ES2552557T3 - Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética - Google Patents
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Abstract
Un método para diagnosticar la nefropatía diabética en un sujeto, que comprende: determinar el nivel de un biomarcador en una muestra de orina procedente de un sujeto sospechoso de padecer una nefropatía diabética, en el que el biomarcador es un fragmento de la alfa-1 antitripsina que consiste en KGKWERPFEVKDTEEEDF (SEQ ID NO:3), y evaluar si el sujeto presenta una nefropatía diabética básandose en el nivel del biomarcador; en el que un aumento en el nivel del biomarcador, comparado con el nivel en un sujeto sin nefropatía diabética, indica que el sujeto presenta una nefropatía diabética.
Description
proteasa y se diluyeron a 1:100 con un tampón de dilución y las muestras de suero se diluyeron a 1:10. Las muestras diluidas se colocaron en placas de ELISA por triplicado. Los niveles de las concentraciones de DNO, DN2, DN5 y GR3 se midieron mediante el método de ELISA en “sandwich” convencional.
Se empleó una curva patrón de 5 parámetros para el cálculo de la concentración. Solo se incluyeron patrones y
5 muestras con %CV menor que 15, y los que no cumplen los criterios se repitieron. Los niveles de proteínas en las muestras de orina se normalizaron frente a los niveles de creatinina en las mismas muestras de orina, que se midieron con el ensayo de creatinina QuantiChrom (BioAssay Systems (Hayward), California, EEUU).
(iii) Análisis estadístico
Los datos que indican las concentraciones de proteínas en orina y en suero de cada proteína estudiada fueron 10 analizados estadísticamente y representados por auROC desde 0,44-0,87 por su capacidad independiente para distinguir los sujetos con DN de los sujetos con DM.
Para cada sujeto, se determinó la correlación entre los valores mediante un ánalisis de Spearman o de Pearson dependiendo de los resultados del ensayo para la normalidad. Se realizaron comparaciones del promedio o de la mediana de los grupos mediante el ensayo de la t de Student o el ensayo de Mann-Whitney no paramétrico, según
15 fuera apropiado. La significancia estadística se obtuvo cuando p < 0,05. Los resultados estadísticos se presentaron como el promedio error estándar del promedio (SEM) o como la mediana con [25%, 75%].
Resultados
(i) Características de los pacientes
Las siguientes tablas 1 y 2 muestran las características de los pacientes en el grupo de entrenamiento y en el grupo 20 de ensayo y los que están en los grupos DM y DN.
Tabla 1 -Características de los pacientes en los grupos de entrenamiento y de ensayo
- Entrenamiento (n = 118)
- Ensayo (n = 47) Valor p
- Edad, promedio (DE)
- 59,94 (9,37) 60,28 (9,48) 0,8362
- Mujeres, n (%)
- 83 (70) 27 (57) 0,16
- MDRD_S_GFR, promedio (DE)
- 86,56 (33,11) 83,05 (43,96) 0,5785
- ACR (ug/ml), promedio (DE)
- 737,82 (1465,47) 1084,18 (2030,98) 0,2239
- TP/Cr de la orina (mg/mg), promedio (DE)
- 1,01 (2,01) 1 (1,78) 0,9963
- Creatinina del suero (mg/dl), promedio (DE)
- 1,02 (0,87) 1,34 (1,44) 0,0903
- HbA1c (%), promedio (DE)
- 8,49 (1,5) 8,29 (2,19) 0,5356
- Marcadores (ajustados a creatinina), promedio (DE)
- uDNO (ng/mg)
- 1452,71 (1416,7) 1488,77 (1222,2) 0,8687
- sDNO (ng/ml)
- 40,65 (34,52) 38,35 (34,13) 0,6926
- uDN2 (ng/mg)
- 4225,77 (9279,63) 5999,64 (10305,95) 0,2983
- uDN5 (ng/mg)
- 15951,12 (94956,78) 45479,82 (199827,84) 0,3228
- uGR3 (ng/mg)
- 32823,47 (62290,96) 42709,23 (103787,54) 0,5333
Tabla 2 -Características de los pacientes en los grupos DM y DN
- Entrenamiento (n = 118)
- Ensayo (n = 47)
- DM (n = 61)
- DN (n = 57) Valor p DM (n = 22) DN (n = 25) Valor p
- Edad, promedio (DE)
- 57,11 (8,05) 62,96 (9,8) 0,0006 59,09 (8,82) 61,32 (10,09) 0,4230
- Mujeres, n (%)
- 43 (70) 40 (70) 1,00 12 (55) 15 (60) 0,93
- MDRD_S_GFR, promedio (DE)
- 111,21 (15,75) 60,18 (25,59) <0,0001 115,6 (33,66) 54,41 (29,79) <0,0001
- ACR (ug/ml), promedio (DE)
- 11,35 (6,81) 1515,26 (1815,72) <0,0001 9,63 (5,61) 2029,78 (2432,31) 0,0004
- TP/Cr de la orina (mg/mg), promedio (DE)
- 0,17 (0,51) 1,9 (2,56) <0,0001 0,17 (0,32) 1,7 (2,18) 0,0019
- Creatinina del suero (mg/dl), promedio (DE)
- 0,66 (0,12) 1,42 (1,12) <0,0001 0,67 (0,15) 1,92 (1,79) 0,0019
- HbA1c (%), promedio (DE)
- 8,34 (1,48) 8,7 (1,53) 0,2311 8,37 (1,61) 8,22 (2,66) 0,8238
- Marcadores (ajustados a creatinina), promedio (DE)
- uDNO (ng/mg)
- 1422,18 (1105,46) 1366,77 (1347,92) 0,8083 1769,54 (1260,15) 1516,44 (1945,7) 0,5953
- sDNO (ng/ml)
- 29,03 (19,32) 46,17 (37,32) 0,0026 26,2 (11,53) 64,52 (50,47) 0,0010
- uDN2 (ng/mg)
- 1968,47 (4218,58) 8084,87 (13101,68) 0,0013 968,79 (1144,47) 7348,69 (10865,95) 0,0074
- uDN5 (ng/mg)
- 390,24 (1327,63) 40036,86 (147186,58) 0,0467 336,21 (568,08) 71802,69 (264863,27) 0,1899
- uGR3 (ng/mg)
- 3576,06 (13562,8) 67470,92 (105208,28) <0,0001 2447,77 (2742,38) 71693,1 (82996,83) 0,0003
Se observaron diferencias estadísticamente significativas en GFR, ACR, las proteínas y los niveles de creatinina en 5 suero en los sujetos con DN frente a los sujetos con DM. No existen diferencias en la distribución de género entre los grupos.
(ii) Moléculas de proteína asociadas con DN Mediante el análisis proteómico de la orina, se descubrió que los péptidos listados en la siguiente tabla 3 estaban
diferencialmente presentados en las muestras de orina procedentes de los sujetos con DM y los sujetos con DN. 10 Tabla 3 -Péptidos de la orina/suero diferencialmente presentadoss y péptidos en los que están localizados
- Secuencias de péptidos
- Proteínas correspondientes
- VVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:1)
- alfa-2-HS-glicoproteína (DN2)
- MGVVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:2)
- KGKWERPFEVKDTEEEDF (SEQ ID NO:3)
- alfa-1 antitripsina (DN5)
- MIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:4)
- EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAE (SEQ ID NO:5)
Tabla 10 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Corte
- 11,190 11,663 11,190 11,663
- Sensibilidad (%)
- 93 93 96 100
- Especificidad (%)
- 90 90 77 83
- PPV (%)
- 90 83 83 78
- NPV (%)
- 93 96 94 100
- AUROC
- 0,95 0,96 0,98 0,96
Tabla 11 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- Estadio de DN
- 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
- Corte
- 11,064 11,190 11,663 13,986 11,064 11,190 11,663 13,986
- Sensibilidad (%)
- 75 93 93 75 84 96 100 100
- Especificidad (%)
- 89 90 90 90 75 77 83 82
- PPV (%)
- 92 90 83 21 87 83 78 20
- NPV (%)
- 69 93 96 99 71 94 100 100
- AUROC
- 0,87 0,95 0,96 0,95 0,9 0,98 0,96 0,91
5
Análisis de factores:
Puntuación de enfermedad = 0,9190 x log2[uDN5](ng/mg) + 0,6997 x log2|uDN2](ng/mg) + 0,9003 x log2[uGR3](ng/mg)
Tabla 12 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de 10 albúmina en la orina
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Corte
- 26,356 28,057 26,356 28,057
- Sensibilidad (%)
- 84 93 88 100
- Especificidad (%)
- 90 90 91 86
- PPV (%)
- 89 83 92 82
- NPV (%)
- 86 96 87 100
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- PPV (%)
- 90 82 83 82
- NPV (%)
- 92 93 94 100
- AUROC
- 0,96 0,96 0,97 0,96
Tabla 23 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- Estadio de DN
- 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
- Corte
- 0,341 0,423 0,804 0,998 0,341 0,423 0,804 0,998
- Sensibilidad (%)
- 75 91 88 75 90 96 100 100
- Especificidad (%)
- 89 90 90 90 75 77 86 82
- PPV (%)
- 92 90 82 21 88 83 82 20
- NPV (%)
- 69 92 93 99 80 94 100 100
- AUROC
- 0,89 0,96 0,96 0,96 0,91 0,97 0,96 0,9
Análisis de la regresión Ridge:
5 Puntuación de enfermedad = -1,7588 + 0,1729 x Iog2[uDN5](ng/mg) -0,0971 x Iog2[uDN2](ng/mg) + 0,2381 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,1312 x log2[sDNO](ng/ml)
Tabla 24 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Corte
- 2,261 2,854 2,261 2,854
- Sensibilidad (%)
- 91 85 96 94
- Especificidad (%)
- 90 90 77 90
- PPV (%)
- 90 81 83 85
- NPV (%)
- 92 92 94 96
- AUROC
- 0,95 0,95 0,97 0,95
Análisis de la regresión logística:
Puntuación de enfermedad = exp (valor_Logit)/(1 + exp (valor_Logit)), en la que
valor_Logit = -11,4318 + 0,8188 x log2[uDN5](ng/mg) -0,5376 x log2[uDN2](ng/mg) + 0,7561 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,3940 x log2[sDNO](ng/ml) -0,1741 x log2[uDNO](ng/mg)
Tabla 30 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Corte
- 0,436 0,780 0,436 0,780
- Sensibilidad (%)
- 91 93 96 100
- Especificidad (%)
- 90 90 77 86
- PPV (%)
- 90 83 83 82
- NPV (%)
- 92 96 94 100
- AUROC
- 0,96 0,96 0,97 0,96
Tabla 31 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- Estadio de DN
- 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
- Corte
- 0,329 0,436 0,780 0,997 0,329 0,436 0,780 0,997
- Sensibilidad (%)
- 75 91 93 100 90 96 100 100
- Especificidad (%)
- 89 90 90 90 75 77 86 80
- PPV (%)
- 92 90 83 27 88 83 82 18
- NPV (%)
- 69 92 96 100 80 94 100 100
- AUROC
- 0,89 0,96 0,96 0,96 0,91 0,97 0,96 0,91
10 Análisis de la regresión Ridge:
Puntuación de enfermedad = -1,3112 + 0,1648 x Iog2[uDN5](ng/mg) -0,0968 x Iog2[uDN2](ng/mg) + 0,2468 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,1426 x log2[sDNO](ng/ml) -0,0552 x log2[uDNO](ng/mg)
Tabla 32 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Corte
- 2,244 2,759 2,244 2,729
- Sensibilidad (%)
- 91 88 96 100
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Especificidad (%)
- 90 90 82 90
- PPV (%)
- 90 82 86 86
- NPV (%)
- 92 93 95 100
- AUROC
- 0,95 0,95 0,98 0,97
Tabla 33 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- Estadio de DN
- 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
- Corte
- 2,043 2,244 2,729 3,913 2,043 2,244 2,729 3,913
- Sensibilidad (%)
- 77 91 88 100 87 96 100 100
- Especificidad (%)
- 89 90 90 90 69 82 90 80
- PPV (%)
- 92 90 82 27 84 86 86 18
- NPV (%)
- 70 92 93 100 73 95 100 100
- AUROC
- 0,89 0,95 0,95 0,96 0,9 0,98 0,97 0,93
Ejemplo 3: Estadificación clínica de la DN basándose en una combinación de uDN2, uDN5, uGR3, y la edad
5 A continuación se muestran las ecuaciones para calcular las puntuaciones de enfermedad determinadas mediante un análisis de la función discriminante, un análisis de factores, un análisis de la regresión logística y un análisis de la regresión Ridge, basándose en el nivel de un biomarcador compuesto por tres moléculas de proteína, concretamente, uDN2, uDN5, y uGR3, y un factor clinico, concretamente, la edad. A continuación también se muestran las tablas (concretamente, las tabla 34-41) que listan los valores de corte, las sensibilidades, las
10 especificidades, los PPV, los NPV, y el AUROC para este modelo.
Análisis de la función discriminante:
Puntuación de enfermedad = 0,3342 x log2[uDN5](ng/mg) -0,0201 x log2[uDN2(ng/mg) 0,2862 x log2[uGR3](ng/mg)
+ 0,059 x edad(años) + 5
Tabla 34 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de 15 albúmina en la orina
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Corte
- 11,515 12,088 11,515 12,088
- Sensibilidad (%)
- 93 93 100 100
- Especificidad (%)
- 90 90 77 79
- PPV (%)
- 90 83 83 75
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- NPV (%)
- 93 96 100 100
- AUROC
- 0,95 0,96 0,98 0,97
Tabla 35 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- Estadio de DN
- 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
- Corte
- 11,353 11,515 12,088 14,343 11,353 11,515 12,088 14,343
- Sensibilidad (%)
- 75 93 93 75 84 100 100 100
- Especificidad (%)
- 89 90 90 90 75 77 79 80
- PPV (%)
- 92 90 83 21 87 83 75 18
- NPV (%)
- 69 93 96 99 71 100 100 100
- AUROC
- 0,87 0,95 0,96 0,95 0,9 0,98 0,97 0,9
Análisis de factores:
5 Puntuación de enfermedad = 0,9184 x log2[uDN5](ng/mg) + 0,7006 x log2|uDN2](ng/mg) + 0,9005 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,1863 x edad(años)
Tabla 36 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
- Conjunto de entrenamiento (n = 118)
- Conjunto de ensayo (n = 47)
- DM frente a DN
- DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
- Corte
- 38,341 40,075 38,341 40,075
- Sensibilidad (%)
- 82 85 96 100
- Especificidad (%)
- 90 90 86 83
- PPV (%)
- 89 81 89 78
- NPV (%)
- 85 92 95 100
- AUROC
- 0,93 0,94 0,99 0,98
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