que se retiene la mejoría en la enfermedad, trastorno o afección. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente a largo plazo con cualquier recurrencia de los síntomas.

La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, estado de enfermedad y su gravedad, y la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped en necesidad de tratamiento, pero puede, sin embargo, ser determinada de una manera según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección a tratar, y el sujeto o huésped que se está tratando. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento humano adulto estarán típicamente en el intervalo de 0,02 a 5.000 mg por día, preferiblemente 1 a 1.500 mg por día. En algunas formas de realización, las dosis empleadas para el tratamiento humano adulto estarán típicamente en el intervalo de 50-500 mg por día. En algunas formas de realización, las dosis empleadas para el tratamiento humano adulto serán aproximadamente 100 mg por día, aproximadamente 200 mg por día, aproximadamente 300 mg por día, aproximadamente 400 mg por día, o aproximadamente 500 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis deseada se presenta convenientemente como una dosis única o como

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En los seres humanos, la retina acumula selectivamente dos carotenoides: zeaxantina y luteína. Se cree que estos dos carotenoides ayudan en la protección de la retina, ya que son antioxidantes poderosos y absorben la luz azul. Los estudios con codornices establecen que los grupos criados con dietas deficientes en carotenoides tuvieron retinas con bajas concentraciones de zeaxantina y sufrieron daño de la luz grave, como lo demuestra un número muy elevado de células fotorreceptoras de apoptosis, mientras que el grupo con altas concentraciones de zeaxantina tuvo daños mínimos. Ejemplos de carotenoides adecuados para la combinación con al menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II) incluyen luteína y zeaxantina, así como cualquiera de los carotenoides mencionados anteriormente.

Los inductores de óxido nítrico adecuados incluyen compuestos que estimulan NO endógeno o elevan los niveles del factor de relajación endógeno derivado del endotelio (EDRF) in vivo o son sustratos para la sintasa del óxido nítrico. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, L-arginina, L-homoarginina, y N-hidroxi-L-arginina, incluyendo sus análogos nitrosados y nitrosilados (por ejemplo, L-arginina nitrosada, L-arginina nitrosilada, N-hidroxi-L-arginina nitrosada, N-hidroxi-L-arginina nitrosilada, L-homoarginina nitrosada y L-homoarginina nitrosilada), los precursores de L-arginina y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo, por ejemplo, citrulina, ornitina, glutamina, lisina, polipéptidos que comprenden al menos uno de estos aminoácidos, inhibidores de la enzima arginasa (por ejemplo, N-hidroxi-L-arginina y el ácido 2(S)-amino-6-boronohexanoico) y los sustratos para la sintasa del óxido nítrico, citoquinas, adenosina, bradiquinina, calreticulina, bisacodilo, y fenolftaleína. EDRF es un factor relajante vascular secretado por el endotelio, y ha sido identificado como óxido nítrico o un derivado estrechamente relacionados del mismo (Palmer et al, Nature, 327: 524-526 (1987); Ignarro et al, Proc Natl Acad. Sci. USA, 84: 9265-9269 (1987)).

Las estatinas actúan como agentes reductores de lípidos y/o inductores de óxido nítrico adecuados. Además, se ha demostrada una relación entre el uso de estatinas y la aparición o el desarrollo retardado de la degeneración macular. G. McGwin, et al., British Journal of Ophthalmology, 87: 1121-25 (2003). Las estatinas pueden por lo tanto proporcionar un beneficio a un paciente que sufre de una condición oftálmica (tales como las degeneraciones y distrofias maculares, y las distrofias retinianas) cuando se administra en combinación con compuestos de la Fórmula (II). Estatinas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, rosuvastatina, pitivastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina, lovastatina, dalvastatina, fluindostatina, atorvastatina, atorvastatina cálcica (que es la sal hemicálcica de atorvastatina), y dihidrocompactina .

En algunas formas de realización, agentes anti-inflamatorios adecuados con los que se utilizan los compuestos de la fórmula (II) incluyen, a modo de ejemplo solamente, la aspirina y otros salicilatos, cromolín, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, montelukast, pranlukast, indometacina, y los inhibidores de la lipoxigenasa; antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (tales como el ibuprofeno y naproxeno); prednisona, dexametasona, inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de la COX-1 y/o de la COX-2 tales como Naproxen™, o Celebrex™); estatinas (a modo de ejemplo solamente, rosuvastatina, pitivastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina, lovastatina, dalvastatina, fluindostatina, atorvastatina, atorvastatina cálcica (que es la sal hemicálcica de atorvastatina), y dihidrocompactina); y esteroides disociados.

En otras formas de realización también se administran inhibidores de metaloproteinasas de matriz adecuadas (MMPs) en combinación con compuestos de fórmula (II) con el fin de tratar afecciones oftálmicas o síntomas asociados con la degeneración macular o de la retina. Se sabe que los MMPs hidrolizan la mayoría de los componentes de la matriz extracelular. Estas proteinasas desempeñan un papel central en muchos procesos biológicos tales como la remodelación normal del tejido, la embriogénesis, la cicatrización de heridas y la angiogénesis. Sin embargo, la expresión excesiva de MMP se ha observado en muchos estados de enfermedad, incluyendo la degeneración macular. Se han identificado muchos MMPs, la mayoría de los cuales son endopeptidasas de zinc de multidominio. Una serie de inhibidores de metaloproteinasas son conocidos (véase, por ejemplo, la revisión de los inhibidores de MMP por Whittaker M. et al., Chemical Reviews 99 (9): 2735-2776 (1999)). Ejemplos representativos de inhibidores de MMP incluyen inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs) (por ejemplo, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, o TIMP-4), alfa2-macroglobulina, tetraciclinas (por ejemplo, tetraciclina, minociclina y doxiciclina), hidroxamatos (por ejemplo, batimastat, MARIMISTAT y TROCADE), compuestos quelantes (por ejemplo, EDTA, cisteína, acetilcisteína, D-penicilamina y las sales de oro), fragmentos sintéticos de MMP, succinilmercaptopurinas, fosfonamidatos y ácidos hidroxamínicos. Ejemplos de inhibidores de MMP que se utilizan en combinación con los compuestos de la fórmula (II) incluyen, a modo de ejemplo solamente, cualquiera de los inhibidores mencionados anteriormente.

El uso de fármacos antiangiogénicos o fármacos anti-VEGF también se ha mostrado que proporciona un beneficio para los pacientes con degeneraciones y distrofias maculares. Ejemplos de fármacos antiangiogénicos o anti-VEGF adecuados que podrían ser utilizados en combinación con al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II) incluyen Rhufab V2 (Lucentis™), triptofanil-ARNt-sintetasa (TrpRS), Eye001 (aptámero pegilado anti-VEGF), escualamina, Retaane™ de 15 mg (acetato de anecortave para suspensión como depot; Alcon, Inc.), combretastatina A4 profármaco (CA4P), Macugen™, Mifeprex™ (mifepristona-ru486), acetónido de triamcinolona de subtenon, acetónido de triamcinolona intravítrea cristalina, Prinomastat (AG3340 -inhibidor sintético de metaloproteinasas de matriz, Pfizer), acetónido de fluocinolona (incluyendo el implante intraocular de fluocinolona, Bausch & Lomb/Control Delivery Systems), inhibidores de VEGFR (Sugen) y VEGF-Trap (Regeneron/Aventis). El resveratrol, que puede ser extraído de las nueces o las pieles de uvas rojas, ha demostrado actividad anti

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angiogénica y en algunas formas de realización, se utiliza como el segundo agente o agente adicional para las terapias de combinación descritas en el presente documento. Además, se espera que otros compuestos de transestilbeno exhiban actividad similar.

Otras terapias farmacéuticas que han sido utilizadas para aliviar el deterioro visual se usan opcionalmente en combinación con al menos un compuesto de la Fórmula (II). Tales tratamientos incluyen, pero no se limitan a agentes tales como Visudyne™ con el uso de un láser no térmico, PKC 412, Endovion (NeuroSearch A/S), factores neurotróficos, incluyendo a modo de ejemplo el factor neurotrófico derivado del glial y factor neurotrófico ciliar, diatazem, dorzolamida, Phototrop, 9-cis-retinal, medicación para los ojos (incluyendo la terapia Echo) incluyendo yoduro de fosfolina o ecotiofato o inhibidores de la anhidrasa carbónica, AE-941 (Aeterna Laboratories, Inc.), Sirna027 (Sirna Therapeutics, Inc.), pegaptanib (NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences), neurotrofinas (incluyendo, a modo de ejemplo solamente, NT-4/5, Genentech), Cand5 (Acuity Pharmaceuticals), ranibizumab (Genentech), INS37217 (Inspire Pharmaceuticals), antagonistas de integrina (incluidos los de Jerini AG y Abbott Laboratories), EG3306 (Ark Therapeutics Ltd.), BDM-E (BioDiem Ltd.), talidomida (tal como se utiliza, por ejemplo, por EntreMed, Inc.), cardiotrofina-1 (Genentech ), 2-metoxiestradiol (Allergan/Oculex), DL-8234 (Toray Industries), NTC-200 (Neurotech), tetratiomolibdato (Universidad de Michigan), LYN-002 (Lynkeus Biotech), compuesto de microalgas (Aquasearch/Albany, Mera Pharmaceuticals), D-9120 (Celltech Group plc), ATX-S10 (Hamamatsu Photonics), TGFbeta 2 (Genzyme/Celtrix), inhibidores de la tirosina quinasa (Allergan, SUGEN, Pfizer), NX-278-L (NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences), Opt-24 (OPTIS France SA), neuroprotectores de las células ganglionares de la retina (Cogent Neurosciences), derivados de N-nitropirazol (Texas A & M University System), KP-102 (Krenitsky Pharmaceuticals), y ciclosporina A. Véase la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 20040092435.

En cualquier caso, en algunas formas de realización, los agentes terapéuticos múltiples (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en este documento) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. En ciertas formas de realización, si simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples se proporcionan en una sola forma, unificada, o en múltiples formas (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una sola pastilla o como dos pastillas separadas). En algunas formas de realización, uno de los agentes terapéuticos se da en dosis múltiples, o ambos se dan como dosis múltiples. Si no simultáneamente, en algunas formas de realización, el tiempo entre las dosis múltiples puede variar desde más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no se limitan al uso de sólo dos agentes; se ha anticipado el uso de múltiples combinaciones terapéuticas. A modo de ejemplo solamente, en algunas formas de realización, un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II) está provisto de al menos un antioxidante y al menos un fosfolípido con carga negativa; o un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II) está provisto de al menos un antioxidante y al menos un inductor de la producción de óxido nítrico; o un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II) está provisto de al menos un inductor de producción de óxido nítrico y por lo menos un fosfolípido con carga negativa; y etcétera.

En algunas formas de realización, los compuestos de Fórmula (II) también se utilizan en combinación con procedimientos que proporcionan un beneficio adicional o sinérgico al paciente. Procedimientos conocidos, propuestos o considerados para aliviar el deterioro visual incluyen, pero no se limitan a la 'translocación retinal limitada', la terapia fotodinámica (incluyendo, a modo de ejemplo solamente, TFD dirigida a los receptores, Bristol-Myers Squibb, Co.; porfímero sódico para inyección con TFD; verteporfina, QLT Inc.; rostaporfina con TFD, Miravent Medical Technologies; talaporfina sódica con TFD, Nippon Petroleum; lutecio motexafin, Pharmacyclics, Inc.), oligonucleótidos antisentido (incluyendo, a modo de ejemplo, los productos probados por Novagali Pharma SA e ISIS-13650, Isis Pharmaceuticals), la fotocoagulación con láser, la laserización de drusas, la cirugía del agujero macular, la cirugía de translocación macular, telescopios en miniatura implantables, Phi-Motion Angiografía (también conocida como terapia de micro-láser y tratamiento de vasos nutricios), terapia de haces de protones, terapia de microestimulación, cirugía de desprendimiento de retina y vítreo, hebilla escleral, Cirugía submacular, termoterapia transpupilar, terapia de Fotosistema I, el uso de ARN de interferencia (ARNi), reoferesis extracorpórea (también conocida como la filtración de membrana diferencial y reoterapia), la implantación de un microchip, terapia con células madre, terapia de reemplazo de genes, terapia de gen de ribozima (incluyendo la terapia génica para el elemento de respuesta a la hipoxia, Oxford Biomedica; Lentipak, Genetix; PDEF terapia génica, GenVec), trasplante de células fotorreceptoras/de la retina (incluyendo las células epiteliales de la retina trasplantables, Diacrin, Inc.; trasplante de células de la retina, Cell Genesys, Inc.), y la acupuntura.

En otras formas de realización, combinaciones adicionales que se utilizan para beneficiar a un individuo incluyen el uso de pruebas genéticas para determinar si ese individuo es portador de un gen mutante que se correlaciona con ciertas afecciones oftálmicas. A modo de ejemplo únicamente, se cree que los defectos en el gen humano ABCA4 están asociados con cinco fenotipos distintos de la retina incluyendo la enfermedad de Stargardt, distrofia de conos y bastones, degeneración macular relacionada con la edad y retinitis pigmentosa. Véase, por ejemplo, Allikmets et al., Science, 277: 1805-1807 (1997); Lewis et al., Am. J. Hum. Genet., 64: 422-34 (1999); Stone et al., Nature Genetics,

20: 328-29 (1998); Allikmets, Am. J. Hum. Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al., Ophthalmology, 111:546-553 (2004). Además, una forma autosómica dominante de la enfermedad de Stargardt es causada por mutaciones en el gen ELOV4. Véase Karan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (2005). Se espera que los pacientes que poseen cualquiera

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