JP3208437B2 - 癌転移抑制剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、癌細胞の転移を顕著に抑制する癌転移抑制
剤に関するものである。
剤に関するものである。
背景技術 近年、癌の治療は革新的な進歩を遂げており、特に外
科的手術あるいは放射線療法による原発癌の除去に対す
る成功率の向上が、斯る癌治療の進歩に大きく寄与して
いる。しかしながら、原発癌の除去が完全になされて
も、癌の転移による再発により死亡する場合が少なくな
く、外科的手術あるいは放射線療法等では癌の転移を完
全に阻止するには限界があり、依然として癌による死亡
原因に遠隔細胞への転移が直接的または間接的に関与し
ている。
科的手術あるいは放射線療法による原発癌の除去に対す
る成功率の向上が、斯る癌治療の進歩に大きく寄与して
いる。しかしながら、原発癌の除去が完全になされて
も、癌の転移による再発により死亡する場合が少なくな
く、外科的手術あるいは放射線療法等では癌の転移を完
全に阻止するには限界があり、依然として癌による死亡
原因に遠隔細胞への転移が直接的または間接的に関与し
ている。
現在、癌の転移について、下記の血行性転移メカニズ
ムが想定されている。即ち、（１）原発巣で癌細胞が増
殖、（２）血管が新生、（３）悪性化した癌細胞が新生
血管を浸潤、血管内に侵入、（４）体内を循環、（５）
標的部位に到達、（６）血管外に浸潤、（７）標的臓器
で増殖、（８）転移巣の形成、というものである。
ムが想定されている。即ち、（１）原発巣で癌細胞が増
殖、（２）血管が新生、（３）悪性化した癌細胞が新生
血管を浸潤、血管内に侵入、（４）体内を循環、（５）
標的部位に到達、（６）血管外に浸潤、（７）標的臓器
で増殖、（８）転移巣の形成、というものである。
今日、化学療法剤（抗腫瘍剤）としては、数多くのも
のが知られており、これらは腫瘍の縮小を伴い、癌細胞
に対する直接的な増殖抑制や殺細胞作用を示す点で、上
記メカニズムの（１）に働く薬剤として使用されている
が、骨髄毒性をはじめとした種々の副作用を引き起こす
とともに、その他の転移過程にはほとんど作用を示さな
い点において決して満足できる薬剤ではない。
のが知られており、これらは腫瘍の縮小を伴い、癌細胞
に対する直接的な増殖抑制や殺細胞作用を示す点で、上
記メカニズムの（１）に働く薬剤として使用されている
が、骨髄毒性をはじめとした種々の副作用を引き起こす
とともに、その他の転移過程にはほとんど作用を示さな
い点において決して満足できる薬剤ではない。
一般に癌転移抑制剤は、癌細胞の転移を予防するのみ
ならず、すでに形成した微少転移巣が増大し、転移・再
発を発症するのを抑制することを目的とするものであ
り、殺細胞作用による腫瘍の縮小が求められる通常の抗
腫瘍剤とはその評価が全く異なるものと考えられる。従
って、転移過程を考慮して、副作用が少なく、長期間の
投与が可能な新しいタイプの薬剤が、転移抑制剤として
高く評価され、そのような薬剤が求められている。
ならず、すでに形成した微少転移巣が増大し、転移・再
発を発症するのを抑制することを目的とするものであ
り、殺細胞作用による腫瘍の縮小が求められる通常の抗
腫瘍剤とはその評価が全く異なるものと考えられる。従
って、転移過程を考慮して、副作用が少なく、長期間の
投与が可能な新しいタイプの薬剤が、転移抑制剤として
高く評価され、そのような薬剤が求められている。
以上より、癌の治療という観点から転移阻止が癌治療
上克服すべき重要な問題であるとの認識が高まってお
り、アメリカ、イギリス等では癌転移抑制剤の臨床試験
も行われている。さらに近年、癌の転移、浸潤に関与す
ると考えられる遺伝子が次々と明らかにされてきてお
り、それら遺伝子の発現をレチノイド、all−trans−レ
チノイン酸が濃度依存的に抑制し、転移、浸潤を抑制す
るとの報告もあるが、その効果が十分ではなく、未だ有
効な癌転移抑制剤は見出されていないのが現状である。
上克服すべき重要な問題であるとの認識が高まってお
り、アメリカ、イギリス等では癌転移抑制剤の臨床試験
も行われている。さらに近年、癌の転移、浸潤に関与す
ると考えられる遺伝子が次々と明らかにされてきてお
り、それら遺伝子の発現をレチノイド、all−trans−レ
チノイン酸が濃度依存的に抑制し、転移、浸潤を抑制す
るとの報告もあるが、その効果が十分ではなく、未だ有
効な癌転移抑制剤は見出されていないのが現状である。
発明の開示 本発明者らは上記した如き現状に鑑み、従来、癌転移
抑制効果を有することが知られていない特定の種類の安
息香酸誘導体の薬理作用について様々な観点から検討し
た結果、これらの化合物が極めて良好な癌の転移抑制作
用を有することを見出し、本発明を完成した。
抑制効果を有することが知られていない特定の種類の安
息香酸誘導体の薬理作用について様々な観点から検討し
た結果、これらの化合物が極めて良好な癌の転移抑制作
用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ） （式中、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なって、それ
ぞれ水素原子、水酸基、又はトリメチルシリル基を示す
か、又はR3及びR4は、互いに結合して低級アルキル基に
より置換されたテトラメチレン基を示す。Ｘは、基−CO
CH＝Ｃ（OH）−、基−NHCO−、又は基−CONH−を示す。
但し、R3及びR4が互いに結合して低級アルキル基により
置換されたテトラメチレン基を示す場合には、Ｘは、基
−COCH＝Ｃ（OH）−、又は基−CONH−である。）で表さ
れる安息香酸誘導体を有効成分とする癌転移抑制剤を提
供するものである。
ぞれ水素原子、水酸基、又はトリメチルシリル基を示す
か、又はR3及びR4は、互いに結合して低級アルキル基に
より置換されたテトラメチレン基を示す。Ｘは、基−CO
CH＝Ｃ（OH）−、基−NHCO−、又は基−CONH−を示す。
但し、R3及びR4が互いに結合して低級アルキル基により
置換されたテトラメチレン基を示す場合には、Ｘは、基
−COCH＝Ｃ（OH）−、又は基−CONH−である。）で表さ
れる安息香酸誘導体を有効成分とする癌転移抑制剤を提
供するものである。
また、本発明は、癌転移抑制剤を製造するための上記
一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体の使用を提供す
るものである。
一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体の使用を提供す
るものである。
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される安息香
酸誘導体の有効量を癌転移抑制のために哺乳動物に投与
することを特徴とする癌転移抑制方法を提供するもので
ある。
酸誘導体の有効量を癌転移抑制のために哺乳動物に投与
することを特徴とする癌転移抑制方法を提供するもので
ある。
上記一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体におい
て、低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を挙げるこ
とができる。低級アルキル基により置換されたテトラメ
チレン基としては、置換基として低級アルキル基を１〜
８個有するテトラメチレン基を例示でき、好ましくは、
低級アルキル基を２〜４個有するテトラメチレン基を例
示でき、特に好ましくは、1,4−ジメチルテトラメチレ
ン、1,1,4−トリメチルテトラメチレン、1,4,4−トリメ
チルテトラメチレン、1,1,4,4−テトラメチルテトラメ
チレン等を挙げることができる。
て、低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を挙げるこ
とができる。低級アルキル基により置換されたテトラメ
チレン基としては、置換基として低級アルキル基を１〜
８個有するテトラメチレン基を例示でき、好ましくは、
低級アルキル基を２〜４個有するテトラメチレン基を例
示でき、特に好ましくは、1,4−ジメチルテトラメチレ
ン、1,1,4−トリメチルテトラメチレン、1,4,4−トリメ
チルテトラメチレン、1,1,4,4−テトラメチルテトラメ
チレン等を挙げることができる。
上記一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体は、特開
昭62−215581号公報、特開平１−249783号公報及び特開
平２−247185号公報等に記載されている公知化合物であ
り、上記各公報の記載に基づいて製造することができ
る。これらの化合物は、癌治療剤、癌細胞の分化誘導剤
として知られているが、癌転移抑制効果を有することは
知られていない。
昭62−215581号公報、特開平１−249783号公報及び特開
平２−247185号公報等に記載されている公知化合物であ
り、上記各公報の記載に基づいて製造することができ
る。これらの化合物は、癌治療剤、癌細胞の分化誘導剤
として知られているが、癌転移抑制効果を有することは
知られていない。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例として
は、下記構造式で示される４−［１−ヒドロキシ−３−
オキソ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−３−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−１−
プロペニル］安息香酸（以下、化合物Re80と称す）、４
−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルバモ
イル］安息香酸（以下、化合物Am55Sと称す）、４−
［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルボキサ
ミド］安息香酸（以下、化合物Am555Sと称す）等が挙げ
られる。
は、下記構造式で示される４−［１−ヒドロキシ−３−
オキソ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−３−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−１−
プロペニル］安息香酸（以下、化合物Re80と称す）、４
−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルバモ
イル］安息香酸（以下、化合物Am55Sと称す）、４−
［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルボキサ
ミド］安息香酸（以下、化合物Am555Sと称す）等が挙げ
られる。
上記化合物のうちで、例えば、化合物Re80は特開昭62
−215581号公報に、化合物Am55Sは特開平１−249783号
公報に、化合物Am555Sは特開平２−247185号公報にそれ
ぞれ記載されている方法に従って製造することができ
る。
−215581号公報に、化合物Am55Sは特開平１−249783号
公報に、化合物Am555Sは特開平２−247185号公報にそれ
ぞれ記載されている方法に従って製造することができ
る。
本発明の癌転移抑制剤は、上記一般式（Ｉ）で表され
る安息香酸誘導体を有効成分として含有するものであ
り、それ単独で又は薬学的に許容される担体と混合して
各種の投与単位形態に調製して投与される。
る安息香酸誘導体を有効成分として含有するものであ
り、それ単独で又は薬学的に許容される担体と混合して
各種の投与単位形態に調製して投与される。
いずれの場合もこれらは適当な薬学的に許容される担
体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とされる。こ
こで用いられる担体としては通常の薬剤に汎用される各
種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界
面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤等を例示でき
る。
体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とされる。こ
こで用いられる担体としては通常の薬剤に汎用される各
種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界
面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤等を例示でき
る。
本発明の癌転移抑制剤を、ヒトを含む哺乳動物の癌の
転移の抑制の目的で使用する際の投与単位形態は特に限
定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤等を例示でき
る。
転移の抑制の目的で使用する際の投与単位形態は特に限
定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤等を例示でき
る。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層
錠等とすることができる。
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層
錠等とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
カプセル剤は、上記一般式（Ｉ）の安息香酸誘導体を
上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプ
セル、軟質カプセル等に充填して調製される。
上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプ
セル、軟質カプセル等に充填して調製される。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用で
きる。
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用で
きる。
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤
は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これ
らの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。
は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これ
らの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に
調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。
調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。
更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。
本発明癌転移抑制剤中に含まれる一般式（Ｉ）で表さ
れる安息香酸誘導体の量は特に限定されず適宜選択すれ
ばよいが、通常、製剤中１〜70重量％程度とするのがよ
い。
れる安息香酸誘導体の量は特に限定されず適宜選択すれ
ばよいが、通常、製剤中１〜70重量％程度とするのがよ
い。
本発明癌転移抑制剤の投与方法は特に限定されず、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症
状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口
投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、
口腔内粘膜等に塗布される。
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症
状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口
投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、
口腔内粘膜等に塗布される。
本発明癌転移抑制剤の有効成分の投与量は、用法、患
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜
選択できる。通常、一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘
導体の量が0.1〜100mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜50m
g/kg/日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。こ
れら本発明癌転移抑制剤は１日に１回又は２〜４回程度
に分けて投与することができる。
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜
選択できる。通常、一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘
導体の量が0.1〜100mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜50m
g/kg/日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。こ
れら本発明癌転移抑制剤は１日に１回又は２〜４回程度
に分けて投与することができる。
本発明癌転移抑制剤を投与することにより抑制できる
癌転移は、特に制限はないが、その例として、肝転移、
肺転移、リンパ節転移等が挙げられる。
癌転移は、特に制限はないが、その例として、肝転移、
肺転移、リンパ節転移等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体は、極め
て良好な癌の転移抑制作用を有するものであり、該安息
香酸誘導体を有効成分とする組成物は、癌転移抑制剤と
して有用である。
て良好な癌の転移抑制作用を有するものであり、該安息
香酸誘導体を有効成分とする組成物は、癌転移抑制剤と
して有用である。
発明を実施するための最良の形態 以下に薬理試験例及び処方例を挙げて本発明を説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
薬理試験例１ 肝転移モデルにおける効果 化合物Re80、Am55S及びAm555Sを用いて癌転移抑制効
果を測定した。
果を測定した。
＜実験方法＞ SPF BALB/c−nu/nu雄性マウス（７週令）の脾臓内に
KM12L4（ヒト大腸癌）、TMK−１（ヒト胃癌）及びA549
（ヒト肺癌）各細胞をそれぞれ１×106個／匹移植し、
それらの肝転移モデル系を用いて実施した。
KM12L4（ヒト大腸癌）、TMK−１（ヒト胃癌）及びA549
（ヒト肺癌）各細胞をそれぞれ１×106個／匹移植し、
それらの肝転移モデル系を用いて実施した。
具体的実験は、モリカワ（Morikawa）らの方法（キャ
ンサー リサーチ（Cancer Research），48,1943−194
8,（1988））を改変して行った。即ち、in vitroにて培
養した細胞を0.25％トリプシン−0.02％EDTA又は0.02％
EDTAにて回収し、生理リン酸緩衝液で洗浄した。細胞数
を計測した後、１×166個/50μｌとなるように希釈し
た。次に30mg/kgのネンブタール麻酔下に、マウス左腹
部を開腹、脾臓をひきだし、28ゲージ注射針装着注射筒
にて脾臓に上記で調製した１×106個/50μｌの細胞浮遊
物を50μｌ移植した。２分間放置後、脾臓への血管２ケ
所をリガクリップにて結紮、脾臓を切除し、開腹部位を
キッファー縫合器にて縫合した。本発明の癌転移抑制剤
の有効成分である化合物Re80、Am55S及びAM555Sをそれ
ぞれ移植翌日より５％エタノール／オリーブ油懸濁溶液
又は0.5％カルボキシメチルセルロース/0.5％ツイーン8
0（登録商標、ナカライテスク社製）懸濁溶液として経
口投与した。いずれも投与は５日間連続投与、２日間休
薬を１クールとして３クール行った。評価は溶媒対照群
に対する延命率を指標とした。また、癌の転移抑制作用
を有することが知られているall−trans−レチノイン酸
（ATRA）の延命率も同様の実験方法で求めた。結果を表
１に示す。
ンサー リサーチ（Cancer Research），48,1943−194
8,（1988））を改変して行った。即ち、in vitroにて培
養した細胞を0.25％トリプシン−0.02％EDTA又は0.02％
EDTAにて回収し、生理リン酸緩衝液で洗浄した。細胞数
を計測した後、１×166個/50μｌとなるように希釈し
た。次に30mg/kgのネンブタール麻酔下に、マウス左腹
部を開腹、脾臓をひきだし、28ゲージ注射針装着注射筒
にて脾臓に上記で調製した１×106個/50μｌの細胞浮遊
物を50μｌ移植した。２分間放置後、脾臓への血管２ケ
所をリガクリップにて結紮、脾臓を切除し、開腹部位を
キッファー縫合器にて縫合した。本発明の癌転移抑制剤
の有効成分である化合物Re80、Am55S及びAM555Sをそれ
ぞれ移植翌日より５％エタノール／オリーブ油懸濁溶液
又は0.5％カルボキシメチルセルロース/0.5％ツイーン8
0（登録商標、ナカライテスク社製）懸濁溶液として経
口投与した。いずれも投与は５日間連続投与、２日間休
薬を１クールとして３クール行った。評価は溶媒対照群
に対する延命率を指標とした。また、癌の転移抑制作用
を有することが知られているall−trans−レチノイン酸
（ATRA）の延命率も同様の実験方法で求めた。結果を表
１に示す。
表１に示すように、本発明癌転移抑制剤の有効成分で
あるRe80、Am55S、及びAm555Sの各化合物は著明に生存
期間を延長させており、対照群を基準とした延命率に換
算しての最大値はRe80で50％、Am55Sで42％、Am555Sで7
1％であった。また、癌の転移抑制作用を有することが
知られているall−trans−レチノイン酸（ATRA）と比べ
た場合にも、上記各化合物の最大延命率は高く、特にRe
80及びAm555Sについては、著明な差を示した。従って、
本発明癌転移抑制剤の有効成分であるRe80、Am55S、及
びAm555Sの各化合物が癌の転移抑制に対して有効である
ことが認められた。
あるRe80、Am55S、及びAm555Sの各化合物は著明に生存
期間を延長させており、対照群を基準とした延命率に換
算しての最大値はRe80で50％、Am55Sで42％、Am555Sで7
1％であった。また、癌の転移抑制作用を有することが
知られているall−trans−レチノイン酸（ATRA）と比べ
た場合にも、上記各化合物の最大延命率は高く、特にRe
80及びAm555Sについては、著明な差を示した。従って、
本発明癌転移抑制剤の有効成分であるRe80、Am55S、及
びAm555Sの各化合物が癌の転移抑制に対して有効である
ことが認められた。
薬理試験例２ 腫瘍増殖抑制効果 ＜実験方法＞ SPF BALB/c−nu/nu雄性マウス（７週令）の右背部皮
下に、あらかじめ皮下にて継代増殖させた４−1ST（ヒ
ト胃癌）及びLC−６（ヒト肺癌）各腫瘍細胞を2mm×2mm
×2mm角に細切し、移植針にて移植した。下記の式で腫
瘍の推定体積を求め、腫瘍の推定体積が100−250mm3と
なった時点でマウスの群分けし、各種濃度のAM555S、５
−フルオロウラシル（５−FU）及びシスプラチン（CDD
P）を投与した。投与はその薬剤の投与方法において最
も好ましいと思われる方法を選択した。即ち、Am555Sは
経口投与で５日間連続投与、２日間休薬を１クールとし
て３クール、５−FUは尾静脈投与で５日間連続投与、CD
DPは尾静脈投与で単回投与とした。投与開始から３週間
後に、マウスを屠殺し、腫瘍重量より、未処置群を対照
にして腫瘍増殖抑制率を求め、腫瘍細胞の増殖抑制効果
を判定した。結果を表２に示す。
下に、あらかじめ皮下にて継代増殖させた４−1ST（ヒ
ト胃癌）及びLC−６（ヒト肺癌）各腫瘍細胞を2mm×2mm
×2mm角に細切し、移植針にて移植した。下記の式で腫
瘍の推定体積を求め、腫瘍の推定体積が100−250mm3と
なった時点でマウスの群分けし、各種濃度のAM555S、５
−フルオロウラシル（５−FU）及びシスプラチン（CDD
P）を投与した。投与はその薬剤の投与方法において最
も好ましいと思われる方法を選択した。即ち、Am555Sは
経口投与で５日間連続投与、２日間休薬を１クールとし
て３クール、５−FUは尾静脈投与で５日間連続投与、CD
DPは尾静脈投与で単回投与とした。投与開始から３週間
後に、マウスを屠殺し、腫瘍重量より、未処置群を対照
にして腫瘍増殖抑制率を求め、腫瘍細胞の増殖抑制効果
を判定した。結果を表２に示す。
腫瘍の推定体積＝長径×短径2/2（mm3） 表２に示すように、腫瘍増殖抑制効果を示すことによ
り抗腫瘍剤として今日幅広く使用されている５−FU及び
CDDPと比較した場合に、本発明癌転移抑制剤の有効成分
であるAm555Sは、腫瘍増殖抑制率が著しく低く、腫瘍増
殖抑制は認められなかった。
り抗腫瘍剤として今日幅広く使用されている５−FU及び
CDDPと比較した場合に、本発明癌転移抑制剤の有効成分
であるAm555Sは、腫瘍増殖抑制率が著しく低く、腫瘍増
殖抑制は認められなかった。
毒性試験 SPF ICR雄性マウス（５週令）を１群６匹使用し、化
合物Re80投与群、Am55S投与群、及びAm555S投与群の各
群のマウスに、化合物Re80として2mg/kg/日、Am55Sとし
て640mg/kg/日、又はAm555Sとして16mg/kg/日を３週間
連続経口投与したが、いずれの化合物群でも死亡例はな
かった。又、極めて顕著な副作用も認められなかった。
合物Re80投与群、Am55S投与群、及びAm555S投与群の各
群のマウスに、化合物Re80として2mg/kg/日、Am55Sとし
て640mg/kg/日、又はAm555Sとして16mg/kg/日を３週間
連続経口投与したが、いずれの化合物群でも死亡例はな
かった。又、極めて顕著な副作用も認められなかった。
処方例１ 錠剤 化合物Re80 40mg デンプン 100mg マグネシウムステアレート 15mg 乳 糖 45mg 合 計 200mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり200mgの錠
剤を調製した。
剤を調製した。
処方例２ 顆粒剤 化合物Am55S 200mg 乳 糖 340mg コーンスターチ 450mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 合 計 1000mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。
処方例３ カプセル剤 化合物Am555S 100mg 乳 糖 170mg 結晶セルロース 77mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 合 計 350mg 上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製し
た。
た。
処方例４ 注射剤 化合物Am555S 200mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当たり5ml 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
処方剤５ 坐剤 化合物Am555S 100mg ウイテップゾールＷ−35 1400mg （登録商標、ダイナマイトノーベル社製） １個当たり1500mg 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/192 A61K 31/695 A61P 35/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なって、それ
ぞれ水素原子、水酸基、又はトリメチルシリル基を示す
か、又はR3及びR4は、互いに結合して低級アルキル基に
より置換されたテトラメチレン基を示す。Ｘは、基−CO
CH＝Ｃ（OH）−、基−NHCO−、又は基−CONH−を示す。
但し、R3及びR4が互いに結合して低級アルキル基により
置換されたテトラメチレン基を示す場合には、Ｘは、基
−COCH＝Ｃ（OH）−、又は基−CONH−である。）で表さ
れる安息香酸誘導体を有効成分とする癌転移抑制剤。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体
が、４−［１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−３−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸
である請求項１記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体
が、４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカ
ルバモイル］安息香酸である請求項１記載の癌転移抑制
剤。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体
が、４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカ
ルボキサミド］安息香酸である請求項１記載の癌転移抑
制剤。 - 【請求項５】癌転移抑制剤を製造するための一般式
（Ｉ） （式中、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なって、それ
ぞれ水素原子、水酸基、又はトリメチルシリル基を示す
か、又はR3及びR4は、互いに結合して低級アルキル基に
より置換されたテトラメチレン基を示す。Ｘは、基−CO
CH＝Ｃ（OH）−、基−NHCO−、又は基−CONH−を示す。
但し、R3及びR4が互いに結合して低級アルキル基により
置換されたテトラメチレン基を示す場合には、Ｘは、基
−COCH＝Ｃ（OH）−、又は基−CONH−である。）で表さ
れる安息香酸誘導体の使用。 - 【請求項６】一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体
が、４−［１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−３−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸
である請求項５記載の安息香酸誘導体の使用。 - 【請求項７】一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体
が、４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカ
ルバモイル］安息香酸である請求項５記載の安息香酸誘
導体の使用。 - 【請求項８】一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体
が、４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカ
ルボキサミド］安息香酸である請求項５記載の安息香酸
誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8380395 | 1995-04-10 | ||
| JP7-83803 | 1995-04-10 | ||
| PCT/JP1996/000980 WO1996032101A1 (en) | 1995-04-10 | 1996-04-10 | Cancerous metastasis inhibitor |
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|---|---|
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ID=13812829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53087596A Expired - Fee Related JP3208437B2 (ja) | 1995-04-10 | 1996-04-10 | 癌転移抑制剤 |
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| EP (1) | EP0768084B1 (ja) |
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| AU (1) | AU693682B2 (ja) |
| CA (1) | CA2191850C (ja) |
| DE (1) | DE69623555T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2180751T3 (ja) |
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| US5965606A (en) * | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| KR20010063274A (ko) * | 1999-12-22 | 2001-07-09 | 성재갑 | 〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 |
| NO20003591L (no) * | 2000-07-13 | 2002-01-14 | Thia Medica As | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
| JP4118675B2 (ja) | 2000-10-02 | 2008-07-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 気腫治療用新規レチノイド |
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| US20050202055A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Koichi Shudo, Tokyo, Japan | Anti-wrinkle agent |
| US8415315B2 (en) | 2004-05-06 | 2013-04-09 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the proliferation of cancer cells |
| KR20070108941A (ko) * | 2005-03-08 | 2007-11-13 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 간암의 치료방법 |
| JPWO2007049542A1 (ja) * | 2005-10-24 | 2009-04-30 | 大鵬薬品工業株式会社 | ＲＡＲ−α作動薬の有効性の予測方法 |
| TW200922554A (en) * | 2007-10-11 | 2009-06-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Bis(trimethylsilyl)phenyl compound or salt thereof, and use thereof |
| GB0915196D0 (en) | 2009-09-01 | 2009-10-07 | King S College London | Therapeutic compounds and their use |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5513238A (en) * | 1978-07-17 | 1980-01-30 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Novel compound having immunoactivating action, its preparation and application |
| JP2752630B2 (ja) * | 1988-03-29 | 1998-05-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規安息香酸誘導体及びその製造方法 |
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| JPH03115289A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-16 | Koichi Shudo | 新規安息香酸誘導体、その製造方法及びその用途 |
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- 1996-04-10 KR KR1019960707025A patent/KR100207356B1/ko not_active Expired - Fee Related
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