ES2550127B1 - Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Download PDF

Info

Publication number
ES2550127B1
ES2550127B1 ES201430502A ES201430502A ES2550127B1 ES 2550127 B1 ES2550127 B1 ES 2550127B1 ES 201430502 A ES201430502 A ES 201430502A ES 201430502 A ES201430502 A ES 201430502A ES 2550127 B1 ES2550127 B1 ES 2550127B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
indolin
optionally substituted
chloro
disease
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201430502A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2550127A1 (es
Inventor
Ana Martínez Gil
Carmen Gil Ayuso-Gontan
Irene GARCÍA SALADO
Daniel Ignacio PÉREZ FERNÁNDEZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC filed Critical Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority to ES201430502A priority Critical patent/ES2550127B1/es
Priority to PCT/ES2015/070254 priority patent/WO2015150612A1/es
Publication of ES2550127A1 publication Critical patent/ES2550127A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2550127B1 publication Critical patent/ES2550127B1/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.#La presente invención se refiere a una familia de isatinas diferentemente sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la proteína quinasa con repeticiones ricas en leucina (LRRK2), por lo que son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por esta enzima, como las enfermedades inflamatorias, las autoinmunes y las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson.

Description

5
10
15
20
25
30
ISATINAS SUSTITUIDAS Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
DESCRIPCION
La presente invencion se refiere a una familia de isatinas diferentemente sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la protema quinasa con repeticiones ricas en leucina (LRRK2), por lo que son utiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por esta enzima, como las enfermedades inflamatorias, las autoinmunes y las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson.
ESTADO DE LA TECNICA
La protema quinasa rica en repeticiones de leucina (leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2) es una protema de 280 KDa descrita por primera vez en 2004. LRRK2 contiene dos dominios activos (GTPasa y kinasa) asi como otros motivos de interaccion protema-protema, de los que se desconoce su funcion. La mayoria de las mutaciones patogenicas en LRRK2 se producen en los dominios GTPasa y kinasa estando relacionadas directamente con la enfermedad de Parkinson. El sitio catalrtico formado por ROC y GTPasa actua como interruptor molecular para una gran variedad de rutas de transmision de senales celulares. Flanqueando los dos dominios catalrticos nos encontramos con varios dominios de interaccion protema-protema, el dominio N- terminal rico en Leu (LRR) y el dominio C-terminal (dominio WD40). Algunas de las funciones de LRRK2 son el trafico vesicular, dinamica de microtubulos, crecimiento de neuritas y funciones celulares como la degradation lisosomal de protemas. La dinamica de microtubulos es crucial para el transporte de membrana a diferentes sitios de la celula en procesos de autofagia y trafico vesicular sinaptico.
El descubrimiento de LRRK2 comenzo con la identification de varias familias de pacientes que sufrian la enfermedad de Parkinson con un claro componente genetico, pero que, sin embargo, no encajaba con ninguna de las mutaciones conocidas hasta ese momento. Las mutaciones en LRRK2 son la causa genetica mas comun para la enfermedad de Parkinson, siendo el 4% de los casos familiares y el 1% de los casos esporadicos.
5
10
15
20
25
30
LRRK2 se encuentra abundantemente expresada en microglia ademas de en neuronas, habiendose demostrado que es un modulador positivo de la inflamacion en microglia murina y que las mutaciones en LRRK2 pueden alterar el microentorno cerebral favoreciendo la neuroinflamacion. Por tanto, puede relacionarse con diversas enfermedades neurodegenerativas que cursan con neuroinflamacion como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis multiple y la esclerosis lateral amiotrofica, ejerciendo sus inhibidores un papel neuroprotector al disminuir la respuesta inflamatoria. Ademas, LRRK2 aumenta la actividad de la enzima GSK-3 y por tanto, se promueve la hiperfosforilacion de la protelna TAU y otras protelnas patologlcas como TDP-3. Esta conocida relacion permite establecer que compuestos que inhiben la actividad de LRRK2 disminuiran indirectamente la fosforilacion de tau y TDP-43, por lo que los inhibidores de LRRK2 pueden ser utiles para el tratamiento de las tautopatlas como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, paralisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, etc, y enfermedades asociadas a TDP-43 como esclerosis lateral amiotrofica, demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer, entre otras.
Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades que no tienen un tratamiento farmacologico efectivo en la actualidad. El numero de personas que las sufren es cada vez mayor dado el aumento de la esperanza de vida, lo que supone un alto coste personal, familiar y social. Por todo esto, es de especial importancia la busqueda de nuevas moleculas que puedan ser candidatos a farmaco.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la presencia de temblores, rigidez, bradiquinesia e inestabilidad postural. La forma esporadica de la enfermedad de Parkinson es mayoritaria, frente al 5% de casos de tipo familiar o hereditaria. La incidencia de esta enfermedad aumenta con la edad, afectando a uno de cada 1000 adultos mayores de 65 anos. Tanto los factores geneticos como los ambientales contribuyen a la patogenesis de la enfermedad, aunque los mecanismos moleculares que intervienen en la enfermedad de Parkinson son desconocidos. En esta enfermedad se produce una perdida de las neuronas dopaminergicas que estan localizadas en la sustancia negra y producen la inervacion del estriado, observandose la presencia de agregados proteicos en inclusiones denominados cuerpos de Lewy en las neuronas del bulbo raquldeo.
5
10
15
20
25
La formacion de los cuerpos de Lewy, se debe al fallo del sistema de degradation de la celula y estan formados por agregados de protelnas, principalmente de a-sinuclelna. Esta protelna, se expresa en el cerebro y aunque su funcion aun no esta clara, aparentemente puede estar implicada en funciones de neurotransmision, y procesos de plasticidad.
Recientemente, se ha relacionado esta enfermedad con mutaciones en diversos genes. La gran mayorla de los pacientes de Parkinson con mutation G2019S en LRRK2 presentan caracterlsticas cllnicas y neuropatologicas practicamente indistinguibles de las observadas en el tipo esporadico. Ademas, se han relacionado las mutaciones en LRRK2 con el balance autofagico, que podrla dar lugar a la muerte celular en presencia de otro componente mas, aun sin determinar.
Adicionalmente, se ha mostrado tambien que LRRK2 se encuentra altamente expresada en celulas circulantes inmmunitarias lo que sugiere una potencial funcion de LRRK2 en los procesos inmunitarios e inflamatorios, estando relacionada con enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn, el slndrome de intestino irritable o la colitis ulcerosa.
En WO2011057204 se describen siete familias distintas de compuestos que inhiben la enzima LRRK2 para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, especialmente el Parkinson, y las enfermedades autoinmunes. Una de estas siete familias se encuentra representada por la siguiente formula:
imagen1
presentan la dificultad de no atravesar la barrera hematoencefalica o ser poco selectivos frente a otras protelnas quinasas; por lo que no pueden ser moleculas candidatas a farmaco para el tratamiento de las enfermedades del sistema nerviosos
5
10
15
20
25
30
central [Small molecule kinase inhibitors for LRRK2 and their application to Parkinson's disease models. Kramer T, Lo Monte F, Goring S, Okala Amombo G. M, Schmidt B. ACS Chem. Neurosci. 2012, 3, 151-160].
De este modo, dado que existe una necesidad de agentes terapeuticos ventajosos, es de vital importancia el diseno y slntesis de moleculas que sean selectivas de la protelna LRRK2 para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y ademas, con la capacidad de penetrar en sistema nervioso central para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
BREVE DESCRIPCION
Los autores de la presente invenciOn han encontrado una familia de isatinas sustituidas que inhiben la protelna quinasa LRRK2 y que ademas, presentan la ventaja tecnica adicional de poder atravesar la barrera hematoencefalica que los distingue de otros inhibidores de esta misma quinasa descritos en el estado de la tecnica. Ademas, presentan otra caracterlstica tecnica como ser ATP-competitivos lo que les permite unirse a la enzima en el dominio catalltico de quinasa.
La presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I)
imagen2
o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo donde,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7
opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo
5
5
10
15
20
25
30
C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroatomos;
- R3 se selecciona entre hidrogeno y fluor;
- R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, - OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COR7, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, -NHCOR7, -SO2R7, - SO2NHR7 y -NO2;
- R6 se selecciona entre hidrogeno y halogeno;
- R7 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, - alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido;
para la preparation de un medicamento para el tratamiento y/o prevention de una
enfermedad, trastorno o desorden mediada por la enzima LRRK2.
Ademas, la presente invention tambien hace referencia a un compuesto de formula
(II),
imagen3
Formula (II)
o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo donde,
5
10
15
20
25
30
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10 o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroatomos;
- R3 es hidrogeno o fluor;
- R4 es halogeno;
con la condicion de que se excluyan los siguientes compuestos:
- (E/Z)-5-bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
La presente invencion tambien hace referencia a una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (II) o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos, un adyuvante, vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Ademas, la presente invencion hace referencia al uso de un compuesto de formula (II) o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabrication de un medicamento.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I)
5
10
15
20
25
30
imagen4
o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo donde,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7
opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroatomos;
- R3 se selecciona entre hidrogeno y fluor;
- R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, - OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COR7, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, -NHCOR7, -SO2R7, - SO2NHR7 y -NO2;
- R6 se selecciona entre hidrogeno y halogeno;
- R7 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, - alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido;
para la preparation de un medicamento para el tratamiento y/o prevention de una enfermedad, trastorno o desorden mediada por la enzima LRRK2.
5
10
15
20
25
30
En la presente invencion, el termino "alquilo C1-C12” se refiere a un radical de cadena alifatica, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 12 atomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 9 atomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n- propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 1’,1’- dimetilheptilo, 1,2-dimetiheptilo o 1 ’, 1 ’-dimetiletilo. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes tales como halogeno, hidroxilo, - O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12 o -SO2-alquilo C1-C12. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos son, pero sin limitarse a, bencilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-cianoetilo y trifluorometilo.
El termino "alquenilo C2-C12” se refiere, en la presente invencion, a un radical estable de cadena carbonada, lineal o ramificada, que presenta al menos un doble enlace y que contiene entre 2 a 12 atomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 9 atomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1- butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, 1-dodecenilo o similares. El grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes tales como halogeno, hidroxilo, - O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12 o -SO2-alquilo C1-C12.
El termino "cicloalquilo C3-C7” se refiere a un radical estable de cadena carbonada que forma un ciclo de entre 3 y 7 atomos de carbono, como por ejemplo y sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, 1-ciclopentilhexilo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes tales como halogeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, - COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12 o -SO2-alquilo C1-C12.
El termino "heterocicloalquilo C3-C7” se refiere un radical estable de anillo de 3 a 7 miembros que consiste en atomos de carbono y de uno a cinco heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o mas heteroatomos. El heterocicloalquilo, segun esta invencion, puede ser un sistema de anillo monoclclico o biclclico que puede incluir sistemas de anillos condensados y el atomo de nitrogeno, carbono o azufre en el radical heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado; el atomo de nitrogeno
5
10
15
20
25
30
puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterocicloalquilo puede estar parcialmente insaturado. Ejemplos de tales heterociclos incluyen pero no se limitan a, piperidina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina y tiomorfolina. El grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes tales como halogeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1- C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12 o -SO2-alquilo C1-C12.
El termino "arilo C5-C10” se refiere, en la presente invencion, a un radical estable de anillo carbonado de 5 a 10 de atomos de carbono pudiendo ser un sistema de anillo monoclclico o multiclclico que puede incluir sistemas de anillos condensados. Los grupos arilo son, por ejemplo pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. Preferiblemente, el grupo arilo tiene de 5 a 7 atomos de carbono y mas preferiblemente el grupo arilo es un fenilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C7, halogeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12, -NO2, o -SO2-alquilo C1-C12. Radicales arilo sustituidos son por ejemplo, pero sin limitarse a, 2,4- diclorofenilo, 1,3-diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-dinitrofenilo y 3-metoxifenilo.
El termino "heteroarilo C5-C10” se refiere un radical estable de anillo de 5 a 10 miembros que consiste en atomos de carbono y de uno a cinco heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o mas heteroatomos. El heteroarilo, segun esta invencion, puede ser un sistema de anillo monoclclico o biclclico que puede incluir sistemas de anillos condensados y el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos de radicales heteroarilos incluyen pero no se limitan a, imidazol, pirrol, piridina, piridazina, piperidina, pirazina, quinolina, indol, tiofeno, furano, oxazo y pirazol. Los radicales heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C7, halogeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12, -NO2, o -SO2-alquilo C1-C12. Radicales heteroarilo sustituidos son por ejemplo, pero sin limitarse a, 2,6-dimetilpiridina, 5-bromopiridina, 2- metiloxazol, 3-metil-1,2,4-oxadiazol y 3-metil-1,2,4-triazol.
5
10
15
20
25
30
El termino “halogeno” se refiere, en la presente invention, a fluor, bromo, cloro o yodo. Preferentemente a fluor y cloro.
El termino “heteroatomo” se refiere, en la presente invencion, a O, N y S.
En una realization preferida, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) donde, R6 se selecciona entre hidrogeno y fluor.
En otra realizacion preferida, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5- C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroatomos.
En otra realizacion preferida, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I), donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5- C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroatomos y R6 se selecciona entre hidrogeno y fluor.
En otra realizacion mas preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido y arilo C5-C10 opcionalmente sustituido.
En una realizacion mas preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo y fenilo.
En una realizacion todavla mas preferida, R1 y R2 son fenilo.
En otra una realizacion preferida, R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroatomos.
5
10
15
20
25
30
En una realization mas preferida, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, piperidina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1,2,4-triazol, 2-tioxotiazolidin-4-ona, oxazolidin-2-ona o morfolina.
En una realization todavla mas preferida, R1 y R2 forman un anillo de piperidina o morfolina.
En otra realizacion preferida, la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) donde, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, y - NHCOR7.
En una realizacion aun mas preferida, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, -OR7 y -N(R7)2.
En otra realizacion preferida, la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) donde, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, - NHCOR7, y R6 se selecciona entre hidrogeno y fluor.
En otra realizacion preferida, la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) donde, R6 se selecciona entre hidrogeno y fluor, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2- butilo y fenilo, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, - OR7 y -N(R7)2.
En una realizacion mas preferida, R1 y R2 son fenilo, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y -OR7.
5
10
15
20
25
30
En una realization aun mas preferida, R1 y R2 son fenilo, y R4 y R5 se seieccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno y -OR7.
En otra realization preferida, la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) donde, R6 se selecciona entre hidrogeno y fluor, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, piperidina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1,2,4-triazol, 2- tioxotiazolidin-4-ona, oxazolidin-2-ona o morfolina, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, -OR7 y -N(R7)2.
En una realization mas preferida, R1 y R2 forman un anillo de piperidina o morfolina y, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y -OR7.
En una realization aun mas preferida, R1 y R2 forman un anillo de piperidina o morfolina y, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno y - OR7.
En otras realizaciones preferidas, el compuesto de formula (I) se selecciona de entre el siguiente grupo:
- (E/Z)-3-((4H-1,2,4-triazol-4-il)imino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-iidene)amino)-2-tioxotiazolidin-4-ona
- (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-ilidene)amino)oxazolidin-2-ona
- (E/Z)-3-(Pirrolidin-1-ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona (8)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (12)
- (E/Z)-3-(Piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (7)
- (E/Z)-3,3'-(2-(2-Oxoindolin-3-ilidene)hidrazina-1,1-diil)dipropanenitrilo
- (E/Z)-3-(Azepan-1-ilimino)indolin-2-ona
5
10
15
20
25
30
- (E/Z)-3-(2-(2,4-Dinitrofenil)-2-metilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2-Metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-((2,6-Dimetilpiperidin-1-il)imino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2-Fenil-2-propilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona (6)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (9)
- (E/Z)-3-(2,2-Dibencilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (10)
- (E/Z)-7-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (11)
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (2)
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (3)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4)
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13)
- (E/Z)-5-Metoxi-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (14)
En otras realizaciones aun mas preferidas, el compuesto de formula (I) se selecciona de entre el siguiente grupo:
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (2)
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (3)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4)
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5)
- (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona (6)
- (E/Z)-3-(Piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (7)
- (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona (8)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (9)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13)
Segun la presente memoria, cualquiera de los compuestos definidos anteriormente, es decir, aquellos compuestos que responden a la formula general (I), pueden ser
5
10
15
20
25
30
igualmente referidos en esta memoria como "compuesto o compuestos de la invencion”.
En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (II),
donde,
imagen5
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10 o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroatomos;
- R3 es hidrogeno o fluor;
- R4 es halogeno;
con la condicion de que se excluyan los siguientes compuestos:
- (E/Z)-5-bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
En una realization preferida, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (II) donde, R4 se selecciona entre fluor y cloro.
5
10
15
20
25
30
En otra realization preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente alquilo C1- C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10
En una realization mas preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo y fenilo.
En una realization todavla mas preferida, R1 y R2 son fenilo.
En otra realization preferida, R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que puede contener uno, dos o tres heteroatomos.
En una realization mas preferida, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, piperidina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1,2,4-triazol, 2-tioxotiazolidin-4-ona, oxazolidin-2-ona o morfolina.
En una realization todavla mas preferida, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina o morfolina.
En otras realizaciones preferidas, el compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (2)
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (3)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4)
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13)
Hay que entender que la presente invention abarca todos los isomeros de los compuestos de formulas (I) y (II), es decir, todas las formas geometricas, tautomeras y opticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racemicas). Cuando hay mas centros quirales en los compuestos de formulas (I) y (II), la presente invention incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereomeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes
16
5
10
15
20
25
30
formas isomeras pueden separarse o resolverse entre si por metodos convencionales, o cualquier isomero dado puede obtenerse por metodos sinteticos convencionales o por slntesis estereoespeclfica, estereoselectiva o asimetrica. La presente invention tambien incluye compuestos marcados con isotopos, que son identicos a los citados en las formulas (I) y (II) salvo en que uno o mas atomos se han reemplazado por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fluor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I y 125I.
Dentro del alcance de la presente invencion se encuentran compuestos de la presente invencion y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos. Los compuestos marcados con isotopos de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radioactivos tales como 3H o 14C son utiles en ensayos de distribution de farmacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isotopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparation y detectabilidad. Los isotopos 11C y 18F son particularmente utiles en PET (tomografla de emision de positrones), y los isotopos 125I son particularmente utiles en SPECT (tomografla computerizada de emision de un solo foton), todos utiles en la formation de imagenes del cerebro. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapeuticas que resultan de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificacion, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos isotopicamente marcados de formulas (I) y (II) se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los ejemplos de mas abajo, sustituyendo un reactivo no marcado isotopicamente por un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible.
El termino “tautomero” o "forma tautomerica”, tal y como se usa en la presente invencion, se refiere a isomeros estructurales de diferentes energlas que son interconvertibles via una barrera de baja energla. Por ejemplo, tautomeros protonicos (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) que incluyen interconversiones
5
10
15
20
25
30
mediante la migration de un proton, como por ejemplo isomerizaciones ceto-enolicas o imina-enamina. Los tautomeros de valencia incluyen interconversiones por reorganization de algunos electrones de enlace.
Los terminos E (trans) y Z (cis) se usan en la presente invention de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts.
Se apreciara que, para uso farmaceutico, las sales mencionadas anteriormente seran sales fisiologicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparation de compuestos de formula (I) y sus sales fisiologicas aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresion "sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases farmaceuticamente aceptables no toxicas incluyendo bases inorganicas y bases organicas. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, ferricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales manganicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas clclicas, y resinas de intercambio ionico basicas, tales como arginina, betalna, cafelna, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invencion es basico, pueden prepararse sales a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos inorganicos y organicos. Tales acidos incluyen el acido acetico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cltrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glutamico, bromhldrico, clorhldrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, nltrico, pamoico, pantotenico, fosforico, succlnico, sulfurico, tartarico, ptoluenosulfonico y similares.
5
10
15
20
25
30
Los ejemplos preferidos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de acidos maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, pamoico, succlnico, clorhldrico, sulfurico, bismetilensalicllico, metanosulfonico, etanodisulfonico, propionico, tartarico, salicllico, cltrico, gluconico, aspartico, estearico, palmltico, itaconico, glicolico, p-aminobenzoico, glutamico, bencenosulfonico, ciclohexilsulfamico, fosforico y nltrico.
Los derivados o profarmacos particularmente favoritos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invention cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, haciendo que un compuesto administrado por via oral se absorba mas facilmente por la sangre), o que potencian la liberation del compuesto original en un compartimento biologico (por ejemplo, un tumor) con relation a la especie original.
Cualquier compuesto que es un profarmaco de un compuesto de formulas (I) y (II) esta dentro del alcance de la invencion. El termino "profarmaco" se usa en su sentido mas amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Tales derivados seran evidentes para aquellos expertos en la tecnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molecula y sin limitation, los siguientes derivados de los compuestos presentes: esteres, esteres de aminoacido, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metalicas, carbamatos y amidas.
Los compuestos de formulas (I) y (II) pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estan dentro del alcance de la presente invencion. Los metodos de solvatacion se conocen generalmente dentro de la tecnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables. En una realizacion particular, el solvato es un hidrato.
Los compuestos de formulas (I) y (II) o sus sales o solvatos estan preferiblemente en una forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tienen un nivel de pureza farmaceuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado toxico a niveles de
5
10
15
20
25
30
dosificacion normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, mas preferiblemente, superiores al 70%, mas preferiblemente, superiores al 90%. En una realization preferida, son superiores al 95% del compuesto de formula (I) o (II), o de sus sales, solvatos o profarmacos.
Un aspecto adicional de la invention se refiere a una composition farmaceutica que comprende el compuesto de formula (II), como descrito anteriormente y al menos un excipiente, adyuvante y/o un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Ademas, se contempla que la composicion farmaceutica contenga otro principio activo.
Las composiciones farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (II), sus isomeros, profarmacos, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo, junto con los vehlculos farmaceuticamente aceptables, constituyen un aspecto adicional de la presente invencion. Se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion. En adelante, dicha composicion farmaceutica puede ser igualmente referida como "composicion farmaceutica de la invencion”.
El termino "vehlculo” se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra el principio activo. Tales vehlculos farmaceuticos pueden ser llquidos esteriles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petroleo, animal, vegetal o sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similares. Se emplean preferiblemente como vehlculos agua o disoluciones acuosas de solution salina y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para las disoluciones inyectables. Vehlculos farmaceuticos adecuados se describen en "Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E. W. Martin, 1995. Preferiblemente, los vehlculos de la invencion estan aprobados por la agencia reguladora de un gobierno de estado o un gobierno federal, o estan enumerados en la Farmacopea Estadounidense, en la Farmacopea Europea u otra farmacopea reconocida en general para su uso en animales, y mas particularmente en humanos.
La cantidad de compuesto de la invencion, sus isomeros, profarmacos, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo, terapeuticamente eficaz que debe
5
10
15
20
25
30
administrate (tambien referida en la presente description como cantidad terapeuticamente eficaz o efectiva), as^ como su dosificacion para tratar un estado patologico con dichos compuestos, dependera de numerosos factores, entre los que se encuentra la edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administration, el compuesto modulador a utilizar, etc.
Los compuestos y composiciones farmaceuticas de esta invention pueden ser empleados solos o junto con otros farmacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros farmacos pueden formar parte de la misma composition farmaceutica, o ser proporcionados como una composicion farmaceutica separada, para su administracion al mismo tiempo o en un momento diferente. Ejemplos de composiciones farmaceuticas incluyen cualquier composicion solida (comprimidos, pfldoras, capsulas, granulos, etc.) o liquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administracion oral, topica o parenteral.
La presente invencion se refiere ademas a los compuestos de formula (II) segun se han definido previamente para la fabrication de un medicamento.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invencion, como una base libre o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, son muy adecuados para inhibir la protema quinasa con repeticiones ricas en leucina (LRRK2). En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invencion sean utiles en la prevention y/o tratamiento de patologias asociadas con la actividad de LRRK2, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de LRRK2 en mamiferos, incluyendo el hombre, que necesiten tal prevencion y/o tratamiento.
Asi, LRRK2 se encuentra relacionada con las enfermedades neurodegenerativas o lo que es lo mismo, las enfermedades neurodegenerativas estan mediadas por la enzima LRRK2. Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas son, pero sin limitarse a, la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia asociada al HIV, demencia de los cuerpos de Lewy, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Pick, esquizofrenia, enfermedad de Creutzfeltd-Jakob, parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneration corticobasal, demencia pugilistica y
5
10
15
20
25
30
trauma de cabeza, la apoplejla, sindrome de Down, parkinsonismo postencefalico, paralisis supranuclear progresiva y enfermedad de Niemann-Pick.
LRRK2 tambien se encuentra relacionada con las enfermedades inflamatorias o lo que es lo mismo, las enfermedades inflamatorias estan mediadas por la enzima LRRK2. Ejemplos de enfermedades inflamatorias son, pero sin limitarse a, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), artritis reumatoide, aterosclerosis y vasculitis.
LRRK2 tambien se encuentra relacionada con las enfermedades autoinmunes, o lo que es lo mismo, las enfermedades autoinmunes estan mediadas por la enzima LRRK2. Ejemplos de enfermedades autoinmunes son, pero sin limitarse a, la enfermedad de Crohn, el sindrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, colon irritable y la esclerosis multiple.
Ademas, LRRK2 tambien se encuentra relacionada con los procesos de regeneration celular, o lo que es lo mismo, los procesos de regeneracion celular estan mediados por la enzima LRRK2, donde esta implicada la diferenciacion de las celulas madres del sistema nervioso, del sistema hematopoyetico, del sistema oseo o del miocardio. Asl, los inhibidores de LRRK2 pueden utilizarse en medicina regenerativa del sistema nervioso central.
En una realization preferida, la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o de una composition farmaceutica que contenga al menos un compuesto de formula (II) segun se ha descrito anteriormente o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
En la presente invencion, se entiende por enfermedad neurodegenerativa a la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia asociada al HIV, demencia por los cuerpos de Lewy, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Pick, esquizofrenia, enfermedad de Creutzfeltd-Jakob, parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneration corticobasal, demencia pugillstica y
5
10
15
20
25
30
trauma de cabeza, la apoplejla, slndrome de Down, parkinsonismo postencefalico, paralisis supranuclear progresiva y enfermedad de Niemann-Pick.
En una realization aun mas preferida, la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o de una composition farmaceutica que contenga al menos un compuesto de formula (II) segun se ha descrito anteriormente o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento del Parkinson y del Parkinson plus.
El Parkinson plus es un termino que incluye un grupo de slndromes relacionados que tienen en comun datos cllnicos de la enfermedad de Parkinson, ademas de que cursan con otras manifestaciones cllnicas por degeneration de otros sistemas neuronales, aqul se incluyen: la atrofia sistemica multiple, la paralisis supranuclear progresiva, el complejo Parkinson-demencia-esclerosis lateral amiotrofica, degeneracion corticobasoganglionar y a la enfermedad por cuerpos de Lewy.
Por otra parte, la enfermedad del Parkinson puede presentarse en diferentes formas, que incluyen, pero no limitadas a, la enfermedad de Parkinson esporadica, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de Parkinson postencefalica y enfermedad de Parkinson autosomica recesiva de inicio temprano.
En una realizacion preferida, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o de una composicion farmaceutica que contenga al menos un compuesto de formula (II) segun se ha descrito anteriormente o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
En la presente invencion, se entiende por enfermedad inflamatoria a enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), artritis reumatoide, aterosclerosis y vasculitis.
En otra realizacion preferida, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o de una composicion farmaceutica que contenga al menos un compuesto de formula (II) segun se ha descrito anteriormente o un isomero,
5
10
15
20
25
30
profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune.
En la presente invention, se entiende por enfermedad autoinmune a las enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y esclerosis multiple.
En otra realization preferida, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o de una composition farmaceutica que contenga al menos un compuesto de formula (II) segun se ha descrito anteriormente, o un isomero, profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiera de regeneration celular, especialmente, para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central que requiera de regeneracion neuronal.
Segun la presente description, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion o a una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (II) para su uso como medicamento y particularmente, como medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, autoinmunes o para promover procesos regenerativos
Ademas, segun la presente descripcion, el uso de un compuesto de la invencion o de una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (II) para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevention de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune o para promover procesos regenerativos, puede ser obviamente entendido como un metodo de tratamiento de dicha enfermedad neurodegenerativa, inflamatoria o autoinmune o para promover procesos regenerativos, que comprende la administration a un sujeto de una cantidad terapeuticamente efectiva de dicho compuesto o composicion farmaceutica de la invencion. Dicho en otras palabras, la presente invencion se refiere asimismo a un metodo de tratamiento de enfermedad neurodegenerativa, enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune o para promover procesos regenerativos que comprende administrar a un sujeto el compuesto de la invencion en una cantidad terapeuticamente efectiva, o una
5
10
15
20
25
30
composition farmaceutica de la invention que comprenda el compuesto de la invention en una cantidad terapeuticamente efectiva.
A lo largo de la description y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracterlsticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracterlsticas de la invention se desprenderan en parte de la description y en parte de la practica de la invention. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invention.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Procedimiento general de sintesis de isatinas En un vial de microondas se adicionan el derivado de isatina correspondiente (1 eq.), el derivado de amina correspondiente (1 eq.) y MMT-K10 (para 1 mmol de isatina 20 mg de MMT- K10), en presencia o no de disolvente. La irradiation por microondas se realiza durante un tiempo y temperatura especificados en cada caso. A continuacion, se adiciona acetato de etilo (50 mL) y se extrae con una disolucion saturada de NaHCO3 (3 x 50 mL). El crudo se purifica mediante tecnicas cromatograficas especificadas para cada caso. En el caso de que la amina se encuentre en forma de hidrocloruro, se agita la amina (1 eq.), trietilamina (1 eq.) y tolueno (3 mL) durante una 1 h a temperatura ambiente, y se adiciona al crudo de reaction como en el caso de encontrarse la amina libre.
(E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1): Reactivos: 5-fluoroisatina (250 mg, 1,5 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (279,0 mg, 1,5 mmol), MMT- K10 (30 mg), trietilamina (153,0 mg, 1,5 mmol) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaction: 1 h bajo irradiation microondas a 100 °C. Purification: columna cromatografica empleando diclorometano como eluyente obteniendo un solido marron. Rendimiento: 138 mg, 27%, ratio E/Z: 96:4. P.f: 228 °C. Isomero E: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 10.65 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 6H), 6.94 (ddd, J = 9.1, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-^6): 5 166.6, 157.37 (d, J = 234.0 Hz), 146.0, 139.9 (d, J = 1.5 Hz), 131.3,
130.3, 127.2, 123.9, 117.1 (d, J = 8.8 Hz), 116.8 (d, J = 23.7 Hz), 112.7 (d, J = 27.8
5
10
15
20
25
30
Hz), 111.1 (d, J = 8.1 Hz). MS (ESI+): m/z 332 [M + 1]. Analisis elemental (C20H14FN3O) Calculado: C 72.50%, H 4.26%, N 12.68%. Hallado: C 72.79%, H 4.31%, N 12.85%.
(E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (2): Reactivos: 5-cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), 1-aminopiperidina (137,0 mg, 1.4 mmol), MMT-K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaccion: 30 min bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purificacion: El producto final se obtuvo sin necesidad de purificacion como un solido amarillo. Rendimiento: 327 mg, 91%, ratio E/Z: 18:82. P.f: 193 °C. Isomero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 10.72 (s, 0.2H), 10.63 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 0.2H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 0.2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 0.2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 0.8H), 1.73 - 1.54 (m, 7.2H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 5 165.7, 159.1, 142.2,
137.5, 137.3, 130.4, 128.2, 126.1, 126.0, 125.8, 124.9, 121.4, 117.6, 117.5, 112.4, 111.0, 58.6, 56.8, 26.7, 25.7, 23.8. MS (ESI+): m/z 266 [M + 3], 264 [M + 1]. Analisis elemental (C^H^Cl^O) Calculado: C 59.21%, H 5.35%, N 15.93%. Hallado: C 59.15%, H 5.48%, N 15.69%.
(E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (3): Reactivos: 5-fluoroisatina (250 mg, 1,5 mmol), 1-aminopiperidina (152,0 mg, 1.5 mmol), MMT-K10 (30 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaccion: 30 min bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purificacion: Columna cromatografica empleando diclorometano/metanol (150:1) como eluyentes, obteniendose un solido amarillo. Rendimiento: 311.6 mg, 83%, ratio E/Z: 30:70. P.f: 169 °C. Isomero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 10.64 (s, 0.5H), 10.55 (s, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.4, 8.5, 2.6 Hz, 0.5H), 7.01 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.7 Hz, 1.5H), 6.87 (m, 1.5H), 6.73 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 9H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 5 166.0, 159.4, 158.6 (d, J = 234.4 Hz), 158.2 (d, J = 235.8 Hz), 139.9, 138.2, 135.0 (d, J = 1.3 Hz), 127.8 (d, J = 8.8 Hz), 122.4,
117.2 (d, J = 23.5 Hz), 116.8 (d, J = 8.3 Hz), 112.8 (d, J = 24.0 Hz), 112.4 (d, J =26.1 Hz), 111.7, 110.3 (d, J = 8.2 Hz), 105.0 (d, J = 25.4 Hz), 58.5, 56.8, 26.6, 25.7, 23.9, 23.8. MS (ESI+): m/z 248 [M + 1]. Analisis elemental (C13H14FN3O) Calculado: C 63.15%, H 5.71%, N 16.99%. Hallado: C 63.08%, H 5.74%, N 17.04%.
5
10
15
20
25
30
(E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4): Reactivos: 5-cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), 4-aminomorfolina (141 mg, 1,4 mmol), MMT-K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaccion: 1 h bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purificacion: Columna cromatografica empleando diclorometano/metanol (100:1) como eluyentes, obteniendose un solido amarillo. Rendimiento: 280,8 mg, 77%, ratio E/Z: 26:74. P.f: 192 °C. Isomero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO^): 5 10.84 (s, 0.4H), 10.79 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 0.4H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 0.4H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 4H), 3.80 (m, 5.6H), 3.29 (m, 1.6H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO- d6): 5 165.3, 159.1, 143.0, 141.1, 138.1, 131.5, 127.3, 127.0, 126.3, 126.0, 125.8,
124.5, 118.3, 111.3, 117.1, 112.6, 66.6, 66.1, 57.7, 56.0. MS (ESI+): m/z 268 [M + 3], 266 [M + 1]. Analisis elemental (C^H^Cl^O) Calculado: C 54.25%, H 4.55%, N 15.82%. Hallado: C 54.27%, H 4.60%, N 15.79%.
(E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5): Reactivos: 5-fluoroisatina (250 mg, 1,5 mmol), 4-aminomorfolina (155 mg, 1,5 mmol), MMT-K10 (30 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaccion: 30 min bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purificacion: Columna cromatografica empleando diclorometano/metanol (100:1) como eluyentes, obteniendose un solido amarillo. Rendimiento: 149,2 mg, 40%, ratio E/Z: 30:70. P.f: 191 °C. Isomero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 10.70 (s, 0.4H), 10.66 (s, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.6 Hz, 0.4H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.4H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.8, 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 0.4H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 1.6H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 1.6H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-da): 5 165.6, 159.4, 158.7 (d, J = 235.1 Hz), 158.2 (d, J = 236.8 Hz), 141.9 (d, J = 2.5 Hz), 140.6 (d, J = 1.6 Hz), 135.8 (d, J = 1.1 Hz), 126.9 (d, J = 9.0 Hz), 125.7 (d, J = 3.3 Hz), 118.4 (d, J = 23.6 Hz),
116.3 (d, J = 8.6 Hz), 113.9 (d, J = 24.0 Hz), 113.5 (d, J = 25.8 Hz), 112.0 (d, J = 8.1 Hz), 110.7 (d, J = 8.4 Hz), 105.7 (d, J = 25.2 Hz), 66.6, 66.1, 57.6, 56.0. MS (ESI+): m/z 250 [M + 1]. Analisis elemental (C12H12FN3O2) Calculado: C 57.83%, H 4.85%, N 16.86%. Hallado: C 57.58%, H 4.90%, N 16.91%.
(E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona (6): Reactivos: isatina (250 mg, 1.7 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazona (220,7 mg, 1,7 mmol), MMT-K10 (34 mg), trietilamina (171,9 mg, 1,7 mmol) y tolueno (3 mL). Condiciones de reaccion: 6 min
5
10
15
20
25
30
bajo irradiation microondas a 100 °C. Purification: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (7:3) para obtener un solido verde-amarillo. Rendimiento: 394.8 mg, 74%, ratio E/Z: 95:5. P.f: 246 - 248 °C. Isomero E: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.64 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 6H), 7.07 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 13C- RMN (100 MHz, DMSO-^6): 5 166.5, 157.5, 146.3, 143.9, 131.0, 130.2, 126.7, 125.8,
123.6, 121.3, 116.4, 110.6. MS (ESI+): m/z 314 [M + 1]. Analisis elemental (C20H15N3O) Calculado: C 76.66%, H 4.82%, N 13.41%. Hallado: C 76.84%, H 5.09%, N 13.17%.
(E/Z)-3-(Piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (7): Reactivos: isatina (250 mg, 1.7 mmol), 1-aminopiperidina (170,2 mg, 1,7 mmol), MMT-K10 (34 mg). Condiciones de reaction: 10 min bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purification: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (4:1) para obtener un solido naranja. Rendimiento: 335,0 mg, 86%, ratio E/Z: 46:54. P.f: 142 °C (lit. 141 - 142 °C). Isomero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO- cfe): 5 10.64 (s, 0.8H), 10.55 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1.8H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1.8H), 6.94 - 6.85 (m, 1.8H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 4H), 3.22 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.90 - 1.47 (m, 12H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-cfe): 5 165.1,
158.4, 143.3, 140.2, 138.5, 130.9, 126.5, 126.7, 125.4, 121.8, 120.9, 117.8, 115.6, 110.3, 109.0, 57.5, 55.9, 25.8, 24.923.3, 23.2. MS (ESI+): m/z 230 [M + 1]. Analisis elemental (C13H15N3O) Calculado: C 68.10%, H 6.59%, N 18.33%. Hallado: C 68.12%, H 6.61%, N 18.20%.
(E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona (8): Reactivos: isatina (250 mg, 1,7 mmol), 1- aminomorfolina (173,6 mg, 1,7 mmol), MMT-K10 (34 mg). Condiciones de reaction: 10 min bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purification: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (4:1) para obtener un solido naranja. Rendimiento: 354.5 mg, 59%, ratio E/Z: 88:12. P.f: 184 - 186 °C (lit. 186 - 188 °C). Isomero Z: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 5 10.71 (s, 1.5H), 7.41 - 7.37 (m, 0.5H), 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 0.5H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 0.5H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 0.5H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.20 (m,4H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 5 164.8, 158.4, 143.9, 143.3, 140.3, 139.4, 131.8, 127.7, 126.3, 124.3, 122.0, 121.2,
118.5, 115.1, 110.5, 109.4, 65.8, 65.4, 55.0, 56.6. MS (ESI+): m/z 232 [M + 1]. Analisis elemental (C12H13N3O2) Calculado: C 62.30%, H 5.67%, N 18.17%. Hallado: C 62.11%, H 5.83%, N 18.05%.
5
10
15
20
25
30
(E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (9): Reactivos: 5-cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (254,0 mg, 1,4 mmol), MMT- K10 (27 mg), trietilamina (139,0 mg, 1,4 mmol) y tolueno (6 mL). Condiciones de reaction: 30 min bajo irradiation microondas a 100 °C. Purification: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (7:3) para obtener un solido amarillo. Rendimiento: 284.1 mg, 59%, ratio E/Z: 85:15. P.f: 305 °C (lit. 305 - 306 °C). Isomero E: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 10.75 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (m, 6H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-da): 5 166.3, 145.8, 142.2, 130.3, 129.8, 129.6, 127.3, 125.3, 125.3, 124.0, 117.7, 111.7. MS (ESI+): m/z 350 [M + 3], 348 [M + 1]. Analisis elemental (C20H14ClN3O) Calculado: C 69.07%, H 4.06%, N 12.08%. Hallado: C 68.78%, H 3.95%, N 11.88%.
(E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (10): Reactivos: 7-cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (254,0 mg, 1,4 mmol), MMT- K10 (27 mg), trietilamina (139,0 mg, 1,4 mmol) y tolueno (2 mL). Condiciones de reaccion: 1 h bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purificacion: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (4:1) como eluyentes obteniendo un solido amarillo. Rendimiento: 344 mg, 72%, ratio E/Z: 92:8. P.f: 208 °C. Isomero E: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 11.05 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.32 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-^6): 5 166.5, 145.9, 141.0, 131.9, 130.3, 129.8, 127.1, 124.0, 123.8, 122.8, 122.2, 118.3. MS (ESI+): m/z 348 [M + 1], 350 [M + 3]. Analisis elemental (C20H14ClN3O) Calculado: C 69.07%, H 4.06%, N 12.08%. Hallado: C 69.23%, H 4.15%, N 12.05%.
(E/Z)-7-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (11): Reactivos: 7-cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), 1-aminopiperidina (137 mg, 1,4 mmol), MMT-K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaccion: 30 min bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purificacion: Columna cromatografica empleando diclorometano/metanol (100:1) como eluyentes, obteniendose un solido amarillo. Rendimiento: 171.6 mg, 47%, ratio E/Z: 25:75. P.f: 151 °C. Isomero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11.02 (s, 0.3H), 10.93 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 0.3H), 7.19 (ddd, J = 7.6, 4.5, 1.0 Hz, 1.3H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 0.3H), 6.88 (ddd, J = 8.1, 7.5, 0.5 Hz, 1H), 4.82 - 3.77 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 1.2H), 1.75 - 1.53 (m, 7.8H). 13C-RMN (100 MHz,
5
10
15
20
25
30
DMSO-da): 5 165.9, 159.0, 140.8, 137.3, 135.9, 130.5, 128.1, 126.2, 124.1, 123.5,
122.6, 122.1, 118.1, 115.2, 116.7, 114.0, 58.6, 56.8, 26.7, 25.7, 23.9, 23.7. MS (ESI+): m/z 266 [M + 3], 264 [M + 1]. Analisis elemental (C13H14ClN3O) Calculado: C 59.21%, H 5.35%, N 15.93%. Hallado: C 59.31%, H 5.60%, N 16.02%.
(E/Z)-7-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (12): Reactivos: 7-cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), 4-aminomorfolina (141 mg, 1,4 mmol), MMT-K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaccion: 1 h bajo irradiacion microondas a 100 °C. Purificacion: Columna cromatografica empleando diclorometano/metanol (100:1) como eluyentes, obteniendose un solido amarillo. Rendimiento: 204.6 mg, 56%, ratio E/Z: 26:74. P.f: 177 °C (lit. 180 - 181 °C). Isomero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 11.11 (s, 0.3H), 11.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 0.3H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 0.3H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 0.3H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 5.2H), 3.28 - 3.21 (m, 1.2H). 13C- RMN (100 MHz, DMSO-da): 5 165.5, 159.1, 141.6, 141.3, 136.8, 131.6, 127.3, 125.3,
125.2, 123.8, 122.9, 117.6, 117.4, 115.4, 114.3, 66.6, 66.2, 57.7, 55.9. MS (ESI+): m/z 268 [M + 3], 266 [M + 1]. Analisis elemental (C12H12ClN3O2) Calculado: C 54.25%, H 4.55%, N 15.82%. Hallado: C 54.30%, H 4.37%, N 16.02%.
(E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13): Reactivos: 5-bromoisatina (500 mg, 2,2 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (485,5 mg, 2.2 mmol), MMT- K10 (44 mg), trietilamina (222,6 mg, 2,2 mmol) y tolueno (5 mL). Condiciones de reaccion: 10 min bajo irradiacion microondas a 110 °C. Purificacion: Columna cromatografica empleando diclorometano/metanol (10:1) como eluyentes, obteniendose un solido amarillo. Rendimiento: 360 mg, 42%, ratio E/Z: 89:11. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-^6): 5 10.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 0.13H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 0.13H), 6.69 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C-RMN (125 MHz, DMSO-^6): 5 165.9, 145.5,
142.3, 132.4, 130.1, 129.9, 129.6, 127.8, 127.8, 127.1, 123.7, 122.6, 117.9, 113.0, 112.0.MS (ESI+): m/z 394 [M + 2], 392 [M]. Analisis elemental (C20HuBrN3O) Calculado: C 61.24%, H 3.60%, N 10.71%. Hallado: C 60.98%, H 3.49%, N 10.79%
(E/Z)-5-Metoxi-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (14): Reactivos: 5-metoxiisatina (350 mg, 2,0 mmol), 4-aminomorfolina (202,1 mg, 2,0 mmol), MMT-K10 (39,6 mg) y tolueno
(5 mL). Condiciones de reaccion: 40 min bajo irradiacion microondas a 110 °C, obteniendose directamente el producto puro como un solido naranja. Rendimiento: 167 mg, 32%, ratio E/Z: 67:33. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 10.51 (s, 0.5H), 10.48 (s, 1H), 6.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5 6.78 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 0.5H), 6.69 - 6.66 (m, 1H),
3.89 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.71 (d, J = 0.8 Hz, 1.5H), 3.68 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-da): 5 165.5, 159.3, 155.3, 155.2, 144.7, 138.3, 133.9, 128.3, 126.0, 117.9, 116.2, 114.5, 112.7, 111.8, 110.7, 104.5, 66.5, 66.1, 57.3, 56.2, 56.1, 55.6. MS (ESI+): 10 m/z 262 [M + 1]. Analisis elemental (C13H15N3O3) Calculado: C 59.76%, H 5.79%, N 16.08%. Hallado: C 59.48%, H 5.55%, N 15.93%.
Ejemplo 2: Medida de la inhibicion de LRRK2 de los compuestos de la invencion.
Los ensayos de inhibicion enzimatica se realizaron utilizando la metodologla Adapta®, 15 que se basa en un procedimiento homogeneo y fluorescente para la detection de ADP.
Tabla 1. Concentration inhibitoria de los compuestos de la invencion.
No.
Nombre qulmico de los compuestos % inh @ 10 pM CI50 pM
1
(E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona 97 23,4
2
(E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona 91 0,28
3
(E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona 77 1,5
4
(E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona 78 1,2
5
(E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona 66 3,65
6
(E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona 96 0,11
7
(E/Z)-3-(Piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona 79 1,24
8
(E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona 74 1,70
9
(E,Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona 96 5,08
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 3: Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC) empleando membranas artificiales paralelas (PAMPA) de los compuestos de la invencion.
La prediccion de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema nervioso central (SNC), paso de la barrera hematoencefalica, fue determinada empleando la metodologla de membranas artificiales paralelas (PAMPA) [Di, L.; Kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Carter, G. T. “High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier1’ Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232]. Con el fin de filtrar las muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diametro, tamano del poro 0,45 pm). Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera hematoencefalica es conocido y publico, con el fin de validar el experimento. Se tomaron distintas cantidades de los mismos 3-5 mg de cafelna, enoxacino, hidrocortisona, desipramina, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina, y 25 mg de verapamilo y atenolol, los cuales fueron disueltos en etanol (1000 mL). Se tomaron 100 mL de estas disoluciones 15 y se anadieron 1400 mL de etanol y 3500 mL de PBS (pH=7,4), con el fin de alcanzar una concentration final de etanol del 30% en la disolucion. Se filtraron las disoluciones. Posteriormente, se anadieron 180 pL de una disolucion de PBS/etanol (70/30) a cada pocillo de la placa aceptora. La placa donadora fue impregnada con 4 mL de una disolucion del llpido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg mL-1). Una vez transcurridos 5 min, se anadieron 180 pL de disolucion de cada compuesto sobre esta placa. De los compuestos a evaluar su penetration en el sistema nervioso central, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en 1500 mL de etanol y 3500 mL de PBS (pH=7.4), se filtraron y se anadieron a la placa donadora de 96 pocillos. A continuation la placa donadora se puso sobre la aceptora formando una especie de “sandwich” y se dejaron incubando durante 2h y 30 min a 25 °C. Los compuestos, por transporte pasivo, iran pasando de la placa donadora a traves del llpido de cerebro porcino a la placa aceptora. Transcurridas las 2h y 30 min, se retira cuidadosamente la placa donadora. La concentracion y absorbancia, tanto de los compuestos comerciales como de los derivados sintetizados que se evaluaron en las placas aceptoras y donadoras fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada a distintas longitudes de onda (de 3 a 5), en 3 pocillos y en 2 experimentos independientes como mlnimo. Los resultados son la media de las medidas ± desviacion estandar de los distintos experimentos realizados. En relation a los 10
compuestos comerciales de referenda utilizados en cada experimento con el fin de validar el metodo, se encontro una buena correlation entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos, Pe (exp)= 1.1512 (bibl) - 0,8973 (R2= 0,977). A partir de esta ecuacion y siguiendo el patron descrito en la bibliografla 5 para la prediction de permeabilidad de la barrera hematoencefalica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al sistema nervioso central (SNC) cuando presentan una permeabilidad > 3.71 x 10-6 cm s-1. Se evaluaron todos los compuestos que presentaron un % de inhibition frente a LRRK2 > 60%. Los resultados se encuentran recogidos en la tabla 2, donde puede verse como todos los 10 compuestos evaluados son capaces de atravesar la barrera hematoencefalica.
Tabla 2. Permeabilidad (Pe 10-6 cm s-1) en el experimento PAMPA-Barrera hematoencefalica para 10 compuestos comerciales, empleados para el experimento, y distintos compuestos de la invention con su correspondiente prediccion de 15 penetration en el sistema nervioso central (SNC).
Compuesto
Pe(bibl.) (1C6 cm/s)a Pe(exp.) (1C6 cm/s)b Prediccion BHE
Atenolol
0,8 0,5 ± 0,4
Cafelna
1,3 1,1 ± 0,5
Desipramina
12 12,9 ± 1,2
Enoxacino
0,9 0,2 ± 0,1
Hidrocortisona
1,9 0,6 ± 0,3
Ofloxacino
0,8 0,4 ± 0,1
Piroxicam
2,5 0,3 ± 0,1
Promazina
8,8 8,5 ± 1,5
T estosterona
17 16,4 ± 0,2
Verapamilo
16 17,3 ± 2,2
(2)
29,4 ± 1,6 SNC+
(3)
16,5 ± 1,2 SNC+
(4)
12,3 ± 0,3 SNC+
(5)
8,4 ± 0,3 SNC+
(6)
9,8 ± 1,0 SNC+
(7)
15,3 ± 0,9 SNC+
(8)
5,7 ± 1,4 SNC+
aDi et al, 2003. bMedia de datos ± desviacion estandar, de al menos 2 experimentos independientes.

Claims (25)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de formula (I):
    imagen1
    Formula (I)
    o una sal, un isomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo donde,
    - R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroatomos;
    - R3 se selecciona entre hidrogeno y fluor;
    - R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, - OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COR7, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, -NHCOR7, -SO2R7, - SO2NHR7 y -NO2;
    - R6 se selecciona entre hidrogeno y halogeno;
    - R7 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, - alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido;
    para la preparation de un medicamento para el tratamiento y/o prevention de una
    enfermedad, trastorno o desorden mediada por la enzima LRRK2.
  2. 2. Uso segun la reivindicacion 1, donde R6 se selecciona entre hidrogeno y fluor.
  3. 3. Uso segun la reivindicacion 1 o 2, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido.
  4. 4. Uso segun la reivindicacion 3, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo y fenilo.
  5. 5. Uso segun la reivindicacion 4, donde R1 y R2 son fenilo.
  6. 6. Uso segun la reivindicacion 1 o 2, donde R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroatomos.
  7. 7. Uso segun la reivindicacion 6, donde R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, piperidina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1,2,4-triazol, 2-tioxotiazolidin-4-ona, oxazolidin-2-ona o morfolina.
  8. 8. Uso segun la reivindicacion 7, donde R1 y R2 forman un anillo de piperidina o de morfolina.
  9. 9. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halogeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, - COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, y -NHCOR7.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  10. 10. Uso segun la reivindicacion 9, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, -OR7 y -N(R7)2.
  11. 11. Uso segun la reivindicacion 1 donde el compuesto de formula (I) se selecciona entre:
    - (E/Z)-3-((4H-1,2,4-triazol-4-il)imino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-ilidene)amino)-2-tioxotiazolidin-4-ona
    - (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-ilidene)amino)oxazolidin-2-ona
    - (E/Z)-3-(Pirrolidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-7-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(Piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3,3'-(2-(2-Oxoindolin-3-ilidene)hidrazina-1,1-diil)dipropanonitrilo
    - (E/Z)-3-(Azepan-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(2-(2,4-Dinitrofenil)-2-metilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(2-Metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-((2,6-Dimetilpiperidin-1-il)imino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(2-Fenil-2-propilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(2,2-Dibencilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-7-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    - (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Metoxi-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Uso segun la reivindicacion 11 donde el compuesto de formula (I) se selecciona entre:
    - (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(Piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la enfermedad mediada por la enzima LRRK-2 es una enfermedad neurodegenerativa.
  14. 14. Uso segun la reivindicacion 13, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el Parkinson y el Parkinson plus.
  15. 15. Uso segun la reivindicacion 13, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrofica.
  16. 16. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la enfermedad mediada por la enzima LRRK-2 es una enfermedad inflamatoria.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  17. 17. Uso segun la reivindicacion 16, donde la enfermedad inflamatoria se selecciona entre la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, aterosclerosis y vasculitis.
  18. 18. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la enfermedad mediada por la enzima LRRK-2 es una enfermedad autoinmune.
  19. 19. Uso segun la reivindicacion 18, donde la enfermedad autoinmune se selecciona entre la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y esclerosis multiple.
  20. 20. Compuesto de formula (II):
    o una sal, un isomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo donde,
    - R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10 o R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 que opcionalmente puede contener uno, dos o tres heteroatomos ;
    - R3 es hidrogeno o fluor;
    - R4 es halogeno;
    con la condicion de que se excluyan los siguientes compuestos:
    - (E/Z)-5-bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
    imagen2
    \
    H
    Formula (II)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    - (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
  21. 21. Un compuesto segun la reivindicacion 20, donde R4 se selecciona entre fluor y cloro.
  22. 22. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21, donde R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno, dos o tres heteroatomos.
  23. 23. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, que se selecciona del grupo que consiste en:
    - (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
    - (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
  24. 24. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos, un adyuvante, vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  25. 25. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 para la fabrication de un medicamento.
ES201430502A 2014-04-04 2014-04-04 Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Active ES2550127B1 (es)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201430502A ES2550127B1 (es) 2014-04-04 2014-04-04 Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
PCT/ES2015/070254 WO2015150612A1 (es) 2014-04-04 2015-03-31 Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201430502A ES2550127B1 (es) 2014-04-04 2014-04-04 Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2550127A1 ES2550127A1 (es) 2015-11-04
ES2550127B1 true ES2550127B1 (es) 2016-09-08

Family

ID=54239433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201430502A Active ES2550127B1 (es) 2014-04-04 2014-04-04 Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Country Status (2)

Country Link
ES (1) ES2550127B1 (es)
WO (1) WO2015150612A1 (es)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015150612A1 (es) 2015-10-08
ES2550127A1 (es) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7264642B2 (ja) エフェクターｔ細胞機能を増進するための、セレブロンを標的とする小分子
ES2926918T3 (es) Tratamiento de síntomas cognitivos y del estado de ánimo en trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos con agonistas del receptor de GABAA que contienen alfa5
Fiorito et al. Identification of a novel 1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [b][1, 6] naphthyridine analogue as a potent phosphodiesterase 5 inhibitor with improved aqueous solubility for the treatment of Alzheimer’s disease
BR112021003620A2 (pt) pirrolinas fundidas que atuam como inibidoras da protease específica para a ubiquitina 30 (usp30)
KR20110011669A (ko) Ｒｈｏ 키나제를 억제하고 학습 및 기억력을 개선하기 위한 화합물
Sanchez-Arias et al. Impact of scaffold exploration on novel dual-acting histone deacetylases and phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease
CA2934553A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112020026062B1 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson
BR112019014235A2 (pt) Inibidores bicíclicos de histona desacetilase
ES2483728T3 (es) Derivados terapéuticos de pirazolonafatiridina
WO2024039767A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine inhibitors of cyclin-dependent kinases
ES2550127B1 (es) Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
BR112017012007B1 (pt) Compostos orgânicos inibitórios de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2
ES2749743B2 (es) Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologias neurologicas
ES2442293T3 (es) Derivados de dihidro-oxazolobenzodiazepinona, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos
ES2744304B2 (es) Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
ES2998532T3 (en) Quinone reductase 2 inhibitor compounds and uses thereof
BR112019012821A2 (pt) derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
ES2635427T3 (es) Moduladores alostéricos de GSK-3 de naturaleza heterocíclica
BR112019015252A2 (pt) compostos
Szulczyk et al. G protein‐coupled receptor binding and pharmacological evaluation of indole‐derived thiourea compounds
ES2544519B1 (es) Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7
ES2819309B2 (es) Compuestos agonistas nicotínicos y antioxidantes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
CN105732405B (zh) 一种4-胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途
ES2625037B1 (es) Nueva familia de derivados carbonílicos de 1-indazolilo conpropiedades cannabinoides y/o colinérgicas y/o reguladoras del péptido beta-amiloide

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2550127

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20160908