ES2553035T3 - Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}-metilcarbamato de metilo y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico - Google Patents

Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}-metilcarbamato de metilo y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato de metilo de fórmula (I), caracterizado porque se escinde 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de fórmula (III) mediante hidrogenación catalítica y porque se precipita 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de fórmula (VIII) después de la filtración del catalizador de un alcohol C1-C4 y/o de agua sin formación intermedia de sales.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}- metilcarbamato de metilo y su purificacion para el uso como principio activo farmaceutico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la formula (I)
imagen1
CH3
(I).
Ademas se desvela un procedimiento para la purificacion del producto bruto del compuesto de la formula (I) para el uso como sustancia farmaceuticamente activa en el que se afsla para la purificacion {4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1:1), es decir, un compuesto de la formula (II)
H3C
O
,CH,
imagen2
O
II
H3C CH3
como intermedio o se produce en este procedimiento de purificacion como intermedio, dado el caso presente en una mezcla.
El compuesto de la formula (I) actua como estimulante de la guanilato ciclasa soluble y puede usarse como agente para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertension arterial y la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejfa, ataques transitorios e isquemicos, trastornos de la perfusion perifericos, para impedir reestenosis tal como despues de terapias trombolfticas, angioplastias percutaneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias percutaneas transluminales (PTCA), operaciones de derivacion, asf como para el tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmaticas y enfermedades del sistema urogenital tales como por ejemplo hipertrofia prostatica, disfuncion erectil, disfuncion sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertoma pulmonar, gastroparesia e incontinencia.
La preparacion del compuesto de la formula (I) y su purificacion son basicamente conocidas. En el documento WO 03/095451 se describe la preparacion del compuesto de la formula (I) por la ruta siguiente.
5
imagen3
m. H-L :
1. Hidrogenacion catalitica en
presencia de mquel Raney
2. Adicion de acido clorhidrico
(III)
(IV)
imagen4
(IV)
(VI)
imagen5
(VI)
(I)
A este respecto, primero se disocia la 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenMdiazenil]pirimidin-
4.6- diamina de la formula (III) mediante hidrogenacion catalttica y el compuesto de trisamino resultante se afsla como triclorhidrato de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de la formula (IV).
10 Este triclorhidrato se hace reaccionar despues con el ester metilico del acido cloroformico de la formula (V) dando
4.6- diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de la formula (VI) en piridina como disolvente. Alternativamente, se describe en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 que el compuesto de trisamino se afsla como triclorhidrato y a continuacion se produce la base libre de HCl agitando con solucion acuosa de NaHCO3 y la base libre se hace reaccionar con el ester metflico del acido cloroformico de la formula (V), dando el
15 compuesto de la formula (VI) en piridina como disolvente. Despues se hace reaccionar el compuesto de la formula (VI) con yoduro de metilo de la formula (VII) en presencia de una base, dando el producto bruto del compuesto de la formula (I). La purificacion del producto bruto del compuesto de la formula (I) se realiza segun la indicacion experimental del ejemplo 8 del documento WO 03/095451 y la descripcion semejante de ChemMedChem 2009, 4, 853-865, con agitacion del producto bruto con diclorometano/THF, aislamiento intermedio del producto agitado con 20 diclorometano/THF por filtracion, ebullicion del solido aislado en metanol, aislamiento intermedio por filtracion del
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solido sometido a ebullicion en metanol, disolucion del solido en una mezcla de dioxano, diclorometano y metanol en presencia de carbon activo, filtracion del carbon activo a traves de tierra de diatomeas o celite, concentracion de la solucion filtrada a sequedad, agitacion del solido concentrado a sequedad con metanol, aislamiento por filtracion del solido agitado con metanol y (no descrito en el documento WO 03/090945451 en el ejemplo 8 ni en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 pero necesario objetivamente) secado. Alternativamente, es posible una purificacion de un producto bruto concentrado a sequedad del compuesto de la formula (I) mediante cromatograffa preparativa (RP- HPLC) con malos rendimientos.
Esta smtesis y las purificaciones tienen una serie de desventajas que son muy desfavorables para una realizacion tecnica a escala industrial. Esto se aplica sobre todo para el aislamiento del compuesto de trisamino como triclorohidrato de Formula (IV). La adicion del acido clorlmdrico exige una instalacion tecnica resistente a acido y el rendimiento de la etapa asciende solo a un insatisfactorio 59,3 % del valor teorico (vease, por ejemplo, el Ejemplo 8A del documento Wo 03/095451). Tambien es desventajosa la realizacion de la reaccion del compuesto de trisamino de Formula (IV) o la correspondiente base libre de HCl en piridina como disolvente. El compuesto de Formula (VI) se puede aislar solo mediante una concentracion por evaporacion completa, tecnicamente desventajosa, de la mezcla de reaccion (vease, por ejemplo, el Ejemplo 5 del documento WO 03/095451). Tales etapas conducen a mayor escala por norma general a problemas considerables, tales como adherencias o descomposicion termica a causa del esfuerzo termico esencialmente mas prolongado a mayor escala. Tambien es considerablemente desventajosa la purificacion del producto de Formula (VI) de acuerdo con la instruccion experimental del Ejemplo 5 del documento WO 03/095451 mediante ebullicion en eter de dietilo. Esta etapa se puede llevar a cabo solo con una complejidad tecnica aumentada a causa de la facil inflamabilidad del eter de dietilo.
Particularmente desventajosos son sin embargo los procedimientos de purificacion del producto bruto de la formula (I). Una purificacion eficaz es de necesidad obligada para el uso como principio activo farmaceutico. La purificacion descrita usando RP HPLC, es decir, la purificacion cromatografica, representa un procedimiento de laboratorio que puede llevarse a cabo a escala industrial solamente de un modo muy costoso. Ademas, el rendimiento mencionado de solo un 29 % para la etapa de smtesis hasta dar el producto bruto de la formula (I) y su purificacion es muy reducido. El procedimiento de preparacion y purificacion alternativo es muy complicado. Contiene, en total, 5 aislamientos de solido (2 concentraciones a sequedad y 3 filtraciones), siendo, como ya se ha mencionado anteriormente, las concentraciones a sequedad a escala industrial muy desfavorables. En total, para la realizacion de un paso qmmico, es muy desventajosa una cifra de 5 aislamientos de solido para la preparacion y purificacion de un principio activo farmaceutico a escala industrial.
Por lo tanto, objetivo consistfa en encontrar un procedimiento simplificado que pudiese realizarse de un modo seguro y ventajoso tambien a escala industrial y que proporcionase un principio activo con un alto rendimiento y una alta pureza con calidad farmaceuticamente aceptable.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora un procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la formula (I)
imagen6
(I)
y su purificacion para el uso como principio activo farmaceutico. Este procedimiento nuevo y la purificacion del producto bruto del compuesto de la formula (I) se diferencia de los procedimientos conocidos hasta la fecha en los puntos siguientes:
- despues de la hidrogenacion catalttica del compuesto de Formula (III), el compuesto de trisamino se afsla como base libre de Formula (VIII) sin formacion intermedia de sales
imagen7
- la preparacion del compuesto de Formula (VI) se realiza mediante el uso de ester de metilo de acido cloroformico o dicarbonato de dimetilo como reactivo en un procedimiento exento de piridina
imagen8
5 - el compuesto de Formula (VI) se hace reaccionar de forma en sf conocida con un agente de metilacion hasta dar
un producto bruto de Formula (I), la purificacion del producto bruto de la formula (I) para el uso como principio activo farmaceutico se realiza a traves del compuesto {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1:1), es decir, un compuesto de la formula (II) como intermedio aislado o que se produce en una mezcla
H,C
O
,CH,
imagen9
O
II
/S^
H3C CH3
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Estas diferencias posibilitan la superacion de las desventajas de los procedimientos conocidos hasta la fecha y un principio activo con un alto rendimiento y de alta pureza con una calidad farmaceuticamente aceptable.
A continuacion se describe detalladamente el procedimiento para la preparacion del compuesto de la formula (I) asf como la purificacion con el producto intermedio de la formula (lI).
Hidrogenacion catalitica del compuesto de Formula (III)
La primera etapa del procedimiento de acuerdo con la invencion comienza con una hidrogenacion catalitica del compuesto de Formula (Ill).
imagen10
La misma se puede llevar a cabo en presencia de mquel Raney o catalizadores tecnicamente habituales de Pt- o Pd- carbon. Se prefiere Pt- y Pd-carbon. Como disolvente sirve W,W-dimetilformamida (DMF), W,A/-dimetil-acetamida (DMA) o W-metil-2-pirrolidona (NMP), preferentemente DMF.
Son condiciones de hidrogenacion temperatura 40-80 °C, preferentemente 50-70 °C, presion: 0,2-9 MPa (2-90 bar), preferentemente 0,5-7 MPa (5-70 bar) de hidrogeno, tiempo de hidrogenacion: 1-72 h, preferentemente 3-36 h.
Despues de la filtracion del catalizador se precipita de un alcohol C1-C4, preferentemente metanol o etanol y/o agua. Se prefiere una mezcla de metanol, isopropanol o etanol y agua.
Alcohol C1-C4 en el marco de la invencion se refiere a un alcohol de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y ferc-butanol. Esta definicion se aplica tambien a los alcoholes C1-C4 usados a continuacion.
Tambien es posible eliminar mediante destilacion una parte del disolvente antes de la precipitacion, esta de acuerdo con la invencion una destilacion parcial de 0-80 %, preferentemente del 40-70 % del disolvente.
El producto humedo obtenido de este modo se seca al vacfo: se obtiene el producto de Formula (VIII) (se corresponde con la base libre de Formula (IV)).
Reaccion de un compuesto de Formula (VIII) con ester de metilo de acido cloroformico (V)
Ademas se desvela que el producto de la Formula (VIII) se haga reaccionar ahora por ejemplo con ester de metilo de acido cloroformico de Formula (V) en un nuevo procedimiento exento de piridina hasta dar el producto de Formula (VI)
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Como disolvente para la reaccion se usa alcohol C1-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de forma particularmente preferente isopropanol.
La cantidad de ester de metilo de acido cloroformico asciende a de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente de 1,0 a 5 2,0 equivalentes en relacion con la sustancia de partida de Formula (VIII).
Como temperatura de reaccion es posible 0-75 °C, preferentemente 15-50 °C.
Durante la reaccion se produce acido clortndrico que en la mezcla de reaccion forma un compuesto de Formula (IX), es decir, el clorhidrato del producto de Formula (VI). Este producto de Formula (IX) se puede aislar como producto que contiene HCl y escindirse mediante adicion de base al producto de Formula (VI) o mediante adicion de base aun 10 antes del aislamiento se puede escindir, de tal manera que se afsla directamente el producto de Formula (VI).
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Se prefiere escindir el producto de Formula (IX) mediante adicion de la base antes del aislamiento y aislar directamente la base libre de Formula (VI).
Como bases se consideran todas las bases que poseen un mayor valor de pKB que el compuesto de Formula (I).
15 Como ejemplos se mencionan: hidroxidos, carbonatos y fosfatos de los metales alcalinos y alcalinoterreos, bases organicas que contienen nitrogeno tales como trialquilaminas, guanidinas o amidinas. Como ejemplos se mencionan: hidroxido o carbonato de litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, magnesio, calcio, estroncio y bario, fosfato de sodio y potasio, trialquilaminas con restos alquilo C1-C20 de cadena lineal, dclicos o ramificados y guanidinas o amidinas dclicas o de cadena abierta. Se prefiere trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina,
20 diciclohexiletilamina, ciclohexildimetilamina, ciclohexildietilamina, triisooctilamina, tridecilamina, tridodecilamina, trihexadecilamina, W-metilmorfilina, DBU, DBN, tetrametilguanidina, etc. Se prefiere en particular trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, W-metilmorfolina, DBU, DBN.
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La cantidad de base asciende a de 1,0 a 2,0 equivalentes, preferentemente de 1,0 a 1,5 equivalentes en relacion con la sustancia de partida ester de metilo de acido cloroformico de la Formula (V).
Como temperature de reaccion durante la reaccion con la base es posible 0-100 °C, preferentemente 15-70 °C.
El producto de Formula (VI) esta presente en suspension y se afsla mediante filtracion. Tal como habitualmente se lava con el alcohol C1-C4 y se seca al vado.
Reaccion del compuesto de Formula (VIII) con dicarbonato de dimetilo (X)
En otro procedimiento desvelado, el producto de Formula (VIII) se hace reaccionar con dicarbonato de dimetilo de Formula (X) hasta dar el producto de Formula (VI). Esta reaccion no necesita ninguna base tal como, por ejemplo, piridina.
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Como disolvente para esta reaccion se usa alcoholes C1-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de forma particularmente preferente isopropanol.
La cantidad de dicarbonato de dimetilo asciende a de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente 1,0 a 2,0 equivalentes en relacion con la sustancia de partida de Formula (VIII).
Como temperatura de reaccion es posible 0-65 °C, preferentemente 15-40 °C.
El producto de Formula (VI) se precipita y se afsla mediante filtracion. Tal como habitualmente se lava con el alcohol C1-C4 y se seca al vado.
Durante la reaccion con dicarbonato de dimetilo se produce directamente el producto de Formula (VI). Por tanto no es necesaria una adicion adicional de base.
Ambos procedimientos, es decir, la reaccion del compuesto de Formula (VIII) con ester de metilo de acido cloroformico y escision posterior del clorhidrato con la Formula (IX) con base o la reaccion del compuesto de Formula (VIII) con dicarbonato de dimetilo proporcionan una calidad comparable del producto de Formula (VI), de tal manera que se puede usar el producto de Formula (VI) de ambos procedimientos del mismo modo para la reaccion posterior hasta dar el producto de Formula (I).
Ambos procedimientos son preferentes.
El compuesto de Formula (VI) puede formar solvatos o formas solidas que contienen disolvente, por ejemplo, formas solidos que contienen metanol, etanol o isopropanol. Por tanto, es posible que durante la escision del clorhidrato con la Formula (IX) hasta dar el producto de la Formula (VI) o durante la smtesis directa del producto de la Formula (VI) con dicarbonato de dimetilo se produzca un solvato del alcohol C1-C4 empleado como disolvente. El solvato puede ser tan estable que no se descomponga por completo durante el secado del producto de Formula (VI) y, por tanto, permanezcan restos claramente reconocibles de disolvente, es decir, por ejemplo, del respectivo alcohol C1-C4 en el producto de Formula (VI). Por otro lado, el producto de Formula (VI) no se puede secar con un calor discrecional, ya que con una temperatura demasiado elevada se puede descomponer con formacion de productos secundarios.
Por tanto, se prefiere secar el producto de Formula (VI) de la escision del clorohidrato con la Formula (IX) con base o de la smtesis directa con dicarbonato de dimetilo no por encima de 110° de temperatura de producto, de forma particularmente preferente no por encima de 100° de temperatura de producto. A este respecto se prefiere en particular que eventualmente permanezcan restos contenidos como solvato de alcohol C1-C4 en el producto de Formula (VI) y que se emplee en esta forma para la preparacion de la etapa intermedia de Formula (II) o el producto
de Formula (I). Se prefiere muy particularmente que este contenido todav^a isopropanol como disolvente residual en un intervalo de 0 al 13 % en el producto de Formula (VI).
Metilacion del compuesto de Formula (VI)
El producto obtenido de este modo de Formula (VI) se hace reaccionar de una forma en sf conocida, por ejemplo, 5 segun una de las descripciones en el documento WO 03/0945451 o ChemMedChem 2009, 4, 853-865 con un agente de metilacion Me-X hasta dar un producto bruto que contiene el compuesto de Formula (I) en grandes partes.
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Como agente de metilacion Me-X se emplea yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, ester de metilo de acido toluenosulfonico, etc., se prefiere yoduro de metilo o sulfato de dimetilo.
10 Purificacion del producto bruto del compuesto de la formula (I)
El producto bruto de la formula (I) se purifica para el uso como principio activo farmaceutico. Para ello, primeramente, se genera una mezcla que contiene el compuesto de la formula (II) como producto intermedio en proporciones elevadas.
H3C
O
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CH3
O
II
H3C CH3
H3C
O
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CH3
H3C
O
II
S
CH3
15 (I) (producto bruto) (II)
Para ello se disuelve el producto bruto de la formula (I) en DMSO, dado el caso en presencia de un disolvente simple farmaceuticamente aceptable de la clase de las cetonas, eteres, esteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetileter, diisopropileter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son 20 preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, particularmente preferente es el acetato de etilo. Tambien pueden usarse mezclas de estos disolventes.
El DMSO se anade en una cantidad del 100 al 750 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de la formula (I), preferentemente del 150 al 500 % en peso.
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Dado el caso puede anadirse a esta mezcla carbon activo en una cantidad del 0,25 al 35 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de la formula (I), preferentemente del 0,5 al 20 % en peso.
Para obtener una solucion, la mezcla se calienta a 40-120 °C, preferentemente a 50-100 °C.
Para obtener un producto de la formula (I) farmaceuticamente aceptable debe filtrarse la solucion. La filtracion debe llevarse a cabo independientemente de si se ha anadido carbon activo o no.
La cantidad del disolvente farmaceuticamente aceptable que se anade junto al DMSO para disolver el producto bruto de la formula (I), es decir, antes de la filtracion, es del 25 al 200 % en peso con relacion al DMSO, preferentemente del 40 al 100 % en peso.
La filtracion se lleva a cabo con calentamiento, siendo las temperaturas de 40-120 °C, preferentemente de 50-100 °C.
Despues de la filtracion se anade con calentamiento un disolvente farmaceuticamente aceptable, preferentemente el mismo disolvente de antes. De esta manera se consigue la cristalizacion del producto de la formula (II).
La cantidad total del disolvente anadido antes y despues de la filtracion es del 200 al 1500 % en peso con relacion al DMSO, preferentemente del 400-1200 % en peso.
La temperatura de la adicion se encuentra en 30-110 °C, preferentemente en 35-90 °C.
Antes del aislamiento del solido que contiene en proporciones altas el compuesto de la formula (II) se enfna, para completar la precipitacion, en un intervalo de temperaturas de 0-35 °C, preferentemente a temperatura normal de por ejemplo 20-30 °C.
El aislamiento se lleva a cabo mediante unidades de aislamiento habituales, tales como filtros de vacfo o centrifugadoras. Para retirar las aguas madre, el material aislado en el aislamiento se lava con un disolvente farmaceuticamente aceptable, es preferente el mismo disolvente que antes.
El material aislado tras disolucion y precipitacion con DMSO contiene proporciones altas del producto de la formula (11). Ademas, habitualmente, el producto de la formula (I) puede tambien en proporciones reducidas precipitar directamente sin formar un solvato con DMSO. Ademas, tambien es posible la formacion de solvatos de otra estequiometna o la formacion de aductos de disolvente sin una estequiometna fijada exactamente. Ademas, el DMSO tambien puede estar contenido en forma no enlazada como resto de disolvente adherido. El contenido de DMSO en el material aislado es habitualmente del 10 al 25 % en peso, preferentemente del 12-17 %. Es particularmente preferente obtener el producto de la formula (II) en forma de esta mezcla y usarla para la preparacion del producto purificado de la formula (I).
El producto de la formula (II) asf obtenido puede secarse ahora o tambien usarse en forma humeda con contenido de disolventes remanentes, es decir, DMSO adherido y el o los disolventes de precipitacion, para la transformacion en producto purificado de la formula (I).
El compuesto de la formula (II) es nuevo. Puede, como se describe a continuacion en los ejemplos de realizacion siguientes, prepararse en forma pura y caracterizarse analfticamente.
Para un uso farmaceutico debe retirarse el DMSO del producto de la formula (II) o de la mezcla que contiene el compuesto de la formula (II) en proporciones elevadas.
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(II)
(I) (producto puro)
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Para ello se somete a ebullicion el producto de la formula (II) o la mezcla aislada que contiene el producto de la formula (II) en proporciones elevadas en un disolvente farmaceuticamente aceptable de la clase de las cetonas, eteres, esteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1- butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetileter, diisopropileter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona. Tambien pueden usarse mezclas de estos disolventes. Es particularmente preferente el acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo con etanol.
La ebullicion se lleva a cabo a reflujo del disolvente correspondiente o, dado el caso, a presion ligeramente elevada. La temperatura es de 50-150 °C, preferentemente de 80-l2o °C.
El procedimiento desvelado ofrece claras ventajas frente al estado de la tecnica. Sobre todo era sorprendente que el aislamiento directo del compuesto de Formula (VIII) (base libre) sin formacion intermedia del compuesto de Formula (IV) (triclorhidrato) posibilita un claro aumento del rendimiento con una realizacion al mismo tiempo claramente mas sencilla en la tecnica (ninguna parte de instalacion resistente a acido).
El compuesto de Formula (VIII) ahora se puede hacer reaccionar en nuevos procedimientos exentos de piridina con ester de metilo de acido cloroformico o carbonato de dimetilo hasta dar el compuesto de Formula (VI). Estos nuevos procedimientos son muy sencillos y se pueden llevar a cabo con una complejidad minima en la tecnica. El producto de Formula (VI) esta presente despues de la reaccion suspendido como solido y se puede aislar sin etapa de evaporacion mediante filtracion. A este respecto, el rendimiento obtenido es muy elevado.
Ademas se desvela que la purificacion del producto bruto de la formula (I) se realiza para un uso farmaceutico particularmente a partir de una redisolucion con una mezcla de disolventes que contiene DMSO y que, a este respecto, el compuesto de formula (II) nuevo se obtiene como intermedio, dado el caso, en una mezcla en proporciones elevadas. Mediante esta etapa se separa el conjunto de las impurezas hasta una cantidad residual reducida, de modo que tras la retirada del contenido de DMSO por medio de una extraccion por ebullicion sencilla permanece un solido de la formula (I) de alta pureza. Este solido es habitualmente de incoloro a amarillo muy claro y la pureza anafftica (HPLC) es claramente superior a un 98 % en peso, lo que para un uso farmaceutico es muy ventajoso.
El procedimiento es tecnicamente seguro de realizar y permite una produccion a escala industrial. Puede adaptarse de un modo flexible a condiciones industriales de produccion. Una forma de realizacion particularmente preferente es que en la purificacion del producto bruto de la formula (I), el aislamiento intermedio del producto de la formula (II) o de la mezcla que contiene el compuesto de la formula (II) en proporciones elevadas se realiza en un secador por succion. La retirada posterior del DMSO del producto de la formula (II) aislado de forma intermedia en el secador por succion se realiza anadiendo directamente disolvente en el secador por succion con o sin secado intermedio del producto de la formula (II). De este modo, se evita la manipulacion en abierto del solido del producto de la formula (II) con el riesgo de contaminacion.
Parte experimental Abreviaturas y acronimos:
abs.
absoluto
cat.
catafftico
IQ
ionizacion qmmica (en EM)
d
dfa(s)
TLC
cromatograffa en capa fina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
d.t.
del valor teorico (en rendimiento)
ee
exceso enantiomerico
IE
ionizacion por impacto electronico (en EM)
ent
enantiomero / enantiomero puro
eq
equivalente(s)
IEN
ionizacion por electronebulizacion (en EM)
EM-CG
espectroscopfa de masas acoplada a cromatograffa de gases
% en peso
porcentaje en peso
h
hora(s)
HPLC
cromatograffa ffquida de alta presion, alto rendimiento
conc.
concentrado
EM-CL
espectroscopfa de masas acoplada a cromatograffa lfquida
min
minuto(s)
EM
espectroscopfa de masas
RMN
espectroscopia de resonancia magnetica nuclear
Ph
fenilo
Fr factor de retencion (en TLC)
Tr tiempo de retencion (en HPLC)
TA temperatura ambiente
v/v proporcion volumen/volumen (de una solucion)
ac. acuoso, solucion acuosa
Los ejemplos siguientes 1 y 3 explican la invencion, pero sin limitarla a los mismos.
Ejemplo 1
Preparacion de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina (VIII)
5 En un autoclave de presion se suspendieron 1100 g del compuesto de la formula (III) en 5,4 l de DMF. Se anadieron 44 g de un catalizador de Pd-carbon al 5 % comercial humedecido con agua (aproximadamente al 50 %) y el autoclave cerrado se hidrogeno, despues de la inertizacion con nitrogeno y compresion de hidrogeno, aproximadamente durante 18 h a 6.500 kPa de hidrogeno y aproximadamente 60 °C de temperatura interna. Despues de enfriar hasta aproximadamente 25 °C, descomprimir e inertizar, se retiro el contenido del autoclave, 10 enjuagando con 650 ml de DMF.
Se purificaron tres preparaciones realizadas del mismo modo, se retiro por filtracion el catalizador usado, se enjuago con 1,1 l de DMF y el filtrado se concentro al vado hasta aproximadamente un tercio de su masa. Al residuo de aproximadamente 6,5 kg se dosificaron sucesivamente 8,25 l de metanol y 8,25 l de agua, la suspension se enfrio a aproximadamente 5 °C para completar la cristalizacion, el solido se retiro por filtracion y se lavo con metanol/agua 15 (1:1 en volumen). El producto se seco al vado a 50 °C. El peso final fue de 2.415 g, correspondientes al 91,8 % d.t.
El contenido del producto objetivo de la formula (VIII) (base libre) fue > 98 % en superficie o > 97 % en peso. Las mayores impurezas fueron DMF (aproximadamente el 0,8 % en peso) y agua (aproximadamente 0,5 % en peso).
Ejemplo 2 desvelado y no reivindicado
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de 20 metilo (VI)
En un recipiente de reaccion se dispusieron 3.063 g del compuesto de la formula (VIII) y 30,7 l de isopropanol tecnico. A esto se dosificaron con agitacion 1.641 g de dicarbonato de dimetilo a 20-25 °C y se agito durante 22 h a esta temperatura. El producto precipitado se retiro por filtracion con succion, se lavo con isopropanol tecnico y se seco al vado a 50 °C. Se obtuvo un peso total de 3.748 g o un 105,9 % d.t. El producto de la formula (I) contema 25 entre otras cosas aproximadamente un 4,7 % de isopropanol practicamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analttico fue del 89,5 % en peso (HpLC). Con relacion a este contenido, se tuvo un rendimiento del 94,8 % d.t.
Ejemplo 3
Preparacion de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina (VIII)
30 En un autoclave de presion se dispusieron 300 g del compuesto de la formula (III), 1.600 ml de DMF y 60 g de mquel Raney humedecido con agua y despues de inertizar se hidrogeno a 60 °C de temperatura interior, 6.500 kPa de hidrogeno durante aproximadamente 18 h. Tras enfriar y descomprimir se retiro el catalizador usado por filtracion y se enjuago con 100 ml de DMF. El filtrado se concentro al vado hasta 534,5 g y al residuo se dosificaron 750 ml de metanol a 35-40 °C y despues, tras enfriar a 0-5 °C, 750 ml de agua. El solido se filtro y se seco al vado a 50 °C. El 35 peso final fue de 219,7 g o el 91,8 % d.t..
Ejemplo 4 desvelado y no reivindicado
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (VI)
En un recipiente de reaccion se dispusieron 1,50 kg del compuesto de la formula (VIII) en 14,25 l de isopropanol y se 40 calentaron a 35 °C con agitacion. A esto se dosificaron 531 g de ester medico del acido cloroformico en 30 min con velocidad uniforme, se aclaro con 750 ml de isopropanol y se agito durante 16 h a 35 °C. Despues se calento a 50 °C, se dosificaron 3,85 l de metanol y 606 g de trietilamina a 50 °C con agitacion y se aclaro con 450 ml de metanol. Despues se agito durante 1 h a 50 °C, se enfrio a TA y se agito a TA durante 1 h. El solido suspendido se retiro por filtracion con succion, se lavo con, en cada caso, 3,0 l de isopropanol/metanol (4:1) dos veces y una vez con 3,0 l de 45 isopropanol y se seco por succion. El producto humedo se seco a 50 °C durante 1 h y, a continuacion, a 100 °C durante 22 h en un armario de secado al vado. Se obtuvo un peso final de 1,793 kg o el 103,3 % d.t. El producto de la formula (VI) contema un 6,45 % de isopropanol practicamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analftico fue del 87,9 % en peso (HPLC). Con relacion a este contenido, se obtuvo un rendimiento del 90,8 % d.t.
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Ejemplo 5 desvelado y no reivindicado
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I)
(Metilacion en un modo conocido de por sf segun el documento WO 03/095451, ejemplo 8, segunda directriz)
Se suspendieron 1.630 g del compuesto de la formula (VI) a 20-25 °C en 16,3 l de THF. Se enfrio a de -6 a -4 °C y se dosificaron 3.480 g de una solucion 1 M de bis(trimetilsilil)amida de sodio. Se agito y se dosificaron 596 g de yoduro de metilo, se agito brevemente y se dejo calentar lentamente hasta aproximadamente 5 °C. Se agito a esta temperature hasta que finalizo la reaccion (aproximadamente 4 h). La mezcla de reaccion se lavo con 4 veces 4,1 l de solucion de cloruro de amonio al 15 %. La fase organica se concentro por evaporacion hasta un residuo de aproximadamente 6,4 kg y se templo hasta aproximadamente 25 °C. El solido precipitado se retiro por filtracion, se lavo con un total de 3 l de THF y se seco al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 1.112 g del producto bruto de la formula (I). Esto era un rendimiento del 75,2 % del valor teorico.
Ejemplo 6 desvelado y no reivindicado
Preparacion de una mezcla compuesta por 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5- pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) y {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II) con proporciones altas del producto de la formula (II)
Se disolvieron 9,0 g de un producto bruto de la formula (I), que se habfa preparado de modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 16 ml de DMSO a 100 °C. (La filtracion de clarificacion, que sena necesaria en este lugar para obtener una calidad del producto farmaceuticamente aceptable, se omitio en este ensayo de laboratorio). Despues se dejo enfriar hasta 75 °C, se anadieron 110 ml de acetato de etilo y se enfrio lentamente hasta aproximadamente 25 °C. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con un total de 28 ml de acetato de etilo y se seco al vacfo a 50 °C. El peso final fue de 9,6 g o el 90,0 % d.t..
Ejemplo 7 desvelado y no reivindicado
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) purificado
La cantidad total del producto de formula (II) preparado en el ejemplo 6 anterior se agito en 135 ml de acetato de etilo durante 1 h a reflujo (aproximadamente 78 °C) y se enfrio hasta aproximadamente 25 °C. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo con un total de 36 ml de acetato de etilo y se seco al vado. El peso total fue de 7,6 g o el 93,8 % d.t. El contenido del producto fue claramente superior al 98 % en peso (HPLC). Como disolvente estaba contenido acetato de etilo en una cantidad de aproximadamente el 0,2 %. El contenido de DMSO fue inferior al 0,1 %.
Ejemplo 8 desvelado y no reivindicado
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) con aislamiento intermedio de una mezcla con proporciones altas de {4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II) en forma de producto humedo
Se disolvieron 193,5 g de un producto bruto de la formula (I), que se habfa preparado de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 344 ml de DMSO y 172 ml de acetato de etilo a aproximadamente 96 °C. Se anadieron despues 19,4 g de carbon activo y 172 ml de acetato de etilo y se agitaron con calentamiento. Despues se filtro el carbon activo con calentamiento y se aclaro con 172 ml de acetato de etilo. El filtrado se calento a 78 °C y se mezclo lentamente con 1.850 ml de acetato de etilo. La mezcla se enfrio en aproximadamente 2-3 h hasta aproximadamente 25 °C, el solido se retiro por filtracion y se lavo con un total de 772 ml de acetato de etilo. El producto humedo, que conterna proporciones altas del compuesto de la formula (II), se suspendio en 2.900 ml de acetato de etilo, se calento a reflujo durante 1 h y se enfrio hasta aproximadamente 25 °C. El solido se retiro por filtracion con succion, se lavo con un total de 774 ml de acetato de etilo y se seco al vacfo a 50 °C. Se obtuvieron 155,1 g de peso final o el 80,2 % del material de partida. El contenido del producto fue claramente superior al 98 % en peso (HPLC). Como disolventes estaban contenidos practicamente solo acetato de etilo y DMSO en cantidad reducida.
Ejemplo 9 desvelado y no reivindicado
Preparacion y caracterizacion analitica de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II)
Se disolvieron 14,8 g de un producto bruto de la formula (I), que se habfa preparado de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 28,9 g de DMSO y 11,85 g de acetato de etilo a aproximadamente 94 °C. Despues se anadieron 1,5 g de carbon activo Norit A Supra y otros 11,85 g de acetato de etilo, se agito durante 1 h a reflujo (88-
90 °C) y se retiro por filtracion el carbon activo en caliente. El solido ya parcialmente precipitado se redisolvio mediante calentamiento hasta aproximadamente 78 °C de nuevo y la solucion se dejo enfriar lentamente a continuacion. El solido precipitado se retiro por filtracion con succion a TA, se lavo tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez y se seco durante 18 h a 30 °C en un armario de secado. Se obtuvieron 9,2 g o el 52,5 % d.t. de un 5 polvo cristalino amarillento claro del compuesto de la formula (II).
HPLC: 99,90 % en superficie (sin considerar el DMSO)
DMSO (CG): 14,7 % en peso
RMN de 1H (400 MHz en DMF-dy):
d = 2,59 (s, aproximadamente 6H, 2 CH3 del DMSO), 3,13 (s, 3H, N-CH3), 3,58 + 3,67 (dos s, 3H, rotacion 10 impedida en O-CH3), 5,91 (s, 2H, -CH2-), 6,53 (s, 4H, 2 -NH2), 7,05-7,40 (m, 5H, 4 H aromaticos en el
sustituyente o-fluorobencilo y 1H en meta al pirido-nitrogeno del anillo pirido), 8,60 (dd, 1H, en orto al pirido- nitrogeno del anillo pirido), 9,12 (dd, 1H, en para al pirido-nitrogeno del anillo pirido).
Analisis elemental:
encontrado C: 52,2 %
52,2% calculado C: 52,79%
H: 4,9 % N: 22,7 %
H: 5,03 % N: 22,39%

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato de metilo de formula (I), caracterizado porque se escinde 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de formula (III) mediante hidrogenacion catalftica y porque se
    5 precipita 2-[1-(2-fluorobencil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de formula (VIII) despues de la filtracion del catalizador de un alcohol C1-C4 y/o de agua sin formacion intermedia de sales.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de formula (I), caracterizado porque se escinde 2- [1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de formula (III) mediante
    10 hidrogenacion catalftica y porque se precipita 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-
    pirimidintriamina de formula (VIII) despues de la filtracion del catalizador de metanol y/o de agua sin formacion intermedia de sales.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3133070T3 (pl) 2009-11-27 2020-01-31 Genzyme Corporation Eliglustat (Genz 112638) jako inhibitor syntazy glukozyloceramidowej do zastosowania w sposobie leczenia choroby Fabry’ego lub choroby Gauchera, przy czym sposób obejmuje dostosowanie indywidualnej dawki terapeutycznej do metabolizmu P450 u pacjenta
HUE026778T2 (en) 2009-11-27 2016-08-29 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl- {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-5-yl}-methyl carbamate and its purification for its use as a pharmaceutical agent
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
PL2782914T3 (pl) * 2011-11-25 2019-01-31 Adverio Pharma Gmbh Sposób wytwarzania podstawionych 5-fluoro-1H-pirazolopirydyn
EP3760629A1 (en) 2013-02-21 2021-01-06 Adverio Pharma GmbH Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
CN104327107A (zh) 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
CR20170100A (es) 2014-09-19 2017-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellchaft Indazoles sustituidos con bencilo como inhibidores bub1
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
CN105367568B (zh) * 2015-11-18 2019-08-20 浙江京新药业股份有限公司 一种制备利奥西呱的方法
CN105294686B (zh) * 2015-11-30 2017-03-22 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱的制备方法
CA3006764A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
US10414766B2 (en) * 2015-12-15 2019-09-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Polymorph of Riociguat and its process for the preparation
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
WO2018096550A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018130226A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 苏州科睿思制药有限公司 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途
SG11202100092QA (en) 2018-07-11 2021-02-25 Cyclerion Therapeutics Inc USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
TWI830835B (zh) 2018-12-17 2024-02-01 德商亞德維瑞醫藥有限公司 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物
EP4099987B1 (en) * 2020-02-03 2025-03-12 Adverio Pharma GmbH Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN111689961A (zh) * 2020-06-01 2020-09-22 江苏华阳制药有限公司 一种利奧西呱的新晶型及其制备方法
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN112316932B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用
CN112316968B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用
CN117229282A (zh) * 2023-09-11 2023-12-15 安徽美诺华药物化学有限公司 一种利奥西呱的合成工艺

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950350A (en) * 1974-12-27 1976-04-13 Pfizer Inc. Penam-dimethylsulfoxide complex
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
EP0409689B1 (en) * 1989-07-18 1995-03-22 Elf Atochem S.A. A process for the purification of 1,1-bis(4-chlorophenyl)-2,2,2-trichloroethanol
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ID22176A (id) * 1996-10-14 1999-09-09 Bayer Ag Turunan pirazola tersubstitusi-heterosiklilmetil yang baru
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
NZ504436A (en) * 1997-11-12 2001-08-31 Bayer Ag 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
EP1339716B1 (de) * 2000-11-22 2004-11-03 Bayer HealthCare AG lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE10057751A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10057754A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10122894A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
US6738631B1 (en) 2002-05-06 2004-05-18 Nokia, Inc. Vision-guided model-based point-and-click interface for a wireless handheld device
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP4299573B2 (ja) * 2003-04-25 2009-07-22 東洋シヤッター株式会社 エレベータの扉装置
DE10222550A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
KR200342343Y1 (ko) 2003-11-17 2004-02-18 김강철 탄성체 유희용구
CA2562126A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
MY139887A (en) * 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
HUE026778T2 (en) * 2009-11-27 2016-08-29 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl- {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-5-yl}-methyl carbamate and its purification for its use as a pharmaceutical agent
UY33040A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
PH12013500055A1 (en) 2010-07-09 2017-08-23 Bayer Ip Gmbh Ring-fused pyrimidines and triazines and use thereof for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular diseases
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
EP2705037B1 (de) 2011-05-06 2016-06-22 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
US20140228366A1 (en) 2011-07-06 2014-08-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituted pyrazolopyridines and use thereof as soluble guanylate cyclase stimulators
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
JP6140738B2 (ja) 2012-03-06 2017-05-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アザ二環およびその使用
JP2016510010A (ja) 2013-03-01 2016-04-04 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト トリフルオロメチル置換環縮合ピリミジンおよびその使用

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Publication number Publication date
EA201270636A1 (ru) 2013-01-30
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PH12012501023A1 (en) 2014-12-19
HUE026778T2 (en) 2016-08-29
US8853398B2 (en) 2014-10-07
WO2011064171A3 (de) 2011-08-11
IL240878A0 (en) 2015-10-29
LT3415515T (lt) 2020-03-10
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CN104059064B (zh) 2019-06-04
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