ES2552790T3

ES2552790T3 - Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-etinilfenilo, procedimiento para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades

Info

Publication number: ES2552790T3
Application number: ES10732868.4T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Klar; Wolfgang Schwede; Carsten Möller; Andrea Rotgeri; Wilhelm Bone
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2015-12-02
Anticipated expiration: 2030-07-08
Also published as: WO2011009533A3; CA2768532A1; JP2012533577A; CN102471365B; CN102471365A; EP2456783A2; JP5731498B2; WO2011009533A2; US20120190660A1; US9102701B2; EP2456783B1; DE102009034526A1

Abstract

Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-etinilfenilo de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 está enlazado a través de un triple enlace C-C en la posición m o p en el anillo de fenilo y representa un radical -(CH>=CH)n-R2, -(CH2)q-R3 o -CH>=NOR4, R2 es hidrógeno o un grupo arilo, alquilo C1-C10, -CO2R6 o -CN, R3 es hidrógeno, NH2, N3 o un grupo -NHCONHR4, -OCONHR4, -OR5, R4 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)S10 R6, CH2-CO-OR6, en donde R5 se elige del grupo que comprende hidrógeno, aralquilo C7-C20, CH2CO2R6, CH2CN, CH2CH2OH, n representa 0 a 2, q representa 1 ó 2, s representa 1 ó 2, R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo C7-C20, X representa oxígeno, NOR6 o un grupo NNHSO2R6, con R6 en el significado indicado, en donde por alquilo en R2, R4 y R6 se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el número indicado de átomos de carbono o, eventualmente, 1-10 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con perhalógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), por alquenilo en R4 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), por arilo en R2, R4 y R6 se han de entender radicales monocíclicos o bicíclicos, aromáticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, SO2-alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1- C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10, por aralquilo en R4, R5 y R6 se han de entender grupos aralquilo, en donde aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 átomos de carbono y en la cadena alquilo pueden contener 1-8 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1-C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20, así como sus sales, solvatos o solvatos de la sales, incluidas todas las modificaciones cristalinas, los clatratos de α-, ß- o γ-ciclodextrina, así como compuestos encapsulados con liposomas.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11 -etinilfenilo, procedimiento para su preparacion y su uso para el tratamiento de enfermedades

Descripcion

La invencion se refiere al objeto descrito en las reivindicaciones, es decir, a nuevos derivados de 17-hidroxi-13-metil- 17-pentafluoroetil-11-etinilfenil-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona con efecto antagonista de progesterona, a un procedimiento para su preparacion, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, asf como a su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

Compuestos con efecto antagonista en el receptor de progesterona (antagonistas competitivos del receptor de progesterona) se han dado a conocer por primera vez en 1982 (documentos RU 486; EP 057115) y desde entonces se han investigado y descrito intensamente.

Antagonistas del receptor de progesterona con cadena lateral 17afluorada se describieron por U. Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000) y se reivindican en el documento WO 98/34947. Los compuestos con cadena 17a fluorada alli descritos presentan, por lo general, una muy fuerte actividad antagonista en el receptor de progesterona. Compuestos muy potentes y, por lo tanto, preferidos en el documento WO 98/34947 son 11p-(4- acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, 11p-(4-acetilfenN)-

20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4-en-3-ona y 6'-acetN-9,11p-dihidro-17p-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]ester-4-en-3-ona. Estos compuestos son transformados in vivo en medida considerable en diferentes metabolitos que, en parte, presentan una intensa, en parte una escasa actividad farmacologica. El metabolismo se presenta predominantemente en sustituyentes 4 del radical 11 p-fenilo.

En el documento WO 2008/058767 se describen compuestos que, al menos en parte, son metabolitos de los compuestos descritos en el documento WO 98/34947.

Mision de la presente invencion es proporcionar antagonistas de receptores de progesterona competitivos muy potentes y, con ello, crear posibilidades de tratamiento alternativas de enfermedades ginecologicas.

Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invencion son particularmente adecuados para resolver este problema.

La presente invencion se refiere a derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-metilenoxi- alquilenarilo con la formula qmmica general I:

imagen1

en donde

R1 esta enlazado a traves de un triple enlace C-C en la posicion m op en el anillo de fenilo y representa un radical -(CH=CH)n-R2, -(CH2)q-R3 o -CH=NOR4,

R2 es hidrogeno o un grupo arilo, alquilo C1-C10, -CO2R6 o -CN,

R3 es hidrogeno, NH2, N3 o un grupo -NHCONHR4, -OCONHR4, -OR5,

R4 se elige del grupo que comprende hidrogeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)s-

R6, CH2-CO-OR6

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en donde

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R5 se elige del grupo que comprende hidrogeno, aralquilo C7-C20, CH2CO2R6, CH2CN, CH2CH2OH,

imagen3

n representa 0 a 2, q representa 1 0 2, s representa 1 0 2,

R6 representa hidrogeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo C7-C20,

X representa oxfgeno, NOR6 o un grupo NNHSO2R6, con R6 en el significado indicado.

imagen4

La flecha, por ejemplo en el grupo caracteriza el lugar en el que tiene lugar la

union del radical respectivo al grupo contiguo.

En el marco de la presente invencion, los sustituyentes, en la medida en que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado:

Por alquilo en R2, R4 y R6, asf como en otros casos, se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el numero indicado de atomos de carbono o, eventualmente, 1-10 atomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. Los grupos alquilo R2, R4 y R6 pueden, ademas, estar perhalogenados, preferiblemente perfluorados, o pueden estar sustituidos con 1-5 atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 atomos de halogeno). En particular, alquilo puede representar, por lo tanto, tambien hidroximetileno (HO-CH2), hidroxietileno (HO-C2H4), hidroxipropileno (HO-C3H6) e hidroxibutileno (HO- C4H8), asf como sus isomeros.

Por alquenilo en R4 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 atomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, isobutenilo o isopentenilo.

El grupo alquenilo R4 puede estar sustituido con 1-5 atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 atomos de halogeno).

Por arilo en R2, R4 y R6, asf como en otros casos se han de entender radicales monodclicos o biciclicos, aromaticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halogeno, grupos OH, SO2-alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10. En la medida en que, por lo demas, se mencione arilo como sustituyente en alquilo, alquenilo o alquinilo, se trata, en particular, de grupos arilo con 5-12 atomos del anillo.

Por aralquilo en R4, R5 y R6 se han de entender grupos aralquilo. Aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 atomos de carbono, preferiblemente 6-10 atomos de carbono, y en la cadena alquilo pueden contener 1-8, preferiblemente 1-4 atomos de carbono. Como radicales aralquilo entran en consideracion, por ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo o piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halogeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1- C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20.

Como heteroatomos pueden entrar en consideracion azufre, ox^geno o nitrogeno, siendo preferido el nitrogeno. Como ejemplo se puede mencionar el radical piridilpropilo.

En la medida en que se mencione alcoxi (O-alquilo), se trata de grupos alcoxi con 1-4 atomos de carbono. Alcoxi puede ser, en particular, metoxi, etoxi y propoxi.

En la medida en que se mencione acilo (CO-alquilo), se trata de grupos acilo con 1-20 atomos de carbono. Acilo puede ser, en particular, formilo, acetilo, propionilo y butirilo.

En la medida en que se mencione aciloxi (O-CO-alquilo), se trata de grupos aciloxi con 1-20 atomos de carbono. Aciloxi puede ser, en particular, formiloxi, acetiloxi, propioniloxi y butiriloxi.

Halogeno significa fluor, cloro o bromo. Entre estos se prefieren fluor o cloro.

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Conforme a la invencion se prefieren derivados en los que el grupo X es un atomo de ox^geno.

Se prefieren, ademas, compuestos en los que el grupo R‘....................... esta enlazado al anillo de fenilo en

posicion para.

Los compuestos de la formula general I de acuerdo con la invencion pueden existir, en funcion de su estructura, en formas estereoisomeras (enantiomeros, diastereoisomeros). Por lo tanto, la invencion comprende los enantiomeros o diastereoisomeros y sus respectivas mezclas, incluidos los racematos. A partir de mezclas de enantiomeros y/o diastereoisomeros de este tipo se pueden aislar de manera conocida los componentes unitarios estereoisomeros.

Cada uno de los sustituyentes mencionados en la estructura base esteroide puede presentarse tanto en una posicion a como en una posicion p. Ademas, tambien pueden presentarse tanto con la configuracion E como la configuracion Z los sustituyentes en la estructura base de esteroide que contienen un doble enlace y en los que el doble enlace porta en cada uno de los atomos al menos un sustituyente que no es hidrogeno.

En la medida en que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan presentarse en formas tautomeras, la presente invencion abarca todas las formas tautomeras.

Los compuestos de acuerdo con la invencion de la formula general I pueden presentarse tambien como solvatos, hidratos y sales, estando comprendidas tambien diferentes modificaciones cristalinas, asf como clatratos de a-, p- o Y-ciclodextrina o compuestos de la formula I encapsulados con liposomas.

Como solvatos se designan en el marco de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que muestran en estado solido o lfquido una formacion de aductos con moleculas de disolvente. Si los derivados de la formula I se presentan como solvato, el disolvente contenido puede presentarse en una relacion estequiometrica o tambien no estequiometrica. En el caso de solvatos estequiometricos se habla tambien de hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. -solvatos.

Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinacion tiene lugar con agua.

Conforme a la invencion se prefieren bajo los solvatos aquellos con agua. Estos se designan tambien como hidratos.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Sin embargo, tambien quedan abarcadas sales que por sf mismas no son adecuadas para aplicaciones farmaceuticas pero que, por ejemplo, pueden ser utilizadas para el aislamiento o purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden - cuando este contenida una funcion de caracter basico - sales con acidos inorganicos u organicos, en particular de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, p. ej., sales del acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalendisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico o acido benzoico.

Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden - cuando este contenida una funcion de caracter acido - sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos o sales de amonio tal como pueden obtenerse mediante reaccion con correspondientes bases inorganicas u organicas. A modo de ejemplo y preferiblemente se pueden mencionar sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (p. ej., sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amomaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de C tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, D- metil-glucamina, etil-glucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, N-metilglicina, 2-amino-1,3-propanodiol, tris-hidroxi- metil-aminometano o 1-amino-2,3,4-butanotriol.

Se encontro que los compuestos de la formula (I) de acuerdo con la invencion presentan, sorprendentemente, un buen efecto antagonista de progesterona, sin tener los inconvenientes de los compuestos del estado de la tecnica.

Asf, la mayona de los compuestos de acuerdo con la invencion muestran una estabilidad metabolica sorprendentemente elevada in vitro en microsomas del tugado de rata y del hombre. En el caso de los compuestos a ensayo in vivo en rata se encontro, en parte, un aclaramiento bajo y una semivida sorprendentemente larga. Al mismo tiempo, se ha conseguido mejorar claramente la solubilidad en agua de algunos compuestos (vease el Ejemplo 61).

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Estos compuestos son valiosas sustancias activas farmaceuticas. Pueden utilizarse, entre otros, para la produccion de preparados farmaceuticos para el tratamiento de fibroides del utero o de la endometriosis, hemorragias graves de la menstruacion, meningiomas, carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y la contracepcion en casos de emergencia.

Para el tratamiento de fibroides del utero o de la endometriosis, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden combinarse al mismo tiempo o secuencialmente con gestagenos o combinaciones a base de estrogenos y gestagenos.

En el documento WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), el documento WO 96/03130 (Stockemann et al., Schering AG) y el documento PCT/EP2009/003249 (Moller et al., Bayer Schering Pharma AG) se dan a conocer regfmenes de antagonistas de receptores de progesterona/gestagenos. Para el tratamiento de fibroides del utero y de la endometriosis son bien adecuados regfmenes - que eventualmente se repiten - en los que el antagonista del receptor de progesterona es administrado a lo largo de un espacio de tiempo de dos a cuatro meses, seguido de la administracion del gestageno a lo largo de un espacio de tiempo de una a cuatro semanas. Particularmente bien adecuada es la administracion durante 84 dfas - que eventualmente se repite - del antagonista del receptor de progesterona seguido de la administracion durante 14 dfas del gestageno.

Para el tratamiento de enfermedades tumorales pueden administrarse, al mismo tiempo o secuencialmente, p. ej., las siguientes sustancias activas/clases de sustancias activas: SERMs, SERDs, antiestrogenos, inhibidores de aromatasa, inhibidores de quinasa, inhibidores de la angiogenesis y/o citostaticos.

Para el tratamiento de trastornos asociados con la menopausia entra en consideracion una administracion simultanea o secuencial de los compuestos de acuerdo con la invencion p. ej., con SERMs, SERDs y estrogenos. SERMs (siglas inglesas de moduladores de receptores de estrogenos selectivos) son, conforme a la invencion, aquellos compuestos que, de forma selectiva para el tejido, tienen un efecto antiestrogeno o bien estrogeno, por ejemplo inhiben en el utero la accion del estrogeno, pero en los huesos tienen un efecto neutro o similar al estrogeno. Son ejemplos clomifeno, raloxifeno, tamoxifeno, torimifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno y ormeloxifeno. Estabilizadores selectivos de receptores de estrogenos (SERD) son sustancias medicamentosas que antagonizan por completo el receptor de estrogenos y conducen a una degradacion del receptor.

Antiestrogenos son compuestos que antagonizan por completo el receptor de estrogenos, por ejemplo fulvestrant. Inhibidores de aromatasa inhiben la enzima aromatasa y, por consiguiente, la aromatizacion de androgenos en estrogenos. A ellos pertenecen, entre otros, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol. Inhibidores de quinasa inhiben enzimas que transfieren un resto fosfato de ATP a otros sustratos, ailf en particular a grupos hidroxi, p. ej., sorafenib (nexavar) o imatinib (gleevec).

Inhibidores de la angiogenesis, p. ej., avastina, reducen o bien bloquean la neovascularizacion y, con ello, el riego de un tumor.

Citostaticos, p. ej., cis-platino, taxol, taxotere, sagopilon, ixabepilon son sustancias naturales y sinteticas que impulsan a las celulas tumorales a la apoptosis.

Por gestagenos se entienden en el sentido de la presente invencion la progesterona natural propiamente dicha o derivados sinteticos que, al igual que la progesterona, se unen por sf mismos al receptor de progesterona e inhiben la ovulacion en dosificaciones que se encuentran por encima de la dosis inhibidora de la ovulacion. Como ejemplos de los derivados sinteticos se pueden mencionar la drospirenona, gestoden, levonorgestrel, acetato de ciproterona, desogestrel y 3-cetodesogestrel, noretisterona, acetato de noretisterona y el dienogest.

En el caso de combinaciones a base de gestagenos y estrogenos se trata de las combinaciones de principios activos que estan contenidas en los contraceptivos orales en sf conocidos, por ejemplo yasmin, femovan, triquilar, marvelon, YAZ, etc. La actividad de los compuestos de acuerdo con la invencion como antagonistas del receptor de progesterona se mostro in vitro en ensayos de transactivacion e in vivo en la rata (terminacion de un embarazo temprano).

Conforme a la invencion, se prefieren particularmente los compuestos mencionados en lo que sigue, cuya preparacion se describe en los ejemplos:

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13, 14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 1)

> Acido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propmico (Ejemplo 2)

> Ester metflico del acido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propmico (Ejemplo 3)

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pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a] fenantren-3-ona (Ejemplo 11)

rE: rU- rU- rU- 0 —L O ^L 0

: 0 4—< 0 o o 4—< 0 0 0 4—< 0 zz ts g- 4—< 0 Q_

6 X: <D O O o N O O 0 N O O Z 0 0 E 0 ■% O O E 0

o: =3 0 0 0 0 4—< =! LU Z5 LET

CO: =3 4— 0 4— 0 4— 0 4— 4— ■—■"

: _Q 0 JO 0 JO 0 0 0 0 0

: , 1 | 0 r-*—i 0 r-*—t 0 0 „ 0

0 E: E 0 M-j- 0 Cl Z 0 Cl Z 0 Cl X 0 S. 8 0 Cl 0 0

CO: E CO rE co E ^ S rE 0 N

T-: 0 0 0 V 0

X o: 6 X o 0 6 X 0 0 6 X 0 CM Q_ O © X -9 0 E- 6 X 0 0 JO

;0: 0 CO -E 0 CO -E 0 CO O co E CO E

J=: 0 1 JO 1 JO 1 Cl — 4—1 1 4—<

: 4—< 1 1 1 ^ 0 _0

r~-: 0 0 — 0 — 0 — 0 — 0

v: 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0 E S E E 0

co: £ CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- co V CO 4-j-

h-: X— X— •" *• X— \ X—

: 03 1 “ 1 “ 1 “ 1 T 1 “

CO: 0 X \— X \— X \— X v- X \—

4—<: o \— 0 \— 0 \— O T“ 0 \—

■'3-: 0

: 0 ;0 0 T3 0 ;0 0 ■0 0 10 0

C0~: Q_ o J= 0 J= 0 J= 0 Z u JZ 0

CO: O rE "0 E "0 rE "0 rE 0 |E z

: \— 0 \— 0 \— 0 V 0 \— 0

O': o EE 0 EE 0 EE 0 EE 0 EE 0

i: CO & CO & CO & CO © CO a


: h- 0 h- 0 h- 0 - s h- 0

CO 00: o co 0 4—< co 0 4—< co 0 4—< CO -2 co 0 4—<

: 10 0 0 0 c ^r 0

'y": JZ \— 0 \— 0 \— 0 T“ 0 \— 0

Y: 0 o CO Cl O CO Cl O CO Cl O CO 0 CO Q_ O

: 0 CO O CO O CO O ™ E3 CO O

N w: O ■0 O' 0 1 O' O ± O' 0 1 -s O' 0 1

E: T— Y T— Y T— X— T—

Sr1: T— CD O CD O CD 0 ^ 0 CD 0

CO: co" CO T3 co CO - 10 «


: Y J= Y J= Y j= eg Z Y z

: LO 'tf- 0 'tf- 0 'tf- 0 0 0

o: ■—j—1 O u-j—1 O ■—j—1 0 EE 0 ■—j—1 0

"O: 'd- 0 Y 0 CO 0 4 0 0

'o: ■0 ■0 '-v-> TO EL "0 ■0

: co" w O ■0 N O ■0 O ■0 4 -§ 0 ■0

"o3: cm" ^ CO rE co rE [E. 0 ■0 ^ rE

■o: - CM co" co" co" 0 co '0 co"

: T—- O Q_ lo" lo" lo" LO lo"


: \— \— \— del 4,1 \—

o o: ^ E ^r" ^r" ^r" 0

: CO 0 T— T— T— T "O

~CD: co" LU o co" 0 co" co" 0 co '0 co"

E: a’o ■0 'o cm" ■0 '0 cm" cm" 0 V, ™ '< cm"

: 0 O O N f— '< Y < CO '< Y CD CO <D t— E ^L

0: T— T— T— T T

4—» CO •LU: O 0 ^ JO 4— | co" h-~ 0 Cl 00" hE 0 Cl 00" hE 0 Cl 0 co" to r-E co" hE

: 0 ^ co" E co" E co" E 'LU co" co"

A: 0 c 0 T A co" 0 llT A co" 0 llT A co" 0 llT A co CO

A: Q- CO A cm" A cm" A cm" A CM T- A CM

LO

CM

O LO

CO CO

5

10

15

20

25

30

35

> Ester metflico del acido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico (Ejemplo 17)

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-{4-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-prop-1-in- 1-il]-fenil}-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 18)

> Acido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico (Ejemplo

19)

> Acido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

20)

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11 -[4-(3-hidroxi-3-metil-but-1 -inil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 21)

> (8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 22)

> (8S,11R,13S,14S,17S)-11 -[4-(3-azido-prop-1 -in-1 -il)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 23)

> (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima (Ejemplo 24A)

> y (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima (Ejemplo 24B)

> (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima (Ejemplo 25A)

> (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima (Ejemplo 25B)

> [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,1,5,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-isobutil-oxima (Ejemplo 26)

> [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-(3,4-dicloro-bencil)-oxima (Ejemplo 27)

> 1 -{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-isopropil- urea (Ejemplo 29)

> Ester etilico del acido 3-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)- propionico (Ejemplo 30)

7±: o 7± 7± k= k=

-I—' 0: Q_ -I—' 0 0 4—< 0 0 4—< 0 4—< 0

O: E o X O . O 0 O 1
O
O

: 0 o O

O: o *0 O O 3 O
O
O

=3: llT =3 0 0 0 O 0 _0

4—: ■—«' 4— E 4— 4— ■ — 4— O
4—
4—

03 4—<: 0 0 4—' 0 4—' 0 4—< 0 0 0 4—< 0 4—<

0
0
0: 0 0 4— 0 0

0 Cl: =3 0 Cl CO 0 Cl CO 0 Cl CO 0 Cl CO 0 Cl CO

h-: h- h- h- h- h-

: 0 0 0 0 0 0

6: CM 6 CM 6 CM 6 CM 6 CM 6 CM

X: X X X X X

o: Q_ o Q_ o Q_ 0 Q_ O Q_ O Q_

: o o o O O O

c?: c? c? c? c? c?

: Cl Cl Cl Cl Cl Cl

0: 0Z1 0 0Z1 0 0Z1 0 0Z1 0 0Z1 0 0Z1

E: C 0 E C 0 E c 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0

CO: M-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j-

^1": 7= ^1" ^1" 7= ^1" 7= 7= ^1" 7=

X: v— X v— X v— X v— X v— X k-

o: o o 0 0 0

;0: 0 ;0 0 ;0 0 T3 0 0 0

JZ: 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0

|k: "0 ik "0 |k "0 r^- "0 r^- "0 rk "0

t—: 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0

kk: 0 kk 0 kk 0 kk 0 kk 0 kk 0

CO: £ CO & CO £ CO jg. CO jg. CO jg.

h-: 0 h- 0 h- 0 r-~ 0 r-~ 0 r-~ 0

CO: 0 4—< C0 0 4—< CO" 0 4—» co" 0 4—< co" 0 4—< co" 0 4—<

: 0 0 0 T;d- 0 T;d- 0 0

x—: 0 \— 0 x— 0 x— 0 x— 0 x— 0

CO: Cl o co" Cl o co" Q_ O co" Cl O co" Q_ O co" Cl O

CO: O CO O CO O CO O CO O CO O

O': 0 1 O' 0 1 O' 0 1 O' 0 1 O' 0 1 O' 0 1

x—: X— x— X— X— X— X— X— X—

CO": O C0~ O C0" 0 co" 0 co" 0 co" 0

CO: ;0 CO ;0 CO ;0 « «

kr": kr" JZ kr" JZ "T' JZ JZ JZ

: 0 'tf- 0 'tf- 0 0 'd- 0 'd- 0

■—j—1: O ■—j—1 O ■—j—1 O ■—j—1 O ■—j—1 O ■—j—1 O

CO: 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0

: ~a X3 X3 ~o ~a X3

CO: o O O O 0 O

: ■q ■0 ■0 ■0 ■q ■0

: rk |k |k. r^- r^- [k

0: x- x- T— X- X- x-

: CD CO" cd" co CD" CD" CD"

: x- x- X- CO x- x- x-

: LD~ LO" ld" O ld" ld" — ld" —

: x— x— CM "7T x— v- LD v- CD



: - CO - CO - CO






: ^ E ^ n ^ n

: \— \— o 0 \— r— _0 r— _0

: CO" co" Q_ coin co" co" £- co" £-

: x— T— E v- E v- E

: CN cm" 0 cm" 0 cm" CM CM .9k



: ^k ill x- 0 ^ LU LU

: T— T— ■ ' " 0 T—




: 0 kk X- CO 0 ^k 0

: co~ oo" 0 °°E 00" O 00 0 00 0

: hk hk 0 h- 0 K g- hk 0 hk 0

: co] CO" zz' cd] n CD £= . 0 cd] ^ cd] ^

: co" ;p~ co" C co" ik CO ■—> co" c co" c

A: cm" CO A cm" 0 4— A - 0 CM -Q A A CM 4— A CM 4—

LO

O

CM

»- Ester etilico del acido 4-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1/-/-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)- benzoico (Ejemplo 37)

7±: k= 0 k= k= 0 k= k= c k= 0

4—' 0 O: , 4—< 0 O Q_ E 4—< 0 O 4—< 4—< 0 O Q_ E 4—< 0 0 4—< 0 0 n 4—< 0 O "O '0 v0



: 0 0 0 0

O: 0 O O -Q O 0 1 0 O

0
0: llT =3 O =3 llT =3 -—■« Z5 .Q- 0 __

4—: E 4— ■—■" 4— 4— ■—■" 4— 0 4— Q_ 4— 0

0: 0 0 0 0 0 0 ~o 0 0 ■0

4—': 4—< 4—> 0 4—> 4—> 4—> ■M- 4—>

0: 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0: co 0 3 0 CO 0 3 0 3 0 CO 0 O

Cl
Cl: Cl Cl Cl Cl Cl O

h-: h- h- h- h- h- h-

: 0 0 0 0 0 0 0

6: CM 6 CM 6 CM 6 CM 6 CM 6 CM 6 CM

X
X
X: X X
X
X

o: Q_ O Q_ O Q_ O Q_ O Q_ O Q_ O Q_

CO: o CO O CO O CO O CO O CO O CO O

: Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

0: 00 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00

E: 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0

CO: 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j-

k": 7= k" 7= k" 7= k" 7= k" 7= k" 7= k" 7=

X: k" X k- X k- X k- X k- X k- X k-

o: 0 0 0 0 0 0

;0: 0 ;0 0 ;0 0 ;0 0 ;0 0 0 0

JZ: 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0

rk: "0 rk "0 rk "0 rk "0 rk "0 rk "0 rk "0

T—: 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0

kk: 0 kk 0 kk 0 kk 0 kk 0 kk 0 kk 0

CO: a CO a CO a CO a CO a CO a CO a

h-: 0 h- 0 h- 0 h- 0 h- 0 h- 0 h- 0

co": 0 4—< co" 0 4—> co" 0 4—> co" 0 4—> co" 0 4—> co" 0 4—> co" 0 4—>

: 0 0 0 0 0 0 0

x—: 0 x— 0 x— 0 \— 0 x— 0 x— 0 x— 0

co": Q_ O co" Cl O co" Q_ O co" Cl O co" Cl O co" Q_ O co" Q_ O

CO: O CO O CO O CO O CO O CO O CO O

O': 0 1 O' O ± O' 0 1 O' O ± O' O ± O' 0 1 O' 0 1

X—
X—
X—: X— X— X— X— X— X—

co": 0 co" O co" 0 co" O co" O co" 0 co" 0

CO: ;0 CO ;0 CO CO ;0 CO ;0 « «

kr": JZ kr" JZ kr" .0 kr" JZ kr" JZ kr" JZ kr" JZ

'd-: 0 'd- 0 'd- 0 'd- 0 'd- 0 'd- 0 'd- 0

■—j—1: O ■—j—1 O ■—j—1 O ■—j—1 O ■—j—1 O ■—j—1 O ■—j—1 O

CO: 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0

: "0 "0 '-v-> TJ '-v-> TJ '-v-> TJ ,-v-> TJ TJ

k-: O CO O k- O CO O CO O k- O O

: ■0 ■0 ■0 ~o ~o ■0 ■0

: rk '0 rk rk "0 rk rk rk rk


: 0 0

: co" 0 co" co" T- cd" ;0 co" cd" -- cd" -k









: 0 v- co v-









: v0 - ,k" - ■k"

: 10 - LO LO LO LO 10 10

: X— CO \— \— \— \— O O



: ^r" ^r" ^r" "0 ^r" ^ 0 0 4—< g-

: x— _o CM ^ E ^ E

: co" Q- cm" .9k co" cm" co" cm" 0 co" cm" 0 0 co" cm" 0 Q_ co .9k ^ LU CM CO vl_U co .9k ^ LU CM

: - lu ^k ^k _o Q_ ^k -0 0 ^k E x- 0 ^0 0 x- O - O











: 0

: ^k 0 E j__ llT x- 0 ^ E

: 00 0 hk 0 00" hk 00" hk 0 in 00" hk 0 4—< CO 00" hk 0 co] ^ hk 0 °°-2 h~ i-

: co" ^ co" co" 0 co" VLU co" 0 4—< co"^ - 0 CD_ 0

A: co" ’0 CM 4— A A co" 0 A co" kk A co" v0 0 A co" k= A co" 7=

A
A: CM CO A cm" =3 A cm" 0T A cm" 0 A cm" t- A cm" 0

LO

CM

O

CO

LO

CO

5

10

15

20

25

30

35

40

> Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido etil-carbamico (Ejemplo 45)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido fenil-carbamico (Ejemplo 46)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4- metilfenil-carbamico (Ejemplo 47)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4- fluorofenil-carbamico (Ejemplo 48)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil]-prop-2-imlico del acido isopropil-carbamico (Ejemplo 49)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido bencil-carbamico (Ejemplo 50)

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 51)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4- metoxifenil-carbamico (Ejemplo 52)

> Ester etflico del acido 4-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil)-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2- iniloxicarbonilamino}-benzoico (Ejemplo 53)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido (4-piperidin-1-il-fenil)-carbamico (Ejemplo 54)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feml]-prop-2-imlico del acido 4- clorofenil-carbamico (Ejemplo 55)

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 56)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 3- piridil-carbamico (Ejemplo 57)

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido terc.-butil-carbamico (Ejemplo 58)

5

10

15

20

25

30

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4- terc.-butilfenil-carbamico (Ejemplo 59)

Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o bien combinaciones preferidas de restos se reemplazan, independientemente de las respectivas combinaciones indicadas de los restos, arbitrariamente tambien mediante definiciones de los restos de otra combinacion.

Muy particularmente preferidas son combinaciones de dos o mas de los intervalos preferidos arriba mencionados.

La invencion se refiere, ademas, a un procedimiento para la preparacion de los derivados de acuerdo con la invencion de la formula I. Derivados de este tipo se pueden preparar tal como se representa en el Esquema 1, haciendo reaccionar un sulfonato de fenilo de la formula general II, en donde

R1 significa un grupo alquilo C1-C10 perfluorado,

X' significa un atomo de oxigeno, dos grupos alcoxi OR7, un grupo alquilen C2-C10-a,u>-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado,

R7 significa alquilo C1-C4,

R8 significa hidrogeno,

R9 significa un grupo hidroxilo, o

R8, R9 juntos significan un enlace,

mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio para dar un compuesto de la formula general I', en donde R , X', R y R tienen los significados arriba mencionados, y se transforma eventualmente en funcionalidades presentes en R1 y/o se llevan a cabo otras reacciones consecutivas y, eventualmente, del grupo X' se libera el grupo X con el significado de oxfgeno y/o se genera un doble enlace (R8, R9 juntos un enlace) mediante eliminacion de agua (R8 = hidrogeno, R9 = grupo hidroxilo) y eventualmente el grupo carbonilo (X = oxfgeno) se continua funcionalizando (X = NOR6 o un grupo NNHSO2R6).

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Si R8 y R9 representan conjuntamente un enlace en la estructura de la formula general I', entonces este representa los tres posibles isomeros de doble enlace I'-A, I'-B y I'-C que, durante las reacciones descritas, pueden formarse en las mas diversas relaciones entre sl

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Algunas secuencias de reaccion posibles para dar compuestos de la formula general I' estan recogidas con mayor detalle y a modo de ejemplo en el Esquema 2.

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La reaccion de compuestos de la formula general II para dar compuestos de las formulas generales VI, VIII o XII tiene lugar mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio segun los metodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones tfpicas se encuentran en los Ejemplos 1a, 15a, 17b y 19.

5 La reaccion de compuestos de la formula general VI para dar compuestos de la formula general VII tiene lugar (a) mediante reaccion del alcohol con isocianatos o (b) en dos etapas mediante preparacion del ester del acido

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cloroformico y reaccion ulterior con aminas segun los metodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones tipicas de (a) se encuentran en los Ejemplos 44a a 49a y de (b) en los Ejemplos 50, 52-55 y 57-59.

La reaccion de compuestos de la formula general IV para dar compuestos de la formula general V tiene lugar con isocianato y tiene lugar segun metodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones tipicas se encuentran en los Ejemplos 28-43.

La reaccion de compuestos de la formula general VI para dar compuestos de la formula general X tiene lugar (a) mediante oxidacion directa o (b) mediante una oxidacion en dos etapas bajo formacion del aldehudo de la formula general IX y la oxidacion consecutiva en X segun los metodos conocidos por el experto en la materia. A modo de ejemplo se puede mencionar la oxidacion directa con reactivo de Jones. Realizaciones tfpicas de (b) se encuentran en los Ejemplos 2a y 2.

La reaccion de compuestos de la formula general IX para dar compuestos de la formula general XI tiene lugar segun los metodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones tfpicas se encuentran en los Ejemplos 24a-27a.

La reaccion de compuestos de la formula general IX para dar compuestos de la formula general XII tiene lugar segun los metodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones tfpicas se encuentran en los Ejemplos 4a, 6a, 7a y 12a.

La reaccion de compuestos de la formula general IX para dar compuestos de la formula general XIII tiene lugar segun los metodos conocidos por el experto en la materia. Una realizacion tfpica se encuentra en el Ejemplo 22a.

En la medida en que mediante las reacciones descritas aun no se haya producido, cetales eventualmente presentes en los compuestos de las formulas generales III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII se disocian en X' y, en el que caso de R8 posea el significado de hidrogeno y R9 posea el significado de hidroxilo, se elimina agua. Una realizacion tfpica se encuentra en los Ejemplos 1 y 28.

En la medida en que no se describa en esta memoria la preparacion de los compuestos de partida, estos se pueden preparar segun procedimientos conocidos por el experto en la materia o analogamente a compuestos conocidos o descritos en esta memoria (veanse tambien los Ejemplos 1b a 1e).

La preparacion de las sales tiene lugar de manera habitual, mezclando una disolucion de los compuestos con la formula qrnmica general I con la cantidad equivalente o un exceso de una base o acido que eventualmente se encuentra en disolucion, eventualmente se separa el precipitado o la disolucion se elabora de manera habitual.

La formulacion de los preparados farmaceuticos a base de los nuevos compuestos tiene lugar de manera en sf conocida, elaborando el principio activo con las sustancias de soporte, cargas, agentes que afectan a la descomposicion, aglutinantes, agentes humectantes, agentes deslizantes, agentes de absorcion, diluyentes, correctores del sabor, colorantes, etc., habituales en galenica, y se transforman en la forma de aplicacion deseada. En este caso se ha de remitir a Remington's Pharmaceutical Science, 15a ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar de forma sistemica y/o local. Para este fin se pueden aplicar de manera adecuada tal como, p. ej., por via oral, intrauterina, intravaginal, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntiva, otica o como implante o bien stent. Intrauterina significa en este caso, en particular, la aplicacion mediante iUs (sistema intrauterino) o IUD (dispositivo intrauterino). La aplicacion intravaginal puede tener lugar, entre otros, mediante IVR/VRS (anillo intravaginal/sistema de anillo vaginal).

Formas de aplicacion intrauterinas o intravaginales (vease, p. ej., el documento WO 01/47490, en particular la pagina 1, lmea 10 a pagina 5, lmea 13 y pagina 7 lmea 19, a pagina 58 lmea 6, o para anillos vaginales: documento WO 06/010097, en particular la pagina 10, lmea 22 a la pagina 14, lmea 28) pueden en este caso contener los compuestos de acuerdo con la invencion y polfmeros de no silicio y/o silicio, en particular tambien en elastomeros basados en siloxano (vease el documento WO 01/47490, en particular la pagina 7, lmea 19 - pagina 15, lmea 15). Para estas vfas de aplicacion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de aplicacion adecuadas.

Para la aplicacion por via oral se adecuan formas de aplicacion que funcionan segun el estado de la tecnica, que entregan rapidamente y/o modifican los compuestos de acuerdo con la invencion que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta tal como, p. ej., comprimidos (comprimidos no revestidos o revestidos, por ejemplo con revestimientos resistentes a los jugos gastricos o que se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se descomponen rapidamente en el paladar o pelmulas/obleas, pelmulas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, nodulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.

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La administracion parenteral puede tener lugar eludiendo una etapa de resorcion (p. ej. intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o introduciendo una resorcion (p. ej., intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Para la aplicacion parenteral se adecuan como formas de aplicacion, entre otros, preparados para inyeccion e infusion en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.

Para las demas v^as de aplicacion se adecuan, p. ej., formas medicamentosas de inhalacion (entre otros, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, disoluciones, sprays nasales; comprimidos a aplicar por via sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparados para los ofdos o los ojos, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (tales como, por ejemplo, emplastos), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o stents.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden transformarse en las formas de aplicacion indicadas. Esto puede suceder de manera en sf conocida por mezcladura con coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen, entre otros, sustancias de soporte (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (p. ej., polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (p. ej., antioxidantes tales como, por ejemplo, acido ascorbico), colorantes (p. ej., pigmentos inorganicos tales como, por ejemplo, oxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

Otro objeto de la presente invencion son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente adecuados, asf como su uso para los fines previamente mencionados.

No obstante, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades indicadas a saber, en funcion del peso corporal, via de aplicacion, comportamiento individual frente a la sustancia activa, tipo de preparado e instante o bien intervalo en el que tiene lugar la aplicacion. Asf, en algunos casos puede ser suficiente con contentarse con menos de la cantidad minima antes mencionada, mientras que en otros casos debe sobrepasarse el lfmite superior mencionado. En el caso de la aplicacion de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuir estas en varias dosis individuales a lo largo del dfa.

Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, si no se indica lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilucion y relaciones de concentracion de disoluciones lfquido/lfquido se refieren en cada caso al volumen.

Los siguientes Ejemplos sirven para explicar la invencion, sin limitar a esta.

Ejemplo 1:

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1,2,6,7,8,11,12,13,14,l5,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona

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La disolucion de 200 mg (0,32 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a en 10,4 ml de acetona se mezclo con 480 ml de un acido clortndrico 4N y se agito durante 20 minutos a 23°C. Se virtio en una disolucion saturada de hidrogeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y, despues de la filtracion y retirada del disolvente, el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 133 mg (80%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora. 1

1H-RMN (CDCh): 8= 0,58 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,71-1,85 (4H), 2,02-2,63 (11 H), 2,72 (1 H), 4,43 (1 H), 4,49 (2H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,36 (2H) ppm.

Ejemplo 1a:

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenil]-5',5,,13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol

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La disolucion de 34,4 g (39,6 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1b en 435 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 19,6 ml de piperidina, 4,58 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 11,7 ml de alcohol propargflico y se calento durante 1 hora a 8o°C. Se virtio en una disolucion saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces 5 con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de cloruro de amonio y cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 4,53 g (18%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 1b:

10 Ester 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)femlico del

acido 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butan-1-sulfonico

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15 A una disolucion de 25 g (43 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1c en 590 ml de tetrahidrofurano se anadieron, a -10°C, 26,4 ml de una disolucion 1,6 molar de n-butil-litio en hexano. Se continuo agitando durante 30 minutos a 0°C, se mezclo con 15,5 ml de fluoruro de acido perfluorobutan-1-sulfonico y se continuo agitando durante otras 1,5 horas a 0°C. Se mezclo con 10 ml de trietilamina, se virtio en una disolucion saturada de hidrogeno- carbonato de sodio y se agito durante 16 horas a 23°C. Se mezclo de nuevo con 10 ml de trietilamina y se extrajo 20 varias veces con dietileter. Los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de sodio, y el residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 31,8 g (82%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma amarilla palida.

Ejemplo 1c:

((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-hidroxifenil)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil)-17-(pentafluoroetil)- 25 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxano]

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La disolucion a base de 90 g (96 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1d y 30,3 g de formiato de amonio en 600 ml de metanol se mezclo con una suspension a base de 6,5 g de paladio sobre carbon activo (al 30 10%) en 80 ml de metanol y se agito durante 2 horas a 23°C. Se diluyo con diclorometano, se filtro a traves de Celite

y se concentro. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua y disolucion saturada de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cristalizacion. Se aislaron 53,3 g (95%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(fenilmetoxi)fenil]-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxano]

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5 A partir de 7,4 g de virutas de magnesio y una disolucion de 80 g de 1-bromo-4-(fenilmetoxi)-benceno en 267 ml de tetrahidrofurano se preparo, bajo calentamiento hasta 50-80°C y eventualmente bajo la adicion de un cristal de yodo y/o cantidades catalfticas de 1,2-dibromoetano, el reactivo de Grignard. Se enfrio hasta 0°C, se mezclo con 1,51 g de cloruro de cobre(I) y se anadio gota a gota la disolucion de 50 g (102 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1e en 500 ml de tetrahidrofurano. Se agito todavfa durante 16 horas a 23°C, se virtio en una disolucion 10 saturada de cloruro de amonio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El solido obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cristalizacion y se aislaron 47,7 g (69%) del compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.

Ejemplo 1e:

15 (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17-(pentafluoroetil)-5,10-epoxi-5',5',13-trimetil-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-

tridecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-17-ol

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La disolucion a base de 10,0 g (27 mmol) de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-trimetil-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'- 20 decahidro-17'H-espiro[1,3-dioxan-2,3'-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ona, la cual se preparo en analogfa al procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985), en 145 ml de diclorometano se enfrio hasta - 70°C, se mezclo con 11,1 ml de pentafluoroyodoetano previamente condensado y se anadieron lentamente, gota a gota, 54 ml de una disolucion 1,5 molar de un complejo de metil-litio-bromuro de litio en dietileter. Despues de 1 hora se virtio en agua, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y disolucion de cloruro sodico y se seco sobre 25 sulfato de sodio. Despues de la filtracion y retirada del disolvente se aislaron 12,9 g (98%) del compuesto del tttulo que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificacion.

Ejemplo 2:

Acido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-11-N)-feml]-propmico

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La disolucion de 38 mg (61 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 2a en 2 ml de terc.-butanol y 1,4 ml de tetrahidrofurano se mezclo, bajo enfriamiento en un bano de hielo, con 0,4 ml de 2-metil-2-buteno, 0,48 ml de agua, 25,3 mg de dihidrogeno-fosfato de sodio monohidrato y 42,6 mg de clorito de sodio. Se dejo que reaccionara durante 35 1 hora, se virtio en agua, se saturo con cloruro sodico y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos

organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, y el residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del

disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 7,7 mg (24%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): 8= 0,56 (3H), 1,35-1,55 (2H), 1,69-2,80 (15H), 4,39 (1H), 3,31-3,93 (>1H), 5,74 (1H), 7,13 (2H), 5 7,35 (2H) ppm.

Ejemplo 2a:

3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-

il]fenil}propinal

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La disolucion de 2,0 g (3,2 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a en 50 ml de diclorometano se mezclo con unas pocas esferitas de tamiz molecular de 4A, 560 mg de N-metil-morfolin-N-oxido, 85 mg de per- rutenato de tetrapropilamonio y se agito durante 1,5 horas a 23°C. Se purifico mediante cromatograffa y se aislaron 1,44 g (72%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

15 Ejemplo 3:

Ester mefflico del acido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propmico

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20 La disolucion de 62 mg (120 pmol) del compuesto preparado segUn el Ejemplo 2 en 1 ml de tetrahidrofurano se mezclo a 3°C con 2,5 ml de una disolucion eterea de diazometano y se agito durante 30 minutos. El residuo obtenido despues de la retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa y se aislaron 18 mg (28%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

25 1H-RMN (CDCla): 8= 0,57 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,22 (1H), 2,24-2,64 (9H), 2,71 (1H), 3,84

(3H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 7,21 (2H), 7,50 (2H) ppm.

Ejemplo 4

(E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo

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En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 125 mg (0,2 mmol) del compuesto A preparado segUn de Ejemplo 4a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 51 mg (47%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCI3): 8= 0,58 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,08 (1H), 2,19-2,65 (10H), 2,72 (1H), 4,46 (1H), 5,78 (1H), 5,80 (1H), 6,69 (1H), 7,19 (2H), 7,40 (2H) ppm.

Ejemplo 4a

(2E)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 5 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}pent-2-en-

4-innitrilo (A) y (2Z)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}pent-2-en- 4-innitrilo (B)

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La disolucion de 0,2 ml sde ester dietnico del acido cianometanofosfonico en 5 ml de dietileter se mezclo con 2,1 ml de una disolucion 0,6 molar de amida de bis-(trimetilsilil)-sodio y se agito durante 30 minutos a 23°C. A continuacion se anadio gota a gota la disolucion de 500 mg (0,83 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 2a en 3,4 ml de dietileter y se dejo que reaccionara durante 1 hora. Se virtio en agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo 15 y los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 125 mg (24%) del compuesto del tftulo A, asf como 67 mg (13%) del compuesto del tftulo B, en cada caso en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 5

(Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 20 dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo

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En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 10,5 mg (17 pmol) del compuesto B preparado segun el Ejemplo 4a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 6,8 mg (62%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

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1H-RMN (CDCla): 8=0,64 (3H), 1,43-1,66 (2H), 1,77-1,92 (3H), 2,06-2,18 (2H), 2,25-2,70 (9H), 2,77 (1H), 4,51 (1H), 5,70 (1H), 5,84 (1H), 6,56 (1H), 7,25 (2H), 7,52 (2H) ppm.

Ejemplo 6

Ester etflico del acido (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 30 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-inoico

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En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 56,2 mg (81 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 6a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 24,9 mg (52%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

5 1H-RMN (CDCla): 8= 0,63 (3H), 1,36 (3H), 1,45-1,64 (2H), 1,76-1,97 (3H), 2,06-2,20 (2H), 2,27-2,87 (10H), 4,28 (2H),

4,50 (1H), 5,84 (1H), 6,34 (1H), 7,02 (1H) 7,22 (2H), 7,45 (2H) ppm.

Ejemplo 6a

(2E)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}pent-2-en- 10 4-inoato de etilo

imagen21

La disolucion de 34,5 pl de fosfonoacetato de trietilo en 0,71 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 7,6 mg de una suspension al 55% de hidruro de sodio en aceite blanco y se agito durante 15 minutos a 23°C. A continuacion se 15 anadio gota a gota la disolucion de 70 mg (0,11 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 2a en 1,4 ml de tetrahidrofurano y se dejo que reaccionara durante 1 hora. Se mezclo con disolucion de hidrogeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 56 mg (72%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

20 Ejemplo 7

Ester etflico del acido 7-(2E/Z,4E/ZH4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-hepta-2,4-dien-6-imlico

imagen22

25 En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 11,2 mg (16 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 7a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 6,0 mg (63%) del compuesto del titulo en forma de una espuma amarilla palida.

1H-RMN (CDCla): 8= 0,59 (3H), 1,31 (3H), 1,41-1,56 (2H), 1,73-1,86 (3H), 2,01-2,15 (2H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1H), 30 4,23 (2H), 4,45 (1H), 5,79 (1H), 5,94-6,20 (2H), 6,53+6,74 (1 H), 7,16 (2H), 7,30-7,45+7,86 (3H) ppm.

Ejemplo 7a

(2E/Z,4E/Z)-7-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}hepta-2,4- dien-6-inoato de etilo

imagen23

La disolucion de 101 mg de ester etflico del acido (E)-4-(dietoxi-fosforil)-but-2-enoico en 2,74 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 162 |jl de una disolucion 1,6 molar de n-butil-litio en hexano y se agito durante 45 Minuten a 23°C. A continuacion se enfrio hasta -78°C, se anadio gota a gota la disolucion de 70 mg (0,11 mmol) del compuesto 5 preparado segun el Ejemplo 2a en 1,42 ml de tetrahidrofurano, se retiro el bano de refrigeracion y se dejo que reaccionara durante 1 hora. Se virtio en una disolucion saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa y se aislaron 11 mg (14%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

10 Ejemplo 8

Ester terc.-butilico del acido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetico

imagen24

15 En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 50 mg (68 jmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 8a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 31,3 mg (73%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora. 1

1H-RMN (CDCla): 8= 0,58 (3H), 1,49 (11H), 1,74-1,86 (3H), 2,01 (1H), 2,07 (1H), 2,22-2,64 (9H), 2,72 (1H), 4,12 20 (2H), 4,44 (1H), 4,51 (2H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 8a

[(3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2-in- 1-il)oxi]acetato de terc.-butilo

25

imagen25

La disolucion de 200 mg (0,32 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a en 2 ml de diclorometano se mezclo con 0,26 ml de ester terc.-butflico del acido bromoacetico, 0,75 ml de una disolucion de hidroxido de potasio al 50%, 4,25 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamonio y se agito durante 1 hora a 23°C. Se diluyo con agua y 30 diclorometano, se acidifico mediante la adicion de un acido clorhfdrico 4 molar y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 206 mg (87%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ester metflico del acido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

imagen26

5

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 32,2 mg (46 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 9a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 18,7 mg (68%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

10 1H-RMN (CDCla): 8= 0,58 (3H), 1,39-1,56 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,06 (1H), 2,20-2,64 (10H), 2,71 (1H), 3,77 (3H), 4,26

(2H), 4,43 (1H), 4,51 (2H), 5,78 (1H), 7,13 (2H), 7,36 (2H)ppm.

Ejemplo 9a

1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2-in- 15 1-il)oxi]acetato de metilo

imagen27

En analogfa al Ejemplo 8 se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 32 mg (58%) del compuesto del titulo en forma de una espuma 20 incolora.

Ejemplo 10

Acido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil)-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetico

25

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 25 mg (37 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 10a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 3,2 mg (15%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

30

1H-RMN (CDCla): 8= 0,58 (3H), 1,69-1,56 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,01-2,11 (2H), 2,19-2,64 (9H), 2,71 (1H), 4,30 (2H), 4,44 (1H), 4,54 (2H), 5,80 (1H), 7,14 (2H), 7,36 (2H) ppm.

imagen28

Acido [(3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2-in-

1-il)oxi]acetico

imagen29

5

En ana^a al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a utilizando ester metflico del acido bromoacetico y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 45 mg (83%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 11

10 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil-

1,2,6,7,8,11,12,13,14,l5,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

imagen30

En analogia al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 15 mg (22 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 11a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 8,4 mg (66%) del compuesto del titulo en forma de un aceite 15 incoloro.

1H-RMN (CDCl3): 8= 0,58 (3H), 1,40-1,54 (2H), 1,74-1,85 (3H), 1,93-2,12 (3H), 2,21-2,64 (9H), 2,72 (1H), 3,71 (2H), 3,80 (2H), 4,42 (2H), 4,44 (1H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 11 a

20 (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[3-(2-hidroxietoxi)prop-1-in-1-il]fenil}-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-

imagen31

La disolucion de 97 mg (0,13 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 8a en 1,95 ml de tolueno se mezclo 25 a -70°C con 0,66 ml de una disolucion 1 molar de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Despues de 1 hora, se virtio en agua, se acidifico mediante la adicion de acido clorhfdrico 1 molar, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 50 mg (56%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

30 Ejemplo 12

Ester metflico del acido 3-{(E/Z)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico

imagen32

En analogia al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 83,3 mg (0,11 mmol) de una mezcla del compuesto preparado segun el Ejemplo 12a y, despues del tratamiento y la purificacion se aislaron 46,8 mg (65%) del compuesto del titulo 5 en forma de una espuma amarilla palida.

1H-RMN (CDCla): 8= 0,61 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,01-2,13 (2H), 2,22-2,65 (9H), 2,73 (1H), 3,92+3,93 (3H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 5,98+6,46 (1H), 6,72+7,05 (1H), 7,17 (2H), 7,36-8,05 (5H), 8,10+8,75 (1H) ppm.

Ejemplo 12a

10 Ester metilico del acido 3-{(E/Z)-4-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-but- 1-en-3-inil}-benzoico

imagen33

La disolucon de 406 mg de bromuro de 3-metoxicarboniltrifenilfosfonio en 2 ml de tolueno se mezclo a 3°C con 1,4 15 ml de una disolucion 0,6 molar de amida de bis-(trimetilsilil)-sodio en tolueno y se agito durante 60 minutos a 23°C. A continuacion se anadio gota a gota la disolucion de 100 mg (0,16 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo

2a en 2 ml de tolueno y se dejo que reaccionara durante 1 hora. Se virtio en agua, se extrajo varias veces con

acetato de etilo y los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa y se aislaron 82 mg (67%) del compuesto 20 del titulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 13 (A + B)

(A) Acido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico y

(B) acido 3-{(Z)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

25 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico

imagen34

5

10

15

20

25

30

La disolucion de 42 mg (65 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 12 en 0,68 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 0,29 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio al 5% y se agito durante 16 horas 23°C. Se acidifico mediante la adicion de un acido clorhtidrico 1 molar, se saturo con cloruro sodico, se extrajo varias veces con dietileter y los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatogratia. Se aislaron en cada caso 8,1 mg (20%) de los compuestos del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla) de A: 8= 0,60 (3H), 1,42-1,54 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,07 (1 H), 2,24-2,65 (10H), 2,74 (1H), 4,45 (1 H), 5,81 (1H), 6,47 (1 H), 7,06 (1H), 7,16 (2H), 7,40 (2H), 7,46 (1H), 7,65 (1H), 8,03 (1H), 8,16 (1H) ppm.

1H-RMN (CDCla) de B: 8= 0,51 (3H), 1,38-1,54 (2H), 1,72-1,86 (3H), 1,97-2,08 (2H), 2,16-2,63 (10H), 2,69 (1H), 4,43 (1H), 5,74 (1H), 6,01 (1H), 6,74 (1H), 7,15 (2H), 7,50 (1H), 7,54 (2H), 7,86 (1H), 8,05 (1 H), 9,14 (1H) ppm.

Ejemplo 14

(3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetonitrilo

imagen35

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 104 mg (160 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 14a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 81 mg (93%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCls): 8= 0,58 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,07 (1H), 2,18-2,65 (9H), 2,72 (1H), 4,43 (3H), 4,54 (2H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,39 (2H) ppm.

Ejemplo 14a

{3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetonitrilo

imagen36

En analgia al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 250 mg (0,40 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a utilizando bromoacetonitrilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 186 mg (70%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 15

Ester metilico del acido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico

imagen37

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 14 mg (19 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 7,7 mg (63%) del compuesto del titulo en forma de una espuma 5 incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,61 (3H), 1,38-1,57 (2H), 1,73-1,90 (3H), 2,08 (1H), 2,14 (1H), 2,20-2,68 (9H), 2,74 (1 H), 3,92 (3H), 4,47 (1H), 5,80 (1 H), 7,19 (2H), 7,46 (2H), 7,57 (2H), 8,01 (2H) ppm.

Ejemplo 15a

10 Ester metflico del acido 4-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-feniletinil]- benzoico

imagen38

15

La disolucion de 50 mg (84 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15b en 8 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 14,4 mg de ester metflico del acido 4-clorobenzoico, 3,4 ml de trietilamina, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 1,3 mg de yoduro de cobre(I), 2,4 mg y se agito durnate 3 hotras a 23°C. Se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 25 mg (41%) del compuesto del titulo en 20 forma de una espuma incolora.

Ejemplo 15b

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1 H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol

25

imagen39

La disolucion de 1,64 g (2,63 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 2a en 30 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 2 ml de una disolucion de hidroxido de sodio al 50% y se agito durante 2 horas a 60°C. Se diluyo con agua, se acidifico mediante la adicion de un acido clorhudrico 1 molar y se extrajo varias veces con acetato de etilo.

30 Los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de hidrogeno-carbonato de sodio y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 1,34 g (86%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 16

Acido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico

imagen40

5

En analog^a al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar28 mg (38 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 16a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 17 mg (74%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

10 1H-RMN (CD3OD): 8 = 0,60 (3H), 1,37-1,56 (2H), 1,71-1,84 (3H), 2,10 (1H), 2,20-2,48 (5H), 2,56-2,73 (4H), 2,82

(1H), 4,55 (1H), 5,74 (1H), 7,27 (2H), 7,45 (2H), 7,47 (2H), 7,91 (2H) ppm.

Ejemplo 16a

Acido 4-(4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-feniletinil)- 15 benzoico

imagen41

En analogfa al Ejemplo 13, se hicieron reaccionar 28 mg (38 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 26 mg (95%) del compuesto del titulo en forma de una 20 espuma incolora.

Ejemplo 17

Ester metflico del acido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

25

imagen42

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 459 mg (690 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 17a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 307 mg (73%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

5

10

15

20

25

1H-RMN (CD3OD): 8 = 0,60 (3H), 1,35-1,59 (2H), 1,70-1,84 (3H), 2,10 (1H), 2,18-2,49 (5H), 2,55-2,75 (4H), 2,82 (1H), 4,55 (1H), 5,74 (1H), 7,26 (2H), 7,36-7,49 (3H), 7,59 (1 H), 7,93 (1H), 8,07 (1H) ppm.

Ejemplo 17a

Acido 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-feniletinil]-

benzoico

imagen43

En analogfa al Ejemplo 13, se hicieron reaccionar 19 mg (26 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 17b y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 18 mg (97%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 17b

Ester metflico del acido 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

benzoico

imagen44

La mezcla a base de 2,3 mg de cloruro de bis-acetonitrilo-paladio(II), 6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilfenilo y 82,5 mg de carbonato de cesio en 0,75 ml de acetonitrio se mezclo a 23°C con 17 pl de ester metflico del acido 3-clorobenzoico y, despues de 30 minutos, con la disolucion de 75 mg (0,13 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15b en 0,75 ml de acetonitrilo. Se dejo que reaccionara durante 2 horas a 70°C, se mezclo con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, y el residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 19 mg (21%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 18

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-{4-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-

1,2,6,7,8,11,1,2,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

5

10

15

20

25

30

imagen45

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 426 mg (200 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 18a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 44 mg (37%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): 8 = 0,57 (3H), 1,36-1,56 (2H), 1,69-1,83 (3H), 2,09 (1H), 2,16-2,47 (5H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1H), 4,50-4,56 (3H), 4,99 (2H), 5,74 (1H), 7,22 (2H), 7,33 (2H) ppm.

Ejemplo 18a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-11-{4-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-prop-1-inil]-fenil}-

1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-spiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol

imagen46

La disolucion de 20 mg (30 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 14a en 0,4 ml de dimetilformamida se mezclo con 10 mg de azida de sodio, 1 mg de cloruro de amonio y se calento durante 16 horas hasta 120°C. Se virtio en agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se lavaron con agua y disolucion saturada de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 11,5 mg (54%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 19

imagen47

La disolucion de 1 g (1,31 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 19a en 7 ml de acetonitrilo se mezclo con 350 mg de ester terc.-butnico del acido 4-etinil-benzoico, 364 pl de trietilamina, 11 mg de dicloruro de paladio, 34 mg de trifenilfosfina, 6 mg de yoduro de cobre(I) y se calento durante 2 horas hasta 80°C. Se virtio en una disolucion saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 318 mg (36%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCI3): 8 = 0,60 (3H), 1,36-1,55 (2H), 1,60 (9H), 1,74-1,87 (3H), 2,01-2,14 (2H), 2,22-2,66 (9H), 2,74 (1 H), 4,46 (1H), 5,80 (1H), 7,18 (2H), 7,47 (2H), 7,55 (2H), 7,96 (2H) ppm.

Ejemplo 19a

Ester 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

5 dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-femlico del acido 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butan-1-sulfonico

imagen48

La disolucion de 17,1 g (27,2 mmol) de (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-hidroxi-fenil)-5',5',13-trimetil-17- 10 pentafluoroetil-2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-

[1,3]dioxan]5,17-diol en 380 ml de tetrahidrofurano se enfna hasta -3°C, se mezclo con 25,5 ml de una disolucion 1,6 molar de butil-litio en hexano y despues de 30 minutos con 9,78 ml de fluoruro de nonafluorobutansulfonilo. Se agito durante 1,5 horas a 0°C, se virtio en una disolucion saturada de hidrogeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se lavaron con agua y disolucion saturada de cloruro 15 sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cristalzacion. Se aislaron 18,6 g (89%) del compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.

Ejemplo 20

Acido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico

20

En analogia al Ejemplo 19, se hicieron reaccionar 2 g (2,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 19a utilizando ester terc.-butilico del acido 3-etinil-benzoico y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 478 mg (27%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

25

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,61 (3H), 1,40-1,65 (2H), 1,60 (9H), 1,74-1,88 (3H), 2,02-2,13 (2H), 2,22-2,67 (9H), 2,74 (1H), 4,47 (1H), 5,80 (1H), 7,18 (2H), 7,40 (1H), 7,46 (2H), 7,66 (1H), 7,94 (1H), 8,12 (1H) ppm.

Ejemplo 21

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 30 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

imagen49

imagen50

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 103 mg (160 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 21a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 57 mg (66%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

5 1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,61 (6H), 1,72-1,86 (3H), 2,03 (1H), 2,06 (1H), 2,08 (1H), 2,19-2,65

(9H), 2,71 (1H), 4,43 (1H), 5,79 (1H), 7,11 (2H), 7,34 (2H) ppm.

Ejemplo 21 a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-5,17-diol

10

En analogia al Ejemplo 1a, se hicieron reaccionar 500 mg (0,58 mmol) de ester 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17- dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil-2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H- espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-11-il)-femlico del acido 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulf6nico 15 utilizando 2-metil-but-3-in-2-ol y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 103 mg (27%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 22

(8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

20

imagen51

imagen52

25 En analogia al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 13 mg (22 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 22a y, despues del tratamento y la purificacion, se aislaron 8 mg (74%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,58 (3H), 1,41-1,55 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,11 (1H), 2,21-2,64 (9H), 2,72 (1 H), 3,06 30 1(H), 4,44 (1H), 5,79 (1H), 7,14 (2H), 7,41 (2H) ppm.

Ejemplo 22a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-etinil-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-5,17-diol

imagen53

La disolucion de 1,64 g (2,63 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 2a en 30 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 2 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de potasio al 50% y se agito durante 2 horas a 60°C. Se 5 acidifico mediante la adicion de un acido clorhffdrico 1 molar, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de hidrogeno-carbonato de sodio y de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 1,34 g (86%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 23

10 (8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-azido-prop-1 -in-1 -il)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-

1,2,6,7,8,11,12,13,14,l5,16,l7-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

imagen54

En analogia al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 21,7 mg (33 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 23a 15 y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 14,5 mg (80%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8= 0,59 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,07 (1H), 2,17-2,64 (10H), 2,72 (1H), 4,14 (2H), 4.44 (1H), 5,79 (1H), 7,15 (2H), 7,39 (2H) ppm.

20 Ejemplo 23a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-azido-prop-1-in-1-il)-fenil]-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil-

1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-5,17-diol

imagen55

25 La disolucion de 150 mg (0,24 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a en 3,6 ml de tetrahidrofurano se mezclo, a 3°C, con 0,1 ml de difenilfosforilazida, 42 pl de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y se dejo que reaccionara durante 2 horas a 23°C. Se mezclo con agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos organicos reunidos se lavaron con disolucion saturada de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 114 g 30 (73%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 24 (A+B)

(A) (EH4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima y

(B) (ZH4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

5 dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima

imagen56

La disolucion de 52 mg (71 mmol) de los compuestos preparados segun el Ejemplo 24a en 1,2 ml de acetona se mezclo con 0,11 ml de un acido clorhudrico 4N y se agito durante 20 minutos a 23°C. Se mezclo con 59 pl de 10 trietilamina, se concentro y, despues de la filtracion y retirada del disolvente, el residuo se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 14 mg (31%) del compuesto del titulo A asf como 14,5 mg (33%) del compuesto del titulo B, en cada caso en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla) de A: 8 = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,70-1,88 (3H), 2,08 (1H), 2,12 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,71 (1H), 15 4,44 (1H), 5,20 (2H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,30-7,47 (7H), 7,60 (1H) ppm.

1H-RMN (CDCla) de B: 8 = 0,57 (3H), 1,38-1,57 (2H), 1,72-1,88 (3H), 2,07 (1 H), 2,17-2,64 (10H), 2,71 (1H), 4,44 (1H), 5,26 (2H), 5,79 (1H), 6,93 (1H), 7,17 (2H), 7,28-7,48 (7H) ppm.

Ejemplo 24a

20 (E/Z)-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- propinal O-bencil-oxima

imagen57

25 La disolucion de 10,8 mg de O-bencilhidroxilamina en 1 ml de etanol se mezclo con 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 2a, se agito durante 2 horas a 23°C, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 52 mg (89%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 25 (A+B)

(A) (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

30 dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima y

(B) (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima

imagen58

En analogia al Ejemplo 24, se hicieron reaccionar 47 mg (71 pmol) de los compuestos preparados segun el Ejemplo 25a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 9 mg (23%) del compuesto del titulo A asi como 12 mg 5 (30%) del compuesto del titulo B, en cada caso en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla) de A: 8 = 0,57 (3H), 1,30 (3H), 1,39-1,56 (2H), 1,71-1,87 (3H), 2,08 (1 H), 2,12 (1 H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 4,22 (2H), 4,44 (1 H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,43 (2H), 7,53 (1H) ppm.

10 1H-RMN (CDCla) de B: 8 = 0,57 (3H), 1,34 (3H), 1,39-1,57 (2H), 1,71-1,87 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,19-2,65 (9H),

2,72 (1H), 4,27 (2H), 4,44 (1 H), 5,79 (1H), 6,89 (1H), 7,17 (2H), 7,44 (2H) ppm.

Ejemplo 25a

(E/ZH4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil)-17-pentafluoroetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- 15 propinal O-etil-oxima

imagen59

En analogia al Ejemplo 24a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto del Ejemplo 2a, utilizando O- etilhidroxilamina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 47 mg (88%) del compuesto del titulo en 20 forma de una espuma incolora.

Ejemplo 26

(E/Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-isobutil-oxima

imagen60

25

En analogia al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 60 mg (86 pmol) del compuesto del Ejemplo 25a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 9,3 mg (18%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCls): 8 = 0,57 (3H), 0,93 (6H), 1,39-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 1,95-2,11 (2H), 2,13 (1H), 2,20-2,66 (9H), 30 2,72 (1H), 3,93 (2H), 4,44 (1H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,42 (2H), 7,55+6,86 (1H) ppm.

5

10

15

20

25

(E/Z)-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- propinal O-isobutil-oxima

imagen61

En analogia al Ejemplo 24a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto del Ejemplo 2a, utilizando O- isobutilhidroxilamina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 47 mg (84%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 27

(E/Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-(3,4-dicloro-benzil)-oxima

imagen62

En analogia al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 71 mg (80 pmol) del compuesto del Ejemplo 27a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 26 mg (47%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,39-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,07 (1H), 2,18-2,66 (9H), 2,72 (1H), 4,44 (1H), 5,12+5,18 (2H), 5,79 (1H), 6,94+7,61 (1H), 7,12-7,28 (3H), 7,37-7,54 (4H) ppm.

Ejemplo 27a

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- propinal O-(3,4-dicloro-bencil)-oxima

imagen63

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 28 (Ejemplo Comparativo)

1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea

imagen64

La disolucion a base de 25,6 mg (38 jmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a en 1 ml de diclorometano se mezclo con 5,8 mg de isocianato de 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo y se agito durante 1 hora a 23°C. Se mezclo con 57 |jl de uns disolucion 4 molar de cloruro de hidrogeno en dioxano, y despues de 10 minutos, con 31,7 jl de trietilamina. Se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 15,2 mg (61%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,56 (3H), 1,38-1,53 (2H), 1,70-1,87 (2H), 1,98-2,10 (2H), 2,12-2,63 (9H), 2,16 (3H), 2,31 (3H), 2,71 (1H), 3,09 (1H), 4,20 (2H), 4,41 (1H), 5,23 (1H), 5,77 (1H), 6,17 (1H), 7,10 (2H), 7,27 (2H) ppm.

Ejemplo 28a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-amino-prop-1-in-1-il)-fenil]-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil-

imagen65

La disoluciopn de 267 mg (0,41 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 23a en 10 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 2 ml de agua, 1 ml de trimetilfosfina y se agito durante 4 horas a 23°C. Se mezclo con 1 ml de una disolucion amoniacal al 25%, se agito durante otras 16 horas a 23°C y se concentro. El compuesto del titulo obtenido como producto bruto se continuo haciendo reaccionar sin purificacion.

Ejemplo 29

1-(3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-isopropil-urea

imagen66

5

10

15

20

25

1H-RMN (CDCI3): 8 = 0,57 (3H), 1,11 (6H), 1,39-1,54 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,04 (1H), 2,18-2,64 (9H), 2,70 (1H), 3,40 (1H), 3,85 (1H), 4,14 (2H), 4,40 (1H), 4,74 (1H), 5,03 (1H), 5,77 (1H), 7,10 (2H), 7,30 (2H) ppm.

Ejemplo 30

Ester etflico del acido 3-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)-propi6nico

imagen67

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar25 mg (37 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando ester etflico del acido 3-isocianato-propi6nico y, despues del tratamiento y la purificaci6n, se aislaron 16,7 mg (68%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,23 (3H), 1,37-1,54 (2H), 1,71-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,17-2,63 (11H), 2,71 (1H), 3,09 (1H), 3,45 (2H), 4,07-4,19 (4H), 4,41 (1H), 4,98 (1H), 5,29 (1 H), 5,77 (1 H), 7,11 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 31

1-etil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea

imagen68

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 88 mg (0,11 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de etilo y, despues del tratamiento y la purificaci6n, se aislaron 35 mg (43%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,12 (3H), 1,37-1,57 (2H), 1,71-1,89 (3H), 2,05 (1H), 2,16-2,65 (9H), 2,70 (1H), 2,82 (1H), 3,22 (2H), 4,17 (2H), 4,42 (1H), 4,60 (1 H), 4,76 (1 H), 5,78 (1 H), 7,11 (2H), 7,32 (2H) ppm.

Ejemplo 32

1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-methoxi-fenil)-urea

imagen69

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar25 mg (37 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-metoxifenilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 12 mg (49%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

5 1H-RMN (CDCla): 8 = 0,55 (3H), 1,38-1,52 (2H), 1,71-1,86 (3H), 2,04 (1H), 2,17-2,62 (9H), 2,69 (1H), 3,00 (1 H), 3,75

(3H), 4,20 (2H), 4,39 (1H), 5,42 (1H), 5,77 (1 H), 6,81 (2H), 6,88 (1 H), 7,07 (2H), 7,18 (2H), 7,28 (2H) ppm.

Ejemplo 33

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-ferf-butil-fenil)-urea

10

imagen70

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25,6 mg (38 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-ferc.-butilfenilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 11,8 mg (44%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

15

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,55 (3H), 1,27 (9H), 1,38-1,52 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,04 (1H), 2,17-2,63 (9H), 2,69 (1H), 2,88 (1H), 4,22 (2H), 4,39 (1H), 5,52 (1H), 5,77 (1H), 6,95 (1 H), 7,08 (2H), 7,20 (2H), 7,28 (2H), 7,30 (2H) ppm.

Ejemplo 34

1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 20 dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-fenil-urea

imagen71

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25,6 mg (38 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de fenilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 12 mg (49%) del 25 compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCh): 8 = 0,55 (3H), 1,37-1,52 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,03 (1H), 2,16-2,62 (9H), 2,68 (1H), 2,94 (1 H), 4,21 (2H), 4,38 (1H), 5,67 (1H), 5,77 (1H), 7,08 (1H), 7,07 (2H), 7,19 (1H), 7,21-7,32 (6H) ppm.

Ejemplo 35

30 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-cloro-fenil)-urea

imagen72

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar25 mg (37 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-clorofenilo y, despues del aislamiento y la purificacion, se aislaron 8,9 mg (35%) del 5 compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,55 (3H), 1,39-1,52 (2H), 1,72-1,89 (3H), 2,04 (1H), 2,16-2,62 (9H), 2,69 (1H), 2,87 (1H), 4,21 (2H), 4,39 (1H), 5,73 (1H), 5,77 (1H), 7,07 (2H), 7,17 (2H), 7,24 (2H), 7,26 (2H), 7,36 (1H) ppm.

Ejemplo 36

10 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-fluor-fenil)-urea

imagen73

En analogia al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25,6 mg (38 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15 28a, utilizando isocianato de 4-fluorofenilo y, despues del tratamiento y la purificacion se aislaron 13,3 mg (53%) del

compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,55 (3H), 1,38-1,53 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,03 (1H), 2,16-2,62 (9H), 2,69 (1 H), 3,02 (1H), 4,19 (2H), 4,38 (1H), 5,71 (1H), 5,77 (1H), 6,90 (2H), 7,06 (2H), 7,20-7,27 (4H), 7,32 (1H) ppm.

20 Ejemplo 37

Ester etflico del acido 4-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)-benzoico

imagen74

25

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25 mg (37 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando ester etflico de acido 4-isocianato-benzoico y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 6,0 mg (23%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 38

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-metil-fenil)-urea

imagen75

5

En analog^a al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar25 mg (37 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-metilfenilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 10,8 mg (44%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,55 (3H), 1,37-1,54 (2H), 1,70-1,82 (3H), 2,04 (1H), 2,15-2,63 (9H), 2,28 (3H), 2,69 (1H), 2,90 10 (1H), 4,20 (2H), 4,39 (1H), 5,47 (1H), 5,77 (1H), 6,92 (1H), 7,07 (4H), 7,16 (2H), 7,28 (2H) ppm.

Ejemplo 39

1-bencil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea

imagen76

15

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 35 mg (52 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de bencilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 17,5 mg (51%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

20 1H-RMN (CDCla): 8 = 0,56 (3H), 1,36-1,53 (2H), 1,70-1,98 (3H), 2,04 (1H), 2,14-2,62 (9H), 2,67 (1H), 3,28 (1H), 4,11

(2H), 4,29 (2H), 4,38 (1H), 5,26 (1H), 5,37 (1H), 5,75 (1H), 7,08 (2H), 7,19-7,30 (7H) ppm.

Ejemplo 40

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-terc.-butil-urea

25

imagen77

En analogfa al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 35 mg (52 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de terc.-butilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 12,6 mg (39%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 41

1 -alil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea

imagen78

5

En analog^a al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar25 mg (37 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de alilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 6,3 mg (28%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

10 1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,15-2,63 (9H), 2,70 (1H), 2,72 (1H), 3,81

(2H), 4,18 (2H), 4,41 (1H), 4,79 (1H), 4,88 (1H), 5,11 (1H), 5,20 (1H), 5,78 (1H), 5,84 (1H), 7,11 (2H), 7,32 (2H) ppm.

Ejemplo 42

Ester etflico del acido (3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil)-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)-acetico

15

En analogia al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 35 mg (52 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 28a, utilizando ester etflico del acido isocianato-acetico y, despues del tratamento y la purificacion, se aislaron 17,1 mg (51%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

20

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,56 (3H), 1,24 (3H), 1,36-1,56 (2H), 1,39-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,16-2,63 (9H), 2,70 (1H), 3,15 (1H), 3,98 (2H), 4,11-4,23 (4H), 4,40 (1H), 5,34 (1H), 5,46 (1H), 5,77 (1H), 7,10 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 43

1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 25 dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-urea

imagen79

imagen80

5

10

15

20

25

1H-RMN (CDCI3): 8 = 0,56 (3H), 1,38-1,87 (11H), 2,05 (1 H), 2,17-2,64 (9H), 2,68 (1H), 2,70 (1H), 3,12 (4H), 4,22 (2H), 4,40 (1H), 5,07 (1H), 5,78 (1 H), 6,40 (1H), 6,89 (2H), 7,09 (2H), 7,13 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 44

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido alil-carbamico

imagen81

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 89 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 44a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 25 mg (52%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,11 (1H), 2,21-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 3,84 (2H), 4,43 (1H), 4,87 (1 H), 4,91 (2H), 5,14 (1H), 5,21 (1H), 5,79 (1H), 5,85 (1H), 7,13 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 44a

Ester 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-spiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-imlico del acido alil-carbamico

imagen82

La disolucion de 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a en 1,5 ml de diclorometano se mezclo con 424 pl de isocianato de alilo y se agito durante 3,5 dfas a 23°C. Se concentro y el residuo se continuo haciendo reaccionar sin purificacion.

Ejemplo 45

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido etil-carbamico

imagen83

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar27 mg (39 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 45a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 12 mg (53%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

5

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,15 (3H), 1,38-1,57 (2H), 1,70-1,88 (3H), 2,06 (1H), 2,17-2,64 (10H), 2,71 (1H), 3,24 (2H), 4,43 (1H), 4,77 (1H), 4,88 (2H), 5,78 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 45a

10 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop-

2-imlico del acido etil-carbamico

imagen84

15 En analogfa al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de etilo a 60°C y, despues del tratamiento y la purificacion, se se aislaron 27 mg (48%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 46

20 Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido fenil-carbamico

imagen85

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 53,4 mg (72 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 46a 25 y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 17,4 mg (38%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,85 (3H), 2,06 (1H), 2,18-2,64 (10H), 2,71 (1H), 4,43 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,80 (1H), 7,08 (1 H), 7,13 (2H), 7,31 (2H), 7,37 (2H), 7,39 (2H) ppm.

30 Ejemplo 46a

5

10

15

20

25

imagen86

En analogfa al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de fenilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 53 mg (90%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 47

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4-metilfenil-carbamico

imagen87

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 25 mg (33 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 47a y, despues del tratamiento y la purificacion se aislaron 8,2 mg (38%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,11 (1H), 2,18-2,66 (9H), 2,31 (3H), 2,71 (1 H), 4,43 (1H), 4,99 (2H), 5,79 (1H), 6,66 (1H), 7,11 (2H), 7,14 (2H), 7,27 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 47a

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-imlico del acido 4-metilfenil-carbamico

imagen88

En analogfa al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a utilizando isocianato de 4-metilfenilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 25 mg (42%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 48

5

10

15

20

25

imagen89

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 157 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 48a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 9,2 mg (18%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): 8 = 0,57 (3H), 1,39-1,55 (2H), 1,74-1,85 (3H), 2,07 (1H), 2,10 (1H), 2,20-2,64 (9H), 2,71 (1H), 4,44 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,72 (1 H), 7,01 (2H), 7,14 (2H), 7,35 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 48a

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-spiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-imlico del acido 4-fluorofenil-carbamico

imagen90

En analogfa al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de 4-fluorofenilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislo el producto del compuesto del titulo como producto bruto que se hace reaccionar adicionalmente sin purificacion.

Ejemplo 49

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-11 -il)-fenil]-prop-2-imlico del acido isopropil-carbamico

imagen91

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 31,7 mg (45 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 49a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 15,5 mg (57%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 49a

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-imlico del acido isopropil-carbamico

5

imagen92

En analog^a al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de isopropilo y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 31,7 mg (56%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

10 Ejemplo 50

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido bencil-carbamico

imagen93

15 La disolucion de 39 mg (57 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a en 0,5 ml de diclorometano se mezclo con la disolucion von 12,4 pl de bencilamina en 0,5 ml de diclorometano y se agito durante 1 hora a 23°C. Se mezclo con agua, se extrajo varias veces con diclorometano y los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido despues de la filtracion y retirada del disolvente se purifico mediante cromatograffa. Se aislaron 5 mg (13%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

20

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,42-1,55 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,03-2,11 (2H), 2,20-2,66 (9H), 2,72 (1H), 4,40 (2H), 4,43 (1H), 4,94 (2H), 5,11 (1H) 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,27-7,41 (7H) ppm.

Ejemplo 50a

Ester 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

25 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop-

2-imlico del acido cloroformico

imagen94

5

10

15

20

25

La disolucion de 50 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 1a en 0,5 ml de diclorometano se mezclo a 0°C con 12,9 pl de piridina, 23,8 mg de trifosgeno y se agito durante 1,5 horas. Se filtro a traves de un poco de gel de s^lice, el filtrado se concentro y el compuesto del tftulo obtenido se continuo haciendo reaccionar sin purificacion.

Ejemplo 51

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

imagen95

En analogia al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 23 mg (31 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 10 mg (51%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,61 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,74-1,88 (3H), 2,08 (1 H), 2,18 (1H), 2,22-2,67 (9H), 2,74 (1H), 3,08 (3H), 4,47 (1H), 5,80 (1H), 7,20 (2H), 7,46 (2H), 7,56 (1 H), 7,77 (1 H), 7,89 (1 H), 8,10 (1H) ppm.

Ejemplo 51 a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

imagen96

En analogfa al Ejemplo 17b, se hicieron reaccionar 50 mg (84 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15b, utilizando 3-bromofenil-metilsulfona y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 23 mg (37%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 52

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4-metoxifenil-carbamico

imagen97

En analogfa al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 52 mg (79 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a, utilizando p-anisidina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 13 mg (25%) del compuesto del tttulo en forma de una espuma incolora.

5

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,56 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,19-2,64 (9H), 2,71 (1 H), 3,78 (3H), 4,43 (1H), 4,99 (2H), 5,79 (1H), 6,63 (1H), 6,85 (2H), 7,13 (2H), 7,29 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 53

Ester etnico del acido 4-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

10 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxicarbonilamino}-

benzoico

imagen98

En analogfa al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15 50a, utilizando ester etflico del acido 4-aminobenzoico y, despues del tratamento y la purificacion, se aislaron 7,7 mg

(14%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,56 (3H), 1,38 (3H), 1,39-1,55 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,06 (1H), 2,18-2,64 (10H), 2,72 (1H), 4,35 (2H), 4,43 (1H), 5,02 (2H), 5,79 (1H), 7,03 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H), 7,47 (2H), 8,00 (2H) ppm.

20 Ejemplo 54

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido (4-piperidin-1-il-fenil)-carbamico

imagen99

25

En analogfa al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a, utilizando 4-piperidin-1 -il-fenilamina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 10,1 mg (17%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

30 1H-RMN (CDCls): 8 = 0,56 (3H), 1,38-1,87 (11 H), 2,06 (1H), 2,17 (1H), 2,20-2,64 (9H), 2,72 (1H), 3,08 (4H), 4,43 (1

H), 4,98 (2H), 5,79 (1H), 6,58 (1 H), 6,90 (2H), 7,13 (2H), 7,25 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 55

5

10

15

20

25

imagen100

En analogfa al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a, utilizando 4-cloro-anilina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 7,4 mg (14%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): 8 = 0,56 (3H), 1,38-1,55 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,06 (1H), 2,09 (1H), 2,18-2,64 (9H), 2,71 (1H), 4,43 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,76 (1H), 7,13 (2H), 7,27 (2H), 7,35 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 56

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

imagen101

En analogfa al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 11,4 mg (15 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 56a y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 5,4 mg (55%) del compuesto del titulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,60 (3H), 1,42-1,56 (2H), 1,75-1,88 (3H), 2,08 (2H), 2,23-2,67 (9H), 2,74 (1H), 3,07 (3H), 4,47 (1H), 5,80 (1H), 7,21 (2H), 7,48 (2H), 7,69 (2H), 7,92 (2H) ppm.

Ejemplo 56a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-

imagen102

En analogfa al Ejemplo 17b, se hicieron reaccionar 50 mg (84 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 15b, utilizando 4-bromofenil-metilsulfona y, despues del aislamiento y la purificacion, se aislaron 11,4 mg (18%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 57

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 3-piridil-carbamico

imagen103

5 En analogfa al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 93,3 mg (0,16 mmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a, utilizando piridin-3-ilamina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 16,3 mg (16%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,38-1,55 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,06 (1H), 2,17-2,63 (9H), 2,70 (1H), 3,10 (1H), 4,41 10 (1H), 5,02 (2H), 5,78 (1H), 7,10 (2H), 7,20 (1H), 7,28 (1 H), 7,35 (2H), 8,02 (1H), 8,31 (1 H), 8,49 (1H) ppm.

Ejemplo 58

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido terc.-butil-carbamico

15

imagen104

En analogfa al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 52 mg (79 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a, utilizando terc.-butilamina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 16 mg (33%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

20

1H-RMN (CDCla): 8 = 0,57 (3H), 1,33 (9H), 1,40-1,54 (2H), 1,73-1,85 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,20-2,64 (9H), 2,72 (1H), 4,43 (1H), 4,77 (1H), 4,85 (2H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 59

Ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 25 dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4-terc.-butilfenil-carbamico

imagen105

En analogfa al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 pmol) del compuesto preparado segun el Ejemplo 50a, utilizando 4-terc.-butilanilina y, despues del tratamiento y la purificacion, se aislaron 11 mg (19%) del 30 compuesto del tftulo en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCI3): 8 = 0,57 (3H), 1,30 (9H), 1,40-1,54 (2H), 1,73-1,85 (3H), 2,02-2,12 (2H), 2,20-2,63 (9H), 2,72 (1H), 4,44 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,67 (1H), 7,13 (2H), 7,30 (2H), 7,34 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 60

5 Determinacion del efecto antagonista del receptor de progesterona en transfectantes estables de celulas de neuroblastoma humanas (celulas SK-N-MC) con el receptor de progesterona A o progesterona B humano y una construccion informadora MN-LUC

Celulas SK-N-MC (celulas de neuroblastoma humanas), que son transfectadas de forma estable con plasmidos que expresan el receptor de progesterona B humano (pRChPR-B-neo) o el receptor de progesterona A humano 10 (pRChPR-A-neo) y una construccion informadora (pMMTV-LUC) se incubaron durante 24 horas en ausencia (control negativo) o en presencia de cantidades crecientes del compuesto de ensayo respectivo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l), con el fin de determinar la actividad agonista. Como control positivo de la induccion del gen informador, las celulas se trataron con el gestageno sintetico Promegestona (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l). Para la determinacion de la actividad antagonista, las celulas se 15 trataron con 0,1 nmol/l de Promegestona y adicionalmente con cantidades crecientes del compuesto de ensayo respectivo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l). La actividad del gen informador LUC (LUC = luciferasa) se determino en los lisados celulares y se midio como RLU (unidades relativas de luz). Todos los valores de medicion se indican como % de actividad y como concentraciones CE50 o bien CI50.

a) actividad agonista: ninguno de los compuestos mencionados muestra una actividad agonista.

20 b) actividad antagonista: todos los compuestos mencionados muestran una actividad antagonista al 100%. El poder de accion antagonista de los compuestos esta recopilado en la Tabla 1. Conforme a la invencion se prefieren compuestos en los que el valor PR-A o PR-B sea < 0,2 nM.

Ej.: CI50 [nM] Ej. CI50 [nM] Ej. CI50 [nM]

: PR-A PR-B PR-A PR-B PR-A PR-B

1: 0,097 0,11 21 0,36 1,0 40 0,1 0,3

2: 32 16 22 0,014 0,014 41 0,1 0,1

3: 1,8 1,2 23 0,2 0,3 42 0,7 0,8

4: 0,2 0,1 24A 0,1 0,1 43 0,8 0,9

5: 0,72 0,76 24B 0,1 0,1 44 0,01 0,01

6: 13 12 25A 0,01 0,08 45 0,01 0,01

7: 0,8 0,9 25B 0,09 0,09 46 0,01 0,01

8: 0,32 0,41 26 0,08 0,08 47 0,01 0,01

9: 8,1 10 27 0,97 2,0 48 0,09 0,08

10: 9,0 10 28 0,04 0,08 49 0,01 0,07

11: 0,32 1,0 29 0,1 0,1 50 0,01 0,03

12: 1 2 30 0,1 0,4 51 0,08 0,1

13A: 0,1 0,2 31 0,08 0,1 52 0,01 0,07

13B: nd nd 32 0,2 0,1 53 0,16 0,19

14: 0,1 0,1 33 0,9 0,8 54 0,10 0,09

15: 0,7 1,0 34 0,1 0,1 55 0,26 0,2

16: 0,1 0,05 35 0,4 0,4 56 0,01 0,08

17: 0,2 0,2 36 0,1 0,2 57 0,01 0,08

18: 8 5 37 0,1 0,4 58 0,09 0,01

19: 3,3 4,3 38 0,2 0,3 59 0,7 1,2

Ej.: CI50 [nM] Ej. CI50 [nM] Ej. CI50 [nM]

: PR-A PR-B PR-A PR-B PR-A PR-B

20: 2,3 7,0 39 0,1 0,1 Ref. 1* 0,4 0,3

Tabla 1 nd = no determinado

* Ref. 1 Tabla 1: como compuesto comparativo (sustancia de referencia) sirve el compuesto (8S,11R,13S,14S,17S)- 17-hidroxi-11-[4-(hidroximetil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- ciclopenta[a]fenantren-3-ona descrito en el Ejemplo 10 del documento WO 1998/34947.

5 Ejemplo 61

Determinacion de la estabilidad metabolica en microsomas de hngado humanos y de rata

Se emplearon microsomas de hngado humanos aislados (HLM) para evaluar la estabilidad metabolica de compuestos de la formula general I.

Las incubaciones se llevaron a cabo con 2,4 ml de disolucion HLM (contenido de protemas 0,5 mg/ml), 30 pl del 10 compuesto de ensayo (concentracion final 1 pM) y 0,6 ml de la mezcla de cofactores (= sistema generador de NADPH a partir de 3 UI de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, 14,6 mg de glucosa-6-fosfato, 1,2 mg de NADP) a 37°C en tampon fosfato 100 mM a pH 7,4. Se tomaron muestras en 6 momentos (2 - 60 min), se precipitaron con el mismo volumen de metanol y la reaparicion de las sustancias de ensayo empleadas se determino en el sobrenadante mediante analttica LC-MS/MS. A partir de la semivida de la degradacion de sustancia determinada a 15 partir de ello se calculo el denominado aclaramiento intrmseco de la sustancia en la tanda de microsomas de hngado. Con ayuda de este se pronostico, en base a diferentes parametros fisiologicos (caudal de sangre en el hngado humano: 1,3 L*kg/h; peso espedfico del hngado (por kg de peso corporal): 21 g/kg; contenido en protemas microsomales: 40 mg/g de hngado) segun el modelo “bien agitado”, un aclaramiento in vivo (metabolico) en relacion a reacciones de fase I. Ademas, asumiendo que (i) la absorcion de la sustancia de ensayo asciende a 100% y (ii) el 20 primer paso queda representado por completo por el metabolismo de microsomas del hngado, se calcula una biodisponibilidad oral maxima (Fmax).

Los compuestos sometidos a ensayo presentan una estabilidad metabolica sorprendentemente elevada (pequena en base a la tasa de “aclaramiento” pronosticada en los datos in vitro) y una buena biodisponibilidad oral maxima Fmax pronosticada (Tabla 2).

25 Adicionalmente, algunos compuestos presentan una solubilidad extraordinariamente buena para esta clase de sustancias activas en medio acuoso bajo condiciones fisiologicas (Tabla 2).

Tabla 2:

Ej.: Aclaramiento pronosticado [l/h/kg] Fmax pronosticada [%] (biodisponibilidad oral maxima) Solubilidad a pH 7,4 [mg/l]

Ser humano: Rata Ser humano Rata

Ref. 1*: 0,7 0,8 42 80 17

1: 0,32 0,9 76 78 13

2: 0,00 0,0 100 100 178

4: 0,09 0,2 93 96 8

5: 0,17 0,9 87 78 8

11: 0,49 0,2 63 94 30

13A: 0,31 0,0 77 100 148

16: 0,33 0,0 75 100 204

17: 0,08 0,0 94 100 204

24A: 0,88 2,2 34 49 5

25A: 0,70 0,9 47 79 5

5

10

15

20

25

30

35

Ser humano: Rata Ser humano Rata

31: 1,13 0,9 15 78 10

34: 1,21 1,4 9 68 7

36: 0,60 0,5 55 88 4

*Ref. 1 Tabla 2: como compuesto comparativo (sustancia de referencia) sirve el compuesto (8S,11R,13S,14S,17S)- 17-hidroxi-11-[4-(hidroximetil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- ciclopenta[a]fenantren-3-ona descrito en el Ejemplo 10 del documento WO 1998/34947.

El compuesto comparativo presenta una buena biodisponibilidad maxima pronosticada en rata, pero no en el hombre.

Particularmente preferidos son, por lo tanto, aquellos compuestos que presentan una biodisponibilidad oral maxima pronosticada en diferentes especies (rata, hombre) que en cada caso es mayor que 50%.

Muy particularmente preferidos son aquellos compuestos que presentan una biodisponibilidad oral maxima pronosticada en diferentes especies (rata, hombre) que en cada caso es mayor que 70%. A modo de ejemplo se pueden mencionar compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 13A, 16 y 17.

Asimismo son particularmente preferidos compuestos con una solubilidad mejorada. A modo de ejemplo se pueden mencionar compuestos de los Ejemplos 2, 11, 13A, 16 y 17.

Ejemplo 62

Determinacion del aclaramiento y de la semivida despues de la aplicacion intravenosa en ratas

La determinacion del aclaramiento in vivo y de la semivida de sustancias de ensayo se llevo a cabo en ratas hembras con un peso corporal de aprox. 200-250 g. Para ello, las sustancias de ensayo (en el caso del ensayo de casete con hasta 3 sustancias diferentes por animal) se aplicaron en forma disuelta a una dosis de 0,3-0,5 mg/kg en forma de bolo en un volumen de 2 ml/kg por via intravenosa (i.v.) en la vena de la cola, utilizandose solubilizantes compatibles tales como PEG400 y/o etanol en una cantidad compatible. A partir de un cateter de poliuretano en la vena yugular se tomaron muestras de sangre de aprox. 0,2 mL en los momentos 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h. Las muestras de sangre se almacenaron sin sacudimiento en tubitos de litio- heparina (Monovetten® de Sarstedt) y se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm. Una parte alfcuota de 100 pL se tomo del sobrenadante (plasma) y se precipito mediante la adicion de 400 pL de metanol frio. Las muestras precipitadas se congelaron durante una noche a -20°C, despues se centrifugaron de nuevo durante 15 min a 3000 rpm antes de tomar 150 pL del sobrenadante transparente para la determinacion de la concentracion. La analftica tuvo lugar mediante un sistema de HPLC Agilent 1200 con deteccion conectada de LCMS/MS.

Calculo de los parametros PK (a traves de regresion no lineal mediante el software de calculo PK):

CLPlasma: aclaramiento en plasma total de la sustancia de ensayo (en L*kg/h), en donde CLplasma = dosis / AUCinf;

AUCinf: superficie extrapolada bajo la curva de concentracion de plasma-tiempo (en pg*h/L);

CLsangre: aclaramiento de sangre total de la sustancia de ensayo (en L*kg/h), en donde (CLsangre = CL plasma*Cp/Cb);

Cb/Cp: relacion de la distribucion de la concentracion de sangre a plasma de la sustancia de ensayo;

T1/2: semivida terminal de la sustancia de ensayo (en h).

Tabla 3:

Ejemplo: CLsangre [Uh/kg] t1/2 [h]

1: 0,9 ± 0,08 12,3 ± 0,3

4: 3,3 ± 1,3 1,1 ± 0,7

16: 2,1 ± 0,5 2,2 ± 0,4

17: 0,7 ± 0,1 4,0 ± 0,8

Particularmente preferidos son compuestos que presentan una semivida terminal de al menos 1 hora en la rata. A modo de ejemplo se pueden mencionar los compuestos de los Ejemplos 1,4, 16 y 17.

Muy particularmente preferidos son compuestos que presentan una semivida terminal de mas de 8 horas y al mismo 5 tiempo un aclaramiento de la sangre menor que 1,3 l/h/kg en la rata. A modo de ejemplo se puede mencionar el compuesto del Ejemplo 1.

Ejemplo 63

Ensayo de aborto en ratas hembras

El efecto de progesterona y del receptor de progesterona es una premisa fundamental para un embarazo o bien 10 prenez con exito en el caso de mairnferos. El efecto antagonista de progesterona de los compuestos de acuerdo con la invencion se sometio a ensayo en ratas prenadas (6 ratas por grupo) en los dfas 5 a 7 post coito bajo condiciones de mantenimiento y de alimentacion habituales.

Tras un apareamiento con exito, los animales prenados (presencia de esperma en el frotis vaginal del dfa 1 del embarazo = d1 p.c.) se aleatorizaron y se dividieron en el grupo de tratamiento y el grupo control. Los animales 15 recibieron entonces por via subcutanea u oral en cada caso 0,15; 0,5; 1,5 o 5 mg/kg del compuesto de ensayo o 1,0 ml/kg de vetnculo (benzoato de bencilo/aceite de ricino: 1+4 [v/v]) diariamente desde el dfa 5 al dfa 7 (d5 - d7 p.c.). La autopsia se llevo a cabo el dfa 9 (d9 p.c.). Como parametro del efecto antagonista del receptor de progesterona se examino el utero en cuanto a la presencia de lugares de nidacion. En este caso, se evaluo como aborto la ausencia total, pero tambien la presencia de lugares de nidacion patologicos, hemorragicos o por lo demas 20 anormales el dfa 9 (d9 p.c.). Los resultados del ensayo se representan en la Tabla 4.

Tabla 4:

Compuesto de ensayo: Dosis diaria [mg/kg] p.o. Tasa de aborto [%]

Vetnculo: 0

Ejemplo 1: 0,5 100

1,5: 100

5,0: 100

Ejemplo 16: 0,5 0

1,5: 16,7

5,0: 100

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11 -etinilfenilo de la formula I

imagen1

en donde

R1 esta enlazado a traves de un triple enlace C-C en la posicion m o p en el anillo de fenilo y representa un radical -(CH=CH)n-R2, -(CH2)q-R3 o -CH=NOR4,

R2 es hidrogeno o un grupo arilo, alquilo C1-C10, -CO2R6 o -CN,

R3 es hidrogeno, NH2, N3 o un grupo -NHCONHR4, -OCONHR4, -OR5,

R4 se elige del grupo que comprende hidrogeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)s-

R6, CH2-CO-OR6

imagen2

en donde

R5 se elige del grupo que comprende

imagen3

n representa 0 a 2, q representa 1 o 2, s representa 1 o 2,

R6 representa hidrogeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo C7-C20,

X representa oxfgeno, NOR6 o un grupo NNHSO2R6, con R6 en el significado indicado,

hidrogeno, aralquilo C7-C20, CH2CO2R6, CH2CN, CH2CH2OH,

en donde

por alquilo en R2, R4 y R6 se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el numero indicado de atomos de carbono o, eventualmente, 1-10 atomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con perhalogeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 atomos de halogeno),

por alquenilo en R4 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 atomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con 1-5 atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 atomos de halogeno), por arilo en R2, R4 y R6 se han de entender radicales monodclicos o bidclicos, aromaticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halogeno, grupos OH, SO2-alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1- C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10,

por aralquilo en R4, R5 y R6 se han de entender grupos aralquilo, en donde aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 atomos de carbono y en la cadena alquilo pueden contener 1-8 atomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halogeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1-C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20,

as^ como sus sales, solvatos o solvatos de la sales, incluidas todas las modificaciones cristalinas, los clatratos de a-, p- o Y-ciclodextrina, asf como compuestos encapsulados con liposomas.
2. Compuestos segun la reivindicacion 1, en donde X representa oxfgeno.

5

10

15

20

25

30

35

40

45
3. Compuestos segun la reivindicacion 1, en donde el grupo ^ : ' esta enlazado en posicion para al

anillo de fenilo.
4. Compuestos segun una de las reivindicaciones 1-3, presentes en forma de solvato.
5. Compuestos segun la reivindicacion 1 o 2, en donde R1 representa un grupo -(CH=CH)n-R2 o un grupo -(CH2)q-R3, con n, q, R2 y R3 en los significados indicados.
6. Compuestos segun la reivindicacion 1 o 2, en donde R2 es un grupo COOH y R3 es un grupo -OR5, con R5 en el significado de CH2CO2H o CH2CH2OH.
7. Compuestos segun una de las reivindicaciones 1 - 4, en donde el grupo R1 porta en posicion terminal un grupo acido carboxflico o un grupo alcohol.
8. Compuestos segun la reivindicacion 1, a saber

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenM]-13-metM-17-pentafluoroetM-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

> (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo

> (Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-13-metil-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a] fenantren-3-ona

> acido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil)-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico

> {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetonitrilo

> acido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico ester

metilico del acido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico

> (8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

> (8S,11R,13S,14S,17S)-11 -[4-(3-azido-prop-1 -in-1 -il)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

> (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima y (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima

> (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima y (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima

> [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopehta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-isobutil-oxima

54

—

— — — I — — — —

-I—' 0

-i—' 0 4—< 0 4—< 0 X 4—< 0 0 4—' 0 4—< 0 4—< 0

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— O O O 0 O 0 O O O

Q -0 > *

O

o O , O O "0 O 3 O 0 O O

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=3 -—■> 0 0 f— 0 0 _0 0 0

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Cl 4— o 4— 4— 0 4— 4— 4— 4— 4—

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O 0 ■0 0 0 0 Trl- 0 0 0 Trl- 0 0 0 0

0

(/) 0 0 0 0 0 XJ 0 0 4— 0

0

0

0

0

0

CO 0 3 0 3 0 CO 0 CO 0 CO 0 3 0 3

Cl

CL Cl Cl Cl Cl Cl Cl

h-

h- h- h- r-~ r-~ r-~ r-~

c c 0 0 0 0 0 0

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CO 6 CO 6 CO 6 CO 6 CO 6 CO 6 CO 6 CO

X

X X X X X X X

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Q_ o Q_ 0 Q_ 0 Q_ 0 Q_ 0 Q_ 0 Q_ 0 Q_

o o O O O O O O

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c? CO CO c? c? c? c?

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

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E

C 0 E C 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0 E 0 0

CO

4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j- CO 4-j-

^1"

7= ^1" 7= ^1" 7= ^1" 7= 7= 7= 7= 7=

X

v— X v— X v— X v— X v— X v— X v— X v—

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"0 r^- "0 r^- "0 r^- "0 r^- "0 r^- "0 r^- "0 r^- "0

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0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0 t— 0

0 JL, 0 JL, 0 JL, 0 JL, 0 JL, 0 JL, 0 JL, 0

CO

j2 CO & CO & CO & CO & CO & CO & CO &

h-

co h- 0 h- 0 h- 0 r-~ c^ r-~ 0 r-~ c^ r-~ 0

CO

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0 0 0 0 T;d- 0 T;d- 0 T;d- 0 T;d- 0

X—

0 x— 0 x— 0 x— 0 x— 0 x— 0 x— 0 x— 0

CO

Cl O co~ Cl O CO~ Cl O CO~ CL O CO~ Cl O CO~ CL O co" Cl O CO~ Cl O

CO

O CO O CO O CO O CO O CO O CO O CO O

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0 1 O' O ± O' O ± O' 0 1 O' 0 1 O' 0 1 O' O ± O' 0 1

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x- x- x- x- x- x- x-

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O co~ O co~ O co~ 0 co" 0 co" 0 co" O co" O

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0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0 CO 0

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CO 0 CO O CO co" 0 CO CO 0 CO CO

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r-~

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X3 X3 X3

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LO

LO

LO

CO

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CO CO

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5

10

15

20

25

30

> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11 -[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

^ ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenca[a]fenantren-11-N)-fenil]-prop-2-imlico del acido 4-metoxifenil-carbamico

^ ester etilico del acido 4-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2- iniloxicarbonilamino}-benzoico

^ ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido (4-piperidin-1-il-fenil)-carbamico

^ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona

^ ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido 3- piridil-carbamico

^ ester 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-
2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-imlico del acido terc.-butil-carbamico.
9. Procedimiento para la preparacion de los compuestos de la formula general I, caracterizado por que se hace reaccionar un sulfonato de fenilo de la formula general II,

imagen4

en donde

R1 significa un grupo alquilo C1-C10 perfluorado,

X' significa un atomo de oxigeno, dos grupos alcoxi OR7, un grupo alquilen

C2-C10-a,w-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado,

R7 significa alquilo C1-C4,

R8 significa hidrogeno,

R9 significa un grupo hidroxilo, o

R8, R9 juntos significan un enlace,

mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, para dar un compuesto de la formula general

I',

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen5

en donde R1, X', R8 y R9 tienen los significados arriba mencionados, y se transforma eventualmente en funcionalidades presentes en R1 y/o se llevan a cabo otras reacciones consecutivas y, a continuacion, del grupo X' se libera un grupo X con X en el significado de oxfgeno y este grupo carbonilo (X = oxfgeno) se continua eventualmente funcionalizando y se hace reaccionar para formar un grupo grupo con X en el significado de NOR6 o NNHSO2R6 y/o para el caso de que R8 represente hidrogeno y R9 represente un grupo hidroxilo, mediante eliminacion del agua se genera un doble enlace y R8 y R9 representan, por consiguiente, un enlace comun en donde

por alquilo se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el numero indicado de atomos de carbono o, eventualmente, 1-10 atomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con perhalogeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 atomos de halogeno),

por alquenilo se han de entender grupos alquenilo con 2-10 atomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con 1-5 atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 atomos de halogeno), por arilo se han de entender radicales monodclicos o bidclicos, aromaticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halogeno, grupos OH, SO2- alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10,

por aralquilo se han de entender grupos aralquilo, en donde aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 atomos de carbono y en la cadena alquilo pueden contener 1-8 atomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halogeno, grupos OH, O- alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1-C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20,

perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20.
10. Compuestos segun una de las reivindicaciones 1-8, que muestran un efecto antagonista de receptores de progesterona en transfectantes estables de celulas de neuroblastoma humanas.
11. Compuestos segun la reivindicacion 1

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1 -in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona,

acido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-proprnico,

(E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo,

(Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo,

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a] fenantren-3-ona,

acido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico,

acido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico, ester medico del acido 3-[4-

((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico,

1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea,

que en el caso de diferentes especies (rata, hombre) presentan una biodisponibilidad oral maxima pronosticada que en cada caso es mayor que 50%.
12. Compuestos segun la reivindicacion 1

5

10

15

20

25

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1,2,6,7,8,11,12,13,14,l5,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona,

acido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ddopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propmico,

(E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ddopenta[a]fenantren-11-N)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo,

(Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ddopenta[a]fenantren-11-N)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo,

acido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ddopenta[a]fenantren-11-N)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico,

acido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ddopenta[a]fenantren-11-N)-feniletinil]-benzoico, ester metflico del acido 3-(4-

((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico, que en el caso de diferentes especies (rata, hombre) presentan una biodisponibilidad oral maxima pronosticada que en cada caso es mayor que 70%.
13. Preparados farmaceuticos que contienen al menos un compuesto segun una de las reivindicaciones 1-8 o 10-12 o sus mezclas, asf como soportes farmaceuticamente compatibles.
14. Uso de los compuestos segun las reivindicaciones 1-8 o 10-12 para la preparacion de un medicamento.
15. Uso de los compuestos segun la reivindicacion 1, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de fibroides del utero (miomas, leiomiomas uterinos), de la endometriosis, hemorragias graves de la menstruacion, meningiomas, carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y la contracepcion en casos de emergencia.