JPS6032638B2 - ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規３−アミノピラゾロ〔３
，４一ｄ〕ピリミジン誘導体に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ４はそれぞれ水素原子またはアルキル基を、Ｒ３
は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよいァリ−ル基、アラルキル基またはアシル基を、
Ｒ５は水素原子、アシル基、アルキルカルバモィル基ま
たはアルキルチオカルバモィル基を示し、Ｒ５が水素原
子のときＲ３はアルキル基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいアリール基、アラルキル基またはアシル基を
、Ｒ５がアシル基、アルキルカルバモィル基またはアル
キルチオカルバモィル基のときＲＩおよびＲ２はアルキ
ル基を表わす〕で表わされる３−アミノピラゾロ〔３，
４一ｄ〕ピリミジン誘導体およびその塩に関する。

上記一般式（１）に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
で示されるアルキル基としては、好ましくは低級アルキ
ル基、なかでも炭素数６以下のアルキル基（例、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉープロピル、ｎーブチル、
ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔーブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｉ−ペンチル、ｎーヘキシル、ｉ−へキシル基）が
あげられ、とりわけ炭素数４以下のアルキル基が好まし
い。

Ｒ３で示されるハロゲン原子で置換されていてもよいア
リール基におけるアリール基としては、フエニル基、ナ
フチル基などがあげられ、なかでもフェニル基が好まし
い。かかるアリール基の置換分としてのハロゲン原子と
しては、たとえば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素があげら
れる。Ｒ３で示されるァラルキル基としては、アルキル
部分の炭素数３以下のアラルキル基が好ましく、たとえ
ばペンジル基、フヱネチル基などがあげられる。Ｒ３お
よびＲ５でＲ５で示されるアシル基としては、たとえば
低級ァルカノィル基、置換されてもよいペンゾイル基な
どがあげられ、とりわけアルキル基部分の炭素数４以下
の低級アルカノィル基（例、アセチル、ブロピオニル、
ｎーブチリル「ｉ−ブチリル基）、ベンゾィル基が好ま
しい。Ｒ５で示されるアルキルカルバモィル基およびア
ルキルチオカルバモィル基におけるアルキル基は、前記
したＲＩなどにおけるアルキル基と同様に例示される。
上記一般式（１）において、Ｒ５が水素原子のときはＲ
３はァルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アリール基、アラルキル基またはアシル基を、Ｒ５がア
シル基、アルキルカルバモィル基またはアルキルチオカ
ルバモィル基のときはＲＩおよびＲ２はアルキル基を表
わすものとし、Ｒ４がアルキル基のときはＲ３はアルキ
ル基であることが好ましい。

上記一般式（１）の化合物としては、ＲＩおよびＲ２が
低級アルキル基、Ｒ３が低級アルキル基または低級アル
カノィル基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子またはア
シル基である化合物が好ましい。

上記一般式（１）の化合物は、たとえば以下に示すよう
な各種の方法によって製造することができる。

〔式中、ＲＩおよびＲ２は前記と同意菱、Ｒ３′はアル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール
基、アラルキル基またはアシル基を示す〕〔式中、ＲＩ
′およびＲ２′はそれぞれアルキル基を、Ｒ３″はァル
キル基またはアシル基を、Ｒ５′は水素原子または−Ｃ
ＳＮＨＲ３″（Ｒ″は前記と同意義）を示す〕〔式中、
ＲＩ′、Ｒ２′およびＲ３″は前記と同意義〕〔式中、
ＲＩ′、Ｒ２′、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義、Ｒ６
はアルキル基を、Ｒ５″はアシル基または一ＣＯＮＨＲ
６（Ｒ６は前記と同意義）を示す〕〔式中、ＲＩ′、Ｒ
２′およびＲ３′は前記と同意義、Ｒ５川はアシル基を
示す〕〔式中、ＲＩおよびＲ２は前記と同意義、Ｒ３川
およびＲ４′はそれぞれアルキル基を示す〕上記各一般
式において、ＲＩ′、Ｒ２′およびＲ４′で示されるア
ルキル基は前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ４におけるアルキル
基に、Ｒ３′、Ｒ３″およびＲ３′′′で示される各基
は前記Ｒ３における各対応基に、Ｒ５′、Ｒ５″および
Ｒ５川で示される各基は前記Ｒ５における各対応基にそ
れぞれ相当する。

Ｒ６で示されるアルキル基は前記ＲＩ等におけるアルキ
ル基と同様に例示される。前記‘ａ｝の反応は、化合物
（ロ）を加熱することによって目的化合物（ｌａ）を得
るものである。本反応は、通常、適当な溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルフオキシドなど）の存
在下、加熱することによって進行させられる。加熱温度
は約８０ｏ 〜１５０ｏｏ程度で反応時間は約１〜３時
間程度が好ましい。また溶媒を用いないで化合物（０）
の融点またはそれ以上の温度で加熱溶融することによっ
ても進行させられる。加熱温度は約１８０〜２６００Ｃ
程度で反応時間は約０．５−１時間程度が好ましい。前
記‘ｂーの反応は、化合物（ｍ）に化合物（Ｗ）を反応
させることによって目的化合物（ｌｂ）を得るものであ
る。

本反応は、通常、適当な溶媒（例、ピリジン、ジメチル
ホルムアミドなど）の存在下、加熱することによって進
行させられる。加熱温度は、通常約８０〜１５０午○程
度、反応時間は約３〜１脚時間程度が好ましい。この時
Ｒｙ＝日のものは主生成物として、Ｒ５′＝−ＣＳＮＨ
Ｒ３″のものは副生成物として生成し、通常の分離精製
の手段（例、溶媒からの再結晶）によってそれぞれ得る
ことが出来る。前記‘ｃ｝の反応は、化合物（Ｖ）を加
熱することによって目的化合物（ｌｃ）を得るものであ
る。

本反応は、通常、適当な溶媒（例、ピリジン、ジメチル
ホルムアミドなど）中、反応温度約８０〜１４０００程
度で約３〜１餌時間程度反応させるのが好ましい。前記
｛ｄーの反応は、化合物（Ｗ）にアシル化剤または化合
物（血）を反応させることによって目的化合物（ｌｄ）
を得るものである。

かかるアシル化剤としては、通常用いられるアシル化剤
、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化物、活性ェステル、
混酸無水物などを適宜使用することができる。化合物（
Ｗ）とアシル化剤又はィソシアネート類（肌）との反応
は、通常、適当な溶媒（例、ピリジンジオキサンなどの
存在下、約４０〜８ぴ０程度の反応温度で約１〜３時間
程度反応させるのが好都合である。前認ｄの反応は、化
合物（Ｗ）と酸化剤とを反応させることによって目的化
合物（ｌｅ）を得るものである。

かかる酸化剤としては、たとえばＮＣＳ（Ｎ−ク口口コ
ハク酸ィミド）、Ｎ茂（Ｎ−ブロモコハク酸ィミド）、
ＮＢＡ（Ｎーブロモアセトアミド）などのような酸化剤
があげられる。反応は、通常、室温で約１〜３時間程度
行なうのが好都合である。前記‘ｆ’の反応は、化合物
（Ｋ）と化合物（Ｘ）とを反応させることによって目的
化合物（ｌｆ）を得るものである。

本反応は、通常、適当な溶媒（例、ジクロルメタン、ク
ロロホルムなど）の存在下、室温で約１〜３時間程度行
なうのが好都合である。かくして生成する目的化合物（
１）は、通常の分離精製手段（例、溶媒からの結晶化な
ど）を用いて反応混合物から単離することができる。

この場合、目的化合物（１）は、塩たとえば酸付加塩（
例、塩酸塩など）として単離してもよい。本発明の３ー
アミノピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミジン誘導体（１）
およびその塩は、ｃ−ＡＭＰ（サイクリツクデノシンモ
ノフオスフエート）ホスホジェステラーゼ阻害作用およ
び動物とりわけ幡乳動物（例、ヒト、ィヌ、ウサギ、マ
ウス、ラット）に対して、利尿、降圧、鎮痛、抗炎症作
用を示し、たとえば高血圧症、浮種、神経痛などの疾病
に対する利尿、降圧、鎮痛、抗炎症剤として有用である
ばかりでなく、生物化学試験のための試薬としても有用
である。本発明の化合物（１）およびその塩をかかる医
薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顎粒
、錠剤、カプセル剤、注射剤、座剤、塗布剤などの形態
で経口的または非経口的に安全に投与することができる
。

投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によっ
ても異なるが、たとえば成人の浮腫に対する利尿剤とし
て投与する場合、潔口投与では１回あたり約０．３〜１
のｏ／ｋ９（体重）程度、１日量として約１〜４のタノ
ｋ９（体重）程度がそれぞれ好ましい投与量である。前
記【ａー〜【０の各方法に使用される原料化合物のうち
、化合物（ｍ）または（Ｋ）は、たとえばアンナーレン
・デア・ヒエミー（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）．６１２藍．
１斑頁（１９＄年）などに記載された方法またはそれに
準じて合成することができる。

化合物（ロ），（Ｖ）および（肌）は、たとえば下記に
示す反応により合成することができる（昭和５１年８月
２５日付出願の同一出願人、同一発明者による特＊許出
願「ピリミド〔４，５一ｅ〕〔１，３，４〕チアジアジ
ン誘導体およびその製造方法」参照）。〔式中、Ｒ１、
Ｒ２、ＲＩ′、Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ５川は前記と同
意義、ＮＣＳはＮークロロコハク酸ィミドを示す〕前記
化合物（Ｖ′）は化合物（Ｋ）とィソチオシアネート（
Ｒ３′ＮＯＳ）とを反応させることによって得られる。

本反応は通常適当な溶媒（たとえば、ピリジン、ジメチ
ルホルムアミドなど）中、化合物（Ｋ）とィソチオシア
ネート類とを、反応温度５０〜８０こ０、反応時間１〜
４時間程度で反応させることが好ましい。前記化合物（
ロ）は化合物（Ｖ′）と酸化剤（例、ＮＣＳ、Ｎ斑、Ｎ
ＢＡなど）とを適当な溶媒（例、クロロホルム、塩化メ
チレンなど）中、好ましくは反応温度２０〜３５ｑＣ、
反応時間１〜３時間程度で反応させることによって得ら
れる。

実施例 １ １，３−ジエチル−６ーヒドラジノウラシル（６．０夕
）をジメチルホルムアミド（６０の【）に溶解させ、メ
チルイソチオシアネート（６．０の【）を加え、１００
０ 〜１１０００で８時間加熱反応させる。

反応後溶媒を半分まで濃縮しメタノール（１０肌）を加
え冷却放置すると３ーメチルアミノー５，７−ジエチル
ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジソー４，６（虫，７Ｈ
）−ジオンの無色結晶３，５夕を得る。融点２８０ｑｏ
以上（昇華）紫外部吸収スペクトル： ＾可＆夕／ール２７４，２４６ｎｍ 質量スペクトル：ｍ／ｅ２３７（分子イオンピーク）元
素分析値計算値 Ｃ，虹，５Ｎ５０２として Ｃ（％） 日（％） Ｎ（％） ５０．３４ ５．８４ ２９．７２実
測値 ５０．２９ ６．３５ ２９．９
０実施例 ２一９実施例１の方法に準じて、下記の反応
により第１表に示す化合物が得られる。

第１表 実施例 １０ １，３一ジエチルー６一（４ーヱチルチオセミカルバジ
ド）ウラシル（２．０夕）をジメチルホルムアミド（１
０肌【）に溶解し、１１００ −１２０午○で８時間加
熱反応させる。

反応溶媒を半分濃縮し冷却放置すると３−エチルアミノ
−５，７−ジェチルピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミジン
ー４，６（斑，７Ｈ）−ジオンの無色結晶１．０夕を得
る。

融点２６１一２６が０紫外部吸収スペクトル：＾＊＆夕
／ール２７４，２４６ｎｍ元素分析値 計算値 Ｃ，．ＡＨ，７Ｎ５０２としてＣ（％） 日
（％） Ｎ（％） ５２．５７ ６．８２ ２７．８７実測
値 ５２．５１ ６．７７ ２７．９３
実施例 １１１，３−ジメチルー６−ヒドラジノウラシ
ル（７夕）をジメチルホルムアミド（４０の‘）に懸濁
させ、エチルイソチオシアネート（１０の‘）を加えて
５０一６０ｑＣで３時間燈梓する。

反応液を濃縮し、得られるシラップに水を加え、析出物
をメタノール（１４０凧【）から再結して、１，３ージ
メチルー６一（４−エチルチオセミカルバジド）ウラシ
ルの無色結晶８．５夕を得る融点 ２０４一２０げ０ 紫外部吸収スペクトル： 入メタノール ２６７，２４軌血 元素分析値 計算値 Ｃ９日，５Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％） Ｎ（％） ４２．０１ ５．８８ ２７．２２実測
値 ４１．６６ ５．７７ ２７．１８実
施例 １２一松実施例１１の方法に準じて、下記の反応
により第２表に示す化合物が得られる。

第２表 実施例 ２３ １，３ージエチルー６−（４−エチルチオセミカルバジ
ド）ウラシル（４．０夕）をクロ。

ホルム（４０私）に懸濁し燈辞しながらＮ−クロロコハ
ク酸ィミド（２．０夕）を少量ずつ約２時間にわたって
加える。さらに１時間反応させた後、淡緑色反応液を濃
縮しメタノール（１０叫）に溶解させ、水を加えると黄
色結晶を得る。メタノールから再結すると２ーエチルア
ミノ−５，７ージェチルピリミド〔４，５一ｅ〕〔１，
３，４〕チアジアジン‐６，８（斑，７Ｈ）‐ジオンの
黄色結晶（２．５夕）を得る。融点 １９０一２００Ｐ
○（分解） 紫外部吸収スペクトル： ＾乙ムタノール３５０ ２６かｍ 元素分析値 計算値 Ｃ，．日，７Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％） Ｓ（％） ４６．６８ ６．０５ ２４．７２ １１
．３１実測値 ４６．３０ ６．０３ ２４．５
７ １１．４６実施例 ２４一３５実施例２３の方法
に準じて、下記の反応により第３表に示す化合物が得ら
れる。

ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸ィミド 第３表 実施例 ３６ ２ーアミノ−５，７ージメチルピリミド〔４，５−ｅ〕
〔１，３，４〕チアジアジン−６，８（９日，７Ｈ）−
ジオン（１．０夕）をジメチルホルムアミド（１５の【
）に懸濁し１０００ −１１０℃、３時間加熱反応させ
る。

溶媒を濃縮した後エタノール−水から再結すると３−ア
ミノ−５，７−ジメチルピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミ
ジンー４，６（胡，７Ｈ）−ジオンの結晶を５００ｍｏ
得る。

融点 ３００００以上紫外吸収スペクトル：入れクノー
ル２７２，２４８，２１６ｎｍ元素分析 計算値 Ｃ７４Ｎ５０２として Ｃ（％） 日（％） Ｎ（％） ４３．０７ ４．６５ ３５．８９実測値
４２．６９ ４．３９ ３６．１２実施
例 ３７２一（ｐークロロフエニル）アミノー５，７−
ジメチルピリミド〔４，５一ｅ〕〔１，３，４〕チアジ
アジンー６，８ （９日，７Ｈ）ージオン（１．５夕）
を２４００〜２５０ｑｏに加熱すると黄色結晶は短時間
に腿色し無色結晶を得る。

ジメチルホルムアミド一水から再結すると、３−（ｐー
クロロフェニル）アミノー５，７−ジメチルピラゾロ〔
３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４，６（班，７Ｈ）−ジオン
の無色結晶を１．０タ得る。融点 ２７４−２７が○ 紫外部吸収スペクトル：＾柊クノール２９３，２６０，
２４７．２２かｍ元素分析 計算値 Ｃ，３日，２Ｎ５０２ＣＩとしてＣ（％）
日（％） Ｎ（％） ５１．０７ ３．９６ ２２．９１実測値
５１．１８ ４．２１ ２３．０３実施例
３８−５０実施例３６３７の方法に準じて下記の反応
により第４表に示す化合物が得られる。

第４表 実施例 ５１ 実施例５で得られた３−エチルアミノ−５，７−ジエチ
ルピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミジンー４，６（斑，７
Ｈ）−ジオン（１．５のをピリジン（１０ｗ上）に懸濁
し、無水酢酸（３．０の【）を加え、５０〜６０ｏｏ、
１時間反応させる。

濃縮後残笹をメタノールから再結すると２ーアセチルー
３−エチルアミノ−５，７ージエチルピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン‐４，６（粥，７Ｈ）−ジオンの無色
結晶を１．２タ得る。融点 １３８−１３９午○ 紫外吸収スペクトル：入れクノール３１６２６２，２４
則ｍ元素分析 計算値 Ｃ，３日，ぶ５０３ Ｃ（％） 日（％） Ｎ（％） ５３．２３ ６．５３ ２３．８８
・実測値 ５３．１２ ６．５５ ２３
．７９実施例 ５２一５８実施例５１の方法に準じて、
下記の反応により第５表に示す化合物が得られる。

第５表 実施例 ５９ 実施例１で３−メチルアミノー５，７−ジヱチルピラゾ
ロ〔３，４，一ｄ〕ピリミジンー４，６（印，７Ｈ）−
ジオンの無色結晶を炉足りした母液を冷却放置すると淡
褐色結晶が得られ、さらにメタノールから再結すると無
色結晶の２ーメチルチオカルバモイルー３ーメチルアミ
ノー５，７−ジエチルピラゾロ〔３，４．ｄ〕ピリミジ
ンー４，６（印，７Ｈ）−ジオンが１．２タ得られる。

融点 １６０−１６２０紫外部吸収スペクトル：入柊ク
ノール３２０，２７８．２５仇ｍ元素分析 計算値 Ｃ，２日，８Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％） Ｓ（％） ４６．４３ ５．８５ ２７．０８ １０．３
３実測値 ４６．４３ ５．７５ ２７．０３
１０．３１実施例 ６０実施例５９の方法に準じて
、１，３ージェチル−６−ヒドラジノウラシル（３．０
夕）から２ーヱチルチオカルバモイルー３−エチルアミ
ノー５，７ージエチルピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミジ
ンー４，６（斑，７Ｈ）−ジオンの無色結晶０．３夕を
得る。

融点 １１４−１１５Ｃ０ ’実施例 ６１ １，３−ジエチルー６一（４−エチルチオセミカルバジ
ド）ウラシル（１．０夕）を無水酢酸（１０の上）に懸
濁し？０−８０ｏｏで２時間加熱反応させる。

濃縮後、残檀をメタノールから再結すると、１，３ージ
エチル−６一（２ーアセチル−４ーエチルチオセミカル
バジド）ウラシルの無色結晶１．０夕を得る。この結晶
をクロロホルム（２０肌）に懸濁し燈拝しながらＮ−ク
ロロサクシニィミド（０．５夕）を少量づつ加え約２時
間反応させる。反応液を濃縮後残造をメタノールから再
結すると実施例５１で得られたものと同一のものを得る
。実施例 ６２ １，３−ジエチル−６ーヒドラジノウラシル（２夕）を
クロロホルム（２０の【）に懸濁し櫨拝しながらホスゲ
ンインモニウムクロリド（２．０夕）を加え約１時間反
応させる。

反応液を濃縮し得られる残糟をを希アンモニア水で洗い
含水アルコールから再結すると３ージメチルアミノー５
，７ージエチルピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミジンー４
，６（粥，７Ｈ）−ジオンの無色結晶を２．０タ得る。
融点 ２０３一２０４ｑ０ 紫外部吸収スペクトル：入メタノール２私，２５３，２
２仇ｍ元素分析 計算値 Ｃ，．日，７Ｎ５０２として Ｃ（％）日（％） Ｎ（％） ５２．５７ ６．８２ ２７．８７実
測値 ５２．５４ ６．８４ ２７．９
３実施例 ６３実施例６２に準ずる方法にて、１，３ー
ジメチル−６−ヒドラジ／ウラシル（３．０夕）から３
−ジメチルアミノー５，７ージメチルピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジンー４，６（祖，７Ｈ）ージオン０．６
夕の無色結晶を得る。

融点 ２８１一２８３午○ 紫外部吸収スペクトル：入れクノール２８４’２６３
２２仇ｍ元素分析値 計算値 Ｃ９日，３Ｎ５Ｑとして Ｃ（％） 日（％） Ｎ（％） ４８．４２ ５．８７ ３１．総実測値
４８．４３ ５．９１ ３１．１４試
験例 １ＰＤＥ（ホスホジヱステラーゼ）阻害作用ＳＤ
ラット５匹分の大脳粗ミトコンドリア画分から、ロバー
チスの方法〔ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー
、９巻、２３頁（１９６２）〕に基づいてＭ画分を得た
。

ｃ−ＡＭｍを基質として、化合物（１）の代表例につい
て粗Ｍ３−ＰＤＥ‘こ対する５０％阻害濃度（１５ｏ）
を測定した結果は第６表に示すとおりであった。なお、
比較のため、代表的な公知のＰＤＥ阻害剤としてテオフ
ィリンの１５ｏを測定した。試験例 ２ 利尿作用 代表的な３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
誘導体の利尿作用を下記第７表に示す。

試験方法は、リップシッッ（Ｗ．Ｌ．Ｌｉｐｓｃｈｉに
）の方法〔ジアーナル・オブ・ファーマコロジィ・アン
ド・エクスベリメンタル・テラポイテツクス．（Ｊ．Ｐ
ｈａｎｎａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）．７９巻、９
７頁、１９４３年〕に従い、ラットを用いて行なった。
第６表 第７表 そ：Ｐ＜０．０５， 渋＊：Ｐ＜０．０１， 渋兼＊
：Ｐ＜〇．〇。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４はそれぞれ水素
   原子またはアルキル基を、Ｒ＾３は水素原子、アルキル
   基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、
   アラルキル基またはアシル基を、Ｒ＾５は水素原子、ア
   シル基、アルキルカルバモイル基またはアルキルチオカ
   ルバモイル基を示し、Ｒ＾５が水素原子のときＲ＾３は
   アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリ
   ール基、アラルキル基またはアシル基をＲ＾５がアシル
   基、アルキルカルバモイル基またはアルキルチオカルバ
   モイル基のときＲ＾１およびＲ＾２はアルキル基を表わ
   す〕で表わされる３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピ
   リミジン誘導体またはその塩。