ES2552690T3 - Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo - Google Patents

Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo Download PDF

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ES2552690T3 ES09830463.7T ES09830463T ES2552690T3 ES 2552690 T3 ES2552690 T3 ES 2552690T3 ES 09830463 T ES09830463 T ES 09830463T ES 2552690 T3 ES2552690 T3 ES 2552690T3
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Keiko Kasutani
Souhei Ohyama
Hiroyuki Tsunoda
Tomoyuki Igawa
Tatsuhiko Tachibana
Hirotake Shiraiwa
Keiko Esaki
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Abstract

Anticuerpo anti-NR10 que es uno cualquiera de: (1) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 9, CDR2 de SEQ ID NO: 197 y CDR3 de SEQ ID NO: 184 (H30, H44) y una región variable de cadenaligera que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 202, CDR2 de SEQ ID NO: 170 y CDR3 de SEQ ID NO: 193 (L17); (2) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 196, CDR2 de SEQ ID NO: 197 y CDR3 de SEQ ID NO: 184 (H28, H42) y una región variable de cadena ligera que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 202, CDR2 de SEQ ID NO: 170 y CDR3 de SEQ ID NO: 193 (L17); (3) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 176, CDR2 de SEQ ID NO: 197, CDR3 de SEQ ID NO: 184 (H34, H46) y una región variable de cadena ligera que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 202, CDR2 de SEQ ID NO: 170 y CDR3 de SEQ ID NO: 193 (L17); (4) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 9, CDR2 de SEQ ID NO: 198 y CDR3 de SEQ ID NO: 184 (H57, H78) y una región variable de cadena ligera que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 202, CDR2 de SEQ ID NO: 170 y CDR3 de SEQ ID NO: 193 (L17); (5) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 176, CDR2 de SEQ ID NO: 198 y CDR3 de SEQ ID NO: 184 (H71, H92) y una región variable de cadena ligera que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 202, CDR2 de SEQ ID NO: 170 y CDR3 de SEQ ID NO: 193 (L17); y (6) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 9, CDR2 de SEQ ID NO: 199 y CDR3 de SEQ ID NO: 184 (H97, H98) y una región variable de cadena ligera que comprende CDR1 de SEQ ID NO: 203, CDR2 de SEQ ID NO: 170 y CDR3 de SEQ ID NO: 193 (L50).

Description

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ejemplos preferidos incluyen sustitución de Lys en la posición 14 por Gln, Lys en la posición 16 por Gln y Gly en la posición 17 por Asp.
Sustitución de Gln, Lys, Lys y Gly en las posiciones 13, 14, 16 y 17, respectivamente, en la CDR2 de cadena pesada de SEQ ID NO: 10 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos incluyen sustitución de Gln en la posición 13 por Asp, Lys en la posición 14 por Gln, Lys en la posición 16 por Gln y Gly en la posición 17 por Asp.
Sustitución de Ser en la posición 10 en la CDR2 de cadena pesada de SEQ ID NO: 10 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Asp.
Sustitución de Gln en la posición 13 en la CDR2 de cadena pesada de SEQ ID NO: 10 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Pro.
Sustitución de Tyr en la posición 3 en la CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Leu.
Sustitución de Met en la posición 10 en la CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Leu.
Sustitución de Asp en la posición 11 en la CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Glu.
Sustitución de Tyr en la posición 12 en la CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Thr y Ser.
Sustitución de Met, Asp y Tyr en las posiciones 10, 11 y 12, respectivamente, en la CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos incluyen sustitución de Met en la posición 10 por Leu, Asp en la posición 11 por Glu y Tyr en la posición 12 por Thr.
Sustitución de Asp y Tyr en las posiciones 11 y 12, respectivamente, en la CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos incluyen sustitución de Asp en la posición 11 por Glu y Tyr en la posición 12 por Thr.
Sustitución de Tyr, Asp y Tyr en las posiciones 3, 11 y 12, respectivamente, en la CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos incluyen sustitución de Tyr en la posición 3 por Leu, Asp en la posición 11 por Glu y Tyr en la posición 12 por Thr o Ser.
Sustitución de Arg en la posición 1 en la CDR1 de cadena ligera de SEQ ID NO: 13 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Gln.
Sustitución de Asn en la posición 5 en la CDR1 de cadena ligera de SEQ ID NO: 13 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Asp.
Sustitución de Arg y Asn en las posiciones 1 y 5, respectivamente, en la CDR1 de cadena ligera de SEQ ID NO: 13 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos incluyen sustitución de Arg en la posición 1 por Gln y Asn en la posición 5 por Asp.
Sustitución de Ser en la posición 8 en la CDR1 de cadena ligera de SEQ ID NO: 13 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Arg.
Sustitución de Leu en la posición 10 en la CDR1 de cadena ligera de SEQ ID NO: 13 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen Val.
Sustitución de Ser y Leu en las posiciones 8 y 10, respectivamente, en la CDR1 de cadena ligera de SEQ ID NO: 13 por otro aminoácido. El aminoácido después de la sustitución no está particularmente limitado pero los ejemplos preferidos incluyen sustitución de Ser en la posición 8 por Arg y Leu en la posición 10 por Val.
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mutantes que tienen propiedades deseadas (Sato, K. et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
Se usan regiones constantes (C) de anticuerpos humanos para las de anticuerpos humanizados. Por ejemplo, se usan C1, C2, C3, C4, C, C, C1, C2 yC para las cadenas H; y se usan C yC para las cadenas L. La secuencia de aminoácidos de C se muestra en SEQ ID NO: 58, y la secuencia de nucleótidos que codifica para esta secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO: 57. La secuencia de aminoácidos de C1 se muestra en SEQ ID NO: 60, y la secuencia de nucleótidos que codifica para esta secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO: 59. La secuencia de aminoácidos de C2 se muestra en SEQ ID NO: 62, y la secuencia de nucleótidos que codifica para esta secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO: 61. La secuencia de aminoácidos de C4 se muestra en SEQ ID NO: 64, y la secuencia de nucleótidos que codifica para esta secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO: 63. Además, pueden modificarse regiones C de anticuerpos humanos para mejorar la estabilidad de anticuerpos o la producción de anticuerpos. Las regiones C de anticuerpos humanos modificadas incluyen, por ejemplo, las regiones C descritas a continuación en el presente documento. Los anticuerpos humanos usados para la humanización pueden ser de cualquier isotipo tal como IgG, IgM, IgA, IgE o IgD; sin embargo, se usa preferiblemente IgG en la presente invención. IgG que puede usarse incluye IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, y similares.
Además, tras prepararse un anticuerpo humanizado, los aminoácidos en la región variable (por ejemplo, CDR y FR) y la región constante del anticuerpo humanizado pueden delecionarse, añadirse, insertarse y/o sustituirse por otros aminoácidos. Los anticuerpos tal como se dan a conocer en el presente documento también incluyen tales anticuerpos humanizados con sustituciones de aminoácidos y similares.
El origen de CDR de un anticuerpo humanizado no está particularmente limitado, y puede ser cualquier animal. Por ejemplo, es posible usar las secuencias de anticuerpos de ratón, anticuerpos de rata, anticuerpos de conejo, anticuerpos de camello, y similares. Se prefieren secuencias de CDR de anticuerpos de ratón.
En general, es difícil humanizar anticuerpos reteniendo al mismo tiempo las actividades de neutralización y unión de los anticuerpos originales. La presente invención, sin embargo, tuvo éxito en obtener anticuerpos humanizados que tienen las actividades de neutralización y/o unión equivalentes a las de los anticuerpos de ratón originales. Los anticuerpos humanizados son útiles cuando se administran a seres humanos para los fines terapéuticos, debido a que presentan inmunogenicidad reducida en el cuerpo humano.
Los ejemplos preferidos de los anticuerpos humanizados anti-NR10 tal como se da a conocer en el presente documento incluyen, por ejemplo:
(a)
anticuerpos humanizados que comprenden una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 (H0-VH);
(b)
anticuerpos humanizados que comprenden una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 112 (H1-VH);
(c)
anticuerpos humanizados que comprenden una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 52 (L0-VL);
(d)
anticuerpos humanizados que comprenden una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 (H0-VH) y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 52 (L0-VL); y
(e)
anticuerpos humanizados que comprenden una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 112 y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 52.
La región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 (H0-VH), la región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 112 y la región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 52 (L0-VL) pueden tener una sustitución, deleción, adición y/o inserción de uno o más aminoácidos. La sustitución, deleción, adición y/o inserción de aminoácidos puede hacerse en cualquiera o ambas de las CDR y FR.
Por tanto, otras realizaciones preferidas del anticuerpo humanizado anti-NR10 tal como se da a conocer en el presente documento incluyen, por ejemplo:
(f)
anticuerpos que comprenden una región variable de cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos en la que uno o más aminoácidos se sustituyen, delecionan, añaden y/o insertan en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 (H0-VH);
(g)
anticuerpos que comprenden una región variable de cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos en la que uno o más aminoácidos se sustituyen, delecionan, añaden y/o insertan en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 112 (H1-VH);
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que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 116 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Lys en la posición 16 de CDR2 (SEQ ID NO: 10) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Gln (SEQ ID NO: 117). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 117 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Gly en la posición 17 de CDR2 (SEQ ID NO: 10) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Asp (SEQ ID NO: 118). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 118 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Lys en la posición 16 y Gly en la posición 17 de CDR2 (SEQ ID NO: 10) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Gln y Asp, respectivamente (SEQ ID NO: 119). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 119 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Lys en la posición 14, Lys en la posición 16 y Gly en la posición 17 de CDR2 (SEQ ID NO: 10) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Gln, Gln y Asp, respectivamente (SEQ ID NO: 167). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 171 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Gln en la posición 13, Lys en la posición 14, Lys en la posición 16 y Gly en la posición 17 de CDR2 (SEQ ID NO: 10) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Asp, Gln, Gln y Asp, respectivamente (SEQ ID NO: 172). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 172 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Ser en la posición 10 de CDR2 (SEQ ID NO: 10) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Asp (SEQ ID NO: 177). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 177 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Gln en la posición 13 de CDR2 (SEQ ID NO: 10) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Pro (SEQ ID NO: 178). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 se sustituye por CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 178 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Tyr en la posición 3 de CDR3 (SEQ ID NO: 11) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Leu (SEQ ID NO: 179). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 se sustituye por CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 179 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Met en la posición 10 de CDR3 (SEQ ID NO: 11) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Leu (SEQ ID NO: 180). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 se sustituye por CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 180 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Asp en la posición 11 de CDR3 (SEQ ID NO: 11) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Glu (SEQ ID NO: 181). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 se sustituye por CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 181 en una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 50 ó 112.
Sustitución de Tyr en la posición 12 de CDR3 (SEQ ID NO: 11) en la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 ó 112 por Thr (SEQ ID NO: 182). Por tanto, se dan a conocer regiones variables de cadena pesada en las que CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 se sustituye por CDR3 que tiene la secuencia
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