ES2551585T3 - Procedimiento mejorado para la preparación de Sugammadex - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar 6-perdesoxi-6-per-halo gamma ciclodextrina (Fórmula II) haciendo reaccionar gamma-ciclodextrina (Fórmula I) con haluro de fósforo en presencia de disolvente orgánico en el que X en la Fórmula II es F o Cl o Br o yodo, pero preferiblemente X es cloro.
Description
E11819525
29-10-2015
Procedimiento mejorado para la preparación de Sugammadex Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento industrialmente viable, eficaz desde el punto de vista del coste,
5 para fabricar 6-perdesoxi-6-per-halo gamma ciclodextrina, un intermedio clave en la síntesis de Sugammadex. Referencia cruzada a solicitud relacionada Esta solicitud es la memoria descriptiva completa, y reivindica la prioridad de la memoria descriptiva provisional nº
2459/CHE/2010, presentada el 25.08.2010. Antecedentes de la invención 10 Sugammadex es una -ciclodextrina modificada, con un núcleo lipófilo y una periferia hidrófila.
Sugammadex (denominación Org 25969, nombre comercial Bridion) es un agente para invertir el bloqueo neuromuscular por el agente rocuronio en anestesia general. Es el primer agente de unión relajante selectivo (SRBA). Esta gamma ciclodextrina se ha modificado con respecto a su estado natural colocando ocho grupos 15 carboxil tioéter en las posiciones sexta de los carbonos. Estas extensiones alargan el tamaño de la cavidad, permitiendo un mayor encapsulamiento de la molécula de rocuronio. Estas extensiones cargadas negativamente se unen electrostáticamente al grupo amonio cargado positivamente, así como también contribuyen a la naturaleza acuosa de la ciclodextrina. El encapsulamiento de rocuronio mediante unión a Sugammadex es uno de los más fuertes entre las ciclodextrinas y sus moléculas huésped. La molécula de rocuronio (un esteroide modificado) unida
20 dentro del núcleo lipófilo de Sugammadex ya no está disponible para unirse al receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular. Sugammadex sódico contiene 8 unidades de glucosa recurrentes, cada una con 5 átomos de carbono asimétricos, en total 40 átomos de carbono asimétricos para toda la molécula.
Sugammadex fue descrita en el documento US6670340 por Akzo Nobel. El procedimiento para preparar Sugammadex se esquematiza allí como sigue: (Esquema-I)
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En el procedimiento anterior, la etapa 1 implica la preparación del reactivo de Vilsmeier Haack mediante la reacción de DMF, trifenilfosfina y yodo. El inconveniente asociado con esta etapa es la formación de óxido de trifenilfosfina como subproducto. La eliminación del óxido de trifenilfosfina a partir de la reacción es muy difícil; requiere el lavado
5 repetido con DMF en atmósfera de argón, y conduce a inconsistencia en el rendimiento del producto final. Debido a esto, el procedimiento es largo, y no factible a escala comercial.
La presente invención proporciona condiciones mejoradas para llevar a cabo la etapa 1 en el esquema anterior, mediante las cuales el producto de la etapa 1 se obtiene con mejor pureza y rendimiento que como ha sido posible previamente.
10 Sumario de la invención
La invención es un nuevo procedimiento para la preparación de 6-perdesoxi-6-per-halo gamma ciclodextrina que es un intermedio útil en la síntesis de Sugammadex, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar gamma ciclodextrina con haluro de fósforo en presencia de disolvente orgánico. La 6-perdesoxi-6-per-halo gamma ciclodextrina sintetizada mediante el nuevo procedimiento se usa en la preparación de Sugammadex.
15 El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento para la síntesis de 6-perdesoxi-6-perhalo gamma ciclodextrina, un intermedio útil en la síntesis de Sugammadex.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir la sal sódica de 6-perdesoxi-6per-(2-carboxietil)tio--ciclodextrina (Sugammadex) empleando la 6-perdesoxi-6-per-halo gamma ciclodextrina sintetizada por la presente invención.
20 Descripción de la invención
Según la presente invención, 6-perdesoxi-6-per-halo gamma ciclodextrina se obtiene mediante la reacción de gamma ciclodextrina con haluro de fósforo en un disolvente orgánico. El procedimiento de la invención se representa en el siguiente esquema II
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La gamma ciclodextrina, que es el material de partida para el presente procedimiento, está comercialmente disponible o se puede sintetizar mediante las enseñanzas de la técnica anterior.
El haluro de fósforo es PX5 o PX3, en el que X es un F, Cl, Br y yodo, preferiblemente cloro.
5 El disolvente orgánico puede ser un disolvente orgánico polar que consiste en ésteres de C1-5, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, preferiblemente dimetilformamida, y la reacción se lleva a cabo de forma eficaz entre 60-100ºC, preferiblemente a 65-70ºC.
En una realización, la presente invención 6-perdesoxi-6-per-cloro gamma ciclodextrina de la presente invención (Fórmula IIa) se obtiene mediante la reacción de gamma ciclodextrina (Fórmula I) con pentacloruro de fósforo y
10 dimetilformamida (DMF). El procedimiento de la invención se representa en el siguiente esquema III
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En la presente invención, el reactivo de Vilsmeier-Haack se genera mediante reacción de DMF y PCl5.
Este reactivo reaccionará con gamma ciclodextrina para obtener el producto halogenado, que es 6-perdesoxi-6-per5 cloro gamma ciclodextrina. El reactivo reacciona de forma selectiva con grupos hidroxilo primarios per faciales en presencia de hidroxilos secundarios.
En otra realización, la preparación de la sal sódica de 6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio--ciclodextrina (Sugammadex) comprende:
a) hacer reaccionar gamma-ciclodextrina (Fórmula I) con pentacloruro de fósforo y dimetilformamida para 10 obtener 6-perdesoxi-6-per-cloro gamma ciclodextrina (Fórmula IIa).
b) 6-perdesoxi-6-per-cloro gamma ciclodextrina (Fórmula IIa) se hace reaccionar con ácido 3mercaptopropiónico en presencia de hidruros de metal alcalino y un disolvente orgánico para dar sal sódica de 6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio--ciclodextrina. El procedimiento de la invención se representa en el siguiente esquema IV
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Los hidruros de metal alcalino se seleccionan del grupo que consiste en hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio, preferiblemente hidruro de sodio.
La ventaja del presente procedimiento es que no hay formación de subproducto, tal como óxido de trifenilfosfina, 5 como está presente en el procedimiento de la técnica anterior. De este modo, no es necesaria la purificación que conduzca a una mejor pureza y rendimientos para el intermedio así como para el producto final.
Otra ventaja de la presente invención es la diferencia significativa entre el peso molecular de 6-per-desoxi-6-percloro--ciclodextrina (peso molecular 1444) y el producto final (peso molecular 2178). El uso de 6-per-desoxi-6-percloro--ciclodextrina en lugar de 6-per-desoxi-6-per-bromo--ciclodextrina (peso molecular 1800) en la etapa final del
10 procedimiento alargaría el alcance de la selección de membranas de diálisis apropiadas con un corte de peso molecular preciso, y de ese modo facilita la purificación eficiente de Sugammadex.
La invención se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos no limitantes:
Ejemplo 1: Preparación de 6-perdesoxi-6-per-bromo gamma ciclodextrina
Se añadió una porción de pentacloruro de fósforo (256,5 g) en DMF (300 ml) a 0-5ºC. La mezcla se agitó a 20-25ºC
15 durante 1 h. Se añadió una disolución de gamma-ciclodextrina (50 g) en DMF (400 ml) a la disolución anterior a 510ºC en nitrógeno. La mezcla se agitó a 65-70ºC 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20-25ºC, y la DMF se eliminó a vacío. El residuo viscoso se diluyó con agua. Se añadió gota a gota una disolución 5M de NaOH a la disolución anterior a 5-10ºC hasta pH = 8, y la suspensión resultante se agitó durante una hora a 20-25ºC. La suspensión se filtró a vacío, y se lavó con agua y se secó. El producto bruto se diluyó con agua, y la suspensión
20 resultante se agitó a 20-25ºC durante una hora. La suspensión se filtró a vacío, y el sólido se secó a 55-60ºC a vacío durante 12 h. (Rendimiento – 94-98%, pureza – 98,5% mediante HPLC)
Ejemplo 2: Preparación de Sugammadex
A una mezcla de hidruro de sodio (24,4 g) en DMF (150 ml) a 0-5ºC se añadió lentamente en argón una disolución de ácido 3-mercaptopropiónico (23,7 ml, 10 eq.) en DMF (50 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. 25 La mezcla resultante se agitó a 20-25ºC durante 30 min. Después, se añadió lentamente 6-desoxi-6-cloro gamma
E11819525
29-10-2015
ciclodextrina (40 g) en DMF (400 ml) a 5-10ºC en argón, y la mezcla resultante se calentó hasta 70-75ºC durante 12
h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20-25ºC y la DMF se eliminó parcialmente a vacío, y la mezcla de reacción se diluyó con etanol (600 ml). El precipitado resultante se agitó a 20-25ºC durante 1 h y se filtró a vacío, y el sólido se secó para producir la Sugammadex bruta (húmeda) (100 g). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice y columna sephadex G-25 usando agua como eluyente. (Rendimiento 60%).
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para preparar 6-perdesoxi-6-per-halo gamma ciclodextrina (Fórmula II) haciendo reaccionar gamma-ciclodextrina (Fórmula I) con haluro de fósforo en presencia de disolvente orgánico
imagen1 5 en el que X en la Fórmula II es F o Cl o Br o yodo, pero preferiblemente X es cloro. - 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el haluro de fósforo es PX5 o PX3, en el que X es un F, Cl, Bro yodo, y preferiblemente X es cloro.
- 3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el haluro de fósforo usado es PCl5.
- 4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura se mantiene de 60-100ºC, y preferiblemente 10 65-70ºC.
-
- 5.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico usado son disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo de disolventes apróticos polares, ésteres de C1-5, acetonitrilo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
-
- 6.
- El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente aprótico polar es dimetilformamida.
15 7. Un procedimiento para la preparación de la sal sódica de 6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio--ciclodextrina, que comprende:a) hacer reaccionar gamma-ciclodextrina (Fórmula 1) con pentacloruro de fósforo y dimetilformamida para obtener 6-perdesoxi-6-per-cloro gamma ciclodextrina (Fórmula IIa);imagen2 20 b) hacer reaccionar 6-perdesoxi-6-per-cloro gamma ciclodextrina (Fórmula IIa) con ácido 3mercaptopropiónico en presencia de hidruros de metal alcalino y un disolvente orgánico para dar sal sódica de 6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio--ciclodextrina.8imagen3 - 8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de un hidruro de metal alcalino seleccionado del grupo que consiste en hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio, y preferiblemente hidruro de sodio.9
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