ES2551325T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula II:**Fórmula** en donde (i) Q es -C(>=S)-, -C(>=N(R6))-; (ii) R1 es alquilo C1-6; (iii) R2 es alquilo C1-6 en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o hidroxi (iv) R3 es 1) -D-E-F en donde: D es alquileno C1-6; E es fenileno o -C6H4-, F es heteroarilo, y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halo o halo-alquilo C1-6; o 2) está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula II y es un resto de Fórmula A**Fórmula** en donde: X, Y y Z son C R8, R9, R11 y R12 son independientemente H y R10 es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halógeno, halo-alquilo C1-6, hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (v) R4 y R5 son independientemente: H o fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otros grupos arilo; vi) R6 es H o alquilo C1-6 en forma libre o de sal.

Description

Compuestos orgánicos
5 Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los EE.UU. Nº 61/120438, presentada el 6 de diciembre de 2008, a la cual puede remitirse los expertos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a 3-amino-4,5-dihidro-(1H o2H)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas opcionalmente sustituidas y a sus derivados 4-imino o 4-tioxo, por ejemplo, 3-amino-4-(tioxo o imino)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6-(7H)-onas, 3-amino-4-(tioxo o imino)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas, 3-amino-4(tioxo o imino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas, a procedimientos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que las comprenden. Son de particular interés los
15 nuevos compuestos útiles como inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1), por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la vía intracelular del receptor de dopamina D1, tales como la enfermedad de Parkinson, la depresión, la narcolepsia, el daño a la función cognitiva, por ejemplo, en la esquizofrenia o trastornos que pueden mejorarse a través de la potenciación de la vía de señalización de la progesterona, por ejemplo, la disfunción sexual femenina.
Antecedentes de la invención
Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE), pero se ha demostrado que solo las PDE de la Familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE), median en las vías de señalización tanto del
25 calcio como de los nucleótidos cíclicos (por ejemplo, AMPc y GMPc). Los tres genes de la CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B y PDE1C, se expresan todos en el tejido del sistema nervioso central. El PDE1A se expresa en todo el cerebro con niveles de expresión más altos en las capas del hipocampo CA1 a CA3 y el cerebelo y en un nivel bajo en el cuerpo estriado. El PDE1A también se expresa en el pulmón y el corazón. El PDE1B se expresa predominantemente en el cuerpo estriado, el giro dentado, la cintilla olfativa y el cerebelo y su expresión se relaciona con las regiones del cerebro que tiene altos niveles de inervación dopaminérgica. Aunque el PDE1B se expresa principalmente en el sistema nervioso central, puede detectarse en el corazón. El PDE1C se expresa principalmente en el epitelio olfativo, las células granulares del cerebelo y el cuerpo estriado. El PDE1C también se expresa en el corazón y el músculo liso vascular.
35 Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos disminuyen la señalización intracelular del AMPc y del GMPc mediante la hidrólisis de estos nucleótidos cíclicos a sus respectivos 5'-monofosfatos inactivos (5'AMP y 5'GMP). Las Cam-PDE desempeñan un papel crítico en la mediación de la transducción de señales en las células cerebrales, particularmente dentro de un área del cerebro conocida como los ganglios basales o estriado. Por ejemplo, la activación del receptor de glutamato de tipo NMDA y/o la activación del receptor de dopamina D2 dan como resultado un aumento de las concentraciones de calcio intracelular, lo que conduce a la activación de efectores tales como la cinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) y la calcineurina y a la activación de la CaM-PDE, dando como resultado AMPc y GMPc reducidos. La activación del receptor de dopamina D1, además, conduce a la activación de ciclasas de nucleótidos, dando como resultado AMPc y GMPc aumentados. Estos nucleótidos cíclicos a su vez activan la proteína cinasa A (PKA; proteína cinasa dependiente de AMPc) y/o la proteína cinasa G (PKG;
45 proteína cinasa dependiente de GMPc) que fosforilan los elementos de la vía de transducción de señales corriente abajo tales como la DARPP-32 (fosfoproteína regulada por dopamina y AMPc) y la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB). La DARPP-32 fosforilada a su vez inhibe la actividad de las proteína fosfatasas 1 (PP-1), aumentando de este modo el estado de fosforilación de las proteínas sustrato tales como el receptor de progesterona (PR), lo que conduce a la inducción de respuestas fisiológicas. Los estudios en roedores han sugerido que la inducción de la síntesis de AMPc y GMPc a través de la activación del receptor de dopamina D1 o de progesterona potencia la señalización de progesterona asociada con diversas respuestas fisiológicas, incluyendo la respuesta de lordosis asociada a la receptividad al apareamiento en algunos roedores. Véase Mani, et al., Science (2000) 287:1053, a la pueden remitirse los expertos.
55 Las Cam-PDE pueden, por tanto, influir en las vías de señalización reguladas por dopamina y otras, en los ganglios basales (cuerpo estriado), incluyendo pero no limitadas a las vías de señalización intracelular del óxido nítrico, la noradrenérgica, la de la neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor cannabinoide, péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), DARPP-32 y endorfinas.
La actividad fosfodiesterasa (PDE), en particular, la actividad fosfodiesterasa 1 (PDE1), funciona, en el tejido cerebral, como un regulador de la actividad locomotora, del aprendizaje y de la memoria. La PDE1 es una diana terapéutica para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferentemente en el sistema nervioso, incluyendo, pero no limitado a la vía de señalización intracelular de un receptor de dopamina D1, un receptor de 65 dopamina D2, del óxido nítrico, noradrenérgica, la de la neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor
cannabinoide, péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), endorfina y la vía de señalización de la progesterona. Por ejemplo, la inhibición de la PDE1B debe actuar para potenciar el efecto de un agonista del receptor de dopamina D1 mediante la protección del GMPc y el AMPc de la degradación y debe inhibir de forma similar las vías de señalización del receptor de dopamina D2, mediante la inhibición de la actividad de la PDE1. La 5 elevación crónica de los niveles intracelulares de calcio está ligada a la muerte celular en numerosos trastornos, particularmente en enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington y en los trastornos del sistema circulatorio que conducen al ictus y al infarto de miocardio. Los inhibidores de la PDE1 son, por tanto, potencialmente útiles en enfermedades caracterizadas por la actividad de señalización reducida del receptor de dopamina D1, tales como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las
10 piernas inquietas, la depresión, la narcolepsia y el deterioro cognitivo. Los inhibidores de la PDE1 también son útiles en enfermedades que pueden aliviarse mediante la potenciación de la señalización de la progesterona tales como la disfunción sexual femenina.
Existe, por tanto, una necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la actividad de la PDE1, especialmente 15 la actividad de la PDE1A y/o de la PDE1B.
El documento WO 2007/143705 desvela pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-dionas como inhibidores de la PDE1 para su uso médico, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
20 Sumario de la invención
Se describen aspectos de la invención en las reivindicaciones independientes. Ciertas características preferidas u opcionales se describen en las reivindicaciones dependientes.
25 Se desvelan 3-amino-(opcionalmente 4-imino o 4-tioxo)-4,5-dihidro-(1H o2H)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas opcionalmente sustituidas y sus derivados 4-imino o 4-tioxo, por ejemplo, 3-amino-4-(tioxo o imino)-4,5-dihidro-2Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas, 3-amino-4-(tioxo o imino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas o 3-amino-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas, preferentemente (opcionalmente sustituidas en 1 o 2 y/o 5 y/o 7)-3-amino-(opcionalmente 4-imino o 4-tioxo)-4,5-dihidro-(1H o2H)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-onas, más
30 preferentemente un compuesto de fórmula II:
en donde
35 (i) Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-o –C(R14)(R15)-;
(ii) R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(iii) R2 es
H,
40 alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxialquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), N(R14)(R15)-alquilo C1-6 (por ejemplo, 2(dimetilamino)etilo o 2-aminopropilo),
45 aril-alquilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo), en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 por ejemplo, alcoxiaril C1-6-alquilo C0-6 (por ejemplo, 4-metoxibencilo), heteroaril-alquilo C0-6 (por ejemplo, piridinilmetilo), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, alcoxiheteroaril C1-6-alquilo C1-6); -G-J en donde G es un enlace sencillo o alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) y J es cicloalquilo C3-8 o
50 hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino, por ejemplo, -alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-ciclopentilo, -alquil C0-4-ciclohexilo o –alquil C0-4
ciclopropilo), en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino (por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2-aminociclohexilo), -alquil C0-4-heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-pirrolidinilo, por ejemplo, -alquilpirrolidin C0-4-3-ilo) en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por
5 ejemplo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3-ilmetilo);
(iv) R3 es
10 1) -D-E-F en donde:
D es un enlace sencillo, alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) o aril-alquileno C1-6 (por ejemplo, bencileno o -CH2C6H4-); E es
15 un enlace sencillo, alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etinileno, prop-2-in-1-ileno), alquilarileno C0-4 (por ejemplo, fenileno o -C6H4-, -bencileno-o -CH2C6H4-), en donde el grupo arileno está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, Cl o F),
20 heteroarileno (por ejemplo, piridinileno o pirimidinileno), amino-alquileno C1-6 (por ejemplo,-CH2N(H)-), amino (por ejemplo, -N(H)-); cicloalquileno C3-8 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N u O (por ejemplo, piperidinileno),
25 Fes
H, halo, (por ejemplo, F, Br, Cl), alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo o isobutilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por
30 ejemplo, fenilo), cicloalquilo C3-8 que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre un grupo que consiste en N, S u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piran4-ilo o morfolinilo) y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, 1
35 metilpiperidin-2ilo, 1-etilpiperidin-2-ilo, heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo (por ejemplo, pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo) o imidazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo, 4metilimidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo)), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alquiloxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), en donde dicho
40 heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halo (por ejemplo, fluoro)
o halo-alquilo1-6; alcoxi C1-6, -O-halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, -O-CF3), alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo o -S(O)2CH3),
45 -C(O)-R13, en donde R13 es -N(R14)(R15), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3), halo-alquilo C1-6 (trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo; -N(R14)(R15),
o
50 2) un heteroaril-alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, sustituido con halo-alquilo C1-6 o 3) está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula II y es un resto de Fórmula A
en donde:
X, Y y Z son, independientemente, N o C, R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y 5 R10 es
halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid-2-ilo) o, por ejemplo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alquiloxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol),
15 pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), alquil C1-6 sulfonilo (por ejemplo, metil sulfonilo), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, (por ejemplo, metoxicarbonilo), aminocarbonilo, -N(R14)(R15); preferentemente R10 es fenilo, piridilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos con los
25 sustituyentes definidos anteriormente, por ejemplo, opcionalmente sustituidos con halo o alquilo;
siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
(v) R4 y R5 son independientemente:
H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por
35 ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo), -alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o -alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
(vi) R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo C3-8;
(vii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
45 en forma libre o de sal.
Se desvelan compuestos de Fórmula II como se indica a continuación:
2.1 Fórmula II o 2.1, en donde Q es –C(=S)-, -C(=N(R6))-o -C (R14)(R15)-;
2.2 Fórmula II o 2.1, en donde Q es –C(=S)-;
2.3 Fórmula II o 2.1, en donde Q es –C(=N(R6))-;
2.4 Fórmula II en donde Q es –C(R14)(R15)-;
2.5 Fórmula II o cualquiera de 2.1-2.4, en donde R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
2.6 Fórmula II o cualquiera de 2.1-2.5, en donde R1 es H;
55 2.7 Fórmula II o cualquiera de 2.1-2.6, en donde R1 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
2.8 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.7, en donde R2 es:
H, alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxialquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), N(R14)(R15)-alquilo C1-6 (por ejemplo, 2-(dimetilamino)etilo o 2-aminopropilo), aril-alquilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo), en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o
65 más grupos alcoxi C1-6 por ejemplo, alcoxiaril C1-6-alquilo C0-6 (por ejemplo, 4-metoxibencilo), heteroaril-alquilo C0-6 (por ejemplo, piridinilmetilo), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, alcoxiheteroaril C1-6-alquilo C1-6); -G-J en donde G es un enlace sencillo o alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) y J es cicloalquilo C3-8 o hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino, por ejemplo,
-
alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-ciclopentilo, -alquil C0-4-ciclohexilo o –alquil C0-4ciclopropilo), en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6
o amino (por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2-aminociclohexilo), -alquil C0-4-heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-pirrolidinilo, por ejemplo, -alquilpirrolidin C0-4-3ilo) en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3il-metilo);
2.9 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.8, en donde R2 es:
alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxialquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), N(R14)(R15)-alquilo C1-6 (por ejemplo, 2-(dimetilamino)etilo o 2-aminopropilo), aril-alquilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo), en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 por ejemplo, alcoxiaril C1-6-alquilo C0-6 (por ejemplo, 4-metoxibencilo), heteroaril-alquilo C0-6 (por ejemplo, piridinilmetilo), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, alcoxiheteroaril C1-6-alquilo C1-6); -G-J en donde G es un enlace sencillo o alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) y J es cicloalquilo C3-8 o hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino, por ejemplo, -alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-ciclopentilo, -alquil C0-4-ciclohexilo o –alquil C0-4ciclopropilo), en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino (por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2-aminociclohexilo), -alquil C0-4-heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-pirrolidinilo, por ejemplo, -alquilpirrolidin C0-4-3-ilo) en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3-ilmetilo);
2.10 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.8, en donde R2 es H;
2.11 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2metilpropilo);
2.12 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo o 2,2,2trifluoroetilo);
2.13 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es N(R14)(R15)-alquilo C1-6 (por ejemplo, 2(dimetilamino)etilo o 2-aminopropilo);
2.14 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es aril-alquilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo), en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 por ejemplo, alcoxiaril C1-6-alquilo C0-6 (por ejemplo, 4-metoxibencilo);
2.15 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es heteroaril-alquilo C0-6 (por ejemplo, piridinilmetilo), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, alcoxiheteroaril C1-6-alquilo C1-6);
2.16 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es -G-J en donde G es un enlace sencillo o alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) y J es cicloalquilo C3-8 o hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino, por ejemplo:
-
alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-ciclopentilo, -alquil C0-4-ciclohexilo o –alquil C0-4ciclopropilo), en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino (por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2-aminociclohexilo), -alquil C0-4-heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-pirrolidinilo, por ejemplo, -alquilpirrolidin C0-4-3-ilo) en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3-ilmetilo);
2.17 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es -G-J en donde G es un enlace sencillo y J es cicloalquilo C3-8 o hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino;
2.18 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es -G-J en donde G es alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) y J es cicloalquilo C3-8 o hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino;
2.19 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es
-
alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-ciclopentilo, -alquil C0-4-ciclohexilo o –alquil C0-4ciclopropilo), en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o amino (por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2-aminociclohexilo), -alquil C0-4-heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -alquil C0-4-pirrolidinilo, por ejemplo, -alquilpirrolidin C0-4-3-ilo) en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3-ilmetilo);
2.20 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es 2,2-dimetilpropilo;
2.21 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es isobutilo;
2.22 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo;
2.23 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es ciclopentilo;
2.24 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.9, en donde R2 es -alquil C0-4-pirrolidinilo en donde el pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3-il-metilo);
2.25 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.24, en donde R3 es –D-E-F en donde:
D es
un enlace sencillo, alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno), o aril-alquileno C1-6 (por ejemplo, bencileno o -CH2C6H4-);
E es
un enlace sencillo, alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etinileno, prop-2-in-1-ileno), alquilarileno C0-4 (por ejemplo, fenileno o -C6H4-, -bencileno-o -CH2C6H4-), en donde el grupo arileno está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, Cl o F), heteroarileno (por ejemplo, piridinileno o pirimidinileno), amino-alquileno C1-6 (por ejemplo,-CH2N(H)-), amino (por ejemplo, -N(H)-); cicloalquileno C3-8 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S u O (por ejemplo, piperidinileno),
F es
H, halo, (por ejemplo, F, Br, Cl), alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo o isobutilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo C3-8 que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre un grupo que consiste en N, S u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piran-4ilo o morfolinilo) y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, 1metilpiperidin-2ilo, 1-etilpiperidin-2-ilo, heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo (por ejemplo, pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo) o imidazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo, 4-metilimidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo)), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alquiloxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4oxadiazol), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halo (por ejemplo, fluoro) o halo-alquilo1-6; alcoxi C1-6, -O-halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, -O-CF3), alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo o -S(O)2CH3), -C(O)-R13, en donde R13 es -N(R14)(R15), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, - OCH3), halo-alquilo C1-6 (trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo; N(R14)(R15);
2.26 Fórmula 2.25, en donde R13 es –N(R14)(R15), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3), halo-alquilo C1-6 (trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo;
2.27 Fórmula 2.25, en donde D es alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno), E es cicloalquileno C3-8 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S u O (por ejemplo, piperidinileno) y F es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo o isobutilo), por ejemplo, R3 es isopropilpiperidin-1-ilmetilo;
2.28 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.24, en donde R3 es heteroaril-alquilo C0-6 no sustituido, por ejemplo, sustituido con halo-alquilo C1-6, por ejemplo;
2.29 Fórmula II o cualquiera de 2.4-2.24, en donde R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de l Fórmula II y es un resto de Fórmula A
en donde:
X, Y y Z son, independientemente, N o C, R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y R10 es
halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid-2-ilo) o, por ejemplo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alquiloxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo
o piridilfenilo), alquil C1-6 sulfonilo (por ejemplo, metil sulfonilo), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, (por ejemplo, metoxicarbonilo), aminocarbonilo, -N(R14)(R15);
preferentemente R10 es fenilo o piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo); siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
2.30 Fórmula 2.29, en donde X y y/o Z son independientemente nitrógeno y R8, R9, R11 y R12 son H siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 y R10, respectivamente, no estén presentes;
2.31 Fórmula 2.29, en donde R3 es X, Y y Z son C, R8, R9, R11 y R12 son H;
2.32 Fórmulas 2.29, 2.30 o 2.31, en donde R10 es
halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid-2-ilo) o, por ejemplo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alquiloxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo),
en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), alquil C1-6 sulfonilo (por ejemplo, metil sulfonilo), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, (por ejemplo, metoxicarbonilo), aminocarbonilo, -N(R14)(R15);
2.33 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro);
2.34 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo);
2.35 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es cicloalquilo C3-8;
2.36 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es alquilo C1-6 sulfonilo (por ejemplo, metil sulfonilo);
2.37 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo);
2.38 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es heteroarilcarbonilo;
2.39 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es alcoxicarbonilo C1-6, (por ejemplo, metoxicarbonilo);
2.40 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es aminocarbonilo;
2.41 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es arilo (por ejemplo, fenilo), en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo);
2.42 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid2-ilo) o, por ejemplo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alquiloxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo);
2.43 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.33, en donde R10 es triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo);
2.44 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.33, en donde R10 es piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo);
2.45 Cualquiera de las fórmulas 2.29-2.32, en donde R10 es -N(R14)(R15);
2.46 Fórmula II o cualquiera de 2.1-2.45, en donde R4 y R5 son independientemente:
H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo), -alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o -alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
2.47 Fórmula II o cualquiera de 2.1-2.46, en donde R4 y R5 son como se ha descrito en la Fórmula II anteriormente.
2.48 Fórmula 2.47, en donde R4 o R5 son H;
2.49 Fórmula 2.47 o 2.48, en donde R4 o R5 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo);
2.50 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.49, en donde ya sea R4 o R5 son cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo);
2.51 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.50, en donde ya sea R4 o R5 son heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo);
2.52 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.51, en donde ya sea R4 o R5 son –alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o –alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenil), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
2.53 Fórmula 2.47, en donde R4 o R5 son H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo) y el otro es
alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo), -alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o -alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
2.54 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.53, en donde ya sea R4 o R5 son fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
2.55 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.53, en donde ya sea R4 o R5 son 4-fluorofenilo;
5 2.56 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.53, en donde ya sea R4 o R5 son 4-hidroxifenilo;
2.57 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.53, en donde ya sea R4 o R5 son cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo),
2.58 Cualquiera de las fórmulas 2.47-2.53, en donde R4 es H y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro 10 grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
2.59 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo C3-8;
2.60 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde R6 es cicloalquilo C3-8;
2.61 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde R6 es H;
15 2.62 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
2.63 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde el compuesto se selecciona entre cualquiera de los siguientes:
y
2.64 Cualquiera de las fórmulas 2.1-2.62, en donde el compuesto se selecciona entre cualquiera de los siguientes:
2.65 Cualquiera de las fórmulas 2.1-2.62, en donde el compuesto se selecciona entre cualquiera de los siguientes:
2.66 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde los compuestos inhiben la hidrólisis del GMPc mediada por fosfodiesterasas (por ejemplo, mediada por la PDE1, especialmente mediada por la PDE1B), por ejemplo, con
15 una CI50 de menos de 1 µΜ, preferentemente menos de 500 nM, preferentemente menos de 200 nM en un ensayo de PDE de reactivo de partículas de afinidad por iones metálicos inmovilizados, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 5;
También se desvelan compuestos de Fórmula II, en donde 20
(i)
Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-o –C(R14)(R15)-;
(ii)
R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(iii) R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo
alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, 25 hidroxi-alquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo),
(iv) R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula I y es un resto de Fórmula A
en donde:
5 X, Y y Z son, independientemente, N o C, R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y R10 es
halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro),
10 alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid-2-ilo) o, por ejemplo,
15 tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alquiloxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por
20 ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo
o piridilfenilo), alquil C1-6 sulfonilo (por ejemplo, metil sulfonilo), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, (por ejemplo, metoxicarbonilo), aminocarbonilo,
25 -N(R14)(R15); preferentemente R10 es fenilo o piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo
o piridilfenilo);
30 siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
(v) R4 y R5 son independientemente:
35 H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo),
40 -alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o -alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
45 (vi) R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo C3-8;
(vii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
en forma libre o de sal (en lo sucesivo, Fórmula II(a)).
50 También se desvelan compuestos de Fórmula II, en donde:
(i)
Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-o –C(R14)(R15)-;
(ii)
R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(iii) R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo
alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo),
(iv) R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula I y es un resto de Fórmula A
en donde:
X, Y y Z son, independientemente, N o C,
10 R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y R10 es fenilo o piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo); siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
(v) R4 y R5 son independientemente,
H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo),
20 cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo), -alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o -alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por
25 ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
(vi) R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo C3-8;
(vii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
30 en forma libre o de sal (en lo sucesivo, Fórmula II(b)).
También se desvelan compuestos de Fórmula II en donde:
35 (i) Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-o –C(R14)(R15)-;
(ii) R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(iii) R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo),
40 (iv) R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula I y es un resto de Fórmula A
en donde:
X, Y y Z son, independientemente, N o C, R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y
5 R10 es fenilo o piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo); siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
10 (v) R4 y R5 son independiente:
H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo),
15 heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo), -alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o -alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por
20 ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
(vi) R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(vii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
25 en forma libre o de sal (en lo sucesivo, Fórmula II(c)).
También se desvelan compuestos de Fórmula II en donde:
(i)
Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-o –C(R14)(R15)-; 30 (ii) R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(iii) R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo),
(iv)
R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula I y es un resto de Fórmula A 35
en donde:
40 X, Y y Z son, independientemente, N o C, R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y R10 es fenilo o piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo);
45 siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
(v) R4 es H y R5 es:
H,
50 alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), morfolinilo), -alquilarilo C0-6 (por ejemplo, fenilo o bencilo) o -alquilheteroarilo C0-6 (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o
pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
5 (vi) R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(vii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
en forma libre o de sal (en lo sucesivo, Fórmula II(d)).
10 También se desvelan compuestos de Fórmula II, en donde:
(i)
Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-o –C(R14)(R15)-;
(ii)
R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(iii) R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo
15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-6, por ejemplo 1-hidroxiprop-2-ilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo),
(iv) R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula I y es un resto de Fórmula A
20 en donde:
X, Y y Z son, independientemente, N o C, R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y
25 R10 es fenilo o piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo); siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
30 (v) R4 es H y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
(vi) R6 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(vii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
35 en forma libre o de sal (en lo sucesivo, Fórmula II(e)).
También se describen compuestos de Fórmula I:
en donde
(i)
Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-o –C(R14)(R15)-;
(ii)
R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo);
(iii) R2 es
H, alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo 1hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo), -alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino (por ejemplo, -NH2), por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2-aminociclohexilo), en donde dicho cicloalquilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetilo o 1-metil-pirrolidin-3-il-metilo, heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo, por ejemplo, pirrolidin-3-ilo) opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 (por ejemplo, ciclopropilmetilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), N(R14)(R15)-alquilo C1-6 (por ejemplo, 2(dimetilamino)etilo, 2-aminopropilo), hidroxi-alquilo C1-6 (por ejemplo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxiprop-2-ilo), aril-alquilo C0-6 (por ejemplo, bencilo), heteroaril-alquilo C1-6 (por ejemplo, piridinilmetilo), alcoxiaril C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, 4-metoxibencilo); -G-J en donde:
G es un enlace sencillo o, alquileno (por ejemplo, metileno); J es cicloalquilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 (por ejemplo, (1-metilpirrrolidin-2-ilo));
(iv) R3 es
1) -D-E-F en donde:
D es un enlace sencillo, alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) o arilalquileno (por ejemplo, bencileno o -CH2C6H4-); E es
un enlace sencillo, alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etinileno, prop-2-in-1-ileno), alquilarileno C0-4 (por ejemplo, fenileno o -C6H4-, -bencileno-o -CH2C6H4-), en donde el grupo arileno está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, Cl o F), heteroarileno (por ejemplo, piridinileno o pirimidinileno), amino-alquileno C1-6 (por ejemplo,-CH2N(H)-), amino (por ejemplo, -N(H)-); cicloalquileno C3-8 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N u O (por ejemplo, piperidinileno),
F es
H, halo, (por ejemplo, F, Br, Cl), alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo o isobutilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo C3-8 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piran-4ilo o morfolinilo) y opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, 1-metilpiperidin-2ilo, 1etilpiperidin-2-ilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo (por ejemplo, pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo) o imidazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo, 4metilimidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo)), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alcoxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro) o halo-alquilo1-6; amino (por ejemplo, -NH2), alcoxi C1-6, -O-halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, -O-CF3), alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo o -S(O)2CH3), -C(O)-R13,
-
N(R14)(R15), 2) un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo; o 3) está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula I y es un resto de Fórmula A
en donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno
10 (por ejemplo, Cl o F); y R10 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid-2-ilo) o, por ejemplo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alcoxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), heteroarilcarbonilo,
15 alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), aminocarbonilo, preferentemente fenilo o piridilo, por ejemplo 2-piridilo; siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
(v) R4 y R5 son independientemente:
20 H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo pirrolidin-3-ilo),
25 arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
(vi) R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o cicloalquilo C3-8;
30 (vii) R13 es –N(R14)(R15), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3), halo-alquilo C1-6 (trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo; y
(viii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
en forma libre o de sal. 35 También se desvelan compuestos de Fórmula I como se indica a continuación:
1.1 Fórmula I, en donde Q es -C(=S)-;
1.2 Fórmula I, en donde Q es -C(=N(R6))-;
40 1.3 Fórmula I, en donde Q es -C(R14)(R15)-;
1.4 Fórmula I, o cualquiera de 1.1-1.3, en donde R3 es –D-E-F;
1.5 Formula 1,4, en donde D es un enlace sencillo, alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno) o arilalquileno (por ejemplo, bencileno o -CH2C6H4-);
1.6 Fórmula 1.4, en donde D es un enlace sencillo;
45 1.7 Fórmula 1.4, en donde D es alquileno C1-6 (por ejemplo, metileno);
1.8 Fórmula 1.4, en donde D es metileno;
1.9 Fórmula 1.4, en donde D es arilalquileno (por ejemplo, bencileno o -CH2C6H4-);
1.10 Fórmula 1.4, en donde D es bencileno o -CH2C6H4-;
1.11 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es un enlace sencillo, alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno,
50 etinileno, prop-2-in-1-ileno), -alquilarileno C0-4 (por ejemplo, fenileno o -C6H4-, -bencileno-o -CH2C6H4-), en donde el grupo arileno está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, Cl o F); heteroarileno (por ejemplo, piridinileno o pirimidinileno), amino-alquileno C1-6 (por ejemplo,-CH2N(H)-), amino (por ejemplo, -N(H)-), cicloalquileno C3-8 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N u O (por ejemplo, piperidinileno);
1.12 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es un enlace sencillo;
1.13 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etinileno, prop-2in-1-ileno);
1.14 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es metileno;
1.15 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es etinileno;
1.16 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es prop-2-in-1-ileno;
1.17 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es -alquilarileno C0-4 (por ejemplo, fenileno o -C6H4-, bencileno-o -CH2C6H4-), en donde el grupo arileno está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, Cl o F);
1.18 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es fenileno o -C6H4-;
1.19 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es heteroarileno (por ejemplo, piridinileno o pirimidinileno);
1.20 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es piridinileno;
1.21 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es pirimidinileno;
1.22 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es amino-alquileno C1-6 (por ejemplo,-CH2N(H)-);
1.23 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es amino (por ejemplo, -N(H)-);
1.24 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.10, en donde E es cicloalquileno C3-8 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N u O (por ejemplo, piperidinileno);
1.25 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.24, en donde F es H, halo, (por ejemplo, F, Br, Cl), alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo o isobutilo), halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo C3-8 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo o morfolinilo) y opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, 1-metilpiperidin-2ilo, 1-etilpiperidin-2-ilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo (por ejemplo, pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo) o imidazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo, 4-metilimidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo)), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alcoxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), amino (por ejemplo, -NH2), alcoxi C1-6, -O-halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, -O-CF3), alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo o -S(O)2CH3), -C(O)-R13 o -N(R14)(R15);
1.26 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es H;
1.27 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es halo (por ejemplo, F, Br, Cl);
1.28 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es fluoro;
1.29 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo o isobutilo);
1.30 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es isopropilo;
1.31 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es isobutilo;
1.32 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo);
1.33 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es trifluorometilo;
1.34 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es arilo (por ejemplo, fenilo);
1.35 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es fenilo;
1.36 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es cicloalquilo C3-8 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolinilo) y opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, 1-metilpiperidin-2ilo, 1etilpiperidin-2-ilo;
1.37 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es ciclopentilo o ciclohexilo;
1.38 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es 1-metilpirrolidin-2-ilo;
1.39 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3tiadiazol-4-ilo), diazolilo (por ejemplo, pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo) o imidazolilo (por ejemplo, imidazol-1ilo, 4-metilimidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo)), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-5-ilo), alcoxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro) o halo-alquilo C1-6;
1.40 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es pirid-2-ilo opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro);
1.41 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es 6-fluoro-pirid-2-ilo;
1.42 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo);
1.43 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo);
1.44 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es diazolilo (por ejemplo, pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1ilo) o imidazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo, 4-metilimidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo);
1.45 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es alquil C1-6-oxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4oxadiazolilo);
1.46 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es amino (por ejemplo, -NH2);
1.47 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es alcoxi C1-6;
1.48 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es -O-halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, -O-CF3);
1.49 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es -C(O)-R13;
1.50 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es -N(R14)(R15);
1.51 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es alquilsulfonilo C1-6;
1.52 Cualquiera de las fórmulas 1.4-1.25, en donde F es metilsulfonilo o -S(O)2CH3;
1.53 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.24, en donde R3 es un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo;
1.54 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.24, en donde R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula I y es un resto de Fórmula A
en donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y R10 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid-2-ilo) o, por ejemplo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol5-ilo), alcoxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), aminocarbonilo, preferentemente fenilo o piridilo, por ejemplo 2-piridilo; siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
1.55 Fórmula 1.54, en donde R3 es un resto de Fórmula A, R8, R9, R11 y R12 son cada uno H y R10 es fenilo;
1.56 Fórmula 1.54, en donde R3 es un resto de Fórmula A, R8, R9, R11 y R12 son cada uno H y R10 es piridilo o tiadizolilo;
1.57 Fórmula 1.54, en donde R3 es un resto de Fórmula A, R8, R9, R11 y R12 son cada uno H y R10 es pirid-2-ilo opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro);
1.58 Fórmula 1.54, en donde R3 es un resto de Fórmula A y X, Y y Z son todos C;
1.59 Fórmula 1.54, en donde R10 es pirimidinilo;
1.60 Fórmula 1.54, en donde R10 es 5-fluoropirimidinilo;
1.61 Fórmula 1.54, en donde R10 es pirazol-1-ilo.
1.62 Fórmula 1.54, en donde R10 es 1,2,4-triazol-1-ilo;
1.63 Fórmula 1.54, en donde R10 es aminocarbonilo;
1.64 Fórmula 1.54, en donde R10 es metilsulfonilo;
1.65 Fórmula 1.54, en donde R10 es 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
1.66 Fórmula 1.54, en donde R10 es 5-fluoropirimidin-2-ilo;
1.67 Fórmula 1.54, en donde R10 es trifluorometilo;
1.68 Fórmula 1.54, en donde R3 es un resto de Fórmula A, X y Z son C, e Y es N;
1.69 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.68, en donde R2 es H; alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, 2-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo); -alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino (por ejemplo, -NH2), por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2-aminociclohexilo), en donde dicho cicloalquilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3-il-metilo; heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo, por ejemplo, pirrolidin-3-ilo) opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo; cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 (por ejemplo, ciclopropilmetilo); halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), N(R14)(R15)-alquilo C1-6 (por ejemplo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-aminopropilo); hidroxi-alquilo C1-6 (por ejemplo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 1hidroxiprop-2-ilo); aril-alquilo C0-6 (por ejemplo, bencilo), heteroaril-alquilo C1-6 (por ejemplo, piridinilmetilo), alcoxiaril C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, 4-metoxibencilo); -G-J en donde G es un enlace sencillo o, alquileno (por ejemplo, metileno) y J es cicloalquilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 (por ejemplo, (1-metilpirrrolidin-2-ilo));
1.70 Fórmula 1.69, en donde R2 es H;
1.71 Fórmula 1.69, en donde R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, 2-metilbutilo o 2,2dimetilpropilo) en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro) o hidroxi (por ejemplo 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo);
1.72 Fórmula 1.69, en donde R2 es isobutilo;
1.73 Fórmula 1.69, en donde R2 es 3-hidroxi-2-metilpropilo;
1.74 Fórmula 1.69, en donde R2 es 1-hidroxipropan-2-ilo;
1.75 Fórmula 1.69, en donde R2 es -alquil C0-4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino (por ejemplo, -NH2), por ejemplo, 2-aminociclopentilo o 2aminociclohexilo), en donde dicho cicloalquilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1-metil-pirrolidin-3-il-metilo;
1.76 Fórmula 1.69, en donde R2 es 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-il-metilo o 1metil-pirrolidin-3-il-metilo;
1.77 Fórmula 1.69, en donde R2 es heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo, por ejemplo, pirrolidin-3-ilo) opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo;
1.78 Fórmula 1.69, en donde R2 es 1-metilpirrolidin-3-ilo;
1.79 Fórmula 1.69, en donde R2 es cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 (por ejemplo, ciclopropilmetilo);
1.80 Fórmula 1.69, en donde R2 es -N(R14)(R15)-alquilo C1-6 (por ejemplo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-aminopropilo);
1.81 Fórmula 1.69, en donde R2 es heteroaril-alquilo C1-6 (por ejemplo, piridinilmetilo);
1.82 Fórmula 1.69, en donde R2 es alcoxiaril C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, 4-metoxibencilo);
1.83 Fórmula 1.69, en donde R2 es aril-alquilo C0-6 (por ejemplo, bencilo);
1.84 Fórmula 1.69, en donde R2 es ciclopentilo o ciclohexilo;
1.85 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.68, en donde R2 es -G-J; G es un enlace sencillo o, alquileno (por ejemplo, metileno) y J es cicloalquilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 (por ejemplo, (1-metilpirrrolidin-2-ilo));
1.86 Fórmula 1.85, en donde G es alquileno (por ejemplo, metileno);
1.87 Fórmula 1.85, en donde G es metileno;
1.88 Fórmula 1.85, en donde J es cicloalquilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo) opcionalmente sustituido con alquilo (por ejemplo, 1-metilpirrolidin-2-ilo);
1.89 Fórmula 1.85, en donde J es oxetan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo;
1.90 Fórmula 1.85, en donde J es (1-metilpirrrolidin-2-ilo);
1.91 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo), o arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
1.92 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son H;
1.93 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo);
1.94 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son isopropilo;
1.95 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo);
1.96 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo);
1.97 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
1.98 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son 4-hidroxifenilo;
1.99 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son 4-fluorofenilo;
1.100 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo (por ejemplo, bifenil-4-ilmetilo);
1.101 Fórmula 1.91, en donde ya sea R4 o R5 son fenilo;
1.102 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o cicloalquilo C38;
1.103 Fórmula 1.102, en donde R6 es H;
1.104 Fórmula 1.102, en donde R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
1.105 Fórmula 1.102, en donde R6 es metilo;
1.106 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde R13 es -N(R14)(R15), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), -Oalquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3), halo-alquilo C1-6, arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo;
1.107 Fórmula 1.106, en donde R13 es -N(R14)(R15);
1.108 Fórmula 1.106, en donde R13 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
1.109 Fórmula 1.106, en donde R13 es -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3);
1.110 Fórmula 1.106, en donde R13 es -OCH3;
1.111 Fórmula 1.106, en donde R13 es halo-alquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo);
1.112 Fórmula 1.106, en donde R13 es trifluorometilo;
1.113 Fórmula 1.106, en donde R13 es arilo (por ejemplo, fenilo);
1.114 Fórmula 1.106, en donde R13 es heteroarilo (por ejemplo, piridilo);
1.115 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
1.116 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.115, en donde ya sea R14 o R15 son independientemente H;
1.117 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.115, en donde ya sea R14 o R15 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
1.118 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.115, en donde ya sea R14 o R15 son metilo;
1.119 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde el compuesto de Fórmula I es
1.120 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde el compuesto de Fórmula I es
1.121 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre un grupo que consiste en:
1.122 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde los compuestos inhiben la hidrólisis del GMPc mediada por fosfodiesterasas (por ejemplo, mediada por la PDE1, especialmente mediada por la PDE1B), por ejemplo, con una CI50 de menos de 1 µΜ, preferentemente menos de 500 nM, preferentemente menos de 200 nM en un ensayo de PDE de reactivo de partículas de afinidad por iones metálicos inmovilizados, por ejemplo, como se
5 describe en el Ejemplo 5,
en forma libre o de sal.
También se desvela una 3-amino-4-(tioxo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-ona, por ejemplo, un
10 compuesto de Fórmula I o II, en donde Q es C(=S) y el resto de los sustituyentes son como se han definido en cualquiera de las fórmulas anteriores. En otra realización preferida, 7-isobutil-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2il)bencil)-4-tioxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-ona o 7-isobutil-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2il)bencil)-4-(imino)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-ona, en forma libre o de sal. En otra realización más, el compuesto de la invención es 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-5-metil-7-neopentil-3-(fenilamino)-4-tioxo-4,5
15 dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-ona.
También se desvela un Compuesto de Fórmula I en donde
(i) Q es -C(=S), -C(=N(R6))-o -C(R14)(R15)-; 20 (ii) R1 es H o alquilo (por ejemplo, metilo);
(iii) R2 es H, alquilo (por ejemplo, isobutilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo), alquilaminoalquilo (por ejemplo, 2(dimetilamino)etilo), hidroxialquilo (por ejemplo, 3-hidroxi-2-metilpropilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo) o alcoxiarilalquilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo);
25 (iv) R3 es un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo o R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula 1 y es un resto de Fórmula A
30 en donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F); y R10 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, (por ejemplo, pirid-2-ilo) o, por ejemplo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo), diazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol5-ilo), alcoxadiazolilo (por ejemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo), alquilsulfonilo
35 (por ejemplo, metilsulfonilo), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), aminocarbonilo, preferentemente fenilo o piridilo, por ejemplo 2-piridilo; siempre que cuando X, Y o Z sean nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;
(v) R4 es arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo;
(vi) R5 es H, alquilo, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo), heteroarilo, arilo, p-bencilarilo (por ejemplo, bifenil-440 ilmetilo);
(vii)
R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o cicloalquilo C3-8;
(vii)
R13 es -N(R14)(R15), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3), halo-alquilo C1-6 (trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo; y
(ix) R14 y R15 son independientemente H o alquilo C1-6,
45 en forma libre o de sal (en lo sucesivo, Compuesto de Fórmula I(i)).
También se desvela un Compuesto de fórmula I en donde
50 (i) R1 es H o alquilo (por ejemplo, metilo);
(ii) R2 es H, alquilo (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo), alquilaminoalquilo (por ejemplo, 2-(dimetilamino)etilo), hidroxialquilo (por ejemplo, 3-hidroxi-2-metilpropilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo) o alcoxiarilalquilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo);
(iii) R3 es D-E-F en donde
1. D es un enlace sencillo, alquileno (por ejemplo, metileno) o arilalquileno (por ejemplo, bencileno o -CH2C6H4-);
5 2. E es un alquileno (por ejemplo, metileno, etinileno, prop-2-in-1-ileno), arileno (por ejemplo, fenileno o -C6H4-), alquilarileno (por ejemplo, -bencileno-o -CH2C6H4-), aminoalquileno (por ejemplo, -CH2N(H)-) o amino (por ejemplo, -N(H)-); y
3. F es alquilo (por ejemplo, isobutilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-2-ilo, 1,2,4triazolilo), hetero-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo), amino (por ejemplo, -NH2), alcoxi C1-6 o -Ohaloalquilo (por ejemplo, -O-CF3);
(iv) R4 es arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo, pirid-2-ilo o pirazol-3-ilo) o heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo); y
(v)
R5 es H, alquilo, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo), heteroarilo, arilo, p-bencilarilo (por ejemplo, bifenil-415 ilmetilo);
(vi) R6 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o cicloalquilo C3-8;
(vii) R13 es -N(R14)(R15), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3), halo alquilo C1-6 (trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo; y
(viii) R14 y R15 son independientemente H o alquilo,
en donde, "alc", "alquilo", "haloalquilo" o "alcoxi" se refieren a alquilo C1-6 y "cicloalquilo" se refiere a cicloalquilo C3-8 a menos que se especifique específicamente; en forma libre o de sal (en lo sucesivo, Compuesto de Fórmula I(ii)).
Si no se especifica lo contrario o queda claro a partir del contexto, los siguientes términos en el presente documento 25 tienen los siguientes significados:
(a)
"Alquilo" como se utiliza en el presente documento es un resto hidrocarbonado saturado o insaturado, preferentemente saturado, que tiene preferentemente de uno a seis átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado y puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), hidroxi o carboxi.
(b)
"Cicloalquilo" como se utiliza en el presente documento es un resto hidrocarbonado no aromático saturado o insaturado, preferentemente saturado, que comprende preferentemente de tres a ocho átomos de carbono, de los cuales al menos algunos forman una estructura cíclica mono o bicíclica o unida no aromática, y que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), hidroxi o carboxi. En
35 donde el cicloalquilo opcionalmente contiene uno o más átomos seleccionados entre N y O y/o S, dicho cicloalquilo puede ser opcionalmente un heterocicloalquilo.
(c)
"Heterocicloalquilo" es, a menos que se indique lo contrario, un resto hidrocarbonado no aromático saturado o insaturado, preferentemente saturado, que comprende preferentemente de tres a nueve átomos de carbono, de los cuales al menos algunos forman una estructura cíclica mono o bicíclica o unida no aromática, en donde al menos un átomo de carbono se reemplaza por N, O o S, dicho heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), hidroxi o carboxi.
(d)
"Arilo" como se utiliza en el presente documento es un hidrocarburo aromático mono o bicíclico, preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi o un arilo o heteroarilo
45 adicionales (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo).
(e)
"Heteroarilo" como se utiliza en el presente documento es un resto aromático en donde uno o más de los átomos que componen el anillo aromático son azufre o nitrógeno en lugar de carbono, por ejemplo, piridilo o tiadiazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
(f)
En donde E es fenileno, la numeración es como se indica a continuación:
(g)
Se pretende que en donde los sustituyentes terminan en "eno", por ejemplo, alquileno, fenileno o arilalquileno, se pretende que dichos sustituyentes unan o estén conectados a otros dos sustituyentes. Por tanto, se pretende que el metileno sea -CH2-y se pretende que el fenileno sea -C6H4-y se pretende que el arilalquileno sea -C6H4CH2-o -CH2-C6H4-.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo, como sales de adición de ácido. En la presente memoria descriptiva a menos que se indique lo contrario, una expresión tal como "compuestos de la
invención" debe entenderse como que incluye los compuestos que se describen en el presente documento, por ejemplo, 3-amino-4,5-dihidro-(1H o2H)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas y sus derivados 4-imino y 4-tioxo, por ejemplo, 3-amino-4-(tioxo o imino)-4,5-dihidro-(1H o2H)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas o 3-amino-4,5-dihidro1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas opcionalmente sustituidas, un compuesto de Fórmula I(i) o I(ii), un
5 compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de los compuesto de Fórmula II(a) -II(e), en cualquier forma, por ejemplo forma libre o de sal de adición de ácido o, cuando los compuestos contienen sustituyentes ácidos, en forma de sal de adición de base. Los compuestos de la invención están destinados para su uso como productos farmacéuticos, por tanto, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pueden ser útiles, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, por tanto también se incluyen.
Los compuestos de la invención también pueden, en algunos casos, existir en una forma que se convierte en el cuerpo en un compuesto de la invención. Por ejemplo, cuando los compuestos de la invención contienen sustituyentes hidroxi (o carboxi), estos sustituyentes pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables y 15 aceptables, por ejemplo, el éster del ácido alquil C1-4-carboxílico. Una forma "profármaco" de un compuesto es un compuesto que se convierte en el cuerpo en un compuesto de la invención. Como se utiliza en el presente documento, "éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable" significa ésteres de los compuestos de la invención que son hidrolizables en condiciones fisiológicas para proporcionar ácidos (en el caso de compuestos de la invención que tengan sustituyentes hidroxi) o alcoholes (en el caso de compuestos de la invención que tengan sustituyentes carboxi), que son ellos mismos fisiológicamente tolerables a las dosis a administrar. Por tanto, cuando el compuesto de la invención contiene un grupo hidroxi, por ejemplo, Compuesto-OH, el profármaco de éster del acilo de dicho compuesto, es decir, Compuesto-O-C(O)-alquilo C1-4, puede hidrolizarse en el cuerpo para formar alcohol fisiológicamente hidrolizable (Compuesto-OH) por un lado y, por el otro, ácido (por ejemplo, HOC(O)-alquilo C1-4). Como alternativa, cuando el compuesto de la invención contiene un ácido carboxílico, por ejemplo, Compuesto
25 C(O)OH, el profármaco de éster del ácido de dicho compuesto, Compuesto-C(O)O-alquilo C1-4, puede hidrolizarse para formar Compuesto-C(O)OH y HO-alquilo C1-4. Como se apreciará, el término por tanto incluye formas de profármacos farmacéuticos convencionales.
También se desvelan métodos de preparación de los compuestos de la invención. La invención también proporciona compuestos para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y trastornos como se exponen en las reivindicaciones y se describen a continuación (especialmente para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad reducida de la señalización del receptor de dopamina D1, tales como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, el autismo, el síndrome de X frágil, el TDAH, el síndrome de piernas inquietas, la depresión, el deterioro cognitivo de la esquizofrenia, la narcolepsia y de enfermedades que pueden
35 aliviarse mediante la potenciación de la señalización de la progesterona tales como la disfunción sexual femenina) o una enfermedad o trastorno como la psicosis o el glaucoma). No se pretende que esta lista sea exhaustiva y puede incluir otras enfermedades y trastornos como se exponen a continuación.
También se desvela una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, 3-amino-4,5dihidro-(1H o2H)pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas y sus derivados 4-imino y 4-tioxo, por ejemplo, 3-amino-4-(tioxo
o imino)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas opcionalmente sustituidas, 3-amino-4-(tioxo o imino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-(7H)-onas opcionalmente sustituidas, 3-amino-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6-(7H)-onas, un compuesto de Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.122, un compuesto de Fórmula I(i) o I(ii), un compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de los compuestos de Fórmula II(a)
45 II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Métodos para preparar compuestos de la invención
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse utilizando los métodos como se describen y se ejemplifican en el presente documento y mediante métodos similares a los mismos y mediante métodos conocidos en la técnica química. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen a continuación. En la descripción de los métodos de síntesis que se describen en el presente documento, 55 debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se eligen para ser el estándar de condiciones para esa reacción, lo que debería reconocerse fácilmente por un experto en la materia. Por tanto, a veces, la reacción puede requerir que se ejecute a temperatura elevada o por un periodo de tiempo más largo o más corto. Se entiende por un experto en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Si no están disponibles en el mercado, los materiales de partida para estos procesos pueden hacerse mediante procedimientos que se seleccionan entre la técnica química que utiliza técnicas que son similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos. En particular, los compuestos intermedios y los materiales de partida para los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos y procesos como se describen en
65 el documento PCT/US2007/070551. El experto puede remitirse a todas las referencias que se citan en el presente documento.
Los compuestos de la invención incluyen sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros y racematos, así como sus polimorfos, hidratos, solvatos y complejos. Algunos compuestos individuales dentro del alcance de la presente invención pueden contener dobles enlaces. Se pretende que las representaciones de dobles enlaces de la presente invención incluyan tanto el isómero E como el Z del doble enlace. Además, algunos compuestos dentro del alcance
5 de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros así como cualquier combinación de estereoisómeros.
También se pretende que los compuestos de la invención abarquen sus isótopos estables e inestables. Los isótopos estables son isótopos no radioactivos que contienen un neutrón adicional en comparación con los núclidos 10 abundantes de la misma especie (es decir, el elemento). Se espera que la actividad de los compuestos que comprenden dichos isótopos se conserve y que dicho compuesto también tenga utilidad para medir la farmacocinética de los análogos no isotópicos. Por ejemplo, el átomo de hidrógeno en cierta posición en los compuestos de la invención puede reemplazarse por deuterio (un isótopo estable que es no radioactivo). Los ejemplos de isótopos estables conocidos incluyen, pero no se limitan a, deuterio, 13C, 15N, 18O. Como alternativa, los
15 isótopos inestables, que son isótopos radiactivos que contienen neutrones adicionales en comparación con los núclidos abundantes de la misma especie (es decir, el elemento), por ejemplo, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, pueden reemplazar las especies de I, C y F abundantes correspondientes. Otro ejemplo de isótopo del compuesto de la invención útil es el isótopo 11C. Estos radio isótopos son útiles para la formación de radio-imágenes y/o los estudios farmacocinéticos de los compuestos de la invención.
20 Los puntos de fusión están sin corregir y (desc) indica descomposición. Las temperatura se proporcionan en grados Celsius (ºC); a menos que se indique lo contrario, las operaciones se realizan a temperatura normal o ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 ºC. "Cromatografía" significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se realiza sobre placas de gel de sílice. Los datos de RMN están en
25 los valores delta de los principales protones de diagnóstico, proporcionados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se utilizan abreviaturas convencionales para la forma de la señal. Las constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hz. Para los espectros de masas (EM), se notifica el ion principal de menor masa para las moléculas donde la división de isótopos da como resultado múltiples picos espectrales de masa. Las composiciones de mezcla de disolventes se proporcionan como porcentajes en volumen o relaciones en
30 volumen. En los casos en que los espectros de RMN son complejos, solo se notifican las señales diagnósticas.
Términos y abreviaturas:
BuLi = n-butil-litio,
35 ButOH = alcohol terc-butílico, CAN = nitrato de amonio cerio (IV), DIPEA = diisopropiletilamina, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo,
40 Et2O = éter dietílico, EtOAc = acetato de etilo, equiv. = Equivalente o equivalentes, h = hora u horas, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución,
45 LDA = diisopropilamida de litio, MeOH = metanol, NBS = N-bromosuccinimida, NCS = N-clorosuccinimida, NaHCO3 = bicarbonato de sodio,
50 NH4OH = hidróxido de amonio, Pd2(dba)3 = tris[dibencilidenacetona]dipaladio (0), PMB = p-metoxibencilo, POCl3 = oxicloruro de fósforo, SOCl2 = cloruro de tionilo,
55 TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano.
Los métodos de síntesis de la presente invención se ilustran a continuación. Los significados de los grupos R son como se han expuesto en cualquiera de las fórmulas anteriores, por ejemplo, para la fórmula I, I(i), I(ii), II, II(a)-II(e) a 60 menos que se indique lo contrario.
En una aspecto de la invención, los compuestos intermedios de fórmula IIb pueden sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIa con un ácido dicarboxílico, anhídrido acético y ácido acético mezclando con calor durante aproximadamente 3 horas y después se enfrían:
en donde R1 es H o alquilo C1-4 [por ejemplo, metilo].
El intermedio IIc puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIb con, por ejemplo, un compuesto de cloración tal como POCl3, a veces con pequeñas cantidades de agua y se calientan durante aproximadamente 4 horas y después se enfrían:
El intermedio IId puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIc con, por ejemplo, un P1-L en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
15 en donde P1 es un grupo protector [por ejemplo, un grupo p-metoxibencilo (PMB)]; L es un grupo saliente tal como un halógeno, mesilato o tosilato.
El intermedio IIe puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IId con hidrazina o hidrato de 20 hidrazina en un disolvente tal como metanol y se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 horas y después se enfría:
25 El intermedio Ilf puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIe con por ejemplo un isotiocianato o isocianato de arilo en un disolvente tal como DMF y se calientan a 110 ºC durante aproximadamente 2 días y después se enfrían:
en donde R4 es, por ejemplo, (hetero)arilo o (hetero)arilmetilo [por ejemplo, fenilo o bencilo].
El intermedio IIg puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIf con, por ejemplo, un R3-L en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
en donde R3 es como se ha definido anteriormente en la Fórmula I o II [por ejemplo –D-E-F o un resto de Fórmula A]; L es un grupo saliente tal como un halógeno, mesilato o tosilato.
El intermedio IIh puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula IIg retirando el grupo protector P1 con un método apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo p-metoxibencilo, entonces puede retirarse con AlCl3 en presencia de anisol a temperatura ambiente:
El intermedio I pueden formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIh con, por ejemplo, un R2-L y/o R5-L en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
en donde R2 y R5 son como se han definido anteriormente [por ejemplo, R2 es un grupo ciclopentilo y R5 es fenilo]; L es un grupo saliente tal como un halógeno, mesilato o tosilato.
25 Existe un enfoque alternativo para la síntesis del Intermedio I.
El intermedio IIIa puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIc con, por ejemplo, un R2-L en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
en donde R2 es como se define en cualquiera de las fórmulas que se desvelan en el presente documento y L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o tosilato.
El intermedio IIIb puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIIa con hidrazina o hidrato de hidrazina en un disolvente tal como metanol y se calientan durante aproximadamente varias horas y después se enfrían:
El intermedio IIIc puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIIb con, por ejemplo, un isotiocianato o isocianato de arilo en un disolvente tal como DMF y se calientan a 110 ºC durante aproximadamente 2 días y después se enfrían:
El Compuesto I pueden formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIIc con por ejemplo, un R3-L en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento. El producto
20 obtenido (IIId) puede hacerse reaccionar adicionalmente con, por ejemplo, un R5-L en condiciones básicas para proporcionar el compuesto I en donde R5 y R3 son como se han definido anteriormente en cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento y L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o tosilato:
El compuesto de Fórmula (I)-A que se muestra a continuación puede sintetizarse utilizando métodos de síntesis similares a los que se han descrito anteriormente. En general, el compuesto sustituido en N-1 se obtiene como un producto menor de la reacción de N-alquilación, como se muestra en el presente documento.
El tercer enfoque para la preparación del compuesto I se describe a continuación. El intermedio IVa puede formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIIb con POCl3 y DMF.
El intermedio IVb puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IVa con, por ejemplo, un R3-L en un 10 disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento.
en donde R3 es como se ha definido previamente en cualquiera de las fórmulas que se desvelan en el presente 15 documento y L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o tosilato.
El intermedio IVc puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IVb con, por ejemplo, NCS, NBS o I2 en un disolvente tal como THF y una base tal como LDA o BuLi a baja temperatura.
El Compuesto I puede formarse mediante la aminación de IVc, IVd o IIIc, por ejemplo, con R4NH2 o R5NH2 en condiciones básicas. Puede ser necesario un catalizador apropiado tal como Pd2(dba)3 con el fin de obtener buenos rendimientos, en particular cuando R4NH2 o R5NH2 sean una arilamina o hetereoarilamina.
Los Compuestos de 4-tioxo, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I o II en donde Q es C(=S) pueden prepararse después haciendo reaccionar el Intermedio I con P4S10 en un vial para microondas en presencia de una base, por ejemplo, piridina, y calentando la mezcla a una temperatura elevada, por ejemplo, en un horno de microondas, por
10 ejemplo, a aproximadamente 150 ºC. Los Compuestos de la Invención de 4-imino, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I o II, en donde Q es C(=N(R6)) a su vez pueden convertirse a partir del derivado tioxo (es decir, los Compuestos de Fórmula I o II, en donde Q es X(=S)) haciendo reaccionar el derivado 4-tioxo con NH2(R6) en presencia de HgCl2, por ejemplo, en un disolvente tal como THF y calentando la mezcla de reacción a una temperatura elevada, por ejemplo, en un horno de microondas, por ejemplo, a aproximadamente 110 ºC.
15 Los compuestos, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I o II en donde Q es C(R14)(R15) también pueden prepararse haciendo reaccionar el Intermedio I con un agente reductor, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), hidruro de litio aluminio, borohidruro de sodio, preferentemente, DIBAL-H.
20 La Invención proporciona por tanto métodos de preparación de Compuestos de 4-tioxo, por ejemplo, el Compuesto de Fórmula I o II, en donde Q es C(=S) como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, que comprenden hacer reaccionar una 7-R2-5-R3-3-(N(R4)(R5))-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-(5H,7H)-diona de Fórmula I con P4S10 en presencia de una base, por ejemplo, piridina y calentar la mezcla de reacción a una temperatura elevada, por ejemplo, a >50 ºC, por ejemplo, >100 ºC, por ejemplo, >150 ºC, por ejemplo, en un horno de microondas a
25 aproximadamente 150 ºC.
También se desvelan métodos de preparación de Compuestos de 4-imino, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I o II, en donde la Q de la Fórmula I es C(=N(R6)) como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula I o II, en donde Q es C(=S), con NH2(R6) en presencia de HgCl2, por
30 ejemplo, en un disolvente tal como THF y calentar la mezcla de reacción en un horno de microondas, por ejemplo, a >50 ºC, por ejemplo, >75 ºC, por ejemplo, >100 ºC, por ejemplo, en un horno de microondas a aproximadamente 110 ºC.
También se desvelan métodos de preparación de Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona, por ejemplo,
35 Compuestos de Fórmula I o II, en donde Q es CH2 que comprenden hacer reaccionar el Intermedio I con un agente reductor, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), hidruro de litio aluminio, borohidruro de sodio, preferentemente, DIBAL-H.
Como alternativa, los Compuestos, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I o II en donde Q es C(=S), C(=N(R6)) o
40 CH2, pueden prepararse primero antes de formar enlaces en R1, R2 y R3 y/o R5. Por tanto, los Compuestos de la Invención pueden prepararse como se indica a continuación:
5 El Compuesto de Fórmula (I) puede formarse mediante la aminación de IVc-A, IVd-A o IIIc-A en condiciones básicas. Puede ser necesario un catalizador apropiado tal como Pd2(dba)3 con el fin de obtener buenos rendimientos.
10 Métodos de utilización de los Compuestos de la Invención
Los Compuestos de la Invención son útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la interrupción o el daño de las vías mediadas por AMPc y GMPc, por ejemplo, como resultado de una expresión aumentada de la PDE1 o una expresión disminuida de AMPc y GMPc debida a la inhibición o a la reducción de los niveles de los
15 inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos, tales como la dopamina y el óxido nítrico (NO). Al prevenir la degradación del AMPc y del GMPc por la PDE1B, lo que aumenta los niveles intracelulares de AMPc y GMPc, los Compuestos de la Invención potencian la actividad de los inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos.
Se describen métodos de tratamiento de una cualquiera o más de las siguientes afecciones: 20
(i)
Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson, las piernas inquietas, los temblores, las discinesias, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del movimiento inducidos por fármacos;
(ii)
Trastornos mentales, incluyendo la depresión, el trastorno de déficit de atención, el trastorno de déficit de
25 atención con hiperactividad, el trastorno bipolar, la ansiedad, los trastornos del sueño, por ejemplo, la narcolepsia, el deterioro cognitivo, la demencia, el síndrome de Tourette, el autismo, el síndrome de X frágil, la retirada de psicoestimulantes y la drogadicción;
(iii) Trastornos circulatorios y cardiovasculares, incluyendo la enfermedad cerebrovascular, el ictus, la cardiopatía congestiva, la hipertensión, la hipertensión pulmonar y la disfunción sexual;
30 (iv) Trastornos respiratorios e inflamatorios, incluyendo el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias;
(v) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por niveles bajos de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización del AMPc y/o del GMPc) en las células que expresan la PDE1; y/o
(vi) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por la actividad reducida de la señalización del receptor de 35 dopamina D1,
que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención o una composición que comprende un Compuesto de la Invención, a un paciente humano o animal que lo necesite. Este método también comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I(i) o I(ii), en forma libre o de sal 40 farmacéuticamente aceptable. También se desvela un método de tratamiento de las afecciones desveladas
anteriormente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de los Compuestos de Fórmula II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición que comprende los mismos, a un paciente humano o animal que lo necesite.
5 En una realización especialmente preferida, los inhibidores de la PDE 1 pueden utilizarse como un agente terapéutico único, en métodos de tratamiento o profilaxis para la narcolepsia, pero también pueden utilizarse en combinación o para su coadministración con otros agentes activos. Por tanto, un método para tratar la narcolepsia puede comprender administrar simultánea, secuencial o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de
(i)
un inhibidor de la PDE 1 de la invención; y
(ii)
un compuesto para promover la vigilia o regular el sueño, por ejemplo, seleccionado entre (a) estimulantes del sistema nervioso central -anfetaminas y compuestos pseudoanfetamínicos, por ejemplo, metilfenidato,
15 dextroanfetamina, metanfetamina y pemolina; (b) modafinilo, (c) antidepresivos, por ejemplo, tricíclicos (incluyendo imipramina, desipramina, clomipramina y protriptilina) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (incluyendo fluoxetina y sertralina); y/o (d) gamma hidroxibutirato (GHB),
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. Se desvelan métodos de tratamiento o profilaxis para la narcolepsia como se han descrito anteriormente en el presente documento, en donde el inhibidor de la PDE1 está en forma de una composición farmacéutica. En otra realización más, los métodos de tratamiento o profilaxis para la narcolepsia como se han descrito anteriormente en el presente documento, comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente
25 aceptable, como agente terapéutico único o para su uso en combinación o coadministrado con otro agente activo.
Se desvelan métodos de tratamiento o profilaxis de una afección que puede aliviarse mediante la potenciación de la señalización de la progesterona que comprenden administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. Los métodos de tratamiento como se desvelan en el presente documento, pueden comprender administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. La enfermedad o la afección que pueden mejorarse mediante la potenciación de la señalización de la progesterona incluyen, pero no se limitan a, la disfunción sexual femenina, la amenorrea secundaria (por ejemplo, la amenorrea del ejercicio, la anovulación, la 35 menopausia, los síntomas de la menopausia, el hipotiroidismo), el síndrome premenstrual, el parto prematuro, la infertilidad, por ejemplo la infertilidad debida a abortos espontáneos repetidos, los ciclos menstruales irregulares, el sangrado uterino anormal, la osteoporosis, la enfermedad autoinmune, la esclerosis múltiple, la hiperplasia prostática, el cáncer de próstata y el hipotiroidismo. Por ejemplo, mediante la potenciación de la señalización de la progesterona, los inhibidores de la PDE 1 pueden utilizarse para fomentar la implantación del cigoto a través de los efectos sobre el revestimiento del útero, y para ayudar a mantener el embarazo en las mujeres que son propensas al aborto espontáneo debido a la respuesta inmunitaria al embarazo o a la función baja de la progesterona. Los nuevos inhibidores de la PDE 1, por ejemplo, como se describen en el presente documento, también pueden ser útiles para potenciar la eficacia de la terapia hormonal sustitutiva, por ejemplo, administrados en combinación con estrógenos/estradiol/estriol y/o progesterona/progestágenos en mujeres posmenopáusicas y en la hiperplasia y el
45 carcinoma endometriales inducidos por estrógenos. Los métodos que se desvelan también son útiles para la cría de animales, por ejemplo para inducir la receptividad sexual y/o estro en un mamífero hembra no humano que se cría.
En esta realización, los inhibidores de la PDE 1 pueden utilizarse en los métodos anteriores de tratamiento o profilaxis como un agente terapéutico único, pero también pueden utilizarse en combinación o para su coadministración con otros agentes activos, por ejemplo junto con la terapia hormonal sustitutiva. Por tanto, un método de tratamiento de trastornos que pueden mejorarse mediante la potenciación de la señalización de la progesterona puede comprender administrar simultánea, secuencial o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de
55 (i) un inhibidor de la PDE 1, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1.1-1.122 o Fórmula I, y
(ii) una hormona, por ejemplo, seleccionado entre estrógeno y análogos de estrógeno (por ejemplo, estradiol, estriol, ésteres de estradiol) y progesterona y análogos de progesterona (por ejemplo, progestágenos)
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. En otra realización, se desvela un método descrito anteriormente en donde el inhibidor de la PDE 1 es un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
65 Un método para mejorar o potenciar la actividad de la señalización intracelular D1 de la dopamina en una célula o tejido puede comprender poner en contacto dicha célula o tejido con una cantidad de un Compuesto de la Invención
suficiente para inhibir la actividad de la PDE1B.
Un método para mejorar o potenciar la actividad de la señalización de la progesterona en una célula o tejido puede comprender poner en contacto dicha célula o tejido con una cantidad de un Compuesto de la Invención suficiente 5 para inhibir la actividad de la PDE1B.
Un método para tratar un trastorno relacionado con la PDE1, especialmente relacionado con la PDE1B, un trastorno de la vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1, o trastornos que pueden aliviarse mediante la potenciación de la vía de señalización de la progesterona en un paciente que lo necesite puede comprender administrar al paciente una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención que inhibe la PDE1B, en donde la actividad PDE1B modula la fosforilación de la DARPP-32 y/o el receptor de AMPA GluR1.
"El compuesto de la invención" al que se ha hecho referencia anteriormente incluye un Compuesto como se reivindica en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
15 Se desvela un método para el tratamiento del glaucoma o la presión intraocular elevada que comprende la administración tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un Inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo I (PDE1) de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en un vehículo oftálmicamente compatible con el ojo de un paciente que lo necesite. Sin embargo, el tratamiento puede incluir como alternativa una terapia sistémica. La terapia sistémica incluye el tratamiento que puede alcanzar fácilmente el torrente sanguíneo o métodos orales de administración, por ejemplo.
También se desvela una composición farmacéutica para su uso oftálmico tópico que comprende un inhibidor de la
25 PDE1; por ejemplo una solución, suspensión, crema o pomada oftálmicas que comprenden un Inhibidor de la PDE1 de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo oftalmológicamente aceptable.
Opcionalmente, el inhibidor PDE1 puede administrarse secuencial o simultáneamente con un segundo fármaco útil para el tratamiento del glaucoma o la presión intraocular elevada. Cuando se administran dos agentes activos, la cantidad terapéuticamente eficaz de cada agente puede ser inferior a la cantidad necesaria para la actividad como monoterapia. Por consiguiente, una cantidad subumbral (es decir, una cantidad por debajo del nivel necesario para la eficacia como monoterapia) puede considerarse terapéuticamente eficaz y también puede denominarse como
35 alternativa como una cantidad eficaz. De hecho, una ventaja de la administración de diferentes agentes con diferentes mecanismos de acción y diferentes perfiles de efectos secundarios puede ser reducir las dosis y los efectos secundarios de uno o ambos agentes, así como mejorar o potenciar su actividad como monoterapia.
Por tanto un método de tratamiento de una afección seleccionada entre glaucoma y la presión intraocular elevada puede comprender administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad subumbral, de un agente conocido para reducir la presión intraocular concomitantemente, simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad subumbral, de un Inhibidor de la PDE1 de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, dicha cantidad del agente conocido para
45 reducir la presión intraocular y la cantidad del Inhibidor de la PDE1 en combinación son eficaces para tratar la afección. En una realización, uno o ambos agentes se administran tópicamente al ojo. Por tanto los efectos secundarios del tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada pueden reducirse mediante la administración de una dosis reducida de un agente conocido para reducir la presión intraocular concomitantemente, simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz de un inhibidor de la PDE1. Sin embargo, los métodos distintos de la administración tópica, tales como la administración terapéutica sistémica, también pueden utilizarse.
El agente o agentes adicionales opcionales para su uso en combinación con un inhibidor de la PDE1 pueden, por ejemplo, seleccionarse entre los fármacos existentes que comprenden normalmente la instilación de una prostaglandina, pilocarpina, epinefrina o tratamiento betabloqueante tópico, por ejemplo, con timolol, así como
55 inhibidores de la anhidrasa carbónica de administración sistémica, por ejemplo, acetazolamida. Los inhibidores de la colinesterasa tales como la fisostigmina y el ecotiofato también pueden emplearse y tienen un efecto similar al de la pilocarpina. Los fármacos que actualmente se utilizan para tratar el glaucoma por tanto incluyen, por ejemplo,
1.
Análogos de prostaglandinas tales como latanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) y travoprost (Travatan), que aumentan el flujo de salida uveoescleral del humor acuoso. El bimatoprost también aumenta el flujo de salida trabecular.
2.
Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos tópicos tales como timolol, levobunolol (Betagan) y betaxolol, que disminuyen la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar.
3. Agonistas alfa2-adrenérgicos tales como brimonidina (Alphagan), que trabajan mediante un doble mecanismo, 65 disminuyendo la producción acuosa y aumentando de flujo de salida uveoescleral.
4. Los simpaticomiméticos menos selectivos como la epinefrina y la dipivefrina (Propine) aumentan el flujo de
salida del humor acuoso a través de la malla trabecular y posiblemente a través de la vía de flujo de salida uveoescleral, probablemente mediante una acción agonista beta-2.
5. Los agentes mióticos (parasimpaticomiméticos) como la pilocarpina funcionan por la contracción del músculo ciliar, estirando la malla trabecular y permitiendo un mayor flujo de salida del humor acuoso.
5 6. Inhibidores de la anhidrasa carbónica como la dorzolamida (Trusopt), la brinzolamida (Azopt), la acetazolamida (Diamox) disminuyen la secreción del humor acuoso mediante la inhibición de la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar.
7. La fisostigmina también se utiliza para tratar el glaucoma y el retraso en el vaciamiento gástrico.
Por ejemplo, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un Inhibidor de la PDE1 de la Invención y un agente seleccionado entre (i) los prostanoides, unoprostona, latanoprost, travoprost o bimatoprost; (ii) un agonista alfa-adrenérgico tal como brimonidina, apraclonidina o dipivefrina y (iii) un agonista muscarínico, tal como pilocarpina. Por ejemplo, la invención proporciona formulaciones oftálmicas que comprenden un Inhibidor de la PDE-1 de la Invención junto con bimatoprost, abrimonidina, brimonidina, timolol o combinaciones de los mismos, en
15 forma libre o de sal oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo oftalmológicamente aceptable. Además de seleccionar una combinación, sin embargo, una persona experta habitual en la técnica puede seleccionar un agonista o antagonista selectivo apropiado del subtipo de receptor. Por ejemplo, como agonista alfa-adrenérgico, puede seleccionarse un agonista selectivo para un receptor alfa 1 adrenérgico o un agonista selectivo para un receptor alfa2 adrenérgico tal como brimonidina, por ejemplo. Como un antagonista del receptor beta-adrenérgico, puede seleccionarse un antagonista selectivo ya sea para β1o β2o β3 dependiendo de la aplicación terapéutica apropiada. También puede seleccionarse un agonista muscarínico selectivo para un subtipo de receptor particular tal como M1-M5.
El inhibidor de la PDE 1 puede administrarse en forma de una composición oftálmica, que incluye una solución,
25 crema o ungüento oftálmicos. La composición oftálmica puede incluir adicionalmente un agente reductor de la presión intraocular.
En otro ejemplo, los inhibidores de la PDE-1 desvelados pueden combinarse con una cantidad subumbral de un agente reductor de la presión intraocular que puede ser una solución oftálmica de bimatoprost, una solución oftálmica de tartrato de brimonidina o una solución oftálmica de tartrato de brimonidina/maleato de timolol.
Además de los métodos mencionados anteriormente, también se ha descubierto sorprendentemente que los inhibidores de la PDE1 son útiles para tratar la psicosis, por ejemplo, cualesquier afecciones caracterizadas por síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios paranoicos o extravagantes, o lenguaje y pensamiento
35 desorganizados, por ejemplo, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, tal como en los episodios maníacos agudos y en el trastorno bipolar. Sin pretender quedar ligado a teoría alguna, se cree que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos tales como la clozapina tienen su actividad antagonista principalmente en el receptor de dopamina D2. Los inhibidores de la PDE1, sin embargo, actúan para potenciar la señalización principalmente en el receptor de dopamina D1. Mediante la potenciación de la señalización del receptor D1, los inhibidores de la PDE1 pueden aumentar la función del receptor de NMDA en diversas regiones del cerebro, por ejemplo, en las neuronas del núcleo accumbens y en la corteza prefrontal. Esta potenciación de la función puede verse por ejemplo en los receptores de NMDA que contienen la subunidad NR2B, y puede producirse por ejemplo, a través de la activación de la Src y de la familia de cinasas de la proteína cinasa A.
45 Por tanto, se desvela un nuevo método para el tratamiento de la psicosis, por ejemplo, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, tal como en los episodios maníacos agudos y en el trastorno bipolar, que comprende administrar una cantidad eficaz de un Inhibidor de la fosfodiesterasa-1 (PDE1) de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.
Los Inhibidores de la PDE 1 pueden utilizarse en los métodos anteriores de tratamiento o profilaxis como agente terapéutico único, pero también pueden utilizarse en combinación o para su coadministración con otros agentes
55 activos. Por tanto, también se desvela un método de tratamiento de la psicosis, por ejemplo, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante o la manía, que comprende administrar simultánea, secuencial o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de:
(i)
Un Inhibidor de la PDE 1 de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y
(ii)
Un antipsicótico, por ejemplo, Los antipsicóticos típicos, por ejemplo, Butirofenonas, por ejemplo, Haloperidol (Haldol, Serenace), Droperidol (Droleptan); Fenotiazinas, por ejemplo, Clorpromazina (Thorazine, Largactil), Flufenazina (Prolixin), Perfenazina
65 (Trilafon),Proclorperazina (Compazine), Tioridazina (Mellaril, Melleril), Trifluoperazina (Stelazine), Mesoridazina, Periciazina, Promazina, Triflupromazina (Vesprin), Levomepromazina (Nozinan), prometazina (Phenergan),
pimozida (Orap); Tioxantenos, por ejemplo, Clorprotixeno, Flupentixol (Depixol, Fluanxol), Tiotixeno (Navane), Zuclopentixol (Clopixol, Acuphase); Antipsicóticos atípicos, por ejemplo,
5 Clozapina (Clozaril), Olanzapina (Zyprexa), Risperidona (Risperdal), Quetiapina (Seroquel), Ziprasidona (Geodon), Amisulprida (Solian), Paliperidona (Invega), Aripiprazol (Abilify), Bifeprunox; Norclozapina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.
En una realización particular, los Compuestos de la Invención son particularmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de la esquizofrenia.
Los Compuestos de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son particularmente
15 útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la narcolepsia, la glaucoma y la disfunción sexual femenina.
También se desvela un método de alargamiento o potenciación del crecimiento de las pestañas mediante la administración de una cantidad eficaz de un análogo de prostaglandina, por ejemplo, el bimatoprost, concomitantemente, simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz de un inhibidor de la PDE1 de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en el ojo de un paciente que lo necesite.
También se desvela un método para el tratamiento del traumatismo craneoencefálico, que comprende administrar 25 una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, por ejemplo, cualquiera de 1.1-1.122, I(i) o I(ii),
o un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite. El traumatismo craneoencefálico (TCE) abarca la lesión primaria, así como la lesión secundaria, incluyendo tanto las lesiones cerebrales focales como las difusas. Las lesiones secundarias son cascadas de reacciones biológicas múltiples, paralelas, interactuantes e interdependientes que surgen de procesos subcelulares aislados (por ejemplo, la toxicidad debida a especies reactivas del oxígeno, la sobreestimulación de los receptores de glutamato, la afluencia excesiva de calcio y la regulación positiva inflamatoria) que son causados o exacerbados por la respuesta inflamatoria y que progresan después de la lesión (primaria) inicial. Se cree que la homeostasis del calcio anormal es un componente crítico de la progresión de la lesión secundaria, tanto en la materia gris como en la blanca. Para una revisión del TCE, el experto
35 puede remitirse a Park et al., CMAJ (2008) 178(9): 1163-1170. Los estudios han demostrado que la cascada de señalización AMPc-PKA es regulada negativamente después del TCE y el tratamiento con inhibidores de la PDE IV tales como rolipram para aumentar o restaurar el nivel de AMPc mejora el resultado histopatológico y disminuye la inflamación después del TCE. Como los Compuestos de la presente invención son inhibidores de la PDE1, se cree que estos compuestos también son útiles para el tratamiento del TCE, por ejemplo, mediante la restauración del nivel de AMPc y/o de la homeostasis del calcio después del traumatismo craneoencefálico.
La presente invención también proporciona
(i) un Compuesto de la Invención para su uso como un producto farmacéutico, por ejemplo para su uso en
45 cualquier método o en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en el presente documento,
(ii) el uso de un Compuesto de la Invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se ha expuesto anteriormente en el presente documento,
(iii) una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y
(iv)
una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad
o afección como se ha expuesto anteriormente en el presente documento.
55 Por tanto, la invención proporciona el uso de un Compuesto de la Invención, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.64 o cualquiera de las Fórmulas II(a)-II(e), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para el tratamiento profiláctico de las siguientes enfermedades: la enfermedad de Parkinson, las piernas inquietas, los temblores, las discinesias, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del movimiento inducido por fármacos; la depresión, el trastorno de déficit de atención, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad, la enfermedad bipolar, la ansiedad, los trastornos del sueño, la narcolepsia, el deterioro cognitivo, la demencia, el síndrome de Tourette, el autismo, el síndrome de X frágil, la retirada de psicoestimulantes, y/o la adicción a las drogas; la enfermedad cerebrovascular, el ictus, la cardiopatía congestiva, la hipertensión, la hipertensión pulmonar, y/o la disfunción sexual; el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y/o la rinitis alérgica, así como las
65 enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o la disfunción sexual femenina, el amenorrea del ejercicio, la anovulación, la menopausia, los síntomas de la menopausia, el hipotiroidismo, el síndrome premenstrual, el parto
prematuro, la infertilidad, los ciclos menstruales irregulares, la hemorragia uterina anormal, la osteoporosis, la esclerosis múltiple, la hiperplasia prostática, el cáncer de próstata, el hipotiroidismo, la hiperplasia o el carcinoma endometriales inducidos por estrógeno; que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención o una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención, a un paciente que
5 necesite dicho tratamiento.
La invención también proporciona el uso de un Compuesto de la Invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el tratamiento profiláctico de:
10 a) el glaucoma o la presión intraocular elevada, b) la psicosis, por ejemplo, cualesquier afecciones caracterizadas por síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios paranoicos o extravagantes, o lenguaje y pensamiento desorganizados, por ejemplo, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, tal como en los episodios maníacos agudos y en el trastorno bipolar, o
15 c) el traumatismo craneoencefálico.
La invención proporciona además el uso del Compuesto de la Invención para el alargamiento o la potenciación del crecimiento de las pestañas.
20 Las palabras "tratamiento" y "tratar" deben entenderse por consiguiente como que abarcan la profilaxis y el tratamiento o la mejora de los síntomas de la enfermedad así como el tratamiento de la causa de la enfermedad.
Los Compuestos de la Invención son en particular útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la narcolepsia y la disfunción sexual femenina.
25 Para los métodos de tratamiento, se pretende que la expresión "cantidad eficaz" abarque una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una enfermedad o trastorno específico.
Se pretende que la expresión "hipertensión pulmonar" abarque la hipertensión arterial pulmonar.
30 El término "paciente" incluye un paciente humano o no humano (es decir, animal). En una realización particular, la invención abarca tanto seres humanos como no humanos. En otra realización, la invención abarca seres no humanos. En otra forma de realización, el término abarca el ser humano.
35 Se pretende que la expresión "que comprende" como se utiliza en esta divulgación sea abierta y no excluya elementos no citados adicionales ni etapas de los métodos.
Los Compuestos de la Invención pueden utilizarse como agentes terapéuticos únicos, pero también pueden utilizarse en combinación o para su coadministración con otros agentes activos. Por ejemplo, como los Compuestos 40 de la Invención potencian la actividad de los agonistas de D1, tales como la dopamina, pueden administrarse simultánea, secuencial o contemporáneamente con medicamentos dopaminérgicos convencionales, tales como la levodopa y los fármacos complementarios a la levodopa (carbidopa, inhibidores de la COMT, inhibidores de la MAO-B), los agonistas de la dopamina y los anticolinérgicos, por ejemplo, en el tratamiento de un paciente que tiene la enfermedad de Parkinson. Además, los nuevos inhibidores de la PDE 1 de la invención, por ejemplo, los
45 Compuestos de la Invención como se describen en el presente documento, también pueden administrarse en combinación con estrógenos/estradiol/estriol y/o progesterona/progestágenos para mejorar la eficacia de la terapia hormonal sustitutiva o el tratamiento de la hiperplasia o el carcinoma endometriales inducidos por estrógenos.
Las dosificaciones empleadas variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, de la enfermedad o afección
50 particular que se trate, del Compuesto particular de la invención que se utilice, del modo de administración y de la terapia deseada. Los Compuestos de la Invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, incluyendo la vía oral, parenteral, transdérmica o por inhalación, pero se administran preferentemente por vía oral. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios generales, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades como se han expuesto anteriormente en el presente documento, en la administración oral en dosificaciones del orden de
55 aproximadamente 0,01 a 2,0 mg/kg. En los mamíferos más grandes, por ejemplo los seres humanos, una dosificación diaria indicada para la administración oral estará en consecuencia en el intervalo de aproximadamente 0,75 a 150 mg, se administrará convenientemente una vez, o en dosis divididas, de 2 a 4 veces al día o en una forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación unitaria para la administración oral, por tanto, por ejemplo, pueden comprender de aproximadamente 0,2 a 75 o 150 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,2 o 2,0 a 50, 75 o
60 100 mg de un Compuesto de la Invención, junto con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables para el mismo.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden Compuestos de la Invención pueden prepararse utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto, las formas de 65 dosificación oral pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.
Ejemplos
Los métodos de síntesis para diversos Compuestos de la Presente Invención se ilustran a continuación. Otros compuestos de la invención y sus sales pueden prepararse utilizando los métodos de forma similar a como se 5 describen a continuación y/o mediante métodos similares a aquellos descritos de forma general en la descripción detallada y mediante métodos conocidos en la técnica química.
Ejemplo 1
10 7-Isobutil-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-4-tioxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]primidin-6-(7H)ona
15 Se colocan 7-isobutil-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-(5H,7H)-diona (116 mg, 0,241°mmol) y P2S10 (214 mg, 0,284°mmol) en un vial para microondas Biotage y después se añaden 2,3 ml de piridina. La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 150 ºC durante 2,5 h. La piridina se retira a alto vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar 43,4 mg de producto puro en forma de sólidos de color amarillo pálido. EM (IEN) m/z 497,3 [M+H]+
Ejemplo 2:
7-Isobutil-5-metil-4-(metilimino)-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
6-(7H)-ona
Se suspenden 7-isobutil-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-4-tioxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin6-(7H)-ona (15 mg, 0,030°mmol) y HgCl2 (16,4 mg, 0,060°mmol) en THF y después se añade solución de metilamina
30 2,0 M en THF (240 ml, 0,12°mmol). La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas Biotage a 110 ºC durante 5 horas. Después del tratamiento de rutina, la mezcla se purifica mediante HPLC semipreparativa para proporcionar el producto puro en forma de sólidos de color blanco. EM (IEN) m/z 494,3 [M+H]+.
Ejemplo 3
2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-5-metil-7-neopentil-3-(fenilamino)-4-tioxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6(7H)-ona
El procedimiento de síntesis de este compuesto es análogo al del Ejemplo 1, en donde se utiliza 2-(4-(1H-1,2,4triazol-1-il)bencilo)-5-metil-7-neopentil-3-(fenilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-(5H,7H)-diona en lugar de 710 isobutil-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-(5H,7H)-diona. EM (IEN) m/z 501,2 [M+H]+.
Ejemplo 4
15 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-4-imino-5-metil-7-neopentil-3-(fenilamino)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6-(7H)-ona
20 Se suspenden 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-5-metil-7-neopentil-3-(fenilamino)-4-tioxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6(7H)-ona (60 mg, 0,12°mmol) y HgCl2 (65 mg, 0,24°mmol) en 2 ml de NH3 7 N en metanol. La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas Biotage a 110 ºC durante 3 horas. Después del tratamiento de rutina, la mezcla se purifica mediante HPLC semipreparativa para proporcionar 52 mg de producto puro en forma de sólidos de color blanquecino (rendimiento: 90 %). EM (IEN) m/z 484,3 [M+H]+.
Ejemplo 5
Medición de la inhibición de la PDE1B in vitro utilizando el kit de ensayo de fosfodisterasa IMAP
30 La fosfodiesterasa 1B (PDE1B) es una enzima fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina que convierte el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en monofosfato de 5'-guanosina (5'-GMP). La PDE1B también puede convertir un sustrato GMPc modificado, tal como la molécula fluorescente GMPc-fluoresceína, en la correspondiente GMP-fluoresceína. La generación de GMP-fluoresceína a partir de GMPc-fluoresceína puede cuantificarse, utilizando, por ejemplo, el reactivo de partículas de afinidad por iones metálicos inmovilizados IMAP (Molecular
35 Devices, Sunnyvale, CA9.
En resumen, el reactivo IMAP se une con alta afinidad al 5'-fosfato libre que se encuentra en la GMP-fluoresceína y no en la GMPc-fluoresceína. El complejo GMP-fluoresceína-IMAP resultante es grande en relación con la GMPcfluoresceína. Los pequeños fluoróforos que se unen a un gran complejo, que se voltea lentamente, pueden
40 distinguirse de los fluoróforos no unidos, porque los fotones emitidos a medida que fluorescen conservan la misma polaridad que los fotones utilizados para excitar la fluorescencia.
En el ensayo de la fosfodiesterasa, la GMPc-fluoresceína, que no puede enlazarse al IMAP y por tanto conserva poca polarización de la fluorescencia, se convierte en GMP-fluoresceína, que, cuando se une al IMAP, proporciona un gran aumento en la polarización de la fluorescencia (∆pm). La inhibición de la fosfodiesterasa, por tanto, se detecta como una disminución en la ∆pm.
5 Ensayo enzimático
Materiales de ensayo: Todos los productos químicos están disponibles de Sigma-Aldrich (San Luis, MO) a excepción de los reactivos IMAP (tampón de reacción, tampón de unión, FL-GMP y perlas de IMAP), que están disponibles de
10 Molecular Devices (Sunnyvale, CA).
Ensayo: Se reconstituye fosfodiesterasa de cerebro bovino específica de nucleótido cíclico 3',5' (Sigma, San Luis, MO) con glicerol al 50 % a 2,5 U/ml. Una unidad de enzima hidrolizará 1,0°µmol de 3',5'-AMPc a 5'-AMP por minuto a pH 7,5 a 30 ºC. Una parte de enzima se añade a 1999 partes de tampón de reacción (CaCl2 30°µM, 10 U/ml de
15 calmodulina (Sigma P2277), Tris-HCl 10°mM pH 7,2, MgCl2 10°mM, BSA al 0,1 %, NaN3 al 0,05 %) para proporcionar una concentración final de 1,25 mU/ml. Se añaden 99 µl de solución de enzima diluida a cada pocillo en una placa de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano a la que se añade 1 µl de compuesto de ensayo disuelto en DMSO al 100 %. Los Compuestos de la Invención seleccionados se mezclan y se preincuban con la enzima durante 10 minutos a temperatura ambiente.
20 Se inicia la reacción de conversión de FL-GMP mediante la combinación de 4 partes de la mezcla de enzima e inhibidor con 1 parte de solución de sustrato (0,225°µM) en una placa de microtitulación de 384 pocillos. La reacción se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se detiene mediante la adición de 60 µl de reactivo de unión (dilución 1:400 de perlas de IMAP en tampón de unión suplementado con una dilución
25 1:1800 de antiespumante) a cada pocillo de la placa de 384 pocillos. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora para permitir que la unión del IMAP proceda a la terminación y después se coloca en un lector de microplacas multimodo Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) para medir la polarización de la fluorescencia (∆pm).
Una disminución en la concentración de GMP, medida como la disminución de la ∆pm, es indicativa de la inhibición
30 de la actividad de la PDE. Los valores de CI50 se determinan mediante la medición de la actividad enzimática en presencia de 8 a 16 concentraciones del compuesto que van desde 0,0037 nM a 80.000 nM y después trazando la concentración de fármaco frente a la ∆pm, lo que permite estimar los valores de CI50 utilizando el software de regresión no lineal (XLFit; IDBS, Cambridge, MA).
35 Los compuestos de la invención pueden seleccionarse y probarse en este ensayo para demostrar la actividad inhibidora de la PDE1. Se demuestra que los compuestos ejemplificados tienen actividades de CI50 de menos de 10 µΜ, por ejemplo, se demuestra que el Ejemplo 2 tiene una CI50 de menos de 200 nM.
Ejemplo 4
Efecto inhibidor de la PDE1 sobre la respuesta sexual en ratas hembras
El efecto de los inhibidores de la PDE1 en la respuesta de lordosis en ratas hembras se mide como se describe en Mani, et al., Science (2000) 287: 1053. Se estimulan ratas de tipo silvestre ovariectomizadas y sondadas con 2 µg de 45 estrógeno seguido de, 24 horas más tarde, una inyección intracerebroventricular (icv) de progesterona (2 µg), inhibidores de la PDE1 de la presente invención (0,1 mg, 1,0 mg o 2,5 mg) o vehículo de aceite de sésamo (control). Las ratas se ensayan para determinar la respuesta de lordosis en presencia de las ratas macho. La respuesta de lordosis se cuantifica por el cociente de lordosis (CL = número de lordosis/10 montas x 100). El CL de las ratas hembras estimuladas con estrógeno que reciben Compuestos de la invención, a 0,1 mg, probablemente será similar
50 al de las ratas estimuladas con estrógeno que reciben progesterona y más alto que el de las ratas estimuladas con estrógenos que reciben vehículo.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de Fórmula II:
    en donde
    (i) Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-; 10 (ii) R1 es alquilo C1-6;
    (iii) R2 es alquilo C1-6 en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o hidroxi
    (iv) R3 es
    15 1) -D-E-F en donde:
    D es alquileno C1-6; E es fenileno o -C6H4-,
    20 F es heteroarilo, y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halo o halo-alquilo C1-6; o
    2) está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula II y es un resto de Fórmula A 25
    en donde:
    X, Yy Z son C
    30 R8, R9, R11 y R12 son independientemente H y R10 es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halógeno, halo-alquilo C1-6, hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales
    35 (v) R4 y R5 son independientemente:
    H o fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otros grupos arilo;
    (vi) R6 es H o alquilo C1-6
    en forma libre o de sal.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que es un Compuesto de Fórmula II, en donde:
    (i) Q es -C(=S)-, -C(=N(R6))-;
    (ii) R1 es metilo; 10 (iii) R2 es alquilo C1-6
    (iv) R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula II y es un resto de Fórmula A
    15 en donde:
    X, Yy Z son C,
    R8, R9, R11 y R12 son independientemente H; y
    R10 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, halógeno, halo-alquilo 20 C1-6, hidroxi, carboxi, -SH o un arilo o un heteroarilo adicionales;
    (v) R4 es H y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo;
    25 (vi) R6 es H o alquilo C1-6; en forma libre o de sal.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en donde R3 está unido a uno de los 30 nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula II y es un resto de Fórmula A
    en donde:
    X, Yy Z son C,
    R8, R9, R11 y R12 son H; y
    R10 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6;
    40 en forma libre o de sal.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo la reivindicación 1 en donde R1 metilo, en forma libre o de sal.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo la reivindicación 1 en donde R2 es alquilo C1-6, en forma libre o de sal.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo la reivindicación 1 en donde R4 es H y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u otro grupo arilo, en forma libre o de sal.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo la reivindicación 1 seleccionado entre cualquiera de los siguientes:
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 19-22, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
    10 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 19-22, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, discinesias, lenfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con
    15 hiperactividad, enfermedad bipolar, ansiedad, trastornos del sueño, narcolepsia, deterioro cognitivo, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome de X frágil, retirada de psicoestimulantes y/o adicción a las drogas; enfermedad cerebrovascular, ictus, cardiopatía congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea del ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas de la
    20 menopausia, hipotiroidismo, síndrome premenstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, hemorragia uterina anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma endometriales inducidos por estrógeno.
  9. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de 25 la enfermedad de Parkinson.
  10. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis del deterioro cognitivo.
    30 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de la narcolepsia.
  11. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis,
    comprendiendo el método además administrar a un paciente que lo necesite un compuesto o compuestos 35 seleccionados entre estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma hidroxibutirato.
  12. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de la disfunción sexual femenina.
  13. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis, comprendiendo el método además administrar a un paciente que lo necesite un compuesto o compuestos seleccionados entre un grupo que consiste en estradiol, estriol, ésteres de estradiol, progesterona y progestágenos.
    5 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 19-22, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en un método para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada.
  14. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
    10 1-7 o 19-22, en forma libre o de sal oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con diluyentes o un vehículo oftalmológicamente aceptables.
  15. 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 19-22, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en un
    15 método para el tratamiento o la profilaxis de la psicosis incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante y manía, tal como en los episodios maníacos agudos y en el trastorno bipolar.
  16. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde 20
    (i)
    Q es -C(=S)-o -C(=N(R6))-;
    (ii)
    R1 es alquilo C1-6;
    (iii) R2 es 2,2-dimetilpropilo;
    (iv) R3 está unido a uno de los nitrógenos de la porción pirazolo de la Fórmula II y es un resto de Fórmula A 25
    en donde:
    30 X,YyZsonC,R8,R9,R11 yR12 sonH;y R10 es heteroarilo;
    (v) R4 es H y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 u
    otro grupo arilo; 35
    (vi) R6 es H,
    en forma libre o de sal. 40 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde:
    (i)
    Q es -C(=S)-;
    (ii)
    R1 es metilo;
    (iii) R10 es triazolilo;
    45 en forma libre o de sal.
  17. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde 50 i) Q es -C(=N(R6))-;
    (ii) R1 es metilo;
    (iii) R10 es triazolilo;
    en forma libre o de sal.
  18. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    en forma libre o de sal.
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