ES2552734T3 - Compuestos para usar en el tratamiento del cáncer - Google Patents

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ES2552734T3 ES08863324.3T ES08863324T ES2552734T3 ES 2552734 T3 ES2552734 T3 ES 2552734T3 ES 08863324 T ES08863324 T ES 08863324T ES 2552734 T3 ES2552734 T3 ES 2552734T3
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Tino Kurz
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I,**Fórmula** para usar como un compuesto con capacidad para matar células cancerígenas en el tratamiento de cáncer, en donde X representa CH o N, cada R1 representa independientemente hidrógeno o -CH2COR5; R5 representa hidroxi, opcionalmente alcoxi hidroxilado, amino o alquilamido; cada R2 representa independientemente un grupo ZYR6; Z representa un enlace, o un grupo alquileno u oxoalquileno C1-3 opcionalmente sustituido por un grupo R7; Y representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo NR6; R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo COOR8, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de COOR8, CONR8 2, NR8 2, OR8, >=NR8, >=O, OP(O)(OR8)R7 y OSO3M; R7 es hidroxi, un grupo alquilo o aminoalquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado; R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado; M es un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo alquileno C1-8, un grupo 1,2-cicloalquileno, o un grupo 1,2-arileno, opcionalmente sustituido con R7; y cada R4 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-3.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos para usar en el tratamiento del cancer Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto para el uso en el tratamiento del cancer. La invencion tambien se refiere al uso del compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. Tambien se describe un metodo de tratamiento del cancer en el cuerpo humano o no humano en donde dicho metodo comprende administrar a dicho cuerpo un compuesto como se menciona anteriormente. La invencion ademas se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto mencionado anteriormente y un compuesto que tiene capacidad cito-protectora. La invencion tambien se refiere al uso de la composicion farmaceutica en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
Antecedentes
Los documentos EP0910360, US6147094, EP0936915, US6258828, EP1054670, US6310051, EP1060174, US6391895, describen el uso de agentes quelantes basados en dipiridoxilo y sus quelatos metalicos y el uso de ciertos compuestos que contienen manganeso, en particular quelatos de manganeso, en medicina. Tambien se describe el uso de dichos compuestos como agentes protectores celulares en terapia de cancer. Los documentos citados anteriormente describen que ciertos agentes quelantes, en particular agentes quelantes basados en dipiridoxilo y acido aminopolicarboxflico, y sus quelatos metalicos son efectivos en el tratamiento o prevencion de cardiotoxicidad inducida por antraciclina, lesiones inducidas por isquemia-reperfusion y aterosclerosis. Los agentes quelantes basados en dipiridoxilo y sus quelatos con metales trivalentes se han descrito anteriormente por Taiferro (Inorg. Chem. 1984; 23:1183-1192).
DPDP (acido N,N'-bis-(piridoxal-5-fosfato)-etilendiamina-N,N'-diacetico), y el equivalente desfosforilado PLED (acido N,N'-dipiridoxil-etilendiamina-N,N'-diacetico) son compuestos de dipiridoxilo capaces de quelatar metales. Se ha descrito anteriormente que los quelatos de manganeso de estos compuestos, MnDPDP y su equivalente desfosforilado MnPLED, poseen actividad antioxidante catalftica, es decir, una actividad mimetica superoxido dismutasa (SOD). Se ha mostrado que estos compuestos tienen un efecto protector en las celulas normales, por ejemplo, frente al farmaco citostatico doxorubicina y la isquemia-reperfusion. Es la actividad mimetica SOD, que es una propiedad inherente del manganeso con actividad redox (Mn2+/Mn3+) unido a DPDP/PLED (Brurok et al., Biochem Biophys Res Commun. 1999; 254:768-721), lo que explica los efectos protectores. Por consiguiente, Brurok y colaboradores (1999) han mostrado que el complejo metalico de PLED pierde su actividad catalftica despues de sustituir el manganeso con actividad redox con zinc sin actividad redox (Zn2+).
Laurent et al. (Cancer Res. 2005; 6:948-56) y Alexandre et al., (J Natl Cancer Inst. 2006; 98:236-44) han descrito recientemente que MnDPDP (equivalente al agente de contraste MRI listo para usar Teslascan) no solo aumento la supervivencia de celulas normales sino que tambien aumento la muerte de celulas cancengenas durante el tratamiento citostatico, por ejemplo, con oxaliplatino. Los farmacos citostaticos pueden provocar muerte de celulas cancengenas elevando el H2O2 intracelular e induciendo la apoptosis. La hipotesis de Laurent et al., fue que MnDPDP debido a su actividad mimetica SOD elevo el H2O2 intracelular y por tanto actuo en sinergia con los farmacos citostaticos. Como el nivel basal de H2O2 es mucho menor en celulas normales comparado con las celulas cancengenas, los autores sugirieron que la elevacion de un nivel bajo de H2O2 indujo la supervivencia celular en celulas normales. Sugirieron ademas que la elevacion desde un nivel basal mucho mayor de H2O2 en las celulas cancengenas al mismo tiempo dio por resultado la senalizacion apoptotica y por tanto la muerte celular. Por consiguiente, estos autores sugirieron que ambos de estos efectos, es decir, el aumento en la muerte de celulas cancengenas y la supervivencia de celulas normales, se provocaron por la actividad mimetica SOD de MnDPDP, una actividad que es absolutamente dependiente del manganeso con actividad redox. Se ha mostrado tambien que la inyeccion intravenosa tanto del compuesto parental MnDPDP como de su metabolito MnPLED en ratones elevo la proteccion frente a ciertos farmacos citostaticos (documentos EP0910360 y US6147094).
Cuando MnDPDP se inyecta de forma intravenosa en seres humanos aproximadamente el 70% del manganeso administrado se libera. Para el uso de formacion de imagenes diagnosticas y para el uso terapeutico ocasional, la disociacion de manganeso de MnDPDP no representa un problema grave. Sin embargo, para el uso mas frecuente la toxicidad de manganeso acumulada puede representar un serio problema toxicologico, particularmente cuando llega a neurotoxicidad (Crossgrove & Zheng; NMR Biomed. 2004; 17:544-53). Asf, para uso terapeutico frecuente, como en tratamiento de cancer, los compuestos que disocian manganeso debenan evitarse.
Un numero de agentes anti-tumorales se asocian con efectos secundarios adversos. Paclitaxel, por ejemplo, es uno de dichos farmacos citostaticos que ha mostrado actividad anti-neoplasica frente a una variedad de tejidos malignos, que incluyen los de mama. Sin embargo, a las dosis necesarias para tener un efecto anti-neoplasico, el paclitaxel tiene un numero de efectos secundarios adversos que incluyen irregularidades cardiovasculares ademas de toxicidad hematologica y gastrointestinal. El oxaliplatino, en particular en combinacion con 5-fluorouracilo (5-FU), es otro ejemplo de un farmaco citostatico que es efectivo en el tratamiento de cancer colorrectal pero su uso esta restringido por efectos secundarios adversos severos, en particular toxicidad hematologica y neurotoxicidad. Los
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efectos secundarios severos tambien restringen el uso de terapia de radiacion en cancer. D1 (documento US 2007/148154 A1) describe el uso de un mimetico de superoxido dismutasa y glutation reductasa en la produccion de un medicamento anti-cancengeno, y en particular una mejora de la citotoxicidad anti-tumoral de oxaliplatino para Teslascan. Teslascan es la formulacion lista para usar de mangafodipir (Dipiridoxil-difosfato de manganeso (MnDPDP)) que tambien contiene acido ascorbico.
Hay por tanto una necesidad medica no satisfecha por encontrar nuevos farmacos quimioterapeuticos con menos efectos secundarios, ademas de encontrar metodos para proteger las celulas normales frente a lesiones provocadas por el tratamiento del cancer.
Descripcion de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto con capacidad para matar celulas cancengenas para el uso en el tratamiento del cancer. La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. Tambien se describe una composicion farmaceutica que comprende el compuesto mencionado anteriormente y un segundo compuesto que tiene una capacidad cito- protectora, es decir, la capacidad para proteger celulas normales durante el tratamiento del cancer de los efectos secundarios provocados por los farmacos quimioterapeuticos y la radiacion. Tambien se proporciona el uso de una composicion farmaceutica segun la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
Un primer aspecto de la invencion se dirige a un compuesto de Formula I
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para el uso en el tratamiento del cancer, en donde
X representa CH o N,
cada R1 representa independientemente hidrogeno o -CH2COR5;
R5 representa hidroxi, opcionalmente alcoxi hidroxilado, amino o alquilamido;
cada R2 representa independientemente un grupo ZYR6, Z representa un enlace, o un grupo alquileno u oxoalquileno C1-3 opcionalmente sustituido por un grupo R7;
Y representa un enlace, un atomo de oxfgeno o un grupo NR6;
R6 es un atomo de hidrogeno, un grupo COOR8, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de COOR8, CONR82, NR82, OR8, =NR8, =O, OP(O)(OR8)R7 y OSO3M;
R7 es hidroxi, un grupo alquilo o aminoalquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado;
R8 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado;
M es un atomo de hidrogeno;
R3 representa un grupo alquileno C1-8, preferiblemente un grupo alquileno C1-6, por ejemplo uno C2-4, un grupo 1,2- cicloalquileno, o un grupo 1,2-arileno, opcionalmente sustituido con R7; y cada R4 representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-3.
En una realizacion de la invencion R5 es hidroxi, alcoxi C1-8, etilenglicol, glicerol, amino o alquil C1-8 amido;
Z es un enlace o un grupo seleccionado de CH2, (CH2)2, CO, CH2CO, CH2CH2CO o CH2COCH2; Y es un enlace;
R8 es un grupo alquilo mono o poli(hidroxi o alcoxilado) o un grupo de la formula OP(O)(OR8)R7; y R7 es hidroxi, o un grupo alquilo o aminoalquilo no sustituido.
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En otra realizacion de la invencion R3 es etileno y cada grupo R1 representa -CH2COR5 en que R5 es hidroxi.
En aun otra realizacion de la invencion el compuesto de Formula I es acido N,N'-dipiridoxiletilenodiamina-N,N'- diacetico (PLED).
En una realizacion adicional de la invencion el compuesto de Formula I es acido N,N'-bis-(piridoxal-5-fosfato)- etilenodiamina-N,N'-diacetico (DPDP).
En otra realizacion de la invencion se describe el uso de un compuesto de Formula I, como se define anteriormente, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. El cancer puede ser cualquier tipo de cancer, por ejemplo, leucemia, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer hepatico y metastasis de los mismos. El medicamento puede comprender vehuculos o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Un segundo aspecto de la invencion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende un primer compuesto de Formula I, como se define anteriormente, y un segundo compuesto que tiene una capacidad cito-protectora.
En otra realizacion de la invencion el segundo compuesto comprendido en la composicion farmaceutica es un quelato metalico que comprende un compuesto de Formula I como se define anteriormente.
En aun otra realizacion de la invencion el quelato metalico comprendido en la composicion farmaceutica tiene un
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valor Ka preferiblemente en el intervalo de 10 a 10 , mas preferiblemente en el intervalo de 10 a 10 y lo mas preferiblemente en el intervalo de 1012 a 1020.
En una realizacion aun adicional de la invencion el quelato metalico comprendido en la composicion farmaceutica tiene un valor Ka menor que el valor Ka de un quelato de hierro (Fe3+) que comprende un compuesto de Formula I como se define anteriormente, mediante un factor de al menos 103.
En aun otra realizacion de la invencion el metal en el quelato metalico comprendido en la composicion farmaceutica es manganeso (Mn o Mn ) o cobre (Cu o Cu ).
En otra realizacion de la invencion el primer compuesto de la composicion farmaceutica es acido N,N'-dipiridoxil- etilendiamina-N,N'-diacetico y el segundo compuesto es un quelato metalico que comprende acido N,N'-dipiridoxil- etilendiamina-N,N'-diacetico. El metal en el quelato metalico es preferiblemente manganeso o cobre.
En una realizacion preferida de la invencion el primer compuesto de la composicion farmaceutica es acido N,N'-bis- (piridoxal-5-fosfato)-etilendiamina-N,N'-diacetico y el segundo compuesto es un quelato metalico que comprende acido N,N'-dipiridoxil-etilendiamina-N,N'-diacetico. El metal en el quelato metalico es preferiblemente manganeso o cobre.
En una realizacion adicional de la invencion el segundo compuesto de la composicion farmaceutica segun la invencion puede constituir preferiblemente el 1/100 a 99/100 del primer compuesto, en una base molar.
En aun una realizacion adicional de la invencion se proporciona la composicion farmaceutica segun la invencion para el uso en el tratamiento del cancer.
En un cuarto aspecto de la invencion se proporciona el uso de una composicion farmaceutica segun la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. El cancer puede ser cualquier tipo de cancer, por ejemplo, leucemia, cancer de mama, cancer de colon, cancer hepatico y metastasis de los mismos.
En otra realizacion de la invencion se proporciona el uso de una composicion farmaceutica segun la invencion, en donde el medicamento comprende ademas vehfculos o excipientes farmaceuticamente aceptables.
La invencion debena entenderse tambien que incluye el uso de la composicion farmaceutica segun la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
Los compuestos de Formula I como se definen anteriormente para el uso en la invencion debena entenderse que son compuestos terapeuticamente activos y fisiologicamente preferidos.
Como se usa en esta memoria, los terminos “alquilo” y “alquileno” incluyen hidrocarburos saturados e insaturados, de cadena lineal y ramificada. El termino “1,2-cicloalquileno” incluye los grupos cicloalquileno tanto cis como trans y grupos cicloalquileno sustituidos con alquilo que tienen de 5-8 atomos de carbono. El termino “1,2-arileno” incluye grupos fenilo y naftilo y derivados sustituidos con alquilo de los mismos que tienen de 6 a 10 atomos de carbono.
A menos que se especifique otra cosa, cualquier resto alquilo, alquileno o alquenilo puede contener de forma conveniente de 1 a 20, preferiblemente 1-8, mas preferiblemente 1-6 y especialmente preferiblemente 1-4 atomos de carbono.
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Los restos cicloalquilo, arilo y aralquilo pueden contener de forma conveniente 3-18, preferiblemente 5-12 y especialmente preferiblemente 5-8 atomos anulares. Se prefieren los restos arilo que comprenden grupos fenilo o naftilo. Como grupos aralquilo, se prefieren fenil alquilo C1-8, especialmente bencilo.
Donde los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por grupos hidroxilo, esto puede ser monosustitucion o polisustitucion y, en el caso de polisustitucion, los sustituyentes alcoxi y/o hidroxilo pueden transportarse por sustituyentes alcoxi.
En la Formula I, R5 es preferiblemente hidroxilo, alcoxi Ci-8, etilenglicol, glicerol, amino o alquil Ci-8 amido. Preferiblemente cada grupo R1 representa -CH2COR5 en que R5 es hidroxi.
En el compuesto de Formula I, Z es preferiblemente un enlace o un grupo seleccionado de CH2, (CH2)2, CO, CH2CO, CH2CH2CO o CH2COCH2. Preferiblemente, Y representa un enlace.
El compuesto de Formula I puede tener los mismos o diferentes grupos R2 en los dos anillos piridilo y estos pueden estar unidos a las mismas o diferentes posiciones anulares. Sin embargo, se prefiere especialmente que la sustitucion sea en las posiciones 5 y 6, lo mas especialmente la posicion 6, es decir, para al grupo hidroxilo. El compuesto en que los grupos R2 son identicos e identicamente localizados, por ejemplo, 6,6', se prefiere especialmente.
Se prefieren como grupo R6 grupos alquilo mono o poli(hidroxi o alcoxilados) o un grupo de la formula OP(O)(OR8)R7.
R7 es preferiblemente hidroxilo o un grupo alquilo o aminoalquilo no sustituido.
Identidades particularmente preferidas para el grupo R2 incluyen grupo CHR7OCO(CH2)xPh y CHR7OCO(CH2CO)xPh (en donde x es 1 a 3), CHR7OCOBu‘, CH2N(H)R6', CH2N(H)R6', N(H)R6', N(R6')2, CH2OH, CH2OR6', COOR6', CON(H)R6', CON(R6')2 o OR6' (donde R6' es un grupo alquilo mono o polihidroxilado, preferiblemente C1-4, especialmente preferiblemente C1-3), (CH2)nCOOR7' (en donde n es 1 a 6), COOR7' (donde R7' es un alquilo C1-4, preferiblemente C1.3, especialmente preferiblemente un grupo metilo), CH2OSO3-M, CH2CH2COOH,
CH2OP(O)(OH)(CH2)3NH2, CH2OP(O)(OH)CH3 o CH2OP(O)(OH)2. Aun mas preferiblemente, R2 representa un grupo de la formula CH2OP(O)(OH)2.
Se prefieren particularmente compuestos de Formula I en que R3 es etileno y R2 tiene cualquiera de las identidades enumeradas anteriormente.
La composicion farmaceutica de la presente invencion y los preparados incluidos en el kit de la presente invencion pueden formularse con auxiliares de formulacion farmaceuticos o veterinarios convencionales, por ejemplo estabilizadores, antioxidantes, agentes de ajuste de osmolalidad, tampones, agentes de ajuste de pH, etc. y pueden estar en una forma adecuada para administracion parenteral o enteral, por ejemplo inyeccion o infusion. Asf la composicion farmaceutica de la presente invencion puede estar en una forma de administracion farmaceutica convencional tal como un comprimido, capsula, polvo, disolucion, suspension, dispersion, jarabe, supositorio, etc.
Los compuestos de Formula I y los quelatos metalicos que comprenden los compuestos de Formula I pueden formularse por tanto para la administracion usando vehfculos y/o excipientes fisiologicamente aceptables de una manera bien conocida por los expertos en la tecnica. Los compuestos de Formula I y los quelatos metalicos que comprenden los compuestos de Formula I pueden suspenderse o disolverse por ejemplo en un medio acuoso, opcionalmente con la adicion de excipientes farmaceuticamente aceptables.
El medicamento y la composicion farmaceutica segun la presente invencion puede administrarse por diversas rutas, por ejemplo, de forma oral, transdermica, rectal, intratecal, topica o por medios de inhalacion o inyeccion, en particular inyeccion subcutanea, intramuscular, intraperitoneal o intravascular. Otras rutas de administracion pueden concebirse si aumentan la efectividad, la biodisponibilidad o la tolerancia de los productos. La ruta mas apropiada puede elegirse por los expertos en la tecnica segun la formulacion usada.
La cantidad de un medicamento que inhibe el cancer administrado a un paciente es dependiente de varios factores diferentes tales como el tipo de cancer, la edad y peso del paciente, etc, y el medico que atiende seguira el tratamiento para ajustar las dosis si es necesario en base a los ensayos de laboratorio.
Generalmente las dosis de los compuestos activos, es decir, primer y segundo compuesto, en la composicion farmaceutica segun la invencion comprendera entre 0,01 pmoles de los compuestos por kilogramo del peso corporal del paciente a 100 pmoles del compuesto por kilogramo del peso corporal del paciente.
La composicion farmaceutica de la invencion puede comprender asf un compuesto de Formula I, en particular DPDP o sus equivalentes desfosforilados DPMP y PLED, que representa un metodo para tratar diversas enfermedades de cancer, solas o en combinacion con otros farmacos citostaticos o radioterapia.
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Donde el segundo compuesto transporta una carga total puede usarse de forma conveniente en forma de una sal con un contraion fisiologicamente aceptable, por ejemplo un cation amonio, amonio sustituido, metal alcalino o metal alcalinoterreo (por ejemplo, calcio) o un anion que deriva de un acido organico o inorganico. A este respecto, las sales de meglumina se prefieren particularmente.
Los agentes terapeuticos de la presente invencion pueden formularse con auxiliares de formulacion farmaceutica o veterinaria convencionales, por ejemplo estabilizantes, antioxidantes, agentes de ajuste de osmolalidad, agentes edulcorantes, etc.
Como se describe anteriormente la invencion proporciona un compuesto de Formula I como se define anteriormente para el uso en el tratamiento del cancer. Cuando los actuales inventores compararon MnDPDP y DPDP encontraron de forma sorprendente que DPDP era mas eficaz que MnDPDP en su capacidad para matar celulas cancengenas y concluyeron que la capacidad para matar celulas cancengenas descrita anteriormente de MnDPDP es una propiedad inherente de DPDP. La invencion proporciona asf un nuevo compuesto para el uso en el tratamiento de cancer mientras se evita el problema de toxicidad relacionada con la liberacion de manganeso.
El compuesto puede usarse tambien, como se menciona anteriormente, en combinacion con un segundo compuesto que tiene capacidad cito-protectora. En una realizacion de la invencion se describe el uso de un quelato metalico que comprende el compuesto de Formula I como el compuesto que tiene la capacidad cito-protectora. Este quelato metalico se encuentra sorprendentemente que es mucho mas estable que MnDPDP y el problema de la liberacion de metal se evita por tanto. Una combinacion de farmacos adecuada para el tratamiento del cancer se presenta ast
La estabilidad de MnDPDP despues de la administracion en el hombre esta gobernada segun la tecnica anterior principalmente por las constantes de estabilidad entre DPDP y Mn2+ y otros metales competidores, principalmente Zn2+ sin actividad redox que tiene mayor afinidad por DPDP que Mn2+ (Rocklage et al., Inorg Chem 1989; 28:477485 y Toft et al., Acta Radiol 1997; 38:677-689). Despues de inyeccion intravenosa en el hombre, ademas de la disociacion de Mn2+, los dos fosfatos se hidrolizan de DPDP, dando lugar a PLED. Poco despues de la inyeccion intravenosa aproximadamente el 30% del MnDPDP inyectado se transforma en MnPLED, y segun la tecnica anterior (Toft et al., 1997) Mn2+ se disociara tambien de PLED, de hecho mas facilmente que de DPDP. Dicho comportamiento de MnPLED esta altamente soportado por las constantes de estabilidad presentadas en la bibliograffa (Rocklage et al., 1989).
Sin embargo, la reinterpretacion de resultados publicados anteriormente puede sugerir de hecho que MnPLED es mucho mas estable que MnDPDP (en relacion con la estabilidad del metal) durante condiciones in vivo. Si los datos de concentracion en plasma humano tomados a partir del estudio por Toft et al. 1997 se recalculan, se ve que la desaparicion de MnDPDP y sus 5 metabolitos del plasma van aproximadamente paralelos a los de MnPLED entre 30 y 60 minutos (despues de la fase de distribucion inicial). Todos estos compuestos se eliminan del cuerpo a traves de la excrecion renal, y si el manganeso se disocia de MnPLED se esperana que estos dos procedimientos divergieran durante ese periodo de tiempo. Este descubrimiento puede sugerir que MnPLED es estable durante las condiciones in vivo.
Tomando las constantes de estabilidad presentadas para Mn2+ y Fe3+ en consideracion, los resultados en el Ejemplo 3 soportan adicionalmente bastante claramente la sugerencia paradojica de que MnPLED es mucho mas estable que MnDPDP cuando sucede la disociacion de Mn2+. Ademas puede anticiparse a partir de los datos farmacocineticos que las celulas y tejidos diana no estaran expuestos a concentraciones mayores que 5 |jM de MnPLED, es decir, concentraciones donde MnPLED se espera que sea estable.
La presente invencion muestra que MnPLED es mucho mas estable que MnDPDP, y lo mas importante, usando MnPLED en vez de su sustancia madre MnDPDP, puede ser posible eludir el serio problema toxicologico del manganeso evidente en el uso terapeutico frecuente en el hombre.
Debena enfatizarse ademas que el pretratamiento con MnPLED en ratones ha mostrado ser aproximadamente 100 veces mas eficaz que MnDPDP (documentos EP0910360 y US6147094). Esto sugiere que la dosis de MnPLED podna disminuirse considerablemente en comparacion con MnDPDP, lo que reducina mas el potencial toxicologico de la composicion farmaceutica, y aumentana por tanto mas el mdice terapeutico. Ademas, una dosis menor de MnPLED (3 jmoles/kg) que el empleado en la formacion de imagenes diagnosticas mejoradas por MnDPDP (5-10 jmoles/kg) se ha mostrado que reduce el tamano del infarto en cerdos (Karlsson et al., Acta Radiol 2001; 42:540547), y dosis incluso mucho menores se ha demostrado que son efectivas en el mismo modelo animal (datos no publicados).
De forma interesante, MnDPDP no redujo el tamano del infarto en cerdos. Esto es debido presumiblemente a una sustitucion mucho mas rapida de manganeso por zinc en cerdos en comparacion con el hombre. Diez minutos despues de la inyeccion de MnDPDP todo el manganeso se ha sustituido con zinc (Karlsson et al., 2001), lo que difiere del hombre (y alguna otra especie investigada) donde aproximadamente el 30% del manganeso inyectado permanece unido al quelador durante una considerable cantidad de tiempo. Como se menciona anteriormente, la proteccion de celulas normales, en este caso celulas de miocardio, es dependiente del manganeso con actividad redox. Segun la tecnica anterior (Rocklage et al., 1989), la constante de estabilidad entre Mn2+ y DPDP es 15,10
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(logK), mientras que la constante de estabilidad entre Zn2+ y DPDP es 18,95, es dedr, Mn2+ disocia aproximadamente 1000 veces mas facilmente que Zn2+ del DPDP. Las correspondientes constantes de estabilidad entre Mn2+ y PLED y Zn2+ y PLED son 12,56 y 16,68, respectivamente, es decir, Mn2+ una vez mas disocia aproximadamente 1000 veces mas facilmente que Zn2+. A partir de esto y el esquema metabolico publicado (Toft et al., 1997) no se esperana ninguna gran diferencia en estabilidad entre MnDPDP y MnPLED, con respecto al intercambio de manganeso por zinc, despues de la administracion en cerdos. La reduccion de infarto mencionado anteriormente vista despues de la administracion de MnPLED, aunque no despues de MnDPDP, es por tanto un descubrimiento paradojico. Sin embargo, la presente invencion como se ejemplifica en el Ejemplo de Patente 3 consigue una explicacion razonable a la paradoja, a saber que MnPLED es un complejo mas estable que MnDPDP, y lo mas importante, resuelve los problemas toxicologicos de inestabilidad del manganeso.
Una ventaja de combinar la actividad anti-cancengena de DPDP con la actividad cito-protectora de MnPLED con respecto a las celulas y tejidos normales puede ejemplificarse mediante el problema de usar dexrazoxano como un agente cardioprotector frente a la cardiotoxicidad inducida por antraciclina. Aunque dista de ser evidente, el dexrazoxano no esta recomendado al principio de la terapia con antraciclina en pacientes con cancer de mama metastatico por la posibilidad de reducir el efecto anti-cancengeno de las antraciclinas (Yeh et al., Circulation 2004; 109:3122-3132). Sin embargo, como se ha demostrado para MnDPDP por los actuales inventores y otros, los datos preclmicos muestran bastante claramente que no es un problema cuando llega a nuestra aproximacion. Una explicacion concebible a esto es las dos actividades distintas e inherentes de MnDPDP, a saber su actividad anti- cancengena y su actividad citoprotectora, y que en nuestra invencion se ha separado adicionalmente en dos entidades qmmicas distintas, a saber DPDP, que posee la actividad anti-cancengena, y MnPLED, que posee la actividad citoprotectora en celulas y tejidos normales.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Ensayo MTT en celulas SW480 de cancer de colon humano en ausencia (control) y presencia de MnDPDP, DPDP, oxaliplatino o DPDP + oxaliplatino (media±DE; n=3).
Figura 2. Ensayo MTT en celulas J774 de linfoma de murina en ausencia (control) y presencia de MnDPDP, DPDP, oxaliplatino o DPDP + oxaliplatino (media±DE; n=3).
Figura 3. El efecto citostatico de concentracion creciente de oxaliplatino en celulas SW620, HCT-8 y hTERT-RPE1 (A). El efecto citostatico de una baja concentracion de oxaliplatino solo o en combinacion con MnDPDP o DPDP en celulas SW620 (B), HCT-8 (C), hTERT-RPE1 (D) (media±DE; n=3).
Figura 4. El ensayo de Fenton en presencia de diversas concentraciones de DPDP, MnDPDP y MnPLED (media±DE; n=3).
(A) Los controles se hicieron marchar en paralelo y al final de los experimentos (media±DE; n=3).
(B) Los controles tambien incluyeron ausencia de hierro (-Fe), presencia del quelador de hierro desferrioxamina (DFO 15 |jM) o el barredor de radical hidroxilo DMSO (10% de DmSO) (media±DE; n=3).
Ejemplos
La invencion se demostrara ahora adicionalmente y se describira mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos debenan entenderse solo para ejemplificar la invencion y la invencion no debena estar limitada por ellos.
Ejemplo 1
La actividad citostatica de DPDP y MnDPDP se comparo co-incubando celulas de cancer de colon humanas (SW480) y celulas de linfoma de murina (J774) con MnDPDP, DPDP y/u oxaliplatino.
Metodo
La viabilidad de las celulas se midio usando el ensayo MTT. Brevemente, 20.000 celulas SW480 o J774 se sembraron por pocillo en un plato de 96 pocillos y se cultivaron toda la noche en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contema suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, 100 Ul/ml de penicilina y 100 jg/ml de estreptomicina a 37°C en aire humidificado con CO2 al 5%. Las celulas se expusieron entonces durante 24 h a MnDPDP 50 jM, DPDP 50 jM u oxaliplatino 10 jM a 37°C. El efecto de combinar DPDP 50 jM con oxaliplatino 10 jm en la viabilidad tambien se ensayo. La viabilidad de celulas se evaluo entonces anadiendo 5 mg/ml de metiltiazolotetrazolio (MTT) a una concentracion final de 0,5 mg/ml e incubando las celulas durante unas 4 h mas a 37°C. El formazano azul que se forma por deshidrogenasas mitocondriales de celulas viables se disolvio entonces durante la noche a 37°C anadiendo SdS al 10% y HCl 10 mM a una concentracion final de SDS al 5% y HCl 5 mM. Finalmente, la absorbancia de la disolucion se leyo a 570 nm con una referencia a 670 nm en un lector de microplato Spectramax 340 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) conectado a un ordenador Apple Macintosh que ejecuta el programa Softmax Pro V1.2.0 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA).
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Resultados
La actividad citostatica de DPDP 50 jM fue significativamente mas eficaz estad^sticamente que la de MnDPDP 50 |jM en celulas SW480 de colon humano (ensayo t no pareado) (Figura 1). Hubo una tendencia, aunque no significativa estad^sticamente (p<0,07), que DPDp en combinacion con oxaliplatino era mas potente que el oxaliplatino solo en las celulas SW480. La actividad citostatica correspondiente de MnDPDP 50 jM y DPDP 50 jM en celulas J774 de linfoma de murina se presenta en la Figura 2, y como es obvio a partir de esta figura, DPDP fue significativamente mas eficaz para matar las celulas de linfoma que MnDPDP. Ademas, DPDP en combinacion con oxaliplatino fue significativamente mas eficaz que oxaliplatino solo.
Conclusion
Cuando MnDPDP y DPDP se compararon se encontro sorprendentemente que DPDP era mas eficaz que MnDPDP en su capacidad para matar celulas cancengenas, y se concluye que la capacidad para matar celulas cancengenas descrita anteriormente de MnDPDP es una propiedad inherente del DPDP.
Ejemplo 2
La actividad citostatica de MnDPDP o DPDP en ausencia y presencia de oxaliplatino se ensayo en celulas de adenocarcinoma humano (SW620), celulas de adenocarcinoma colorrectal ileocecal humano y celulas inmortales de telomerasa de epitelio de retina normales (hTERT-RPE1).
Metodo
Se cultivaron celulas HCT-8 en medio RPMI 1640 con piruvato sodico (1 mM) y suero de caballo al 10%. Se cultivaron SW620 en medio L-15 de Leibovitz formulado con ATCC con suero bovino fetal al 10%. Las celulas se mantuvieron a 37°C en una atmosfera humidificada que contema dioxido de carbono al 5%. Las celulas se cosecharon en la fase log para uso experimental. El ensayo de citotoxicidad por microcultivo fluorometrico (FMCA) se uso para investigar la actividad citostatica del oxaliplatino, MnDPDP o DPDP y combinaciones de los mismos. FMCA se basa en la medida de la fluorescencia generada a partir de la hidrolisis de diacetato de fluorescema (FDA) a fluorescema por celulas con membranas plasmaticas intactas. Brevemente, se prepararon recientemente platos de microvaloracion de 96 pocillos con disoluciones de farmaco por triplicado a 10 veces las concentraciones de farmaco deseadas. Las suspensiones celulares se sembraron en los platos preparados con farmaco con 20.000 celulas por pocillo y los platos se incubaron despues durante 72 h. Despues de la incubacion, los platos se lavaron, se anadio FDA, y despues de 50 min de incubacion se midio la fluorescencia generada (excitacion 480 nm) a 538 nm en un fluonmetro (Fluorostar Optima, BMG Technologies). La fluorescencia es proporcional al numero de celulas con membrana plasmatica intacta presentes en el pocillo.
Resultados
La actividad citostatica de concentraciones crecientes de oxaliplatino en celulas cancengenas (SW620 y HCT-8) y celulas normales (hTERT-RPE1) se presenta en la Figura 3A. El oxaliplatino demostro un efecto citostatico dependiente de las concentraciones en ambas lmeas de celulas cancengenas pero solo un ligero efecto a su maxima concentracion en celulas normales. Ni MnDPDP ni DPDP demostraron ningun efecto citostatico en ninguna de estas celulas (no se muestra). Sin embargo, DPDP 100 jM pero no MnDPDP potencio significativamente (ensayo t no pareado) los efectos citostaticos de una baja concentracion (8 jM) de oxaliplatino en ambas lmeas de celulas cancengenas aunque no en las celulas normales (Figura 3B-D).
Conclusion
Cuando MnDPDP y DPDP se compararon se encontro sorprendentemente que DPDP era mucho mas eficaz que MnDPDP en su capacidad para aumentar la capacidad para matar el cancer de oxaliplatino, y se concluye que la capacidad para matar celulas cancengenas descrita anteriormente de MnDPDP es una propiedad inherente del DPDP.
Ejemplo 3
Permitiendo que el quelador DPDP, los complejos metalicos MnDPDP y MnPLED compitan con el hierro en el ensayo de Fenton, se comparo la estabilidad de MnDPDP y MnPLED.
Metodo
El hierro ferrico (10 jM) se redujo parcialmente a su forma ferrosa mediante cistema (100 jM) en tampon de acetato 150 mM. Se anadio H2O2 (100 jM) para iniciar la produccion de radicales hidroxilo (HO^). El ultimo oxida H2DCF (2’,7’-diclorodihidrofluorescema no fluorescente; 5 jM) a DCF fluorescente (2’,7’-diclorofluorescema). H2DCF se obtuvo hidrolizando su ester de acetato (H2DCF-DA)]. Se usaron DMSO (10%) y DFO (10 jM) para demostrar la formacion de HO^ y la implicacion de hierro respectivamente. Se ensayaron DPDP, MnDPDP y MnPLED a diversas
concentraciones por su capacidad quelante del hierro. La fluorescencia se midio en un lector de Fluorescencia de Microplato FL600 (Bio-Tek, Winooski, VT, U.S.A.) a ex 485 nm y em 530 nm.
Resultados
La Figura 4 demuestra que DPDP inhibio la reaccion de Fenton de una manera dependiente de la dosis; la inhibicion 5 comenzo a 0,1 pM y se completo a 10 pM. El patron inhibidor esta de acuerdo con la alta afinidad presentada de DPDP para hierro ferrico (logK=33,52). Sin embargo, en el caso de MnPLED no fue evidente la inhibicion hasta e incluyendo una concentracion de 5 pM aunque a 10 pM la inhibicion se completo. La capacidad quelante del hierro de MnDPDP fue significativamente mayor que la del MnPLED.
Conclusion
10 Los presentes resultados estan en contra de y altamente sorprendente con lo que se esperana de la capacidad quelante tanto del hierro como del manganeso presentada de MnDPDP y MnPLED. Las constantes de estabilidad presentadas entre Fe3+ y DPDP y entre Fe3+ y PLED son 33,52 y 36,88 (logK), respectivamente, mientras las constantes de estabilidad presentadas entre Mn2+ y DPDP y Mn2+ y PLED son 15,l0 y 12,56, respectivamente (Rocklage et al., 1989). Se esperana por tanto que MnPLED fuera un inhibidor mucho mejor de la reaccion de 15 Fenton que MnDPDP.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I, I:
    imagen1
    para usar como un compuesto con capacidad para matar celulas cancengenas en el tratamiento de cancer, en donde
    X representa CH o N,
    cada R1 representa independientemente hidrogeno o -CH2COR5;
    R5 representa hidroxi, opcionalmente alcoxi hidroxilado, amino o alquilamido;
    cada R2 representa independientemente un grupo ZYR6; Z representa un enlace, o un grupo alquileno u oxoalquileno C1-3 opcionalmente sustituido por un grupo R7;
    Y representa un enlace, un atomo de oxfgeno o un grupo NR6;
    R6 es un atomo de hidrogeno, un grupo COOR8, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de COOR8, CONR82, NR82, OR8, =NR8, =O, OP(O)(OR8)R7 y OSO3M;
    R7 es hidroxi, un grupo alquilo o aminoalquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado;
    R8 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado;
    M es un atomo de hidrogeno;
    R3 representa un grupo alquileno C1-8, un grupo 1,2-cicloalquileno, o un grupo 1,2-arileno, opcionalmente sustituido con R7; y
    cada R4 representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-3.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 para usar segun la reivindicacion 1, en donde R5 es hidroxi, alcoxi C1-8, etilenglicol, glicerol, amino o alquil C1-8amido;
    Z es un enlace o un grupo seleccionado de CH2, (CH2)2, CO, CH2CO, CH2CH2CO y CH2COCH2;
    Y es un enlace;
    R6 es un grupo alquilo mono o poli(hidroxi o alcoxilado) o un grupo de la formula OP(O)(OR8)R7; y R7 es hidroxi, o un grupo alquilo o aminoalquilo no sustituido.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 para usar segun la reivindicacion 1 o 2, en donde R3 es etileno y cada grupo R1 representa -CH2COR5 en que R5 es hidroxi.
  4. 4. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 13, en donde el compuesto es acido N,N'-dipiridoxil-etilendiamina-N,N'-diacetico.
  5. 5. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 13, en donde el compuesto es acido N,N'-bis-(piridoxal-5-fosfato)-etilendiamina-N,N'-diacetico.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende un primer compuesto de Formula I como se define en cualquiera
    de las reivindicaciones 1-5, y un segundo compuesto que tiene una capacidad cito-protectora.
  7. 7. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en donde el segundo compuesto es un quelato metalico o una sal de dicho quelato metalico que comprende un compuesto de Formula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
  8. 8. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, en donde dicho quelato metalico tiene un valor Ka en el 5 intervalo de 108a 1024.
  9. 9. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en donde dicho quelato metalico tiene un valor Ka inferior que el valor Ka de un quelato de hierro (Fe3+) que comprende un compuesto de Formula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, por un factor de al menos 103.
  10. 10. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde el metal es manganeso 10 (Mn2+ o Mn3+) o cobre (Cu+ o Cu2+).
  11. 11. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde el primer compuesto es acido N,N'-dipiridoxiletilendiamina-N,N'-diacetico y el segundo compuesto es un quelato metalico que comprende acido N,N'-dipiridoxiletilendiamina-N,N'-diacetico.
  12. 12. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde el primer compuesto es 15 acido N,N'-bis-(piridoxal-5-fosfato)-etilendiamina-N,N'-diacetico y el segundo compuesto es un quelato metalico que
    comprende acido N,N'-dipiridoxil-etilendiamina-N,N'-diacetico.
  13. 13. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde el metal es manganeso (Mn2+ o Mn3+).
  14. 14. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7-13, para usar como un medicamento 20 para el tratamiento del cancer.
  15. 15. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7-14, para usar como un medicamento en el tratamiento de cancer en donde la composicion farmaceutica se administra junto con uno o mas farmacos anti- cancengenos seleccionados del grupo que consiste en doxorubicina, epirubicina, oxaliplatino, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, gemcitabina, irinotecano y metotrexato.
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