ES2552467T3 - Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética - Google Patents

Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética Download PDF

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Abstract

Un método para diagnosticar la nefropatía diabética en un sujeto, que comprende: determinar el nivel de un biomarcador en una muestra de orina procedente de un sujeto sospechoso de padecer una nefropatía diabética, en el que el biomarcador es un fragmento de la alfa-2-HS-glicoproteína seleccionado del grupo que consiste en VVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:1) y MGVVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:2), y evaluar si el sujeto presenta una nefropatía diabética básandose en el nivel del biomarcador; en el que un aumento en el nivel del biomarcador, comparado con el nivel en un sujeto sin nefropatía diabética, indica que el sujeto presenta una nefropatía diabética.

Description

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Se recogieron muestras de la primera orina de la mañana y muestras de suero de cada uno de los sujetos mencionados anteriormente. Los péptidos contenidos en las muestras de orina se estudiaron mediante una espectrometría de masas de tiempo de vuelo de ionización/desorción de láser asistida por matriz urinaria (MALDITOF-MS) y mediante marcadores isobáricos para la cuantificación relativa y absoluta (iTRAQ).
5 Las moléculas de proteína, que incluyen la alfa-2-HS-glicoproteína (DN2), la alfa-1 antitripsina (DN5), la osteopontina (DNO), y la alfa-1 glicoproteína ácida (GR3), se estudiaron para determinar sus concentraciones en las muestras de orina y de suero mediante ELISA. Brevemente, las muestras de orina se mezclaron con inhibidores de proteasa y se diluyeron a 1:100 con un tampón de dilución y las muestras de suero se diluyeron a 1:10. Las muestras diluidas se colocaron en placas de ELISA por triplicado. Los niveles de las concentraciones de DNO, DN2,
10 DN5 y GR3 se midieron mediante el método de ELISA en “sandwich” convencional.
Se empleó una curva patrón de 5 parámetros para el cálculo de la concentración. Solo se incluyeron patrones y muestras con %CV menor que 15, y los que no cumplen los criterios se repitieron. Los niveles de proteínas en las muestras de orina se normalizaron frente a los niveles de creatinina en las mismas muestras de orina, que se midieron con el ensayo de creatinina QuantiChrom (BioAssay Systems (Hayward), California, EEUU).
15 (iii) Análisis estadístico
Los datos que indican las concentraciones de proteínas en orina y en suero de cada proteína estudiada fueron analizados estadísticamente y representados por auROC desde 0,44-0,87 por su capacidad independiente para distinguir los sujetos con DN de los sujetos con DM.
Para cada sujeto, se determinó la correlación entre los valores mediante un ánalisis de Spearman o de Pearson
20 dependiendo de los resultados del ensayo para la normalidad. Se realizaron comparaciones del promedio o de la mediana de los grupos mediante el ensayo de la t de Student o el ensayo de Mann-Whitney no paramétrico, según fuera apropiado. La significancia estadística se obtuvo cuando p < 0,05. Los resultados estadísticos se presentaron como el promedio  error estándar del promedio (SEM) o como la mediana con [25%, 75%].
Resultados
25 (i) Características de los pacientes
Las siguientes tablas 1 y 2 muestran las características de los pacientes en el grupo de entrenamiento y en el grupo de ensayo y los que están en los grupos DM y DN.
Tabla 1 -Características de los pacientes en los grupos de entrenamiento y de ensayo
Entrenamiento (n = 118)
Ensayo (n = 47) Valor p
Edad, promedio (DE)
59,94 (9,37) 60,28 (9,48) 0,8362
Mujeres, n (%)
83 (70) 27 (57) 0,16
MDRD_S_GFR, promedio (DE)
86,56 (33,11) 83,05 (43,96) 0,5785
ACR (ug/ml), promedio (DE)
737,82 (1465,47) 1084,18 (2030,98) 0,2239
TP/Cr de la orina (mg/mg), promedio (DE)
1,01 (2,01) 1 (1,78) 0,9963
Creatinina del suero (mg/dl), promedio (DE)
1,02 (0,87) 1,34 (1,44) 0,0903
HbA1c (%), promedio (DE)
8,49 (1,5) 8,29 (2,19) 0,5356
Marcadores (ajustados a creatinina), promedio (DE)
uDNO (ng/mg)
1452,71 (1416,7) 1488,77 (1222,2) 0,8687
sDNO (ng/ml)
40,65 (34,52) 38,35 (34,13) 0,6926
uDN2 (ng/mg)
4225,77 (9279,63) 5999,64 (10305,95) 0,2983
uDN5 (ng/mg)
15951,12 (94956,78) 45479,82 (199827,84) 0,3228
uGR3 (ng/mg)
32823,47 (62290,96) 42709,23 (103787,54) 0,5333
7
Tabla 2 -Características de los pacientes en los grupos DM y DN
Entrenamiento (n = 118)
Ensayo (n = 47)
DM (n = 61)
DN (n = 57) Valor p DM (n = 22) DN (n = 25) Valor p
Edad, promedio (DE)
57,11 (8,05) 62,96 (9,8) 0,0006 59,09 (8,82) 61,32 (10,09) 0,4230
Mujeres, n (%)
43 (70) 40 (70) 1,00 12 (55) 15 (60) 0,93
MDRD_S_GFR, promedio (DE)
111,21 (15,75) 60,18 (25,59) <0,0001 115,6 (33,66) 54,41 (29,79) <0,0001
ACR (ug/ml), promedio (DE)
11,35 (6,81) 1515,26 (1815,72) <0,0001 9,63 (5,61) 2029,78 (2432,31) 0,0004
TP/Cr de la orina (mg/mg), promedio (DE)
0,17 (0,51) 1,9 (2,56) <0,0001 0,17 (0,32) 1,7 (2,18) 0,0019
Creatinina del suero (mg/dl), promedio (DE)
0,66 (0,12) 1,42 (1,12) <0,0001 0,67 (0,15) 1,92 (1,79) 0,0019
HbA1c (%), promedio (DE)
8,34 (1,48) 8,7 (1,53) 0,2311 8,37 (1,61) 8,22 (2,66) 0,8238
Marcadores (ajustados a creatinina), promedio (DE)
uDNO (ng/mg)
1422,18 (1105,46) 1366,77 (1347,92) 0,8083 1769,54 (1260,15) 1516,44 (1945,7) 0,5953
sDNO (ng/ml)
29,03 (19,32) 46,17 (37,32) 0,0026 26,2 (11,53) 64,52 (50,47) 0,0010
uDN2 (ng/mg)
1968,47 (4218,58) 8084,87 (13101,68) 0,0013 968,79 (1144,47) 7348,69 (10865,95) 0,0074
uDN5 (ng/mg)
390,24 (1327,63) 40036,86 (147186,58) 0,0467 336,21 (568,08) 71802,69 (264863,27) 0,1899
uGR3 (ng/mg)
3576,06 (13562,8) 67470,92 (105208,28) <0,0001 2447,77 (2742,38) 71693,1 (82996,86) 0,0003
Se observaron diferencias estadísticamente significativas en GFR, ACR, las proteínas y los niveles de creatinina en suero en los sujetos con DN frente a los sujetos con DM. No existen diferencias en la distribución de género entre los grupos.
(ii) Moléculas de proteína asociadas con DN Mediante el análisis proteómico de la orina, se descubrió que los péptidos listados en la siguiente tabla 3 estaban
diferencialmente presentados en las muestras de orina procedentes de los sujetos con DM y los sujetos con DN. Tabla 3 -Péptidos de la orina/suero diferencialmente presentadoss y péptidos en los que están localizados
Secuencias de péptidos
Proteínas correspondientes
VVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:1)
alfa-2-HS-glicoproteína (DN2)
MGVVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:2)
KGKWERPFEVKDTEEEDF (SEQ ID NO:3)
alfa-1 antitripsina (DN5)
MIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:4)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAE (SEQ ID NO:5)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFA (SEQ ID NO:6)
8
Secuencias de péptidos
Proteínas correspondientes
YPDAVATWLNPDPSQKQNLLAPQNAVSSEETNDFKQETLPSK (SEQ ID NO:8)
osteopontina (DNO)
GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (SEQ ID NO:7)
alfa-1 glicoproteína ácida (GR3)
A través de un ensayo de ELISA, se descubrió que tres moléculas de proteína de la orina, concretamente, uDN2, uGR3 y uDN5, y una molécula de proteína del suero, concretamente, sDNO, estaban asociadas con la DN (véase la figura 1, los paneles A-D y la anterior tabla 2). De modo más específico, se descubrió que los niveles de uDN2,
5 uGR3, uDN5 y sDNO aparecen elevados en los sujetos con DN, comparado con los sujetos con DM (no tienen DN), lo cual indica que son marcadores fiables de la DN. Además, los niveles de uDN5 y uGR3 en los sujetos con DN que presentan macroalbumiuria (ACR > 300 mg/g) fueron mayores que los niveles en los sujetos con DN que presentan microalbumiuria (ACR de 30 mg/g a 300 mg/g). La macroalbumiuria es un indicador de la DN en estadio tardio, y la microalbumiuria indica una DN en estadio temprano.
10 Ejemplo 2: Estadificación clínica de la DN basándose en un modelo de dos proteínas en combinación uDN2, uDN5, uGR3, uDNO y sDNO
Los niveles combinados de dos de uDN2, uDN5, uGR3, uDNO y sDNO en los sujetos con DM y en los sujetos con DN se sometieron a un análisis de la función discriminante, un análisis de la regresión logística y un análisis de la regresión Ridge. Los resultados de este estudio indican que cualquier combinación de dos de las cinco proteínas o
15 sus fragmentos puede utilizarse como marcador fiable para determinar el estadio de la DN.
A continuación se muestra un ejemplo de un modelo de dos proteínas que no es parte de esta invención, concretamente, uDN5 y uGR3, que incluye las ecuaciones para calcular las puntuaciones de enfermedad basándose en los niveles combinados de estas dos moléculas de proteína. A continuación también se muestran las tablas (concretamente, las tabla 4-9) que listan los valores de corte, las sensibilidades, las especificidades, los valores
20 predictivos positivos (PPV) y los valores predictivos negativos (NPV), y el área bajo la curva ROC (AUROC) para este modelo de dos proteínas.
Análisis de la función discriminante:
Puntuación de enfermedad = 0,3303 x log2[uDN5](ng/mg) + 0,2732 x log2[uGR3](ng/mg) + 5
Tabla 4 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de 25 albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
11,227 11,691 11,227 11,691
Sensibilidad (%)
93 93 96 100
Especificidad (%)
90 90 77 83
PPV (%)
90 83 83 78
NPV (%)
93 96 94 100
AUROC
0,95 0,96 0,98 0,96
Tabla 5 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
11,066 11,227 11,691 14,017 11,066 11,227 11,691 14,017
9
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Sensibilidad (%)
75 93 93 75 84 96 100 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 77 83 80
PPV (%)
92 90 83 21 87 83 78 18
NPV (%)
69 93 96 99 71 94 100 100
AUROC
0,86 0,95 0,96 0,95 0,9 0,98 0,96 0,91
Análisis de la regresión logística:
Puntuación de enfermedad = exp (valor_Logit)/(1 + exp (valor_Logit)), en la que valor_Logit = -12,5332 + 0,7197 x log2[uDN5](ng/mg) + 0,4941 x log2[uGR3](ng/mg) Tabla 6 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
0,445 0,676 0,445 0,676
Sensibilidad (%)
93 93 100 100
Especificidad (%)
90 90 82 83
PPV (%)
90 83 86 78
NPV (%)
93 96 100 100
AUROC
0,95 0,96 0,98 0,97
Tabla 7 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
0,383 0,445 0,676 0,996 0,383 0,445 0,676 0,996
Sensibilidad (%)
75 93 93 75 84 100 100 50
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 82 83 80
PPV (%)
92 90 83 21 87 86 78 10
NPV (%)
69 93 96 99 71 100 100 97
AUROC
0,86 0,95 0,96 0,95 0,9 0,98 0,97 0,88
10 Análisis de la regresión Ridge: Puntuación de enfermedad = -1,7697+ 0,1520 x Iog2[uDN5](ng/mg) + 0,2254 x log2[uGR3](ng/mg) Tabla 8 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina 10
imagen6
imagen7
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
NPV (%)
86 96 87 100
AUROC
0,93 0,95 0,99 0,97

Tabla 13 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
25,669 26,356 28,057 36,464 25,669 26,356 28,057 36,464
Sensibilidad (%)
68 84 93 75 84 88 100 50
Especificidad (%)
89 90 90 90 88 91 86 84
PPV (%)
91 89 83 21 93 92 82 12
NPV (%)
63 86 96 99 74 87 100 97
AUROC
0,83 0,93 0,95 0,95 0,91 0,99 0,97 0,86
Análisis de la regresión logística:
Puntuación de enfermedad = exp (valor_Logit)/(1 + exp (valor_Logit)), en la que valor_Logit = -11,2820 + 0,8810 x log2[uDN5](ng/mg) -0,3478 x log2[uDN2](ng/mg) + 0,5576 x log2[uGR3](ng/mg) Tabla 14 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
0,462 0,798 0,462 0,798
Sensibilidad (%)
91 88 96 94
Especificidad (%)
90 90 82 83
PPV (%)
90 82 86 77
NPV (%)
92 93 95 96
AUROC
0,95 0,96 0,97 0,95
13
imagen8
imagen9
imagen10

Tabla 23 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
0,341 0,423 0,804 0,998 0,341 0,423 0,804 0,998
Sensibilidad (%)
75 91 88 75 90 96 100 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 77 86 82
PPV (%)
92 90 82 21 88 83 82 20
NPV (%)
69 92 93 99 80 94 100 100
AUROC
0,89 0,96 0,96 0,96 0,91 0,97 0,96 0,9
Análisis de la regresión Ridge:
5 Puntuación de enfermedad = -1,7588 + 0,1729 x Iog2[uDN5](ng/mg) -0,0971 x Iog2[uDN2](ng/mg) + 0,2381 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,1312 x log2[sDNO](ng/ml)

Tabla 24 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
2,261 2,854 2,261 2,854
Sensibilidad (%)
91 85 96 94
Especificidad (%)
90 90 77 90
PPV (%)
90 81 83 85
NPV (%)
92 92 94 96
AUROC
0,95 0,95 0,97 0,95
Tabla 25 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
2,079 2,261 2,854 3,950 2,079 2,261 2,854 3,950
Sensibilidad (%)
77 91 85 75 87 96 94 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 69 77 90 82
PPV (%)
92 90 81 21 84 83 85 20
NPV (%)
70 92 92 99 73 94 96 100
AUROC
0,89 0,95 0,95 0,95 0,89 0,97 0,95 0,93
17
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Especificidad (%)
90 90 77 83
PPV (%)
90 80 83 77
NPV (%)
93 90 100 96
AUROC
0,96 0,95 0,97 0,95

Tabla 39 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
0,301 0,321 0,889 0,997 0,301 0,321 0,889 0,997
Sensibilidad (%)
75 93 80 75 87 100 94 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 77 83 89
PPV (%)
92 90 80 21 87 83 77 29
NPV (%)
69 93 90 99 75 100 96 100
AUROC
0,89 0,96 0,95 0,92 0,88 0,97 0,95 0,91
Análisis de la regresión Ridge:
5 Puntuación de enfermedad = -2,1690 + 0,1771 x Iog2[uDN5](ng/mg) -0,1074 x Iog2[uDN2](ng/mg) + 0,2474 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,0168 x edad(años)

Tabla 40 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
2,139 2,880 2,139 2,880
Sensibilidad (%)
93 85 100 89
Especificidad (%)
90 90 73 83
PPV (%)
90 81 81 76
NPV (%)
93 92 100 92
AUROC
0,96 0,95 0,98 0,96
23
imagen16

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