ES2553101T3 - Precursor de esteroides sexuales en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógenos para la prevención y tratamiento de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas - Google Patents

Precursor de esteroides sexuales en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógenos para la prevención y tratamiento de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas Download PDF

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Abstract

Dehidroepiandrosterona en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de acolbifeno como parte de una terapia de combinación, para su uso en el tratamiento o en la reducción de la probabilidad de adquirir una enfermedad vaginal que afecta a la capa de la lámina propia, en la que la enfermedad vaginal es la atrofia de la capa de la lámina propia en mujeres postmenopáusicas.

Description

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Tabla 2. Evaluación semicuantitativa del número y de la intensidad de los núcleos inmunoteñidos para el AR, el ER alfa y el PR en el epitelio, en la lámina propia y en la muscular en el quinto segmento de la vagina de rata.
Receptor de esteroides sexuales
AR ERα PR
Capa vaginal →
E L M E L M E L M
Grupo
Intacto
Estro Referencia de bajo ERα y alto PR 2 ++ 2 +++ 1 + 1 + 1 + 3 + 2 +++ 3 +++ 3 +++
Diestro Referencia de alto ERα y bajo PR
3 +++ 3 +++ 3 +++ 3 +++ 1 ++ 1 + 0 2 ++ 2 ++
OVX
control 1 ++ 1 +++ 1 +++ 2 ++ 1 +++ 1 +++ 0 0 0
Acolbifeno
2 ++ 1 +++ 1 +++ 0 0 0 0 0 0
Premarina
2 ++ 2 +++ 1 + 2 ++ 3 ++ 3 ++ 2 ++ 2 +++ 3 +++
Premarina + Acolbifeno
2 ++ 1 + 1 + 0 0 0 0 0 0
DHEA
3 +++ 3 +++ 3 +++ 2 ++ 2 +++ 3 +++ 0 0 1 ++
DHEA + Acolbifeno
3 +++ 3 +++ 3 +++ 0 0 0 0 0 0
DHEA + Premarina
2 +++ 3 +++ 3 +++ 2 + 2 +++ 3 +++ 2 ++ 2 +++ 3 +++
DHEA + Premarina + Acolbifeno
3 +++ 3 +++ 3 +++ 0 0 0 0 0 0
--Receptor de andrógenos (AR), receptor de estrógenos alfa (ERα), receptor de progesterona (PR), epitelio (E), lámina propia (L), muscular (M). -Las cifras representan la evaluación semicuantitativa de los núcleos marcados: 0 = ninguno, 1 = bajo, 2 = moderado, 3 = alto --La intensidad del marcaje se indica como baja: +, moderada: ++ y alta: +++
Análisis estadístico
Los datos se presentan como las medias ± EEM de 8 -9 animales por grupo para el peso vaginal, o de 5 animales por grupo para las determinaciones del espesor de la capa vaginal. La significación estadística se determinó de acuerdo con la prueba de rangos múltiples de Duncan-Kramer (Kramer, 1956, Biometrics, 12: 307310).
RESULTADOS
Morfología y espesor de las diferentes capas de la vagina de rata
Para analizar con precisión y detalle las tres capas de la pared vaginal de rata, a saber, el epitelio, la lámina propia y la muscular, se analizaron en primer lugar los siete segmentos obtenidos a lo largo del eje longitudinal (Fig. 1). Aunque se observaron unas diferencias morfológicas importantes entre los grupos, en general, las diferencias eran uniformes en todos los animales del mismo grupo, y los segmentos 2, 3, 4, 5, 6 y 7 han mostrado una morfología epitelial similar. Las pocas excepciones observadas se mencionarán posteriormente.
Lámina propia
El grado de compacidad de las fibras de colágeno de la vagina se clasificó como bajo, moderado y alto (Fig. 6), según se observó en el área proximal al epitelio. La compacidad «baja» y «moderada» estaba asociada con la presencia de fibras gruesas de colágeno muy poco o poco agregadas entre sí, respectivamente, mientras que una «compacidad alta» era el término usado para describir fibras finas de colágeno estrechamente empaquetadas, que muestran un aspecto liso y texturado. En todos los animales había relativamente pocos fibrocitos en proporción con respecto a la cantidad de colágeno, y su aspecto era predominantemente aplastado y encogido.
Un cuidadoso análisis de cada animal (Tabla 1) revela que, en general, la compacidad de las fibras de colágeno en el segmento 1 es moderada (excepto baja en ratas en estro y en los animales OVX tratados con Premarina, o alta en las ratas OVX y en las OVX tratadas con DHEA), mientras que la compacidad aumenta en los segmentos 2 y 3 hasta alcanzar una meseta que generalmente permanece constante hasta el segmento 7. Por lo tanto, a lo largo del eje longitudinal de la vagina de las ratas intactas en estro, la compacidad de las fibras de colágeno era baja en los segmentos 1 a 3 y moderada en los segmentos 4 a 7. La atrofia estaba asociada a menudo con un aumento de la compacidad de las fibras de colágeno en los grupos OVX y OVX + Acolbifeno (Tabla 1). En los animales OVX tratados con Premarina, la compacidad en el segmento 1 era baja, y moderada en los segmentos 2 y 3, mientras que en los demás segmentos, la compacidad de las fibras de colágeno aumentaba gradualmente hasta ser alta en los segmentos 6 y 7.
Un análisis visual con el microscopio óptico del espesor de la lámina propia a lo largo de la vagina reveló de forma general que era moderadamente grueso en el segmento 1 y más delgado en los segmentos 2 a 4. En los segmentos 5 a 7, el espesor aumentaba progresivamente hasta un nivel similar al del segmento 1. Los correspondientes valores
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En la potencial triple combinación, se aspira a que el estrógeno equino Premarina actúe en el cerebro para aliviar los síntomas vasomotores. De hecho, los beneficios de la administración conjunta del antiestrógeno puro selectivo Acolbifeno con un estrógeno con objeto de neutralizar los efectos periféricos no deseados del estrógeno, han sido bien descritos por Labrie et al. (Labrie et al., 2003, Endocrinol, 144 (11): 4700 -4706). En el presente estudio, cuando se administró Acolbifeno a animales OVX, la característica morfológica más típica inducida por el SERM fue la aparición de una capa superficial de pequeñas células de mucos bien alineadas superyacente a la capa de células basales, un patrón que estaba ligeramente más pronunciado en el grupo con Premarina + Acolbifeno, y que permaneció preponderante en todos los grupos tratados con Acolbifeno, incluyendo cuando se añadió el SERM a la DHEA. La mucificación del epitelio vaginal durante el tratamiento con un antiestrógeno ha sido notificada en ratas inmaduras (Anderson y Kang, 1975, Am J anat, 144 (2): 197 -207) y adultas (Yoshida et al., 1998, Cancer Lett, 134 (1): 43 -51). Aunque este patrón morfológico se ha comparado con la mucificación inducida por la progesterona (Anderson y Kang, 1975, Am J anat, 144 (2): 197 -207), el mecanismo molecular por el cual un antiestrógeno induce una mucificación epitelial sigue siendo desconocido.
Se han notificado muchos efectos beneficiosos de la DHEA en mujeres postmenopáusicas (Labrie et al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 3498 -3505; Labrie et al., 1991, Mol Cell Endocrinol, 78: C113 -C118). Dado que no se ha caracterizado ningún receptor específico para la DHEA, los cambios morfológicos observados en la vagina de rata tras el tratamiento con DHEA reflejan su conversión intracrina en esteroides sexuales activos con una acción androgénica y/o estrogénica a través de mecanismos intracrinos (Labrie et al., 1991, Mol Cell Endocrinol, 78: C113 -C118). Esos cambios comprenden una mucificación epitelial intensa, una elevada compacidad de las delicadas y finamente tejidas fibras de colágeno de la lámina propia colágeno y un moderado aumento del espesor de la muscular cuando se comparan con los animales OVX. Los dos primeros cambios morfológicos son típicos de los efectos androgénicos, mientras que el tercero muestra una actividad de tipo estrogénica, lo que está adicionalmente apoyado por un aumento concomitante en la expresión del receptor de progesterona en la capa muscular.
Dado que la DHEA es transformada en uno o en ambos de andrógenos y estrógenos en los tejidos periféricos, el grueso epitelio multilaminar mucificado observado en el presente estudio después del tratamiento de los animales OVX con DHEA sugiere un efecto androgénico predominante de mucificación de la vagina de rata, un efecto que podría enmascarar cualquier potencial efecto estrogénico menor coexistente a nivel del epitelio. Un estudio previo ha demostrado el mismo efecto de mucificación en la vagina de rata (Sourla et al., 1998, J Steroid Biochem. Mol. Biol., 66 (3): 137 -149); ese estudio previo, la aplicación intravaginal de DHEA consiguió un efecto significativo a una dosis diez veces menor de la que ha resultado ser activa después de la aplicación de la DHEA en la piel dorsal.
Los presentes datos indican la coexistencia de acciones androgénicas mayores y estrogénicas menores de la DHEA en la vagina de rata. Además, los presentes resultados están bien apoyados por la observación del epitelio vaginal de animales OVX que recibieron la misma aplicación tópica de DHEA que la usada en nuestro estudio, más una dosis subcutánea del antiandrógeno Flutamida (FLU) (resultados no publicados). De hecho, el efecto androgénico de la mucificación producida por el componente androgénico de la DHEA era completamente revertido por la FLU y dio como resultado un epitelio escamoso estratificado, típico de un efecto estrogénico (datos no mostrados). Si la DHEA tuviera un exclusivo efecto androgénico (mucificación) en la vagina de rata, este efecto sería revertido por la FLU y entonces se debería observar un epitelio atrófico similar al de los animales OVX. Los estudios previos con ratas machos y hembras gonadectomizadas han establecido claramente que el tratamiento con DHEA da lugar a unos efectos estimulantes androgénicos y/o estrogénicos sobre la próstata, la vesícula seminal y el útero, dependiendo del tejido objetivo en investigación (Labrie et al., 1988, Endocrinol, 123: 1412 -1417).
La combinación de DHEA + Acolbifeno, por un lado, muestra una reducción en la magnitud de la mucificación epitelial, mostrando así la alternancia de una capa de células mucosas bien alineadas -un efecto del Acolbifeno -e invaginaciones de células mucosas hipertrofiadas multilaminares, que se corresponde con un efecto androgénico de la DHEA. Por consiguiente, el Acolbifeno inhibe el efecto estrogénico parcial de la DHEA, mientras que el principal homólogo androgénico de la DHEA se mantiene y se añade un pequeño efecto de tipo estrogénico del Acolbifeno, observándose este último a nivel del ostium. La disminución en el peso vaginal observada después de la adición de Acolbifeno a la DHEA es menor que la obtenida después de la adición de Acolbifeno a la Premarina, ilustrando por tanto el menor componente estrogénico de la DHEA que es revertido por el antiestrógeno, mientras que el principal componente androgénico no se ve afectado. Además, los aumentos en el espesor de la lámina propia y en la compacidad de las fibras de colágeno, cuando se comparan con los de los animales OVX e intactos respectivamente, en el grupo con DHEA + Acolbifeno, sugieren, de nuevo, un potencial papel de los andrógenos en el aumento de la compacidad del espesor del colágeno, dado que el componente estrogénico de la DHEA está bloqueado por el Acolbifeno.
Otros estudios han demostrado que la acción de la DHEA en la glándula mamaria de rata (Sourla et al., 1998, Endocrinol, 139: 753 -764), en las glándulas sebáceas cutáneas (Sourla et al., 2000, J Endocrinol, 166 (2): 455 462) y en la densidad mineral ósea (Martel et al., 1998, J Endocrinol, 157: 433 -442) es prácticamente exclusivamente androgénico. No obstante, la presencia de una acción estrogénica de la DHEA en la vagina de rata ha sido previamente demostrada a través de la inducción de una apertura vaginal y una ovulación precoz en ratas inmaduras tratadas con este compuesto, mientras que la DHT, un andrógeno no aromatizable en estrógenos, no produce dichos efectos (Knudsen y Mahesh, 1975, Bndocrinol, 97 (2): 458 -468). Es probable que la capacidad del tejido vaginal de rata de aromatizar andrógenos, especialmente Testo, justifique la mayor parte del efecto
10
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Ejemplo I
Comprimido
Ejemplo I
Cápsula de gelatina
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
Acolbifeno
5,0
DHEA
15,0
Sildenafilo
15,0
Gelatina
5,0
Lactosa
43,5
Almidón
16,5
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
Acolbifeno
5,0
DHEA
15,0
Sildenafilo
15,0
Lactosa hidratada
50,0
Almidón
4,8
Celulosa microcristalina
9,8
Estearato de magnesio
0,4
Ejemplo K
Crema vaginal
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
DHEA
1,0
Acolbifeno
0,2
Cera emulsionante, NF
18,0
Aceite mineral ligero, NF
12,0
Alcohol bencílico
1,0
Etanol al 95 % USP
33,8
Agua purificada, USP
34,0
10 Ejemplos de kit
A continuación se establecen, a modo de ejemplo y no de limitación, varios kits que utilizan el SERM Acolbifeno activo, un precursor activo de los esteroides sexuales DHEA, los estrógenos preferidos 17β-estradiol o estrógenos conjugados, el inhibidor preferido de la fosfodiesterasa de GMPc de tipo 5 Sildenafilo o Tadalafilo. La concentración del principio activo puede variar en un amplio intervalo según se ha analizado en el presente documento. Las
15 cantidades y los tipos de los demás ingredientes que pueden ser incluidos son bien conocidos la materia.
Ejemplo A
El SERM, los estrógenos y el inhibidor de la fosfodiesterasa de GMPc de tipo 5 se administran por vía oral, mientras que el precursor de los esteroides sexuales se aplica localmente o se administra percutáneamente
13
Composición de SERM para su administración por vía oral (cápsulas)
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
Acolbifeno
5,0
Lactosa hidratada
80,0
Almidón
4,8
Celulosa microcristalina
9,8
Estearato de magnesio
0,4
Composición de SERM + estrógenos para su administración por vía oral (cápsulas)
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
Acolbifeno
5,0
Premarina
0,5
Lactosa hidratada
79,5
Almidón
4,8
Celulosa microcristalina
9,8
Estearato de magnesio
0,4
Composición de SERM + estrógenos + inhibidor de la fosfodiesterasa de GMPc de tipo 5 para su administración por vía oral (cápsulas)
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
Acolbifeno
5,0
Premarina
0,5
Sildenafilo
15,0
Lactosa hidratada
64,5
Almidón
4,8
Celulosa microcristalina
9,8
Estearato de magnesio
0,4
Composición del precursor de esteroides sexuales para su administración por vía tópica (gel)
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
DHEA
2,0
Triglicérido caprílico -cáprico (Neobee M-5)
5,0
Hexilenglicol
15,0
Transcutol (dietilenglicol monometil éter)
5,0
Alcohol bencílico
2,0
Ciclometicona (Dow corning 345)
5,0
Etanol (absoluto)
64,0
Hidroxipropil celulosa (1500 cps) (KLUCEL)
2,0
10 Ejemplo B
El SERM y el precursor de esteroides sexuales se administran por vía oral
Composición del antiestrógeno no esteroideo para su administración por vía oral (cápsulas)
14
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
Acolbifeno
5,0
Lactosa hidratada
80,0
Almidón
4,8
Celulosa microcristalina
9,8
Estearato de magnesio
0,4
Composición del precursor de esteroides sexuales para su administración por vía oral (cápsula de gelatina)
Ingrediente
% en peso (sobre el peso de la composición total)
DHEA
15,0
Lactosa hidratada
70,0
Almidón
4,8
Celulosa microcristalina
9,8
Estearato de magnesio
0,4
15

Claims (1)

  1. imagen1
ES05797148.3T 2004-10-20 2005-10-20 Precursor de esteroides sexuales en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógenos para la prevención y tratamiento de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas Expired - Lifetime ES2553101T3 (es)

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US62045204P 2004-10-20 2004-10-20
US620452P 2004-10-20
PCT/CA2005/001612 WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2005-10-20 Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women

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