ES2553387T3 - Compuestos heterocíclicos para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina - Google Patents

Compuestos heterocíclicos para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina Download PDF

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ES2553387T3 ES11764005.2T ES11764005T ES2553387T3 ES 2553387 T3 ES2553387 T3 ES 2553387T3 ES 11764005 T ES11764005 T ES 11764005T ES 2553387 T3 ES2553387 T3 ES 2553387T3
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Nobuaki Ito
Hirofumi Sasaki
Kuninori Tai
Tomoichi Shinohara
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) o una sal del mismo: donde m >= 2, 1 >= 1 y n >=1; X -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo protector seleccionado entre grupos alcanoílo C1-C6 sustituido o sin sustituir, ftaloílo, alcoxicarbonilo C1-C6, sustituido o sin sustituir aralquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetioxicarbonilo, nitrofenilsulfenilo, aralquilo y alquilsililo C1-C6, o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6; R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antrilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos heterodclicos para el tratamiento o la prevencion de trastornos causados por neurotransmision reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un nuevo compuesto heterodclico.
Tecnica anterior
Tres monoaminas, conocidas como serotonina, norepinefrina y dopamina, funcionan como neurotransmisores in vivo. Por lo tanto, para enfermedades asociadas con el sistema nervioso central o el sistema nervioso periferico, como farmacos terapeuticos se han utilizado ampliamente farmacos con efectos inhibidores sobre la recaptacion de estas monoaminas.
La mayona de los farmacos utilizados previamente en el tratamiento de la depresion inhiben selectivamente la recaptacion de norepinefrina o serotonina. Son ejemplos de estos farmacos, imipramina (antidepresivo de primera generacion), maprotilina (antidepresivo de segunda generacion), inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS, antidepresivos de tercera generacion) representados por fluoxetina, e inhibidores de la recaptacion de serotonina y/o norpeinefrina (ISRN, antidepresivos de cuarta generacion) representados por venlafaxina (S. Miura, Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2000, 3: 311-318)
Sin embargo, todos estos farmacos requieren un periodo de 3 semanas de duracion o mas para ejercer sus efectos terapeuticos y, ademas, no logran ejercer suficientes efectos terapeuticos en aproximadamente el 30 % de los pacientes con depresion (Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 1999, 375: 31-40).
El documento WO 2010/141540 es un documento publicado posteriormente que describe bis-piridilpiridonas que son antagonistas en el receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCHR1, por sus siglas en ingles), composiciones farmaceuticas que las contienen, procesos para su preparacion y su uso en terapia y para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.
El documento WO 2008/023239 se refiere a derivados I de pirimidona que tienen actividad como inhibidores de GSK-3, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos derivados y usos de los mismos en el tratamiento de ciertos trastornos.
El documento WO 2008/019372 describe compuestos de 2-aminobenzoxazol de formulas espedficas, que son utiles como inhibidores de 5-HT3 para tratar las nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), el smdrome de intestino irritable con diarrea (SII-D) y otras enfermedades y afecciones.
El documento WO 2004/056784 esta dirigido a carboxamidas sustitrndas de una cierta formula, que tienen propiedades farmacologicas utiles, en particular un efecto antitrombotico y un efecto inhibidor del factor Xa.
El documento WO 2000/67735 (A2) se refiere a compuestos de quinazolina de una formula espedfica (I), que se dice que son utiles para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la disfuncion sexual en personas de ambos sexos.
El documento EP 726 899 (A1) describe derivados de pirazina-carboxamida, los metodos de preparacion respectivos y su uso en medicamentos.
El documento SU 390091se refiere a compuestos de N-aril decahidroquinoxalina.
Giardina y cols. (J. Med. Chem., vol. 52, n.° 15, 2009, paginas 4951-4954) describen la preparacion de antagonistas del adrenorreceptor alfa 1 relacionados con doxazosina.
Sagratini y cols. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Pergamon, vol. 15, n.°. 6, paginas 2334-2345) examinan la actividad antagonista del adrenorreceptor alfa 1 de los derivados e isoesteres de la porcion furano de (+)-ciclazosina.
Giardina y cols. (Il Farmaco, vol. 58, 2003, paginas 477-487) describen la busqueda de analogos de ciclazosina como antagonistas del adrenoreceptor alfa 1b.
Divulgacion de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un farmaco que tenga un amplio espectro terapeutico y que pueda ejercer suficientes efectos terapeuticos en un corto periodo de tiempo, comparado con los antidepresivos conocidos en la tecnica.
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Los inventores de la presente invencion han realizado estudios diligentes para alcanzar el objetivo y en consecuencia han descubierto que un compuesto heterodclico representado por la formula general (1) que se muestra mas adelante puede usarse en la produccion del farmaco deseado. La presente invencion se ha completado basandose en estos descubrimientos.
La presente invencion se refiere a los siguientes artfculos 1-11, segun se enumeran a continuacion.
Articulo 1: Un compuesto heterociclico representado por la formula (1) o una sal del mismo:
R1
| R2
iCH2tn W
R4
donde m = 2, 1 = 1 y n =1; X representa -CH2-;
R1 representa hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo protector seleccionado entre grupos alcanoflo C1-C6 sustituido o sin sustituir, ftaloflo, alcoxicarbonilo C1-C6, aralquiloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, 9-fluorenilmetioxicarbonilo, nitrofenilsulfenilo, aralquilo y alquilsililo C1-C6, o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6;
R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de
(1) un grupo fenilo,
(2) un grupo indolilo,
(3) un grupo benzotienilo,
(4) un grupo naftilo,
(5) un grupo benzofurilo,
(6) un grupo quinolilo,
(7) un grupo isoquinolilo,
(8) un grupo piridilo,
(9) un grupo tienilo,
(10) un grupo dihidrobenzoxazinilo,
(11) un grupo dihidrobenzodioxinilo,
(12) un grupo dihidroquinolilo,
(13) un grupo cromanilo,
(14) un grupo quinoxalinilo,
(15) un grupo dihidroindenilo,
(16) un grupo dihidrobenzofurilo,
(17) un grupo benzodioxolilo,
(18) un grupo indazolilo,
(19) un grupo benzotiazolilo,
(20) un grupo indolinilo,
(21) un grupo tienopiridilo,
(22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo,
(23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo,
(24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo,
(25) un grupo fluorenilo,
(26) un grupo piridazinilo,
(27) un grupo tetrahidroquinolilo,
(28) un grupo carbazolilo,
(29) un grupo fenantrilo,
(30) un grupo dihidroacenaftilenilo,
(31) un grupo pirrolopiridilo,
(32) un grupo antrilo,
(33) un grupo benzodioxinilo,
(34) un grupo pirrolidinilo,
(35) un grupo pirazolilo,
(36) un grupo oxadiazolilo,
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(37) un grupo pirimidinilo,
(38) un grupo tetrahidronaftilo,
(39) un grupo dihidroquinazolinilo,
(40) un grupo benzoxazolilo,
(41) un grupo tiazolilo,
(42) un grupo quinazolinilo,
(43) un grupo ftalazinilo,
(44) un grupo pirazinilo, y
(45) un grupo cromenilo, donde
estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre
(1-1) un atomo de halogeno,
(l-2) un grupo alquilo C1-C6,
(1-3) un grupo alcanoflo C1-C6,
(1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
(1-5) un grupo halogeno-alcoxi C1-C6 sustituido,
(1-6) un grupo ciano,
(1-7) un grupo alcoxi C1-C6,
(1-8) un grupo alquiltio C1-C6,
(1-9) un grupo imidazolilo,
(1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6,
(1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
(1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o mas grupos oxo,
(1-13) un grupo fenilo que puede tener uno o mas grupos alcoxi C1-C6,
(1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6,
(1-15) un grupo oxo,
(1-16) un grupo pirazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
(1-17) un grupo tienilo,
(1-18) un grupo furilo,
(1-19) un grupo tiazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
(1-20) un grupo alquilamino C1-C6,
(1-21) un grupo pirimidilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
(1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6,
(1-23) un grupo fenoxi que puede tener uno o mas atomos de halogeno,
(1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6,
(1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6,
(1-26) un grupo alquilsulfamoflo C1-C6,
(1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
(1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6,
(1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6,
(1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6,
(1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6,
(1-32) un grupo hidroxi,
(1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
(1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,
(1-35) un grupo oxazolilo,
(1-36) un grupo piperidilo,
(1-37) un grupo pirrolilo,
(1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6,
(1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
(1-40) un grupo piperidil-C1-C6,
(1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6,
(1-42) un grupo morfolinilo, y
(1-43) un grupo piperazinilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6.
Artfculo 2: El compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el Artfculo 1, donde
R4 representa cualquiera de
(1) un grupo fenilo,
(2) un grupo indolilo,
(3) un grupo benzotienilo,
(4) un grupo naftilo,
(5) un grupo benzofurilo,
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(6) un grupo quinolilo,
(7) un grupo isoquinolilo,
(8) un grupo piridilo,
(9) un grupo tienilo,
(10) un grupo dihidrobenzoxazinilo,
(11) un grupo dihidrobenzodioxinilo,
(12) un grupo dihidroquinolilo,
(13) un grupo cromanilo,
(14) un grupo quinoxalinilo,
(15) un grupo dihidroindenilo,
(16) un grupo dihidrobenzofurilo,
(17) un grupo benzodioxolilo,
(18) un grupo indazolilo,
(19) un grupo benzotiazolilo,
(20) un grupo indolinilo,
(21) un grupo tienopiridilo,
(22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo,
(23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo,
(24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo,
(25) un grupo fluorenilo,
(26) un grupo piridazinilo,
(27) un grupo tetrahidroquinolilo,
(28) un grupo carbazolilo,
(29) un grupo fenantrilo,
(30) un grupo dihidroacenaftilenilo,
(31) un grupo pirrolopiridilo,
(32) un grupo antrilo,
(33) un grupo benzodioxinilo,
(34) un grupo pirrolidinilo,
(35) un grupo pirazolilo,
(36) un grupo oxadiazolilo,
(37) un grupo pirimidinilo,
(38) un grupo tetrahidronaftilo,
(39) un grupo dihidroquinazolinilo,
(40) un grupo benzoxazolilo,
(41) un grupo tiazolilo,
(42) un grupo quinazolinilo,
(43) un grupo ftalazinilo,
(44) un grupo pirazinilo, y
(45) un grupo cromenilo, donde
estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(1-1) un atomo de halogeno,
(1-2) un grupo alquilo C1-C6,
(1-3) un grupo alcanoflo C1-C6,
(1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
(1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halogeno,
(1-6) un grupo ciano,
(1-7) un grupo alcoxi C1-C6,
(1-8) un grupo alquiltio C1-C6,
(1-9) un grupo imidazolilo,
(1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6,
(1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo,
(1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6,
(1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6,
(1-15) un grupo oxo,
(1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-17) un grupo tienilo,
(1-18) un grupo furilo,
(1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-20) un grupo alquilamino C1-C6,
(1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6,
(1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 atomo de halogeno,
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(1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6,
(1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6,
(l-26) un grupo alquilsulfamoflo C1-C6,
(1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6,
(1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6,
(1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6,
(1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6,
(1-32) un grupo hidroxi,
(1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
(1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,
(1-35) un grupo oxazolilo,
(1-36) un grupo piperidilo,
(1-37) un grupo pirrolilo,
(1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6,
(1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6,
(1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6,
(1-42) un grupo morfolinilo, y
(1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.
Artfculo 3: El compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el Artfculo 2, donde
R1 representa hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6; y R4 representa cualquiera de
(1) un grupo fenilo,
(2) un grupo indolilo,
(4) un grupo naftilo,
(5) un grupo benzofurilo, y
(31) un grupo pirrolopiridilo, donde
estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(1-1) un atomo de halogeno,
(1-2) un grupo alquilo C1-C6,
(1-3) un grupo alcanoflo C1-C6,
(1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
(1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halogeno,
(1-6) un grupo ciano,
(1-7) un grupo alcoxi C1-C6,
(1-8) un grupo alquiltio C1-C6,
(1-9) un grupo imidazolilo,
(1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6,
(1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo,
(1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6,
(1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6,
(1-15) un grupo oxo,
(1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-17) un grupo tienilo,
(1-18) un grupo furilo,
(1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-20) un grupo alquilamino C1-C6,
(1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6,
(1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 atomo de halogeno,
(1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6,
(1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6,
(1-26) un grupo alquilsulfamoflo C1-C6,
(1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
(1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6,
(1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6,
(1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6,
(1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6,
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(1-32) un grupo hidroxi,
(l-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,
(1-35) un grupo oxazolilo,
(1-36) un grupo piperidilo,
(1-37) un grupo pirrolilo,
(1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6,
(1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
(1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6,
(1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6,
(1-42) un grupo morfolinilo, y
(1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.
Artmulo 4: El compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el Artmulo 3, donde R1 representa hidrogeno;
2 ~3 ^ 23
R y R , que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6; o R y R se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de
(1) un grupo fenilo,
(2) un grupo indolilo,
(4) un grupo naftilo,
(5) un grupo benzofurilo, y
(31) un grupo pirrolopiridilo, donde
estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(1-1) un atomo de halogeno,
(1-2) un grupo alquilo C1-C6,
(1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halogeno,
(1-6) un grupo ciano, y (1-7) un grupo alcoxi C1-C6.
Artmulo 5: El compuesto heterodclico representado por la formula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Artmulo 4, que se selecciona entre
(4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina,
2-cloro-4-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-ilo)benzonitrilo,
(4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina,
(4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina,
5-((4aR,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo,
(4a'R,8a'S)-4'-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina],
(4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina,
5- ((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1H-indolo-2-carbonitrilo,
6- ((4aS,8a,S)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-2-naftonitrilo, (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina, (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (4aS,8aS)-1-(4-difluorometoxi)fenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina y (4aR,8aR)-1-(4-difluorometoxi)-3-fluorofenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina.
Artmulo 6: Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artmulo 1, como un ingrediente activo, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
Artmulo 7: El compuesto de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en el Artmulo 1, para su uso en el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo consistente en depresion, estado depresivo causado por trastorno de adaptacion, ansiedad causada por trastorno de adaptacion, ansiedad causada por enfermedades diversas, trastorno de ansiedad generalizado, fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de panico, trastorno de estres postraumatico, trastorno de estres agudo, hipocondna, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitacion, trastorno dismorfico corporal, trastorno de la conducta alimentaria, obesidad, dependencia qrnmica, dolor, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, deficit de memoria, enfermedad de Parkinson, smdrome de piernas inquietas, trastorno endocrino, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastorno gastrointestinal, smdrome negativo de esquizofrenia, smdrome premenstrual, incontinencia urinaria por estres, trastorno de Tourette, trastorno por deficit de atencion e hiperactividad (TDAH), autismo, smdrome de Asperger, trastorno del control de impulsos, tricotilomama, cleptomania, ludopatfa, cefalea en racimos, migrana, hemicranea paroxfstica cronica, smdrome de fatiga cronica, eyaculacion precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplejfa, smdrome de apnea del sueno y cefalea.
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Artmulo 8: El compuesto para usar de acuerdo con el artmulo 7, donde la depresion se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; trastorno bipolar mixto; trastorno distfmico; trastorno bipolar de ciclo rapido; depresion atipica; trastorno afectivo estacional; depresion postparto, hipomelancolfa, trastorno depresivo breve recurrente, depresion resistente al tratamiento, depresion cronica; depresion doble, trastorno del estado de animo inducido por alcohol, trastorno mixto ansioso-depresivo, depresion causada por enfermedades ffsicas diversas, tales como, smdrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, smdrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, diabetes mellitus, infeccion vrnca, esclerosis multiple, smdrome de fatiga cronica, coronariopatfa, dolor, cancer, etc,; depresion presenil; depresion senil; depresion en ninos y adolescentes; depresion inducida por farmacos tales como interferon, etc.
Artmulo 9: El compuesto para usar de acuerdo con el artroulo 7, donde la ansiedad causada por enfermedades diversas se selecciona del grupo que consiste en ansiedad causada por traumatismo craneal, infeccion cerebral, deterioro del ofdo interno, insuficiencia cardiaca, arritmia, hiperadrenalismo, hipertiroidismo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Artroulo 10: El compuesto para usar de acuerdo con el artroulo 7, donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor cronico, dolor psicogenico, dolor neuropatico, dolor del miembro fantasma, neuralgia postherpetica, smdrome del traumatismo cervical, dolor por lesion de la medula espinal, neuralgia del trigemino, neuropatfa diabetica.
Articulo 11: Un proceso para producir un compuesto de la formula general (1):
imagen2
o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde m, 1, n, X, R1, R2 y R3 se han definido anteriormente en el
imagen3
donde m, l, n, X, R1, R2 y R3 se han definido anteriormente en el Artroulo 1 y el compuesto representado por la formula general;
imagen4
donde R4 y X1 se han definido anteriormente en el Artroulo 1.
Cada grupo mostrado en la formula general es espedficamente como se muestra mas adelante.
El termino "inferior" significa un grupo que tiene de 1 a 6 (preferentemente de 1 a 4, mas preferentemente de 1 a 3) atomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario.
Un grupo de anillo heterodclico incluye anillos heterodclicos, monodclicos o polidclicos, saturados o insaturados que comprenden al menos un heteroatomo seleccionado entre uno o mas atomos de oxfgeno, uno o mas atomos de azufre y uno o mas atomos de nitrogeno. Mas preferentemente, incluye el siguiente anillo heterodclico:
anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y N-oxido del mismo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, grupos 4H-1,2,4-triazolilo,
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1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), un grupo tetrazolilo (por ejemplo, grupos IH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo, grupos 4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo), etc. Preferentemente, pueden mencionarse grupos imidazolilo, piridazinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, etc.
Anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, etc. Preferentemente, puede mencionarse un grupo pirrolidinilo.
Un grupo de anillo heterodclico condensado, parcialmente saturado o insaturado, de 7 a 12 miembros que contiene de 1 a 5 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos indolilo, dihidroindolilo, (por ejemplo, grupo
2.3- dihidro-1H-dihidroindolilo, etc.), isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo (por ejemplo, grupo 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, etc.), tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, grupos
1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolilo, 5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, etc.), carboestirilo, dihidrocarboestirilo (por ejemplo, grupo 3,4-dihidrocarboestirilo, etc.), indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, grupo tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, imidazopiridilo (por ejemplo, grupo imidazo[1,2-a]piridilo, etc.), naftiridilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirazolopiridilo (por ejemplo, grupo pirazolo[2,3-a]piridilo, etc.), pirrolopiridilo, carbazolilo, Indolinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, etc. Preferentemente, pueden mencionarse quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, tetrahidroquinolilo, carbazolilo, indolinilo, quinazolilo, ftalazinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo o tetrahidrobenzoazepinilo, etc.
Anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, puede mencionarse un grupo furilo, etc.
Un grupo de anillo heterodclico condensado, parcialmente saturado o insaturado, de 7 a 12 miembros que contiene de 1 a 3 atomos de oxfgeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos benzofurilo, dihidrobenzofuilo (por ejemplo, grupo
2.3- dihidrobenzo[b]furilo, etc.), cromanilo, benzodioxanilo (por ejemplo, grupo 1,4-benzodioxanilo, etc.), dihidrobenzoxadinilo (por ejemplo, 2, 3-dihidrobenzo-1,4-oxadinilo), benzodioxolilo (por ejemplo, grupo benzo[1,3]dioxolilo, etc.), benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzodioxepinilo. Preferentemente, pueden mencionarse grupos benzofurilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzodioxepinilo, dihidrobenzodioxsepinililo, cromenilo o cromanilo.
Anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazoilo, 1,2,5-oxadiazoilo, etc.). Preferentemente, pueden mencionarse grupos oxazolilo, oxadiazolilo.
Anillo heteromonodclico saturado, de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros, que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse un grupo morfolinilo, etc.
Un anillo hetero condensado, de 7 a 12 miembros, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos benzoxazolilo, benzoxazdiazolilo, bencisoxazolilo, furopiridilo (por ejemplo, grupos furo[2,3-b]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, etc.), dihidrobenzoxadinilo, etc. Preferentemente, pueden mencionarse grupos benzoxazolilo, dihidrobenzoxadinilo.
Anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos tiazolilo, 1, 2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, grupos 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2, 3-tiadiazolilo, etc.), etc. Preferentemente, puede mencionarse un grupo tiazolilo.
Anillo heteromonodclico saturado de 3 a 8 miembros, preferentemente, de 5 o 6 que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, puede mencionarse un grupo tiazolidinilo, etc.
Anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente, de 5 o 6 miembros que contiene 1 atomo de azufre, por ejemplo, puede mencionarse un grupo tienilo, etc.
Hetero anillo condensado insaturado de 7 a 12 miembros que contienen de 1 a 3 atomos de azufre, por ejemplo, puede mencionarse un grupo benzotienilo (por ejemplo, grupo benzo[b]tienilo, etc.), etc.
Un grupo de anillo heterodclico condensado, parcialmente saturado o insaturado, de 7 a 12 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridilo (por ejemplo, grupos tieno[2,3-b]piridilo, tieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, etc.), imidazotiazolilo (por ejemplo, un grupo imidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), dihidroimidazotiazolilo (por ejemplo, un grupo
2.3- dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), tienopiradinilo (por ejemplo, grupo tieno[2,3-b]piradinilo, etc.), etc. Preferentemente, pueden mencionarse grupos tienopiridilo o benzotiazolilo.
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El anillo heterodclico anterior puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes opcionales.
Como un anillo aromatico, se incluyen y pueden mencionarse, por ejemplo, grupos arilo C6-14. Los ejemplos preferidos de los grupos arilo son grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, bifenilo, indenilo. Entre ellos, se prefieren grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo. Los grupos arilo pueden estar parcialmente saturados. Como los grupos arilo parcialmente insaturados estan, por ejemplo, grupos dihidroindenilo, fluorenilo, dihidroacenaftilenilo, tetrahidronaftilo. Aqm, los anillos heterodclicos anteriores pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes opcionales.
Como un grupo hidrocarburo saturado se incluyen, por ejemplo, grupos alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, etc.
Como un grupo hidrocarburo insaturado se incluyen, por ejemplo, grupos alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, etc.
Un grupo caractenstico es un termino generico usado para referirse a grupos unidos directamente a una estructura madre distinto de una union carbono-carbono (atomos o grupos atomicos distintos de hidrogeno) y -CeN y >C=X (X=O, S, Se, Te, NH, NR). Como el grupo caractenstico se incluyen, por ejemplo, grupos carboxi, carbamoflo, ciano, hidroxi, amino, etc.
Los sustituyentes opcionales son los anillos heterodclicos anteriores, grupos de anillo aromatico, grupos de hidrocarburo saturado, grupos de hidrocarburo insaturado, grupos caractensticos, etc. Preferentemente, pueden mencionarse los sustituyentes (1-1) a (1-43) descritos en el artfculo 2 anterior.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior pueden incluir grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1 -etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo y
3-metilpentilo, etc.
Los ejemplos de un grupo alcoxi inferior pueden incluir grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, 1 -etilpropoxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2-etilbutoxi, isohexiloxi y 3-metilpentiloxi, etc.
Los ejemplos de un atomo de halogeno incluyen atomos de fluor, cloro, bromo y yodo, a menos que se especifique lo contrario.
Los ejemplos de un grupo alquilo inferior sustituido con halogeno incluyen los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente que estan sustituidos con 1 a 7 (mas preferentemente 1 a 3) atomos de halogeno, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo,
2.2.2- trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo,
2.2.3.3.3- pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo,
4.4.4.3.3- pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo,
6.6.6- trifluorohexilo, 6-clorohexilo y perfluorohexilo, etc.
Los ejemplos de un grupo alcoxi inferior sustituido con halogeno pueden incluir los grupos alcoxi inferiores ilustrados anteriormente que estan sustituidos con 1 a 7 (preferentemente 1 a 3) atomos de halogeno, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, bromometoxi, dibromometoxi, diclorofluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi,
2.2.2- trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, heptafluoropropoxi,
heptafluoroisopropoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-bromopropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi,
4.4.4.3.3- pentafluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, 2-clorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentiloxi, 5-cloropentiloxi,
6.6.6- trifluorohexiloxi, 6-clorohexiloxi y perfluorohexiloxi, etc.
Los ejemplos de un grupo cicloalquilo C3-C8 incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, etc., a menos que se especifique lo contrario.
Los ejemplos de un grupo alcanoflo inferior pueden incluir grupos alcanoflo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, se incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, ferc-butilcarbonilo y hexanoilo, etc.
Los ejemplos de un grupo alquiltio inferior pueden incluir grupos tfo que estan sustituidos con grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, ferc-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, 1 -etilpropiltio, isopentiltio, neopentiltio, n-hexiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio,
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3,3-dimetilbutiltio, 2-etilbutiltio, isohexiltio y 3-metilpentiltio, etc.
Los ejemplos de un grupo alquenilo inferior pueden incluir grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 dobles enlaces y de 2 a 6 atomos de carbono (preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario y el grupo alquenilo inferior abarca formas trans y cis. Mas espedficamente, este incluye grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiM-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo,
1 -butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo,
2- penten-4-ilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-1-propenilo, 2-etil-1-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3-hexadienilo y 1,4-hexadienilo, etc.
Los ejemplos de un grupo hidroxi-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente (preferentemente, grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono (mas preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono)) que tienen de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3 grupos hidroxi, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo,
3- hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 1,1 -dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 3,3-dimetil-3-hidroxipropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo y perhidroxihexilo, etc.
Los ejemplos de un grupo alquilamino inferior pueden incluir grupos amino que tienen de 1 a 2 de los grupos alquilo inferior (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (mas preferentemente de 1 a 4, incluso mas preferentemente de 1 a 3) atomos de carbono) ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos metilamino, dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino, etc.
Los ejemplos de un grupo alquilsulfamoMo inferior pueden incluir grupos sulfamoflo que tienen de 1 a 2 de los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (mas preferentemente de 1 a 4, incluso mas preferentemente de 1 a 3) atomos de carbono) ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos metilsulfamoflo, etilsulfamoflo, dimetilsulfamoMo, dietilsulfamoflo y etilmetiisulfamoMo, etc.
Un grupo tri-alquilsililo inferior puede ilustrarse mediante grupos sililo que estan sustituidos con 3 grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como grupos triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, trimetilsililo, n-butiletilmetilsililo, terc-butildipropilsililo, n-pentildietilsililo y n-hexil-n-propilmetilsililo, etc.
Los ejemplos de un grupo alquilo tri(alquilo inferior)sililoxi-alquilo inferior pueden incluir grupos tri(alquilo inferior)sililoxi-alquilo inferior cuyo resto alquilo inferior es cualquiera de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente (preferentemente, grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono (mas preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono)), a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos trimetilsililoximetilo, 1- (o 2-)trimetilsililoxietilo, 1- (o 2- o 3-)trimetilsililoxipropilo, trietilsililoximetilo, 1- (o
2- )trietilsililoxietilo, 1- (o 2- o 3-)trietilsililoxipropilo, triisopropilsililoximetilo, 1- (o 2-)triisopropilsililoxietilo y 1- (o 2- o
3- )triisopropilsililoxipropilo, etc.
Los ejemplos de un grupo fenoxi-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (mas preferentemente de 1 a 4, incluso mas preferentemente de 1 a 3) atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenoxi, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos fenoximetilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo,
3- fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5-fenoxipentilo, 4-fenoxipentilo, 6-fenoxihexilo, 2-metil-3-fenoxipropilo, y 1,1 -dimetil-2-fenoxietilo, etc.
Los ejemplos de un grupo fenil-alcoxi inferior pueden incluir los grupos alcoxi inferiores (preferentemente grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (mas preferentemente de 1 a 4, incluso mas preferentemente de 1 a 3) atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos benciloxi, 2-feniletoxi, 1 -feniletoxi, 3-fenilpropoxi,
4- fenilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 6-fenilhexiloxi, 1,1 -dimetil-2-feniletoxi y 2-metil-3-fenilpropoxi, etc.
Los ejemplos de un grupo fenil-alquenilo inferior pueden incluir los grupos alquenilo inferiores (preferentemente grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 (mas preferentemente de 2 a 4) atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos estirilo, 3-fenil-2-propenilo (llamado normalmente cinnamilo), 4-fenil-2-butenilo,
4-fenil-3-butenilo, 5-fenil-4-pentenilo, 5-fenil-3-pentenilo, 6-fenil-5-hexenilo, 6-fenil-4-hexenilo, 6-fenil-3-hexenilo,
4-fenil-1,3-butadienilo y 6-fenil-1,3,5-hexatrienilo, etc.
Los ejemplos de un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior pueden incluir grupos alquilo inferiores que tienen de 1 a
2 de los grupos alquilamino inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, 1- (o 2-)dimetilaminoetilo,
1- (o 2- o 3-)dimetilaminopropilo, diisopropilaminometilo, 1- (o 2-)dietilaminoetilo y bis(dimetilamino)metilo, etc.
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Los ejemplos de un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior pueden incluir grupos de alcoxi inferior que tienen de 1 a 2 de los grupos alquilamino inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos metilaminometoxi, etilaminometoxi, dimetilaminometoxi, 1- (o
2-)dimetilaminoetoxi, 1- (o 2- o 3-)dimetilaminopropoxi, diisopropilaminometoxi, 1- (o 2-)dietilaminoetoxi y bis(dimetilamino)metoxi, etc.
Los ejemplos de un grupo dihidrobenzodioxinilo incluyen grupos 2,3-dihidrobenzo[b][1.4]dioxinilo,
3,4-dihidrobenzo[c][1.2]dioxinilo y 2,4-dihidrobenzo[d][1.3]dioxinilo, etc.
Los ejemplos de un grupo imidazolil-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (mas preferentemente de 1 a 4) atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo imidazolilo. Mas espedficamente, este incluye grupos 1- (o 2- o 4- o 5-)imidazolilmetilo, 1- (o 2-){1- (o 2- o 4- o 5-)imidazolil}etilo y 1- (o 2- o 3-){1- (o 2- o 4- o
5-)imidazolil}propilo, etc.
Un grupo dihidroindenilo incluye grupos (1-, 2-, 4-, o 5-)-1,2-dihidroindenilo, etc.
Un grupo dihidroquinolilo incluye grupos 1,2-dihidroquinolilo, 3,4-dihidroquinolilo, 1,4-dihidroquinolilo,
4a,8a-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroquinolilo, 7,8-dihidroquinolilo y 5,8-dihidroquinolilo, etc.
Un grupo fluorenilo incluye grupos 1H-fluorenilo, 2H-fluorenilo, 3H-fluorenilo, 4aH-fluorenilo, 5H-fluorenilo, 6H-fluorenilo, 7H-fluorenilo, 8H-fluorenilo, 8aH-fluorenilo y 9H-fluorenilo, etc.
Un grupo dihidrobenzofurilo incluye grupos 2,3-dihidro-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-)benzofurilo, etc.
Un grupo dihidrobenzoxazinilo incluye grupos (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-)3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazinilo y (1-, 2-,
4- , 5-, 6-, 7- u 8-)2,4-dihidro-1H-benzo[d][1.3]oxazinilo, etc.
Un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo incluye grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-)
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o
9-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1.4]diazepinilo, etc.
Los ejemplos de un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo pueden incluir grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o
9-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1.4]diazepinilo, etc.
Un grupo dihidrobenzodioxepinilo incluye grupos 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo,
4.5- dihidro-3H-1,2-benzodioxepinilo y 3,5-dihidro-2H-1,4-benzodioxepinilo, etc.
Los ejemplos de un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o mas grupos oxo incluyen un grupo pirrolidinilo que puede tener de 1 a 2 grupos oxo (preferentemente 1), a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos (1-, 2-, o 3-)pirrolidinilo, (2- o 3-)oxo-1-pirrolidinilo, (3-, 4-, o 5-)oxo-2-pirrolidinilo y (2-, 4-, o
5- )oxo-3-pirrolidinilo, etc.
Los ejemplos de un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo oxadiazolilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 5-metil-1,3,4-oxadiazolilo,
5-etil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-propil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-butil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-pentil-1,3,4-oxadiazolilo y
5-hexil-1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Los ejemplos de un grupo pirazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo pirazolilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 1-metil-1H-pirazolilo, 1-etil-1H-pirazolilo,
1- propil-1H-pirazolilo, 1-isopropil-1H-pirazolilo, 1-butil-1H-pirazolilo, 1-terc-butil-1H-pirazolilo y
1,3-dimetil-1H-pirazolilo, etc.
Los ejemplos de un grupo tiazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo tiazolilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 2-metiltiazolilo, 2-etiltiazolilo, 2-propiltiazolilo,
2- isopropiltiazolilo, 2-butiltiazolilo, 2-terc-butiltiazolilo y 2,5-dimetiltiazolilo, etc.
Los ejemplos de un grupo pirimidilo que puede tener uno o mas grupos de alquilo inferior pueden incluir un grupo pirimidilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 2-metilpirimidilo, 2-etilpirimidilo,
2-propilpirimidilo, 2-isopropilpirimidilo, 2-butilpirimidilo, 2-terc-butilpirimidilo y 2,4-dimetilpirimidilo, etc.
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Los ejemplos de un grupo piridazinilo que puede tener uno o mas grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo piridazinilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 3-metilpiridazinilo, 3-etilpiridazinilo,
3-propilpiridazinilo, 3-isopropilpiridazinilo, 3-butilpiridazinilo, 3-terc- butilpiridazinilo y 3,4-dimetilpiridazinilo, etc.
Los ejemplos de un grupo piridaziniloxi que puede tener uno o mas grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo oxi que esta sustituido con piridazinilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos
6-metilpiridazinil-3-iloxi y 4-metilpiridazinil-3-iloxi, etc.
Los ejemplos de un grupo pirrolidinil-alcoxi inferior pueden incluir grupos de alcoxi inferior (preferentemente grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (mas preferentemente de 1 a 4, incluso mas preferentemente de 1 a 3) atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo pirrolidinilo, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos espedficos de los mismos incluyen grupos (1-, 2-, o 3-) pirrolidinilmetoxi,
2- [(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]etoxi, 1-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]etoxi, 3-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]propoxi, 4-[(1-, 2-, o
3- )pirrolidinil]butoxi, 5-[(1-, 2-, o 3-) pirrolidinil]pentiloxi, 6-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]hexiloxi, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2-, o 3-) pirrolidinil]etoxi y 2-metil-3-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]propoxi, etc.
Los ejemplos de un grupo protector incluyen grupos protectores usados de forma habitual, tales como grupos alcanoflo inferior sustituido o sin sustituir [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo y trifluoroacetilo], ftaloflo, alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, butoxi-carbonilo terciario y amiloxicarbonilo terciario], aralquiloxicarbonilo sustituido o sin sustituir [por ejemplo, benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo], 9-fluorenilmetoxicarbonilo, arenosulfonilo sustituido o sin sustituir [por ejemplo, bencenosulfonilo y tosilo], nitrofenilsulfenilo, aralquilo [por ejemplo, tritilo y bencilo] y alquilsililo inferiores [por ejemplo, triisopropilsililo].
Los ejemplos de un grupo fenil-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (mas preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, benzhidrilo, tritilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo y
6-fenilhexilo, etc.
Los ejemplos de un grupo morfolinil-alquilo pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos morfolinilo, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 2-morfolinilo metilo, 3-morfolinilo metilo, 4-morfolinil-metilo, 2-(2-morfolinilo)etilo, 2-(3-morfolinilo)etilo,
2- (4-morfolinilo)etilo), 1-(2-morfolinilo)etilo, 1-(3-morfolinilo)etilo, 1-(4-morfolinilo)etilo, 3-(2-morfolinilo)propilo,
3- (3-morfolinilo)propilo, 3-(4-morfolinilo)propilo, 4-(2-morfolinilo)butilo, 4-(3-morfolinilo)butilo, 4-(4-morfolinilo)butilo,
5- (2-morfolinilo)pentilo, 5-(3-morfolinilo)pentilo, 5-(4-morfolinilo)pentilo, 6-(2- morfolinilo)hexilo, 6-(3- morfolinilo)hexilo,
6- (4-morfolinilo)hexilo, 3-metil-3-(2-morfolinilo)propilo, 3-metil-3-(3-morfolinilo)propilo, 1,1 -dimetil-2-(2-morfolinilo)etilo, 1,1 -dimetil-2-(3- morfolinilo)etilo y 1,1-dimetil-2-(4-morfolinilo)etilo, etc.
Los ejemplos de un grupo pirrolidinilo-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos pirrolidinilo, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos (1-, 2-, o 3-) pirrolidinilmetilo, 2-[(1-, 2- o 3-) pirrolidinil] etilo, 1-[(1-, 2- o
3- )]pirrolidinil]etilo, 3-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]propilo, 4-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]butilo, 5-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]pentilo,
6-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]hexilo, 1, 1-dimetil-2-[(1 -, 2- o 3-)] pirrolidinil]etilo y 2-metil-3-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]propilo, etc.
Los ejemplos de un grupo piperidil-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos piperidilo, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos (1-, 2-, 3- o 4-) piperidilmetilo, 2-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]etilo, 1-[(1-, 2-, 3- o 4- )piperidil]etilo, 3-[(1-, 2-, 3- o
4- )piperidil]propilo, 4-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]butilo, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]etilo, 5-[(1-, 2-, 3- o
4-)piperidil]pentilo, 6-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]hexilo, 1-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]isopropilo y 2-metil-3-[(1-, 2-, 3- o
4-)piperidil]propilo, etc.
Los ejemplos de un grupo alcoxicarbonilo inferior pueden incluir grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen preferentemente de 1 a 6 atomos de carbono y que tienen un resto alcoxicarbonilo inferior como se ha ilustrado anteriormente. Mas espedficamente, este incluye grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3- metilpentiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de un grupo piperazinilo que puede tener uno o mas grupos de alquilo inferior incluyen grupos piperazinilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos de alquilo inferior, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 2-metilpiperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 2-etilpiperazinilo, 2-propilpiperazinilo, 2-isopropilpiperazinilo, 2-butilpiperazinilo, 2-terc-butilpiperazinilo y 2, 4-dimetilpiperazinilo, etc.
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Los ejemplos de un grupo piperazinil-alquilo inferior que puede tener uno o mas grupos alquilo inferior incluyen grupos piperazinilo ilustrados anteriormente que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos alquilo inferior alquilo, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 1-(4-metilpiperazinilo)metilo, 1-(2-metilpiperazinilo)metilo, 2-(1-metilpiperazinilo)etilo, 3-(1-metilpiperazinilo)propilo, 4-(1-metilpiperazinilo)butilo, etc.
Los ejemplos de un grupo fenilo que puede tener uno o mas grupos de alcoxi inferior incluyen grupos fenilo ilustrados anteriormente que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos de alcoxi inferior, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye, y pueden mencionarse, grupos 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo,
4-propoxifenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, etc. Como un grupo fenoxi ilustrado anteriormente que puede tener uno o mas atomos de halogeno se incluyen grupos fenoxi que puede tener de 1 a 4 (preferentemente 1) atomos de halogeno, a menos que se especifique lo contrario. Mas espedficamente, este incluye grupos 4-fluorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 3,4,5-trifluorofenoxi y 3-cloro-4,5-difluorofenoxi, etc.
Un grupo tetrahidroquinolilo incluye, por ejemplo, grupos 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 4a,5,8,8a-tetrahidroquinolilo, 3,4,4a,8a-tetrahidroquinolilo, 4a,5,8,8a-tetrahidroquinolilo y 4a,5,6,7-tetrahidroquinolilo, etc.
Un grupo dihidroacenaftilenilo incluye, por ejemplo, grupos 1,2-dihidroacenaftilenilo, 2a1,3-dihidroacenaftilenilo,
5,6-dihidroacenaftilenilo, 3,7-dihidroacenaftilenilo, 2a1,6-dihidroacenaftilenilo, 1,2a1-dihidroacenaftilenilo y 6,8a-dihidroacenaftilenilo, etc. Mas preferentemente, puede mencionarse el grupo 1,2-dihidroacenaftilenilo.
Un grupo tetrahidronaftilo incluye, y pueden mencionarse, por ejemplo, grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftilo,
1,2,3,5-tetrahidronaftilo y 5, 6,7,8-tetrahidronaftilo, 2, 3, 7, 8-tetrahidronaftilo, etc.
Un grupo dihidroquinazolinilo incluye, y pueden mencionarse, por ejemplo, grupos 1, 2-dihidroquinazolinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 4a,5-dihidroquinazolinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 6,7-dihidroquinazolinilo, 7,8-dihidroquinazolinilo, 8,8a-dihidroquinazolinilo y 4a, 8a-dihidroquinazolinilo, etc.
El compuesto heterodclico representado por la formula general (1) puede producirse por diversos metodos. Como un ejemplo, el compuesto heterodclico representado por la formula general (1) se produce por metodos representados por las formulas de reaccion que se muestran mas delante.
Formula de reaccion-1
imagen5
En la formula general (3), el grupo saliente representado por X1 puede ilustrarse por atomos de halogeno, grupos alcanosulfoniloxi inferiores, grupos arilsulfoniloxi, grupos aralquilsulfoniloxi, grupos trihalometanosulfoniloxi, grupos sulfonio y grupos toluenosulfoxi. Los ejemplos preferibles de los grupos salientes para la presente reaccion incluyen atomos de halogeno.
Los ejemplos de los atomos de halogeno representados por X1 pueden incluir atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos alcanosulfoniloxi inferiores representados por X1 pueden ilustrarse espedficamente mediante grupos alcanosulfoniloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como grupos metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, n-propanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, n-butanosulfoniloxi, terc-butanosulfoniloxi,
n-pentanosulfoniloxi y n-hexanesulfoniloxi.
Los ejemplos de los grupos arilo representados por X1 pueden incluir: grupos fenilsulfoniloxi que pueden tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos nitro y atomos de halogeno como sustituyentes en el anillo fenilo; y grupos naftilsulfoniloxi. Los grupos fenilsulfoniloxi que pueden tener
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los sustituyentes pueden ilustrarse espedficamente mediante grupos fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi,
2- metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 2-nitrofenilsulfoniloxi y 3-clorofenilsulfoniloxi. Los grupos naftilsulfoniloxi pueden ilustrarse espedficamente mediante grupos a-naftilsulfoniloxi y p-naftilsulfoniloxi.
Los ejemplos de los grupos aralquilsulfoniloxi representados por Xi pueden incluir: grupos alcanosulfoniloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, que estan sustituidos con un grupo fenilo que puede tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos nitro y atomos de halogeno como sustituyentes en el anillo fenilo; y grupos alcanosulfoniloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, que estan sustituidos con un grupo naftilo. Los grupos alcanosulfoniloxi que estan sustituidos con el grupo fenilo pueden ilustrarse espedficamente mediante bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, y
3- clorobencilsulfoniloxi. Los grupos alcanosulfoniloxi que estan sustituidos con el grupo naftilo pueden ilustrarse espedficamente mediante grupos a-naftilmetilsulfoniloxi y p-naftilmetilsulfoniloxi.
Los grupos perhaloalcanosulfoniloxi representados por X1 pueden ilustrarse espedficamente mediante grupos trifluorometanosulfoniloxi.
Los ejemplos de los grupos sulfonio representados por X1 pueden incluir espedficamente grupos dimetilsulfonio, dietilsulfonio, dipropilsulfonio, di-(2-cianoetilo)sulfonio, di-(2-nitroetilo)sulfonio, di-(aminoetilo)sulfonio, di-(2-metilaminoetilo)sulfonio, di-(2-dimetilaminoetilo)sulfonio, di-(2-hidroxietilo)sulfonio, di-(3-hidroxipropilo)sulfonio, di-(2-metoxietilo)sulfonio, di-(2-carbamoiletilo)sulfonio, di-(2-carbamoiletilo)sulfonio, di-(2-carboxietilo)sulfonio y di-(2-metoxicarboniletilo)sulfonio y difenilsulfonio.
Un compuesto representado por la formula general (2) y el compuesto representado por la formula general (3) pueden hacerse reaccionar en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de un compuesto basico sin o en un disolvente inerte para producir de este modo el compuesto (1).
Los ejemplos del disolvente inerte pueden incluir, por ejemplo: agua; eter disolventes, tales como dioxano, tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano, dimetil eter de dietilenglicol y dimetil eter de etilenglicol; disolventes de hidrocarburo aromatico, tales como benceno, tolueno y xileno; disolventes de alcohol inferior, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares, tales como W,W-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), triamida hexametilfosforica y acetonitrilo. Estos disolventes inertes se usan solos o como una mezcla de dos o mas de ellos.
El compuesto de paladio usado en la presente reaccion no esta particularmente limitado. Los ejemplos de los mismos incluyen: catalizadores de paladio tetravalentes, tales como tetrahidrato de acido de hexacloropaladio de sodio (IV) y acido de hexacloropaladio de potasio (IV); catalizadores de paladio divalentes, tales como cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), acetato de paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorotetramina paladio (II), dicloro(cicloocta-1,5-diene)paladio (II) y trifluoroacetato de paladio (II), complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II)-diclorometano; y catalizadores de paladio cerovalentes, tales como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (O)-cloroformo y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Estos compuestos de paladio se usan solos o como una mezcla de dos o mas de ellos.
En la presente reaccion, la cantidad del catalizador de paladio usada no esta particularmente limitada y habitualmente vana de 0,000001 a 20 mol en terminos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la formula general (2). Mas preferentemente, la cantidad del compuesto de paladio usado vana de 0,0001 a 5 mol en terminos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la formula general (2).
La presente reaccion tiene lugar ventajosamente en presencia de un ligando adecuado. Por ejemplo, pueden usarse 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), tri-O-tolilfosfina, bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS) como el ligando para el catalizador de paladio. Estos ligandos se usan solos o como una mezcla de dos o mas de ellos.
Ademas, en la presente invencion, la fosfina terciaria puede prepararse por adelantado en una forma compleja y anadirse a la misma. Los ejemplos del complejo pueden incluir tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio y tetrafenilborato de tri-t-butilfosfonio.
La relacion entre el catalizador de paladio y el ligando usado no esta particularmente limitada. La cantidad del ligando usado es aproximadamente de 0,1 a 100 mol, preferentemente aproximadamente de 0,5 a 15 mol, con respecto a 1 mol del catalizador de paladio.
Pueden usarse ampliamente como el compuesto basico bases inorganicas y organicas conocidas en la tecnica.
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Los ejemplos de las bases inorganicas pueden incluir: hidroxidos de metal alcalino, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio e hidroxido de litio; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio y carbonato de litio; bicarbonatos de metal alcalino, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato sodico y bicarbonato potasico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; fosfatos, tales como fosfato sodico y fosfato potasico; amidas, tales como amida sodica; e hidruros de metal acalino, tales como hidruro sodico e hidruro potasico.
Los ejemplos de las bases organicas pueden incluir: alcoxidos inferiores de metal alcalino, tales como metoxido sodico, etoxido sodico, t-butoxido sodico, metoxido potasico, etoxido potasico y t-butoxido potasico; y aminas, tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
Estos compuestos basicos se usan solos o como una mezcla de dos o mas de ellos. Los ejemplos mas preferibles del compuesto basico usado en la presente reaccion incluyen carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio y carbonato de litio, y t-butoxido sodico.
La cantidad del compuesto basico usada es normalmente de 0,5 a 10 mol, preferentemente de 0,5 a 6 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la formula general (2).
La relacion entre el compuesto de la formula general (2) y el compuesto de la formula general (3) usada en la Formula de Reaccion-1 puede ser al menos 1 mol, preferentemente de aproximadamente 1 a 5 mol del ultimo compuesto con respecto a 1 mol del compuesto anterior.
La reaccion puede realizarse en una atmosfera de gas inerte, tal como nitrogeno o argon a presion atmosferica o puede realizarse a presion aumentada.
La presente reaccion se realiza normalmente en condiciones de temperatura que implican de temperatura ambiente a 200 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 150 °C, y se completa generalmente en aproximadamente de 1 a 30 horas. Tambien se consigue calentando a de 100 a 200 °C durante 5 minutos a 1 hora usando un reactor de microondas.
Despues de la finalizacion de la reaccion, el producto de reaccion puede tratarse por un metodo convencional para obtener el compuesto de interes.
El compuesto representado por la formula general (2) usado como un material de partida en la Formula de Reaccion-1 se produce a partir de compuestos conocidos en la tecnica, por ejemplo, por metodos representados por las Formulas de Reaccion-3 y 4 mostradas mas adelante. El compuesto representado por la formula general (3) es un compuesto facilmente obtenible conocido en la tecnica o un compuesto producido facilmente por un metodo conocido en la tecnica.
Formula de Reaccion-2
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El compuesto representado por la formula general (1b) puede introducirse sometiendo un compuesto representado por la formula general (1a) a la reaccion de eliminacion del grupo protector.
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Puede aplicarse a la reaccion de eliminacion del grupo protector un metodo usado de forma rutinaria, tal como hidrolisis o hidrogenolisis.
La presente reaccion se realiza normalmente en un disolvente usado de forma rutinaria que no afecta adversamente a la reaccion. Los ejemplos del disolvente incluyen: agua; disolventes alcoholicos, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, y etilenglicol; disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de eter, tales como tetrahidrofurano, dioxano, eter dietftco, dimetoxietano y diglima; disolventes de ester, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; disolventes aproticos polares, tales como acetonitrilo, W,W-dimetilformamida, dimetilsulfoxido y N-metilpirrolidona; disolventes de hidrocarburo halogenado, tales como cloruro de metileno y cloruro de etileno; y otros disolventes organicos.
(i) Hidrolisis:
La hidrolisis se realiza preferentemente en presencia de una base o un acido (incluyendo acidos de Lewis).
Pueden usarse ampliamente como la base, bases inorganicas y organicas conocidas en la tecnica. Los ejemplos preferibles de las bases inorganicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinoterreos (por ejemplo, magnesio y calcio) e hidruros, carbonatos o bicarbonatos de los mismos. Los ejemplos preferibles de las bases organicas incluyen trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina y trietilamina), picolina y
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
Pueden usarse ampliamente como el acido, acidos organicos e inorganicos conocidos en la tecnica. Los ejemplos preferibles de los acidos organicos incluyen: acidos grasos, tales como acido formico, acido acetico y acido propionico; y acidos trihaloaceticos tales como acido tricloroacetico y acido trifluoroacetico. Los ejemplos preferibles de los acidos inorganicos incluyen acido clortndrico, acido broml'ndrico, acido sulfurico, cloruro de hidrogeno y bromuro de hidrogeno. Los ejemplos de los acidos de Lewis incluyen complejos de trifluoruro de boro-eter, tribromuro de boro, cloruro de aluminio y cloruro ferrico.
Cuando se usa acido trihaloacetico o acido de Lewis como el acido, la reaccion se realiza preferentemente en presencia de un eliminador cationico (por ejemplo, anisol y fenol).
La cantidad de la base o el acido usado no esta particularmente limitada, siempre y cuando sea una cantidad necesaria para la hidrolisis.
La temperatura de reaccion es normalmente de 0 a 120 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 100 °C, mas preferentemente de temperatura ambiente a 80 °C. El tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 12 horas, mas preferentemente de 1 a 8 horas.
(ii) Hidrogenolisis:
Pueden aplicarse ampliamente a la hidrogenolisis, metodos de hidrogenolisis conocidos en la tecnica. Los ejemplos de tales metodos de hidrogenolisis incluyen reduccion qmmica y reduccion catalftica.
Los agentes de reduccion preferibles usados en reduccion qmmica son las combinaciones de los hidruros (por ejemplo, yoduro de hidrogeno, sulfuro de hidrogeno, hidruro de litio y aluminio, borohidruro sodico y cianoborohidruro sodico), metales (por ejemplo, estano, zinc y hierro) o compuestos metalicos (por ejemplo, cloruro de cromo y acetato de cromo) con acidos organicos e inorganicos (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico, acido clortndrico y acido broml'ndrico).
Son catalizadores preferibles usados en una reaccion catalftica, catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, oxido de platino e cables de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, oxido de paladio, paladio-carbono, paladio/sulfato de bario y paladio/carbonato de bario), catalizadores de mquel (por ejemplo, mquel reducido, oxido de mquel y mquel Raney), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido), etc.
Cuando estos acidos se usan en una reduccion qmmica estan en un estado ftquido, tambien pueden usarse como disolventes.
La cantidad de agente de reduccion usado en reduccion qmmica o el catalizador usado en reduccion catalftica no esta particularmente limitada y puede ser una cantidad que se use habitualmente.
La reaccion de la presente invencion puede realizarse en una atmosfera de gas inerte, tal como nitrogeno o argon a presion atmosferica o puede realizarse a presion aumentada.
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La temperature de reaccion es normalmente de 0 a 120 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 100 °C, mas preferentemente de temperatura ambiente a 80 °C. El tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 10 horas, mas preferentemente de 30 minutos a 4 horas.
Despues de la finalizacion de la reaccion, el producto de reaccion puede tratarse por un metodo convencional para obtener el compuesto de la formula general (1b) de interes.
La reaccion de desproteccion del grupo protector no se limita a las condiciones de reaccion descritas anteriormente. Por ejemplo, la reaccion descrita en T.W. Green, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., o John Wiley & Sons; New York, 1991, P. 309 tambien puede aplicarse a la presente etapa de reaccion.
El compuesto representado por la formula general (2) es un nuevo compuesto, que es util como un intermedio para el compuesto representado por la formula general (1) como se ha descrito anteriormente.
El compuesto de la formula general (2) se produce de acuerdo con, por ejemplo, las Formulas de Reaccion 3, 4 o 5 que se muestran mas adelante.
En lo sucesivo en el presente documento se describira cada formula de reaccion. Formula de Reaccion-3
imagen7
donde R , R , R , X, l, my n son como se han definido anteriormente.
El compuesto representado por la formula general (2a) se produce sometiendo un compuesto representado por la formula general (4) y un compuesto representado por la formula general (5) a una reaccion de ciclacion para formar un compuesto representado por la formula general (6) (Etapa A), que despues se reduce (Etapa B).
Etapa A
La reaccion entre el compuesto representado por la formula general (4) y el compuesto representado por la formula general (5) puede realizarse en presencia o ausencia de a base sin o en un disolvente inerte.
Los ejemplos del disolvente inerte pueden incluir, por ejemplo: agua; eteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, eter dietilco, dimetil eter de dietilenglicol y dimetil eter de etilenglicol; hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares, tales como W,W-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), triamida hexametilfosforica y acetonitrilo.
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Pueden usarse ampliamente compuestos basicos conocidos en la tecnica. Los ejemplos de los mismos pueden incluir: hidroxidos de metal alcalino, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio e hidroxido de litio; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio y carbonato de litio; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; otras bases inorganicas, tales como amida sodica, hidruro sodico e hidruro potasico; alcoholato de metal alcalino, tales como metoxido sodico, etoxido sodico, metoxido potasico y etoxido potasico; y otras bases organicas, tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina,
1,5-diazaciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
Estos compuestos basicos se usan solos o como una mezcla de dos o mas de ellos.
La cantidad del compuesto basico usada es normalmente de 0,5 a 10 mol, preferentemente de 0,5 a 6 mol, con respecto al compuesto de la formula general (4).
La reaccion puede realizarse anadiendo, si es necesario, yoduro de metal alcalino (por ejemplo, yoduro potasico y yoduro sodico) como un promotor de reaccion.
La relacion entre el compuesto de la formula general (4) y el compuesto de la formula general (5) usados en la formula de reaccion puede ser normalmente de al menos 0,5 mol, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 5 mol del ultimo compuestos con respecto a 1 mol del primer compuesto.
La reaccion de la presente invencion puede realizarse en una atmosfera de gas inerte, tal como nitrogeno o argon a presion atmosferica o puede realizarse a presion aumentada.
La reaccion se realiza normalmente en condiciones de temperatura que implican de 0 °C a 200 °C, preferentemente temperatura de ambiente a 150 °C y se completa generalmente en aproximadamente 1 a 30 horas.
El compuesto de la formula general (4) y el compuesto de la formula general (5) usados como materiales de partida en la Etapa A son compuestos facilmente obtenibles conocidos en la tecnica o compuestos facilmente producidos por un metodo conocidos en la tecnica.
Etapa B
El compuesto representado por la formula general (2a) puede introducirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (6) a una reaccion de reduccion son o en un disolvente inerte.
Los ejemplos de tales metodos de reduccion incluyen reduccion qmmica y reduccion catalttica.
Los ejemplos del disolvente pueden incluir: agua; eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, eter dietflco, metil eter de dietlilenglicol y dimetil eter de etilenglicol; hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares, tales como W,W-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), triamida hexametilfosforica y acetonitrilo.
Los agentes de reduccion preferibles usados en la reduccion qmmica son las combinaciones de hidruros (por ejemplo, yoduro de hidrogeno, sulfuro de hidrogeno, hidruro de litio y aluminio, hidruro de boro, borohidruro sodico y cianoborohidruro sodico), metales (por ejemplo, estano, zinc y hierro) o compuestos metalicos (por ejemplo, cloruro de cromo y acetato de cromo) con acidos organicos e inorganicos (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico, acido clorhndrico y acido bromhHdrico).
Los catalizadores preferibles usados en la reduccion catalttica son catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, oxido de platino e hilos de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, oxido de paladio, paladio-carbono, paladio/sulfato de bario, y paladio/carbonato de bario), catalizadores de mquel (por ejemplo, mquel reducido, oxido de mquel y mquel Raney), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido), etc.
Cuando estos acidos usados en reduccion qmmica estan en un estado lfquido, estos tambien pueden usarse como disolventes.
La cantidad del agente reductor usado en la reduccion qmmica el catalizador usado en reduccion catalttica no esta particularmente limitada y puede ser una cantidad que se use normalmente.
La reaccion de la presente invencion puede realizarse en una atmosfera de gas inerte, tal como nitrogeno o argon a presion atmosferica o puede realizarse a presion aumentada.
La temperatura de reaccion es normalmente de 0 a 120 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 100 °C, mas preferentemente de temperatura ambiente a 80 °C. El tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 10 horas, mas preferentemente de 30 minutos a 4 horas.
5 Despues de la finalizacion de la reaccion, el producto de reaccion puede tratarse por un metodo convencional para obtener el compuesto de la formula general (2a) de interes.
Formula de Reaccion 4
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El compuesto representado por la formula general (2b) se produce sometiendo el compuesto representado por la formula general (4) y un compuesto representado por la formula general (7) a una reaccion de ciclacion para formar un 15 compuesto representado por la formula general (8) (Etapa C), que despues se reduce (Etapa D). Las condiciones de reaccion son las mismas condiciones de reaccion que en la Formula de Reaccion-3.
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donde R1, R2, R3, R4, l, m, n, y X son como se han definido anteriormente; e Y y Z, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente un grupo saliente.
Los ejemplos de los grupos salientes representados por Y y Z en la formula general (9) incluyen los grupos salientes ilustrados anteriormente.
Etapa E
El compuesto representado por la formula general (2) puede introducirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (4) y un compuesto representado por la formula general (9) a una reaccion de ciclacion. La reaccion de ciclacion se realiza normalmente en presencia o ausencia de un compuesto basico.
La presente reaccion se realiza normalmente en un disolvente usado de forma rutinaria que no afecta adversamente a la reaccion. Los ejemplos del disolvente incluyen: agua; disolventes alcoholicos, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol y etilenglicol; disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de eter, tales como tetrahidrofurano, dioxano, eter dietilco, dimetoxietano y diglima; disolventes de ester, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; disolventes aproticos polares, tales como acetonitrilo, W,W-dimetilformamida, dimetilsulfoxido y N-metilpirrolidona; disolventes de hidrocarburo halogenado, tales como cloruro de metileno y cloruro de etileno; y otros disolventes organicos.
En esta reaccion puede usarse un catalizador de metal de transicion. Los ejemplos del metal de transicion incluyen cloruro de rutenio, diclorotris(trifenilfosfina)rutenio, dibromotris(trifenilfosfina)rutenio,
dihidridotetraquis(trifenilfosfina)rutenio, (r|4-ciclooctadieno)(r|-ciclooctatrieno)rutenio, dfmeros de
diclorotricarbonilrutenio, dodecacarboniltrirutenio, (r|5-pentametilciclopentadienilo)cloro(r|4-ciclooctatrieno)rutenio,
acetato de paladio, cloruro de paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis(dibencilideneacetona)paladio, cloruro de rodio, clorotris(trifenilfosfina)rodio, hidridocarboniltris(trifenilfosfina)rodio, hidridotris(trifenilfosfina)rodio, di-p-clorotetracarbonildirodio, clorocarbonilbis(trifenilfosfina)iridio, dfmeros de
(r|5-pentametilciclopentadienilo)dicloroiridio, mquel tetraquis(trifenilfosfina), dicobaltoctacarbonilo y
(r|5-ciclopentadienilo)dicarbonilcobalto.
Los ejemplos del ligando incluyen: ligandos de unidentato fosfina representados por trimetilfosfina, trietilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-i-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina y tri(o-tolilo)fosfina; ligandos de bidentato fosfina representados por 1,2-bis(difenilfosfino)etano,
1.3- bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano y 1,2-(dietilfosfino)etano; y ligandos de fosfito representados por trietilfosfito, tributilfosfito, trifenilfosfito y tri(o-tolil)fosfito.
Esta reaccion puede realizarse en presencia de una base. Pueden usarse ampliamente como la base, bases inorganicas y organicas conocidas en la tecnica. Los ejemplos de las bases inorganicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), bicarbonatos de metal alcalino (por ejemplo, bicarbonato de litio, bicarbonato sodico y bicarbonato potasico), hidroxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico, hidroxido potasico, e hidroxido de cesio), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato sodico, carbonato potasico y carbonato de cesio), alcoxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo, metoxido sodico y etoxido sodico), e hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sodico e hidruro potasico). Los ejemplos de las bases organicas incluyen trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN),
1.4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Cuando estas bases estan en un estado lfquido, estos tambien pueden usarse como disolventes. Estas bases se usan solas o como una mezcla de dos o mas de ellos. La cantidad de la base usada es normalmente de 0,1 a 10 mol, preferentemente de 0,1 a 3 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la formula general (7).
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La reaccion tambien puede realizarse en presencia de una mezcla de un agente de oxidacion y un agente de reduccion.
Los ejemplos del agente de oxidacion incluyen dioxido de manganeso, acido cromico, tetraacetato de plomo, oxido de plata, oxido de cobre, acido de halogeno, dimetilsulfoxido (oxidacion de Swern), peroxidos organicos y ox^geno. Puede usarse un metodo, tal como oxidacion de electrodo.
Los ejemplos del agente de reduccion incluyen reactivos de borohidruro, tales como reactivos de borohidruro sodico e hidruro de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio.
La relacion entre el compuesto de la formula general (9) y el compuesto de la formula general (4) usados en la formula de reaccion es normalmente al menos 1 mol, preferentemente de aproximadamente 1 a 5 mol del primer compuesto con respecto a 1 mol del ultimo compuesto.
La reaccion de la presente invencion puede realizarse en una atmosfera de gas inerte, tal como nitrogeno o argon a presion atmosferica o puede realizarse a presion aumentada.
La temperatura de reaccion no esta particularmente limitada. La reaccion se realiza normalmente en refrigeracion, a temperatura ambiente o con calentamiento. La reaccion se realiza preferentemente en condiciones de temperatura que implican de temperatura ambiente a 100 °C, durante 30 minutos a 30 horas, preferentemente de 30 minutos a 5 horas.
Despues de la finalizacion de la reaccion, el producto de reaccion puede tratarse por un metodo convencional para obtener el compuesto de la formula general (2) de interes.
Los ejemplos de sales preferibles del compuesto de la formula general (1) incluyen sales farmacologicamente aceptables, por ejemplo: sales metalicas, tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio) y sales de metal alcalinoterreo (por ejemplo, sal de calcio y sal de magnesio); sal de amonio; sales de bases inorganicas, tales como carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato potasico, carbonato sodico y carbonato de cesio), bicarbonatos de metal alcalino (por ejemplo, bicarbonato de litio, bicarbonato sodico y bicarbonato potasico) e hidroxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico, hidroxido potasico e hidroxido de cesio); sales de bases organicas, tales como tri-alquilamina (inferior) (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil (inferior)-morfolina (por ejemplo, N-metilmorfolina),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); sales de acidos inorganicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; y sales de acidos organicos, tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato y glutamato.
Ademas, tambien se incluyen en cada formula general compuestos en forma de un solvato (por ejemplo, un hidrato o un etanolato) anadidos al material de partida o el compuesto de interes mostrado en cada formula de reaccion formula. Los ejemplos preferible del solvato incluyen hidratos.
Cada compuesto de interes obtenido de acuerdo con cada una de las formulas de reaccion puede aislarse y purificarse de la mezcla de reaccion, por ejemplo, mediante separacion, despues de enfriamiento, de la mezcla de reaccion en un producto de reaccion en bruto por procedimientos de aislamiento, tales como filtracion, concentracion y extraccion y sometiendo el producto de reaccion en bruto a procedimientos de purificacion habituales, tales como cromatograffa en columna y recristalizacion.
El compuesto representado por la formula general (1) de la presente invencion tambien abarca, por supuesto, isomeros, tales como isomeros geometricos, estereoisomeros e isomeros opticos.
Pueden aislarse diversos isomeros mediante un metodo convencional usando las diferencias en propiedades fisicoqmmicas entre los isomeros. Por ejemplo, pueden convertirse compuestos racemicos en isomeros estericamente puros por un metodo de resolucion optica general [por ejemplo, un metodo que implica la conversion en sales diastereomericas con un acido opticamente activo general (acido tartarico, etc.) y posterior resolucion optica]. Pueden separarse mezclas diastereomericas mediante, por ejemplo, cristalizacion fraccionada o cromatograffa). Tambien pueden producirse compuestos opticamente puros usando materiales de partida opticamente puros adecuados.
La presente invencion tambien abarca compuestos marcados isotopicamente que son iguales que el compuesto representado por la formula general (1) excepto porque uno o mas atomos estan sustituidos con uno o mas atomos que tienen un numero masico o masa atomica particular. Los ejemplos del isotopo que puede incorporarse en el compuesto de la presente invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15 N, 18O, 17O, 18F y 36Cl. Estos compuestos particulares marcados isotopicamente de la presente invencion que contienen cualquiera de los isotopos y/u otros isotopos de otros atomos, por ejemplo, compuestos que incorporan radioisotopos (por ejemplo, 3H y 14C), son utiles en ensayos para la distribucion en tejidos
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de farmacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente isotopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) isotopos debido a su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, puede esperarse que la sustitucion por isotopos mas pesados, tales como hidrogeno pesado (es decir, 2H) lleve a aproximadamente ventajas terapeuticas particulares atribuidas a estabilidad metabolica mejorada, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o dosis necesarias reducidas. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion pueden prepararse generalmente sustituyendo un reactivo no marcado por un reactivo marcado isotopicamente facilmente obtenible por un metodo desvelado en las formulas de reaccion y/o Ejemplos de mas adelante.
Se describira una preparacion farmaceutica que comprende el compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo.
La preparacion farmaceutica se obtiene fabricando el compuesto de la presente invencion en formas de dosificacion habituales de preparaciones farmaceuticas y se prepara usando un diluyente y/o un excipiente utilizado habitualmente, tal como cargas, diluyentes, aglutinantes, humectantes, disgregantes, tensioactivos y lubricantes.
Dicha preparacion farmaceutica puede seleccionarse de entre diversas formas de acuerdo con un proposito terapeutico. Son ejemplos tfpicos de las mismas, comprimidos, pfldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, capsulas, supositorios e inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.).
Pueden usarse ampliamente los vehmulos conocidos en la tecnica para su uso para formar una forma de comprimido. Como ejemplos de los mismos se incluyen: excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro sodico, glucosa, urea, almidon, carbonato calcico, caolm y celulosa cristalina; aglutinantes, tales como, agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidon, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona; disgregantes, tales como, almidon seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarina en polvo, bicarbonato sodico, carbonato calcico, esteres de acido graso de polioxietileno de sorbitan, laurilsulfato sodico, monoglicerido de acido estearico, almidon y lactosa; inhibidores de disgregacion, tales como, sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; promotores de la absorcion tales como bases de amonio cuaternario y laurilsulfato sodico; humectantes, tales como, glicerina y almidon; adsorbentes, tales como almidon, lactosa, caolm, bentonita y acido silfcico coloidal, y lubricantes, tales como, talco purificado, estearato, acido borico en polvo, y polietilenglicol.
Ademas, los comprimidos pueden recubrirse, si es necesario, con un material de recubrimiento habitual para preparar, por ejemplo, comprimidos recubiertos con azucar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos con recubrimiento enterico, comprimidos recubiertos con pelmula y comprimidos bicapa o multicapa.
Pueden usarse ampliamente los vehmulos conocidos en la tecnica para su uso para formar una forma de pfldora. Como ejemplos de los mismos se incluyen: excipientes, tales como, glucosa, lactosa, almidon, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolm y talco; aglutinantes, tales como, goma arabiga en polvo, goma tragacanto en polvo, gelatina y etanol, y disgregantes tales como laminarina y agar.
Pueden usarse ampliamente los vehmulos conocidos en la tecnica para su uso para formar una forma de supositorio. Como ejemplos de los mismos se incluyen, polietilenglicol, manteca de cacao, alcohol superior, esteres de alcohol superior, gelatina y glicerido semisintetico.
Cuando el compuesto representado por la formula general (1) se prepara como inyecciones, soluciones, emulsiones y suspensiones, son preferiblemente esteriles e isotonicas con la sangre. Pueden usarse ampliamente los diluyentes conocidos en la tecnica para su uso para formar formas de estas soluciones, emulsiones y suspensiones. Como ejemplos de los mismos se incluyen, agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoesteanlico etoxilado, alcohol isoesteanlico polioxilado y esteres de acido graso de polioxietileno de sorbitan. En este caso, la preparacion farmaceutica puede contener sal comun, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solucion isotonica y puede contener solubilizadores, tampones, agentes calmantes, y similares, habituales, y, si es necesario, agentes colorantes, conservantes, perfumes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, y similares, y/u otros farmacos.
La cantidad del compuesto de la presente invencion contenida en la preparacion farmaceutica no esta limitada particularmente y puede seleccionarse apropiadamente de entre una amplia gama. El compuesto de la presente invencion suele estar contenido en una cantidad preferiblemente de aproximadamente 1 a 70 % en peso en la preparacion farmaceutica.
Un metodo para administrar la preparacion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion no esta particularmente limitado. La preparacion farmaceutica se administra mediante un metodo de acuerdo con diversas formas de dosificacion, la edad, sexo y estado patologico de un paciente y otras condiciones. Por ejemplo, los comprimidos, pfldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos y capsulas se administran por via oral. Ademas, las inyecciones pueden administrarse a traves de una via intravenosa, solas o como una mezcla con un fluido de reemplazo habitual, tal como glucosa o aminoacido, o pueden administrarse solas a traves de una via intramuscular, intradermica, hipodermica o intraperitoneal, si es necesario. Los supositorios se administran por via rectal.
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La dosis de la preparacion farmaceutica puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el uso, la edad, el sexo y el estado patologico de un paciente, y otras condiciones. La preparacion farmaceutica suele administrarse una o varias veces al dfa a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a 50 mg, por kg de peso corporal.
La dosis vana dependiendo de varias condiciones. Por tanto, en algunos casos, es suficiente una dosis inferior a este intervalo. En otros casos, se requiere una dosis que supere este intervalo.
Un compuesto heterodclico de la presente invencion tiene efectos inhibidores de la recaptacion de 1, 2 o 3 monoaminas (serotonina, norepinefrina y dopamina).
El compuesto heterodclico de la presente invencion tiene una actividad inhibidora de la captacion notablemente fuerte en ensayos in vitro o en ensayos ex vivo, sobre cualquiera de una, dos o las 3 monoaminas, comparado con los compuestos existentes que tienen actividad inhibidora de la captacion de monoaminas. Ademas, el compuesto heterodclico de la presente invencion muestra una actividad notablemente fuerte en el estudio de microdialisis cerebral contra el aumento de cualquiera de una, dos o las 3 monoaminas, comparado con los compuestos existentes que tienen actividad inhibidora de captacion de monoamina.
El compuesto heterodclico de la presente invencion tiene un amplio espectro terapeutico, comparado con los antidepresivos conocidos en la tecnica.
El compuesto heterodclico de la presente invencion ejerce suficientes efectos terapeuticos, incluso en la administracion a corto plazo.
El compuesto heterodclico de la presente invencion tiene excelente biodisponibilidad, debil actividad inhibidora sobre las enzimas metabolicas del hngado, escasos efectos secundarios y excelente seguridad.
El compuesto heterodclico de la presente invencion es excelente en la transferencia al cerebro.
El compuesto heterodclico de la presente invencion tambien ejerce una fuerte actividad en un ensayo de natacion forzada en raton usado para detectar depresion. Ademas, el compuesto heterodclico de la presente invencion tambien ejerce una fuerte actividad en un ensayo de natacion forzada en rata usado para detectar depresion. Ademas, el compuesto heterodclico de la presente invencion tambien ejerce una fuerte actividad en un ensayo de hipotermia inducida por reserpina usado para detectar depresion
El compuesto heterodclico de la presente invencion ejerce una fuerte actividad en un ensayo conductual de enterramiento de bolitas de un modelo murino de enfermedad por estres o ansiedad y en modelos de estres condicionado por miedo.
El compuesto heterodclico de la presente invencion tiene efectos inhibidores de la recaptacion sobre 1, 2 o 3 monoaminas (serotonina, norepinefrina y dopamina) y es, por lo tanto, eficaz para tratar diversos trastornos asociados con la neurotransmision reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina.
Dichos trastornos incluyen depresion (p. ej., trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I, bipolar II; trastorno bipolar mixto; trastorno distfmico; trastorno bipolar de ciclo rapido; depresion atfpica, trastorno afectivo estacional, depresion postparto; hipomelancolfa; trastorno depresivo breve recurrente; depresion resistente al tratamiento/ cronica; depresion doble; trastorno del estado de animo inducido por alcohol, trastorno mixto ansioso-depresivo; depresion causada por enfermedades ffsicas diversas tales como, smdrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, smdrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, diabetes mellitus, infeccion vrnca, esclerosis multiple, smdrome de fatiga cronica, coronariopatfa, dolor y cancer, etc.; depresion presenil; depresion senil; depresion en ninos y adolescentes; depresion inducida por farmacos tales como interferon, etc.); estado depresivo causado por trastornos de adaptacion; ansiedad causada por trastorno de adaptacion, ansiedad causada por enfermedades diversas [p.ej., trastornos nerviosos (traumatismo craneal, infeccion cerebral y deterioro del ofdo interno); trastornos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca y arritmia); trastornos endocrinos (hiperadrenalismo e hipertiroidismo); y trastornos respiratorios (asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica)], trastorno por ansiedad generalizada, fobia (p. ej., agorafobia, miedo social, fobia simple, fobia social, trastorno de ansiedad social, eritrofobia, antropofobia, acrofobia, odontofobia, tripanofobia, fobia espedfica, fobia simple, zoofobia, claustrofobia, nictofobia y ansiedad fobica), trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de panico, estres postraumatico, smdrome de estres agudo, trastorno de hipocondna, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitacion, trastorno de dismorfia corporal, trastornos de la conducta alimentaria (p. ej., anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia qmmica (p. ej., adiccion al alcohol, cocama, heroma, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), dolor (p. ej., dolor cronico, dolor psicogenico, dolor neuropatico, dolor del miembro fantasma, neuralgia postherpetica, smdrome de traumatismo cervical, dolor por lesion medular (SCI, del ingles spinal cord injury), neuralgia del trigemino, neuropatfa diabetica), fibromialgia (FM), enfermedad de Alzheimer, deficit de memoria (p. ej., demencia, trastorno amnesico y deterioro cognitivo asociado a la edad (DECAE), enfermedad de Parkinson (p. ej., smtomas no motores/
psicoticos, demencia en la enfermedad de Parkinson, smdrome de Parkinson inducido por neurolepticos y discinesia ta^a), enfermedades de piernas inquietas, trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos gastrointestinales (que abarcan cambios en la secrecion y motilidad), smdromes negativos de esquizofrenia, smdrome premenstrual, incontinencia urinaria por 5 estres, trastorno de Tourette, trastorno por deficit de atencion e hiperactividad (TDAH), autismo, smdrome de Asperger, trastorno de control del impulso, tricotilomama, cleptomania; ludopatia, cefalea en racimos, migrana, hemicranea paroxfstica cronica, smdrome de fatiga cronica, eyaculacion precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, catap^a, smdrome de apnea del sueno y cefalea (asociado con angiopatia).
10 Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira mas espedficamente con referencia a Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ensayos Farmacologicos. Las estructuras qmmicas de cuerpos racemicos y formas opticamente activas se indican, por ejemplo, como se muestra a continuacion.
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Cuerpo racemico
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Forma opticamente activa
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Configuracion absoluta
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Ejemplo de referencia 1
Produccion de cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona
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Configuracion relativa
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Se anadio acetona cianohidrina 90% (9,79 g, 104 mmol) a una solucion acuosa (100 ml) de
35 cis-ciclopentano-1,2-diamina (9,88 g, 98,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a reflujo durante 16 horas. El disolvente se retiro de la mezcla de reaccion a presion reducida, seguido de destilacion azeotropica con etanol. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloruro de metileno/metanol = 1/10) para obtener cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona (5,00 g, 30 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,20(1H, s a), 1,34 (3H, s) ,1,39 (3H, s), 1,40-2,20 (6H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 5,89 (1H, s a). 40
Los Compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 12 que se muestran mas adelante se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando los materiales de partida adecuados.
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RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,26-1,55 (9H, m), 1,75-2,00 (4H, m), 2,85-3,02 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 6,02 (1H, s a). Ejemplo de referencia 3
Cis-3,3-dimetilhexahidrofuro[3,4-b]pirazin-2-ona
Configuracion relativa
imagen14
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,37 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,50-1,85 (1H, a), 3,73-4,10 (6H, m), 6,02-6,22 (1H, a). Ejemplo de referencia 4
frans-3,3-dimetilhexahidrofuro[3,4-b]pirazin-2-ona
Configuracion relativa
imagen15
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,38-1,43 (1H, a), 1,44 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,38-3,52 (1H, m), 3,52-3,65 (3H, m), 4,00-4,14 (2H, m), 6,28-6,45 (1H, a).
Ejemplo de referencia 5
(4aS,8aS)-3,3-dimetiIoctahidroquinoxaIin-2-ona
Configuracion absoluta
imagen16
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,14-1,37 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,69 (1H, s a), 1,74-1,84 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 2,96-3,04 (1H, m), 5,61 (1H, s)
Ejemplo de referencia 6
(4aR,8aR)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-2-ona
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Configuracion absoluta
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RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,14-1,37 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,63 (1H, s a), 1,73-1,83 (2H, m), 2,57-2,66 (1H, m), 2,95-3,04 (1H, m), 5,55 (1H,s)
Ejemplo de referencia 7 frans-3,3-dietiloctahidroquinoxalin-2-ona
Configuracion relativa
imagen18
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,13-1,49 (7H, m), 1,60-1,99 (6H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,91-3,00 (1H, m), 5,69 (1H, s a)
Ejemplo de referencia 8
frans-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalin]-3’-ona
Configuracion relativa
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RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,14-1,46 (4H, m), 1,70-2,17 (9H, m), 2,43-2,52 (1H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 2,78-2,88 (1H, m), 2,97-3,06 (1H, m), 5,65 (1H, s a)
Ejemplo de referencia 9
Cis-octahidro-1’H-espiro[cicIobutano-1,2’-quinoxaIin]-3’-ona
Configuracion relativa
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RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,1-1,3 (1H, m), 1,35-2,15 (12H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,15-3,3 (2H, m), 5,65(1H, a).
Ejemplo de referencia 10
frans-octahidro-1’H-espiro[ciclohexano-1,2’-quinoxalin]-3’-ona
Configuracion relativa
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RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-1,88 (18H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 5,59 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 11
Cis-3,3-dimetildecahidrocicloheptapirazin-2-ona
Configuracion relativa
imagen22
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,12-2,00 (16 H, m), 2,03-2,20 (1H, m), 3,35-3,55 (2H, m), 5,88 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 12
frans-3,3-dimetildecahidrocicloheptapirazin-2-ona
Configuracion relativa
imagen23
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,42-1,90 (11H, m), 2,73-2,85 (1H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 5,51 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 13
Produccion de cis-4,4-dimetiloctahidrociclopenta[b][1.4]diazepin-2-ona
Configuracion relativa
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Una suspension en tolueno (200 ml) de cis-ciclopentano-1,2-diamina (19,7 g, 197 mmol) y acido 3-metil-2-butenoico (19,7 g, 197 mmol) se agito a reflujo durante 24 horas en condiciones azeotropicas usando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal obtenido se lavo con eter y despues se seco para obtener cis-4,4-dimetiloctahidrociclopenta[b][1.4]diazepin-2-ona (8,60 g, 24 %) en forma de un polvo de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,10-1,56 (10 H, m), 1,65-1,80 (1H, m), 2,02-2,30 (3H, m), 2,60 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,18-3,37 (1H, m), 3,68-3,85 (1H, m), 5,73 (1H, s a).
Los Compuestos de los Ejemplos de Referencia 14 y 15 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13 usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 14
(5aS,9aS)-4,4-dimetildecahidro[b][1.4]diazepin-2-ona
Configuracion absoluta
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RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,00-1,45 (11H, m), 1,63-1,83 (3H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,31-2,43 (1H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,00-3,16 (1H, m), 5,54-5,90 (1H, a).
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2,66-2,81 (2H, m), 3,01-3,15 (1H, m), 5,75-5,92 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 16
Produccion de cis-2,2-dimetiloctahidro-1H-ciclopenta[b]pirazina
Configuracion relativa
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Se anadio hidruro de litio y aluminio (541 mg, 14,3 mmol) a una solucion en dioxano anhidro (40 ml) de cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona (2,00 g, 11,9 mmol) con agitacion a temperatura ambiente y la mezcla se calento gradualmente y se agito durante 10 minutos a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura helada. Despues, se le anadio en pequenas porciones decahidrato de sulfato sodico hasta que no se genero mas hidrogeno. Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El material insoluble se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 1/10) para obtener cis-2,2-dimetiloctahidro-1H-ciclopenta[b]pirazina (1,67 g, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,04 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,28-2,02 (8H, m), 2,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,00-3,15 (1H, m), 3,15-3,32 (1H, m).
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 17 a 34 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16 usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 17
frans-2,2-dimetiloctahidro-1H-ciclopenta[b]pirazina
Configuracion relativa
imagen28
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,08 (3H, s), 1,19-1,92 (11H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 2,77 (1H, d, J 12,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 18
Cis-2,2-dimetildecahidrociclopenta[b][1.4]diazepina
Configuracion relativa
imagen29
RMN 1H (CDCh) 8 ppm: 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,15-1,45 (6H, m), 1,55-1,67 (1H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,97-2,12 (2H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 2,98-3,11 (2H, m), 3,16-3,28 (1H, m).
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Ejemplo de referencia 19 Cis-2,2-dimetiloctahidrofuro[3,4-b]pirazina
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RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,08 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,40-1,80 (2H, a), 2,41 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,69 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,33-3,43 (1H, m), 3,43-3,55 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 3,75-3,96 (3H, m).
Ejemplo de referencia 20
frans-2,2-dimetiloctahidrofuro[3,4-b]pirazina
Configuracion relativa
imagen31
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,13 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,44-1,65 (2H, m), 2,64-2,78 (2H, m), 2,83 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,11-3,22 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 7,3, 10,5 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 7,4, 10,5 Hz), 3,94 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 21
Cis-2,2-dimetiIdecahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepina
Configuracion relativa
imagen32
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,08 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,18-1,84 (12H, m), 2,65-2,93 (3H, m), 3,14-3,22 (1H, m). Ejemplo de Referencia 22
(5aS,9aS)-2,2-dimetiIdecahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepina
Configuracion absoluta
imagen33
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,00-1,35 (11H, m), 1,50-1,85 (7H, m), 2,20-2,31 (1H, m), 2,31-2,43 (1H, m), 2,79-2,90 (1H, m), 2,90-3,04 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen34
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,35 (11H, m), 1,50-1,85 (7H, m), 2,20-2,31 (1H, m), 2,31-2,43 (1H, m), 2,79-2,90 (1H, m), 2,90-3,04 (1H, m).
Ejemplo de referencia 24
Cis-2,2-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion relativa
imagen35
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,06 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,20-1,40 (5H, m), 1,53-1,60 (3H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 1,92-2,15 (1H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,66-2,72 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,16-3,28 (1H, m).
Ejemplo de referencia 25
frans-2,2-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion relativa
imagen36
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,05 (3H, s), 1,08-1,74 (10H, m), 1,23 (3H, s), 2,02-2,12 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,60 (1H d, J = 12,1 Hz), 2,73 (1H, d, J = 12,1 Hz).
Ejemplo de referencia 26
(4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina
imagen37
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,01-1,43 (6H, m), 1,05 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,58-1,63 (1H, m), 1,68-1,74 (3H, m), 2,03-2,19 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,73 (1H, d, J = 12,1 Hz).
Ejemplo de referencia 27 (4aR,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen38
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,05 (3H, s), 1,09-1,56 (6H, m), 1,23 (3H, s), 1,58-1,63 (1H, m), 1,66-1,75 (3H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,75 (1H, d, J = 12,1 Hz).
Ejemplo de referencia 28
frans-2,2-dietildecahidroquinoxalina
Configuracion relativa
imagen39
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86-1,02 (1H, m), 1,08-1,40 (8H, m), 1,47-1,60 (2H, m), 1,67-1,87 (3H, m), 2,06-2,15 (1H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,81 (1H, d, J = 12,1 Hz).
Ejemplo de referencia 29
frans-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina]
Configuracion relativa
imagen40
EM (M+1) 181 Ejemplo de referencia 30
Cis-octahidro-1’H-espiro[cicIobutano-1,2’-quinoxaIina]
Configuracion relativa
imagen41
EM (M+l) 181 Ejemplo de referencia 31
frans-octahidro-1’H-espiro[ciclopentane-1,2’-quinoxalina]
Configuracion relativa
imagen42
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,10-1,97 (18H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,29-2,38 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,76 (1H, d, J = 12,2 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
frans-octahidro-1’H-espiro[ciclohexano-1,2’-quinoxalina]
imagen43
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,12-1,76 (20H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,98 (1H, d, J = 12,2 Hz).
Ejemplo de referencia 33
Cis-2,2-dimetildecahidro-1H-ciclohepta[b]pirazina
Configuracion relativa
imagen44
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,00-2,02 (18H, m), 2,42 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,58 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,75-2,86 (1H, m), 3,13-3,25 (1H, m).
Ejemplo de referencia 34
frans-2,2-dimetildecahidro-1H-ciclohepta[b]pirazina
Configuracion relativa
imagen45
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,05 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,23-1,80 (12H, m), 2,09-2,20 (1H, m), 2,46-2,60 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,8 Hz).
Ejemplo de referencia 35
Produccion de (2RS,4aSR,8aSR)-2-etildecahidroquinoxalina
Configuracion relativa
imagen46
Se anadieron dfmero de dicloro(pentametilciclopentadienilo)iridio (III) (70 mg, 0,090 mmol) y bicarbonato sodico (73 mg, 0,87 mmol) una solucion acuosa (20 ml) de frans-ciclohexano-1,2-diamina (2,00 g, 17,5 mmol) y (±)-1,2-butanodiol (1,69 ml, 18,4 mmol) con agitacion a temperatura ambiente. La desgasificacion y la sustitucion de argon se repitieron 3 veces y despues la mezcla se agito durante 24 horas a reflujo. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (cloruro de metileno/metanol) para obtener (2R*,4aS*,8aS*)-2-etildecahidroquinoxalina (2,03 g, rendimiento: 69 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,10-1,60 (7H, m), 1,64-1,83 (5H, m), 2,16-2,31 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 11,5, 10,4 Hz), 2,58-2,67 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J = 11,5, 2,7 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
Produccion de (4aS,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina
imagen47
Se anadio benzaldehndo (3,05 ml, 30,0 mmol) a una solucion en metanol (300 ml) de (1S,2S)-ciclohexano-1,2- diamina (3,43 g, 30,0 mmol) con agitacion a temperature ambiente y la mezcla se agito durante una noche a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se le anadio borohidruro sodico (2,27 g, 60,0 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio agua (30 ml) y el producto se extrajo dos veces con cloruro de metileno (50 ml). Las fases organicas se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para obtener (1S,2S)-N-bencilciclohexano-1,2-diamina (n.° cas 207450-11-1) (2,95 g, rendimiento: 48 %) en forma de un aceite de color amarillo palido.
La (1S,2S)-N-bencilciclohexano-1,2-diamina obtenida (2,90 g, 14,2 mmol) se disolvio en cloruro de metileno (284 nl). A la solucion se anadio hidruro sodico al 60% (1,99 g, 49,7 mmol) con refrigeracion con hielo y agitacion en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 5 minutos, se anadio trifluorometanosulfonato de (2-bromoetilo)difenilsulfonio (6,92 g, 15,6 mmol) a la mezcla de reaccion con refrigeracion con hielo y agitacion, y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion, se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio en pequenas porciones y despues el producto se extrajo dos veces con cloruro de metileno (100 ml). Las fases organicas se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener (4aS,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina (2,28 g, 70 %) en forma de un solido de color pardo claro.
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,05-1,4 (4H, m), 1,50 (1H, a), 1,6-1,9(4H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 2,2-2,3(1H, m), 2,4-2,5(1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,8-2,95 (2H, m), 3,14 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,15-7,4 (5H, m).
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 37 a 39 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36 usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 37
(4aS,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen48
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,05-1,4 (4H, m), 1,50 (1H, a), 1,6-1,9(4H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 2,2-2,3(1H, m), 2,4-2,5(1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,8-2,95 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,15-7,4 (5H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen49
4,83(1H, a).
Ejemplo de referencia 39 Cis-1-bencildecahidroquinoxalina
Configuracion relativa
imagen50
(5H, m).
Ejemplo de referencia 40
Produccion de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
Ejemplo de referencia 41 (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina
imagen51
Configuracion absoluta
imagen52
Se anadio monohidrato del acido (-)-dibenzoil-L-tartarico (13,8 g, 36,7 mmol) en etanol (140 ml) a una solucion en etanol (140 ml) de cis-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (13,7 g, 81,4 mmol) con agitacion a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a reflujo y se enfrio a temperatura ambiente, y despues, el cristal de color blanco depositado se recogio por filtracion. El cristal obtenido se lavo con etanol (20 ml) y despues se seco para obtener un solido de color blanco <1> (13,1 g). El filtrado y los lavados obtenidos en la obtencion del solido <1> se concentraron a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en etanol (100 ml). A la solucion, se anadio con agitacion una solucion en etanol (130 ml) de acido (+)-dibenzoil-D-tartarico (13,1 g, 36,6 mmol) con agitacion a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal obtenido se lavo con etanol (20 ml) y despues se seco para obtener un solido de color pardo claro <2> (16,6 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una suspension en metanol (130 ml)/agua (10 ml) del solido <1> se agito durante 30 minutos a reflujo. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal depositado se lavo con metanol (10 ml) y despues se seco para obtener dibenzoil-L-tartrato de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (11,4 g, 21,6 mmol) en forma de un solido de color blanco (la configuracion absoluta de cis-2,2-dimetildecahidroquinoxalina se determino mediante el analisis cristalografico de rayos X del solido de color blanco). Este solido se disolvio en una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (44 ml) y el producto se extrajo tres veces con eter (100 ml) y con cloruro de metileno (100 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron a presion reducida para obtener (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (3,44 g, rendimiento: 25 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H(CDCla) 8 ppm: 1,06 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,2-1,4(4H, m), 1,45-1,95 (5H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,65-2,75 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m).
Una suspension en metanol (130 ml)/agua (10 ml) del solido <2> se agito durante 1 hora a reflujo. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal depositado se lavo con metanol (10 ml) y despues se seco para obtener dibenzoil-D-tartrato de (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (16,0 g, 30,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. Este solido se disolvio en una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (65 ml) y el producto se extrajo tres veces con cloruro de metileno (100 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron a presion reducida para obtener (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (4,63 g, rendimiento: 34 %) en forma de un solido de color pardo claro. RmN 1H (CDCh) 8 ppm: 1,06 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,2-1,45 (5H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,6-2,8 ( H, m), 3,15-3,25 (1H, m).
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 42 a 45 posteriores se produjeron de la misma manera que en los Ejemplos de Referencia 40 y 41 usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 42
(4a'R,8a'S)-octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina]
Configuracion absoluta
imagen53
EM(M-Hl) 181
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,20-2,20 (16H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,72-2,82 (1H, m), 2,87-3,02 (2H, m). Ejemplo de Referencia 43
(4a'S,8a'R)-octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2-qumoxalina]
Configuracion absoluta
imagen54
EM (M+1) 181
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,20-2,20 (16H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,72-2,82 (1H, m), 2,87-3,02 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 44 (4aR,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen55
RMN 1H (CDCh) 8 ppm: 1,0-1,25 (1H, m), 1,25-1,65 (5H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,45-2,7 (2H, m), 2,75-3,1 (3H, m), 3,63 (2H, a), 7,15-7,4 (5H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen56
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,05-1,25 (1H, m), 1,25-1,65 (5H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,75-3,1 (3H, m), 3,63 (2H, a), 7,15-7,4 (5H, m).
Ejemplo de referencia 46
Produccion de ester etflico del acido (frans-3-oxodecahidroquinoxalin-1-ilo)acetico
Configuracion relativa
imagen57
Se diluyo frans-ciclohexano-1,2-diamina (3,00 g, 26,3 mmol) con etanol (15 ml). A la solucion, se anadio gota a gota acetato de bromoetilo (6,12 ml, 55,2 mmol) con refrigeracion con hielo y despues la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente.
A la solucion de reaccion se anadio agua y la mezcla se agito. El producto se extrajo con cloruro de metileno. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio, seguido de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se separo y se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloruro de metileno/metanol) para obtener ester etflico del acido (frans-3-oxodecahidroquinoxalin-1-ilo)acetico (2,35 g, rendimiento: 74,4 %) en forma de un solido particulado de color naranja.
RMN rH (CDCla) 8 ppm: 1,13-1,41 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,97 (4H, m), 2,59-2,67 (1H, m), 3,06-3,13 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,48 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,52 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,60 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,79 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 47]
Produccion de 2-(frans-decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol
Configuracion relativa
imagen58
Se suspendio hidruro de litio y aluminio (1,00 g, 26,4 mmol) en dioxano anhidro (40 ml). A la suspension, se anadio gota a gota una solucion en dioxano anhidro (10 ml) de ester etflico del acido
(frans-3-oxodecahidroquinoxalin-1-ilo)acetico (2,35 g, 9,78 mmol) con agitacion a temperatura ambiente y despues la mezcla se agito a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio sobre hielo y se le anadio en pequenas porciones decahidrato de sulfato sodico hasta que no se genero mas gas. Esta mezcla se filtro a traves de celite y se lavo con cloruro de metileno y despues el filtrado se concentro a presion reducida para obtener
2-(frans-decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol (1,74 g, rendimiento: 97 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 0,95-1,11 (1H, m), 1,15-1,44 (3H, m), 1,68-1,80 (5H, m), 1,85-1,94 (1H, m), 2,05-2,44 (4H, m),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2,87-2,97 (3H, m), 3,04-3,16 (1H, m), 3,46-3,54 (1H, m), 3,60-3,69 (1H, m). Ejemplo de referencia 48
Produccion de trans-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]decahidroquinoxalina
Configuracion relativa
H3C CHu
imagen59
Se anadieron trietilamina (4,61 ml, 33,0 mmol) y posteriormente cloruro de terc-butildimetilsililo (4,27 g, 28,3 mmol) una solucion en cloruro de metileno (40 ml) de 2-(trans-decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol (1,74 g, 9,44 mmol) con refrigeracion con hielo y agitacion, y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion, se anadio agua (100 ml) para detener la reaccion. El producto se extrajo con cloruro de metileno (100 ml). La fase organica se lavo dos veces con agua y una vez con una solucion salina saturada, despues se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloruro de metileno/metanol) para obtener trans-1-[2- (terc-butildimetilsililoxi)etil]decahidroquinoxalina (2,00 g, rendimiento: 71 %) en forma de un aceite de color pardo claro.
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 0,98-1,36 (4H, m), 1,65-1,79 (4H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,24-2,39 (1H, m), 2,45-2,61 (2H, m), 2,79-3,03 (4H, m), 3,62-3,80 (2H, m).
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 50 y 51 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 50
(4a'S,8a'S)-octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalin]-3'-ona
Configuracion absoluta
imagen60
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 0,99-1,38 (4H, m), 1,55-1,78 (5H, m), 1,78-1,94 (3H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 2,48-2,59 (1H, m), 2,63 (1H, s a), 2,76-2,87 (1H, m), 7,36 (1H, s).
Ejemplo de referencia 51
(4a'R,8a'R)-octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalin]-3'-ona
Configuracion absoluta
imagen61
RMN 1H (CDCh) 8 ppm: 0,97-1,36 (4H, m), 1,55-1,77 (5H, m), 1,77-1,92 (3H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 2,47-2,57 (1H, m), 2,63 (1H, s a), 2,76-2,86 (1H, m), 7,36 (1H, s).
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 52 y 53 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16 usando los materiales de partida adecuados.
5
10
15
20
25
30
35
(4a'S,8a'S)-octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina]
Configuracion absoluta
imagen62
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,05-1,90 (15H, m), 2,15-2,30 (3H, m), 2,69 (1H, dd, J = 1,5, 12,2 Hz), 3,01 (1H, d, J 12,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 53
(4a'R,8a'R)-octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina]
Configuracion absoluta
imagen63
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,05-1,91 (15H, m), 2,15-2,30 (3H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,01 (1H, d, J = 12,2 Hz). Ejemplo de Referencia 54
Produccion de 4-bencildecahidroquinoxaline-1-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-butilo
Configuracion absoluta
imagen64
Se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (1,70 g, 7,79 mmol) a una solucion en MeOH (16 ml) de (4aR,8aS)-1-bencil-decahidroquinoxalina (1,63 g, 7,08 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiro por destilacion y despues el residuo se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt) para obtener 4-bencildecahidroquinoxaline-1-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-butilo (2,38 g, rendimiento: cuantitativo) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCh) 8 ppm: 1,26-1,66 (14H, m), 1,79-1,96 (2H, m), 2,14-2,33 (2H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 2,66 (1H, s a), 2,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,03 (1H, s a), 3,50-4,10 (2H, a), 4,16 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,21-7,36 (5H, m).
Un compuesto del Ejemplo de Referencia 55 posterior se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 54 usando los materiales de partida adecuados.
10
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Configuracion absoluta
imagen65
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,26-1,66 (14H, m), 1,79-1,96 (2H, m), 2,14-2,33 (2H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 2,65 (1H, s a), 2,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,03 (1H, s a), 3,51-4,10 (2H, a), 4,16 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,21-7,36 (5H, m).
Ejemplo de referencia 56
Proceso de produccion de decahidroquinoxalin-1-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-butilo
Configuracion absoluta
imagen66
Se anadio catalizador de Pearlman (0,24 g) a una solucion en EtOH (25 ml) de 4-bencildecahidroquinoxalin-1-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-butilo (2,4 g, 7,26 mmol). Este suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmosfera de hidrogeno. El catalizador se filtro a traves de celite y el 20 residuo se lavo con EtOH. Despues, el filtrado se concentro a presion reducida para obtener decahidroquinoxalin-1-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-butilo (1,67 g, rendimiento: 96 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,16-1,53 (14H, m), 1,53-1,82 (3H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 2,85-3,10 (3H, m), 3,65-4,06 (2H, m).
25 Un compuesto del Ejemplo de Referencia 57 posterior se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 56 usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 57
30 Decahidroquinoxaline-1-carboxilato de (4aR,8aS)-ferc-butilo
Configuracion absoluta
imagen67
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,18-1,55 (14H, m), 1,55-1,82 (3H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,68-2,82 (1H, m), 2,85-3,10 (3H, 35 m), 3,65-4,04 (2H, m).
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Configuracion relativa
imagen68
Una suspension en tolueno (4 ml) de decahidroquinoxalin-1-carboxilato de cis ferc-butilo (240 mg, 0,999 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (211 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agito durante 5 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se le anadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) y la mezcla se agito. Se le anadio mas cantidad de MgSO4 y la mezcla se agito. El material insoluble se filtro a traves de celite y la fase de celite se lavo con AcOEt (5 ml x 2). Despues, el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt) para obtener un solido de color blanco (87 mg, rendimiento: 25 %).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,10-1,40 (4H, m), 1,40-1,52 (10H, m), 1,63-1,71 (1H, m), 1,73-1,82 (1H, m), 2,15-2,28 (1H, m), 2,74 (1H, dt, J = 3,6,11,8 Hz), 2,90-2,97 (1H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 3,27 (1H, dt, J = 3,4, 12,6 Hz), 3,77-3,86 (1H, m), 4,01-4,10 (1H, m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m).
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 59 a 63 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 35 usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 59
(4aS,8aS)-decahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen69
RMN 1H (CDCla) 8 ppm:1,12-1,58 (6H, m), 1,62-1,78 (4H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,82-3,02 (4H, m). Ejemplo de referencia 60
(4aR,8aR)-decahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen70
RMN 1H (CDCla) 8 ppm:1,14-1,27 (2H, m), 1,27-1,57 (4H, m), 1,62-1,79 (4H, m), 2,19-2,30 (2H, m), 2,83-3,03 (4H, m).
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imagen71
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm:1,02 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,11-1,51 (6H, m), 1,62-1,79 (4H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 2,24-2,33 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 10,2, 11,7 Hz), 2,81-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz).
Ejemplo de referencia 62
(2S,4aR,8aR)-2-metildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen72
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,02 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,10-1,49 (6H, m), 1,62-1,80 (4H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 2,24-2,33 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 10,3, 11,7 Hz), 2,80-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz).
Ejemplo de referencia 63 (2R,4aS,8aS)-2-etildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen73
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,1-1,55 (8H, m), 1,6-1,8 (4H 2,57-2,68 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 2,6, 11,6 Hz).
m), 2,14-2,32 (2H, m), 2,39-2,5 (1H, m),
Ejemplo 1
Produccion de (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-ilo)decahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen74
Una suspension en tolueno (8 ml) de (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (337 mg, 2,00 mmol), 6-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-indol (846 mg, 2,40 mmol), ferc-butoxido sodico (269 mg, 2,80 mmol), acetato de paladio (II) (22,5 mg, 0,0902 mmol) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfina (29,1 mg, 0,101 mmol) se agito durante 5 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se le anadieron agua (0,5 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se agito, seguido de la adicion de sulfato de magnesio. El material insoluble se filtro a traves de celite y despues el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido
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se purifico por cromatograffa en columna de gel de s^lice NH (n-hexano:acetato de etilo) para obtener (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-ilo)decahidroquinoxalina amorfa e incolora (0,75 g, rendimiento: 85 %). RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,1-1,2 (18H, m), 1,21 (3H, s), 1,29 (3H ,s ), 1,3-1,55(5H, m), 1,55-1,8 (7H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,6H ), 2,91 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,6(2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,0, 8,6H ), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 2
Produccion de (4aR,8aS)-1-(1H-indol-6-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen75
Se anadio fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF) (3,41 ml, 3,41 mol) a una solucion en tetrahidrofurano (15 ml) de (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-ilo)decahidroquinoxalina (0,750 g, 1,71 mmol) con agitacion a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiro por destilacion de la mezcla de reaccion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener un solido de color blanco. El solido obtenido se recristalizo en eter diisopropflico/hexano para obtener (4aR,8aS)-1-(1H-indol-6-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (305 mg, rendimiento: 63 %). RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,0-1,55 (11H, m), 1,55-1,85 (4H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,94 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 6,35-6,5 (1H, m), 6,79(1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, a).
Ejemplo 3
Produccion de (4aS,8aS)-1-(4-clorofenilo)decahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen76
Se anadio cloroformiato de 1 -cloroetilo (229 pl, 2,10 mmol) se anadio a una solucion en cloruro de metileno (6,5 ml) de (4aS,8aS)-1-bencil-4-(4-clorofenilo)decahidroquinoxalina (0,650 g, 1,91 mmol) con refrigeracion con hielo y agitacion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas y despues la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en metanol (6,5 ml) y esta solucion se agito durante 1 hora a reflujo. El disolvente se retiro por destilacion de la mezcla de reaccion. Al residuo obtenido, se anadio acetona (5 ml) y la mezcla se agito. Los cristales depositados se recogieron por filtracion. El cristal obtenido se lavo con acetona (1 ml) y despues se seco para obtener (4aS,8aS)-1-(4-clorofenilo)decahidroquinoxalina (253 mg, rendimiento: 53%) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H(DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,05 (1H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 1,4-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,2 (3H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 9,2-9,65 (2H, m).
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Configuracion relativa
imagen77
Una solucion acuosa al 37 % de formaldehndo (0,81 ml, 9,9 mmol) se anadio a una solucion en metanol (10 ml) de cis-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (298 mg, 0,992 mmol) con agitacion a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadieron cianoborohidruro sodico (311 mg, 4,96 mmol) y acido acetico (0,30 ml) a la solucion de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante una noche. El disolvente se retiro por destilacion de la mezcla de reaccion a presion reducida. Despues, se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (50 ml), seguido de extraccion dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase organica se lavo con agua dos veces y con solucion salina saturada una vez, despues se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloruro de metileno:metanol = 10:1) para obtener un aceite de color pardo. Se anadio acido clorhndrico 4 N/acetato de etilo (0,6 ml) a una solucion en etanol del aceite obtenido con agitacion a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal obtenido se lavo con acetato de etilo y despues se seco a presion reducida para obtener clorhidrato de cis-4-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,2,2-trimetildecahidroquinoxalina (258 mg, rendimiento: 74%) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,17-1,34 (1H, m), 1,37-1,74 (2H, m), 1,47 (3H, s), 1,87-2,04 (1H, m), 1,90 (3H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 2,39-2,54 (1H, m), 2,64-2,88 (2H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,69-3,74 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,21-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,20 (1H, s a).
Ejemplo 5
Produccion de diclorhidrato de 2-(frans-4-(naftalen-2-ilo)decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol
Configuracion relativa
imagen78
Se anadio fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF) (2,1 ml, 2,1 mmol) a una solucion en THF (10 ml) de frans-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-4-(naftalen-2-ilo)decahidroquinoxalina (820 mg, 1,93 mmol) con agitacion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante una noche. A la mezcla de reaccion, se anadio acetato de etilo y la mezcla resultante se lavo dos veces con agua y una vez con una solucion salina saturada, despues se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloruro de metileno: metanol = 10:1) para obtener un solido amorfo e incoloro (534 mg). Una alfcuota de 319 mg del solido obtenido se disolvio en etanol. A la solucion, se anadio acido clorhndrico 4 N/acetato de etilo (1,0 ml) con agitacion a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal obtenido se lavo con acetato de etilo y despues se seco a presion reducida para obtener diclorhidrato de 2-(frans-4-(naftalen-2-ilo)decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol (365 mg, rendimiento: 49 %) en forma de un polvo de color blanco.
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RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,23-1,76 (4H, m), 1,86-2,08 (3H, m) ,2,43-2,48 (1H, m), 3,18-3,25 (1H, m), 3,72-3,77 (2H, m), 3,93-3,98 (1H, m), 3,93-4,78 (1H, a), 4,08-4,20 (2H, m), 4,39-4,55 (1H, m), 4,57-4,78 (2H, m), 4,97-5,06 (1H, m), 7,61-7,68 (3H, m), 7,81-8,07 (3H, m), 8,17-8,69 (1H, a), 12,73 (1H, s a), 14,91 (1H, s a).
Ejemplo 77
Produccion de (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen79
Una suspension en tolueno (4 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol),
4-bromo-7-fluorobenzofurano (258 mg, 1,20 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agito durante 4 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadio agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agito. Se anadio mas cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agito. El material insoluble se filtro y el residuo se lavo con AcOEt (5 ml x 2). Despues, el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite incoloro (167 mg). Este aceite se cristalizo en hexano (1 ml) para obtener (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3- dimetildecahidroquinoxalina (107 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (CDCh) delta ppm: 1,0-1,45 (11H, m), 1,6-1,8(3H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 3,8, 3,8, 12,1 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 106
Produccion de clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen80
Una suspension en tolueno (10 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (252 mg, 1,50 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (345 mg, 1,80 mmol), Pd(OAc)2 (16,8 mg, 0,0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21,8 mg, 0,0751 mmol) y NaOt-Bu (202 mg, 2,10 mmol) se agito durante 5 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agito. Se anadio mas cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agito. Despues, el material insoluble se retiro a traves de celite. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt). El aceite obtenido se disolvio en HCl 1 N-EtOH (3 ml), y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El cristal depositado se recristalizo en etanol/acetona para obtener clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (262 mg, rendimiento: 55 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,40 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,85 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,8-7,05 (2H, m), 7,1-7,35 (2H, m), 8,14 (1H, a), 9,77 (1H, a).
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Configuracion absoluta
imagen81
Una suspension en tolueno (10 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (251 mg, 1,20 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0500 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agito durante 5 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agito. Se anadio mas cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agito. Despues, el material insoluble se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt). El aceite obtenido se disolvio en HCl 1 N-EtOH (3 ml) y se retiro etanol por destilacion a presion reducida. El cristal depositado se recristalizo en etanol/acetona para obtener clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (153 mg, rendimiento: 46 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da) 8 ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 6,85-7,0 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 3,0, 6,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,1,9,1 Hz), 8,13 (1H, a), 9,86 (1H, a).
Ejemplo 150
Produccion de 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetildecahidroquinoxalin-1-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo
Configuracion absoluta
imagen82
Una suspension en tolueno (4 ml) de (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol),
5-bromo-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo (259 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agito durante 4 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agito. Se anadio mas cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agito. El material insoluble se filtro a traves de celite y el residuo se lavo con CH2Ch:MeOH (3:1) (5 ml x 2). Despues, el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite incoloro. Este aceite se cristalizo en hexano (1 ml) para obtener 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetildecahidroquinoxalin-1-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo (148 mg, rendimiento: 46%) en forma de un polvo de color amarillo palido. RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,7-2,3 (15H, m), 2,7-3,2 (2H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m).
5
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Configuracion absoluta
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Una suspension en tolueno (10 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (400 mg, 2,38 mmol), 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (669 mg, 3,09 mmol), Pd(OAc)2 (53 mg, 0,24 mmol), t-Bu3P.HBF4 (70 mg, 0,24 mmol) y t-BuONa (320 mg, 3,33 mmol) se agito durante 5 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio. Despues, el material insoluble se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (CH2Cl2/MeOH) para obtener un solido amorfo de color naranja. Este solido amorfo se disolvio en acetato de etilo (5 ml). Un cristal depositado mediante la adicion de HCl 4 N/AcOEt (0,6 ml) se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para obtener clorhidrato de (4aS,8aS)-1-(3-cloro-4-cianofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (304 mg, 48%) en forma de un polvo de color naranja palido. RMN 1H(CDCla) 8 ppm: 1,05-1,20 (1H, m), 1,23-1,44 (2H, m), 1,54-2,10 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,35-2,40 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,19 (2H, a), 3,34 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, 2. 0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,62 (1H, s a), 9,90 (1H, a).
Ejemplo 579
Produccion de (4a'R,8a'S)-4'-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina]
Configuracion absoluta
imagen84
Una suspension en tolueno (4 ml) de (4a'R,8a'S)-octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] (180 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-metoxibenzofurano (250 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agito durante 4 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agito. Se anadio mas cantidad de MgSO4 y la mezcla se agito. El material insoluble se filtro y el residuo se lavo con AcOEt (5 ml x 2). Despues, el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico porcromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt) para obtener un solido amorfo e incoloro. Este solido se cristalizo en hexano (1 ml) para obtener (4a'R,8a'S)-4'-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] (107 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4(1H, m), 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,17 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,40 (1H, a), 3,45-3,5 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).
5
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Configuracion absoluta
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Una suspension en tolueno (6 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (252 mg, 1,50 mmol), 4-bromo-6,7-difluorobenzofurano (384 mg, 1,65 mmol), Pd(OAc)2 (16,8 mg, 0,0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21,8 mg, 0,0751 mmol) y NaOt-Bu (202 mg, 2,10 mmol) se agito durante 3 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agito. Se anadio mas cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agito. Despues, el material insoluble se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite de color amarillo palido (193 mg). Este aceite se disolvio en etanol (2 ml). A la solucion, se anadio HCl 1 N-EtOH (1,2 ml) y la mezcla se agito. Los cristales depositados se recogieron por filtracion, se lavaron con acetato de etilo y despues se seco a presion reducida para obtener clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofurano-4-il)- 3,3-dimetildecahidroquinoxalina (167 mg, rendimiento: 31 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,01-1,17 (2H, m), 1,34-1,44 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59-2,07 (5H, es 3,00 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 5,9, 13,5 Hz), 7,36 (1H ,dd, J = 2,6, 2,6 Hz), 8,0-8,2 (2H, m), 9,7-9,9 (1H, m).
Ejemplo 581
Produccion de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1-(triisopropilsilil)-1H-indol-5-ilo) 3,3-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
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Una suspension en tolueno (5 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-indolo-2-carbonitrilo (493 mg, 1,31 mmol), pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol),
tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agito a 100 °C durante 4 horas en una atmosfera de nitrogeno. El material insoluble se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (AcOEt/hexano) para obtener (4aS,8aS)-1 -(2-ciano-1 -(triisopropilsilil)-1H-indol-5-ilo) 3,3- dimetildecahidroquinoxalina (430 mg, 78 %) en forma de un solido amorfo de color blanco.
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-1,38 (26H, m), 1,41 (3H, s), 1,54-1,77 (4H, m), 2,01 (3H, quintet., J = 7,5 Hz), 2,25-2,32 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 9,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz).
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Configuracion absoluta
imagen87
Se anadio fluoruro de tretrabutilamonio (solucion 1 M en THF, 0,73 ml, 0,73 mmol) a una solucion en tetrahidrofurano anhidro (5 ml de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1-(triisopropilsilil)-1H-indol-5-ilo)3,3- dimetildecahidroquinoxalina (170 mg, 0,366 mmol) a temperature ambiente y la solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (AcOEt/hexano = 1/10 —»1/1). El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo obtenido se recristalizo en acetato de etilo/n-hexano para obtener
(4aS,8aS)-1-(2-ciano-1H-indol-5-ilo)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (30 mg, rendimiento: 27 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (DMSO-da) 8 ppm: 0,82-1,00 (4H, m), 1,08-1,34 (6H, m), 1,42-1,67 (5H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz) 12,25 (1H, s a).
Ejemplo 583
Produccion de (4aS,8aR)-1-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen88
Una solucion en tolueno (1 ml) de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (25,6 mg, 0,0501 mmol) se anadio a una suspension en tolueno (4 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidro-1H-indeno (255 mg, 1,10 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol), y la mezcla se agito durante 4 horas a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agito. Se anadio mas cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agito. El material insoluble se filtro a traves de celite y el residuo se lavo con AcOEt (5 ml x 2). Despues, el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (Hex-AcOEt) para obtener un solido de color blanco (167 mg). El solido se recristalizo en etanol/agua para obtener (4aS,8aR)-1-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (136 mg, rendimiento: 43 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,97-1,12 (3H, m), 1,16 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,31-1,44 (2H, m), 1,45-1,76 (3H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 1,94-2,06 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,51 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,85-3,05 (5H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz).
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Configuracion absoluta
imagen89
Una suspension en tolueno (5 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol),
6-bromo-2-naftonitrilo (303 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3.PHBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agito a 100 °C durante 4 horas. El material insoluble se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (AcOEt/hexano). El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en etilo acetato. A esta solucion, se anadio acido clorhndrico 1 N-etanol y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal obtenido se seco a presion reducida para obtener dicrorhidrato de (4aS,8aS)-1-(6-cianonaftalen-2-il)- 3,3-dimetildecahidroquinoxalina (303 mg, rendimiento: 65 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (DMSO-da) 8 ppm: 1,10-1,50 (6H, m), 1,56-1,90 (7H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 3,08-3,45 (4H, m), 4,68-5,32 (1H, a), 7,45 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 9,10-9,28 (1H, a), 10,04-10,28 (1H, a).
Ejemplo 585
Produccion de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina
Configuracion absoluta
imagen90
Una suspension en tolueno (5 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 4-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (462 mg, 1,31 mmol), pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3PHBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agito a 100 °C durante 4 horas en una atmosfera de nitrogeno. El material insoluble se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (AcOEt/hexano) para obtener (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina (439 mg, 84 %) en forma de un solido amorfo de color blanco.
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95-1,20 (22H, m), 1,36-1,45 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,65-1,92 (7H, m), 2,11-2,20 (1H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 2,83-2,95 (1H, m), 3,26-(1H, d, J = 11,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 5,3 Hz).
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Configuracion absoluta
imagen91
Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (solucion 1 M en THF, 1,95 ml, 1,95 mmol)a una solucion en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ilo)decahidroquinoxalina (430 mg, 0,976 nmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (AcOEt/hexano = 1/10—»1/1) para obtener un producto (370 mg, 1,30 mmol) en forma de un aceite. Este aceite se disolvio en etanol (5 ml). A esta solucion, se anadio una solucion en etanol (5 ml) de acido fumarico (151 mg) y se retiro etanol a presion reducida. El solido obtenido se recristalizo en etanol/acetato de etilo para obtener fumarato de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina (246 mg, rendimiento: 63%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,94-1,09 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,26-1,55 (7H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,85-2,04 (2H, m), 2,81-2,93 (1H, m), 2,95-3,23 (3H, m), 6,36-6,42 (1H, m), 6,49 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,50-11,20 (1H, a), 11,59 (1H, s).
Ejemplo 587
Produccion de diclorhidrato de (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina
imagen92
Una suspension en tolueno (5 ml) de (4aSR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 4-bromo-1-difluorometoxi-2-fluorobenceno (315 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2(13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agito a 100 °C durante 4 horas. El material insoluble se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna basica de gel de sflice (AcOEt/hexano). El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo. A esta solucion, se anadio acido clorlffdrico 1 N-etanol y el cristal depositado se recogio por filtracion. El cristal obtenido se seco a presion reducida para obtener diclorhidrato de (4aS,8aS)-1-(4-difluorometoxi-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (193 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H(DMSO-d6) 8 ppm:1,01-1,39 (6H, m), 1,49-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,23 (1H, m), 4,30-4,80 (1H, a), 6,96-7,01 (1H, m), 7,02 (0,25H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,1 Hz), 7,20 (0,5H, s), 7,33 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,39 (0,25H, s), 9,04-9,21 (1H, m), 9,70-9,85 (1H, m).
Los compuestos de los Ejemplos 6 a 76, 78 a 105, 107 a 111, 113 a 149, 151 a 236, 238 a 578, 588 a 1656 que se muestran en las tablas posteriores se produjeron de la misma manera que en los Ejemplos usando los materiales de partida adecuados correspondientes. En estas tablas, por ejemplo, los compuestos producidos tienen propiedades ffsicas tales como una forma cristalina, p.f. (punto de fusion), sal, RMN 1H y EM (espectro de masas).
Ejemplo X
R*
1H-RMN
Sal
6* -CH2- '
ro
7* -CH2-
8* -O-
9* -CH2-
10* -CH2-
XQ
XQ
Xx,,
11* -O-
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,39 (3H, s), 1,49 (3H, 6), 1,50-220 (6H, m), 3,04 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,75-3,80 (1H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 7,17-7,30 (2H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,65-7,33 (3H, m), 835-8,60 (1H, m a), Clomidrato 9,70-9,95 (1H, m a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,39 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,55-2,19 (6H, m), 3,01
(1H, d, J = 13,2 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,70-3,87 (1H, m), 4,28-4,45 (1H,
m), 7,17 (1H, dd, J = 22, 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = Clorhidrato
22 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,81 (1H. J = 8,9 Hz), 6,42-865 (1H, a),
9,80-10,05 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,42 (3H, s), 1,49 (3H, s), 307 (1H, d, J = 134 Hz),
3,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,72 (1H, t, J = 88 Hz), 3,90-4,17 (4H, m), 4,79-4,94
(1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,41 (1H, Clorhidrato
d, J = 24 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 860-885 (1H, a),
10,41-10,65 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,55-218 (6H, m), 292
(1H, d, J = 13,5 Hz), 3,48 (1H, d, J = 135 Hz), 3,66-3,62 (1H, m), 4,20-4,35 (1H,
m), 8,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 840-8,00 (1H, a), Clorhidrato
9,75-10,05 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,32 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1.552,15 (6H, m), 2,83
(1H, d, J = 130 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,65 - 3,82 (1H, m), 420 - 440 (1H,
m), 6,97 (1H, dd, J = 29, 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 29 Hz), 7,40 (1H, d, J = Clorhidrato
9,0 Hz), 8,40-8,52 (1H, a), 9,70 - 9,95 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6)8 ppm: 1,34 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,99 (1H, d, J = 13,8 Hz),
3,60-3,73 (2H, m), 3,85-4,11 (4H, m), 4,71-4,90 (1H, m), 8,95- 7,08 (1H, m),
7,25-7,30 (1H, m), 7,42 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,60-9,69 (1H, a), 10,25-10,61 (1H, Clorhidrato _a_
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 2
Configuracion Relativa
imagen93
5
Ejemplo X
R4
RMN
Sal
12* -CH2-
13* -CH2-
14* -O-
15* -CH2-
imagen94
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,30-1,50 (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,85-2,05 (4H, m), 2,05-2,23 (1H, m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,06-3,25 (1H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 4,00-5,25 (1H, a), 7,29 (1H, dd, J-2,1,8,8 Hz), 7,35-7,60 (3H, m), 7,78-7,94 (3H, m), 9,33-9,67 (1H, a), 9,73-10,08 (1H, a).
RMN 1H(DMSO-d6) 8 ppm: 1,30-1,53 (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,65-2,07 (6H, m), 2,94 (1H, d, .1 = 12,4 Hz), 3,06-3,45 (3H, m), 4,40-5,68 (1H, a), 7,18 (1H, dd, .1 = 1,7, 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,40-9,70 (1H, a), 9,80-10,12 (1H, a).
RMN 1 H(DMSO-d6) 8 ppm: 1,44 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,34 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,46-3,61 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,11-4,28 (1H, m), 4,75-5,61 (1H, a), 7,12 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,75 (1H, d,
J = 6,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,88-10,08 (1H, a), 10,08-10,30 (1H,
a).
RMN 1 H(DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,65-1,88 (3H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,94-3,10 (1H, m), 3,18-3,39 (2H, m), 4,03-4,70 (1H, a), 7,09 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,26-9,59 (1H, a), 9,72-10,04 (1H, a), '________________________________________________________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
16* -CH2-
17* -O-
imagen95
RMN 1H(DMSO-d6) 8 ppm: 1,24-1,45 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,63-2,04 (5H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,90-3,08 (1H, m), 3,13 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,26-3,36 (1H, m), 4,35-5,05 (1H, a), 7,05-7,18 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 9,30-9,55 (1H, a), 9,75-10,02 (1H, a).
RMN 1 H(DMSO-d6) 8 ppm: 1,46 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,47-3,66 (3H, m), 3,81-3,97 (2H, m), 4,01-4,15 (1H, m), ,34-4,45 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 44-7,50 (1H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,80-7,87 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,84-10,04 (1H, a), 10,04-10,20 (1H, a).______________________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 3
Configuracion relativa
5
Ejemplo
RMN
Sal
18*
19*
20*
XO
XQ
'O,
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm (80 °C); 1,40 (3H, s), 1,43-1,70 (2H, m), 1,72-1,92 (2H, m), 1,95-2,23 (4 H, m), 3,38-3,52 (2H, m) 3,85-4,02 (1H, a), 4,02-4,14 . ... .
(1H, m), 5,84-6,00 (1H, a), 7,31-7,36 (1H, m), 7,38-7,47 (1H, m), 7,50-7,67 Diclorhidrato (1H, m), 7,72-7,85 (3H, m), 3446,00 (1H, a), 304340 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm (80 °C); 1,31-1,51 (5H, m), 1,54 (1H, s), 1,63-1,76
(1H, m), 1,87-2,12 (3H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 3,22-3,44 (1H, m), 3,65-4,02
(1H, m). 5,00-5,90 (1H, a), 7,33 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 34 Hz), Diclorhidrato
7,70 (1H, d, J = 34 Hz), 7,77 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,26-8,74 (1H,
a), 9,00-8,54 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,34 (3H, a), 1,39-1,55 (1H, m), 1,87-1,90 (3H,
m), 1,90-2,16 (3H, m), 3,17-3,38 (2H, m), 3,76-4,02 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, Diclorhidrato
m), 7,25-7,37 (1H, m), 7,37-7,90 (1H, a), 5,45-8,69 (1H, a), 8,89-9,19 (1H, a).___________
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
4
R
Tabla 4
10
Configuracion relativa
imagen96
Ejemplo R4
RMN
Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: (80 °C): 1,43 (3H, s), 1,47 (3H,s), 1,51-1,65 (1H, m), 1,72-1,90 (3H, m), 1,83-2,09 (2H, m), 2,12-2,29 (2H, m), 3,59-3,60 (1H, m), 3,81-3,82 (1H, m), 3,86-4,11 (1H, m), 4,11-4,70 (2H, a), 7,22-7,45 (4H, m), 7,70-7,65 (3H, m), 9,15-9,49 (1H, a), 9,49-9,58 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: (80 °C): 1,46 (3H, a), 1,48 (3H, s), 1,65-1,94 (5H, m), 210-2,44 (3H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,00-4,20 (1H, m),
4.60- 4,85 (1H, m), 4,85-6,08 (1H, a), 7,36-7,55 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,78 (1H, s a), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,40-9,68 (1H, a), 9,88-10,11 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-de) 8 ppm (80 C): 1,44 (6H, s), 1,47-1,64 (1H, m), 1,87-1,84 (1H, m), 1,88- 2,13 (3H, m), 214-2,30 (1H, m), 3,68-3,80 (2H, m), 3,92-4,07 (1H, m),
5.60- 6,70 (1H, a), 7,04 (1H, d, J = 8,9 H2), 7,26 (1H, d, J = 99 Hz), 9,48- 9,75 (2H, _aj_
21*
22*
23*
'OO
x.
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
imagen97
Ejemplo
R1 R4 RMN Sal
24
-H XX) RMN 1H (DMSO) 8 ppm: 1.281,57 (3H, m), 1,46 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1.681,91 (4H, m), 1,98-209 (1H, m), 307 pH, d, J = 135 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,73-3,92 (1H, m). 4,11-4,30 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 22 Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,88-7,60 (1H, m), 8,02-8,31 (1H, m), 9,62-991 (1H, a) Clorhidrato
25
-CH, xo RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,21-1,36 (1H, m), 1,40-1,53 (1H, m). 1,48 PH, s), 1,58 - 1,77 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,98 - 2,05 (1H, m), 2,18 - 2,34 (1H, m), 2,37-2,58 (1H, m), 2,67 - 2,88 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,64-3,77 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,97-4,04 (1H, m), 7,07-7,09 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,38-7,35 (1H, m), 7,40-7,48 (1H, m), 7,68-7,83 (3H, m), 11,27 (1H, s a) Clorhidrato
26
-H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,9 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,81,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,40 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,78- 3,9 (4H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,93 (1H, a), 7,07 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 23, 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,05-6,3 (1H, m), 9,78- 10,05 (1H, m). Diclorhidrato
27
-H X? RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,8 - 1,1 (2H, m), 1,28 - 1,45 (1H, m), 1,48-1,7 (7H, m), 1,7-21 (4H, m), 2,85 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,55 - 3,7 (1H, m), 4,1-4,3 (1H, m). 8,92 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,8 - 7,7 (2H, m), 7,74 (1H d, J = 5,5 Hz), 7 86,2 (1H, m), 9,58 - 9,95 (1H, m). Clorhidrato
28
-H XU RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-1,28 (1H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 1,66 (3H, s), 1,72-2,00 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,07-2,22 (1H, m), 2,39-2,52 (2H, m), 3,05 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,77-3,90 (1H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,21-7,25 (2H , m), 7,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,55-8,97 (1H, a), 9,99-10,37 (1H, a) Clorhidrato
29
-CH, XU RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,17-1,34 (1H, m), 1,37-1,74 (2H, m), 1,47 (3H, a), 1,87-2,04 (1H, m), 1,90 (3H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 239-2,54 (1H, m), 2,64-2,88 (2H, m), 2,76 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3,69-3,74 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,21-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,20 (1H, s a) Clorhidrato
30
-H XX RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,11-1,33 (1H, m), 1,38-1,54 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,72 - 2,00 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,07 - 2,29 (1H, m), 2, 34 - 2,60 (2H, m), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,76-4,02 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,17-7,31 (3H , m), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,64-9,00 (1H, a), 10,08-10,37 (1H, a) Clorhidrato
31
-CH, XX RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,20-1,33 (1H, m), 1,38-1,74 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,97-2,11 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,41-2,56 (1H, m), 2,66-2,89 (1H, m), 281 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,16 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,81-3,74 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,89-3,99 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 8,7, 21 Hz), 7,20-7,31 (3H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 11,04-11,44 (1H, a) Clorhidrato
32
-H X? RMN 1H (DMSO-d6) 5ppm: 0,9-1,2 (2H, m), 1,25-1,45 (1H, m), 1,53 (6H, s), 1,8-1,7 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,15 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,75-4,0 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,17 (1H, a), 9,78 (1H, a).____________________________________________________ Clorhidrato
33 -H
imagen98
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, 3), 1,6-21 (5H, m), 3,04 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,2-3,45 (1H, m), 3,75-3,95 (1H, m) 3,95-4,15 (1H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 7,1-7,3 (3H, m). 7,94 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,07 (1H, a), 9,77 (1H, a].
Clorhidrato
Tabla 6
Configuracion relativa
imagen99
EjemploR
RMN
sal
34 -H
36 -H
36 -H
pHs HMfW! CH,
imagen100
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,15 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, s),
1.25- 1,45 (8H, m), 1,45-1,8 (8H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J =
11.5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,5 - 3,65 (1H, m), 3,65 - 3,8 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,7HZ ), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, s),
1.25- 1,3 (5H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,53 (1H, a), 1,6-1,8 (7H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,1 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,1-1,2(18H, m), 1,21 (3H, s), 1,2-1,3(4H, m), 1,3-1,85 (11H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,81 (1H, d, J =
11.6 Hz), 3,45 - 3,65 (2H, m), 6,45 - 6,5 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,83 (1H, a ), 7,08 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J =
8.6 Hz).____________________'______________________________
Sal
5
4
R
10
Tabla 7
Configuracion relativa
imagen101
Ejemplo R1
37 -H
38 -CH2
39 -H
R4
imagen102
H
_________________________RMN_________________________
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,15 (3H, m), 1,21 (3H, s),
I, 25-1,45 (6H, m), 1,45-1,8 (2H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 0,9, 7,4 Hz), 8,55-6,6 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,8,
2.8 Hz), 8,18 (1H, a).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,0-1,15 (5H, m), 1,19 (3H, s), 1,2-1,5 (3H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 2,0-2,3 (5H, m), 2,76 (1H, d, J =
II, 5 Hz), 3,05-3,15 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,55-6,6 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J =7,8, 7,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,8,
2.8 Hz), 8,11 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,0-1,85 (15H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,88 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 6,46,45 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 7,25-7,3 (1H, m), 7,98 (1H, a)._____________________________________________
Sal
Ejemplo R1 40 -CH3
41 -H
42 -CH3
43 -H
44 -H
45 -H
46 -H
R4
imagen103
_________________________RMN_________________________
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,06 (3H, s), 1,1-1,55 (8H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 1,95 - 2,15 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,95-3,0 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,55-3,7 (1H, m), 6,35-6,45 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,6, 2,8 Hz), 7,2-7,3(1H, m), 7,94 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,4(9H, m), 1,4-1,9(5H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,95 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,0-4,5 (4H, m), 6,25 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 6,47 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,65 (1H, s).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,5 (11H, m), 1,55-1,7 (1H, m), 1,65-21 (2H, m), 218 (3H, s), 2,65-4,2 (6H, m), 6,2-6,25 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,7 - 6,8 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 2,4,3,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,60 (1H, s).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,4 (9H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 2,88 (2H, dd, J = 12,3, 15,1 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,75 (4H, m), 6,24 (1H, dd, J = 0,6, 3,0 Hz), 6,47 (1H, s), 6,85-7,0 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,5 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,4-1,9(6H, m), 2,85 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,49 (2H, s), 6,7-6,85 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,95 (5H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,71 (1H, a), 3,8-3,95 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,54 (3H, s), 7,04 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 1,9,
9.2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,63 (1H, s), 10,6 (4H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 1,50 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,92 (1H, d, J =
13.2 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,5-4,05 (3H, m), 5,91 (2H, d,
J = 1,0 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 24, 8,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, a), 9,83 (1H, a).____________
Sal
Hemifumarato
Fumarato
Hemifumarato
Fumarato
3/2 Fumarato
Diclorhidrato
5
Tabla 8
Configuracion relativa
imagen104
Ejemplo R1 R5 R6
47 -H -H -H
48 -H -H -H
49 -H -H -F
R7
-F
-F
-H
R° R9
RMN Sal
RMN 'H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H,
-H -H
m), 2,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,65-3,85 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 5,30 (1H, a), 6,9-7,0 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 8,0-8,35 (1H, m), 10,03 (1H, d, J = 10,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,35 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,05 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = Diclorhidrato
-F -H
13,5 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 39-4,1 (1H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 6,9-7,1 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 9,5,19,7 Hz), 8,0-8,4(1H, m), 10,02 (1H, d, J = 11,3 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,6 (9H, m), 1,6-2,05 (5H, m), 2,95 (1H, 6, J = 14,0 Hz), 3,56 (1H, d, J = Clorhidrato
-F -H
13,9 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,5-6,75 (2H, m), 605-8,4 (1H, m), 9,65-10,2 (1H, m). Clorhidrato
Ejemplo R1 R5 50 -H -H
51 -CH3 -H
52 -H -H
53 -CH, -H
54 -H -H
55 -CH3 -H
56 -H -H
57 -CH3 -H
58 -H -H
R6 R7 R8
-F -OCH3 -F
-F -OCH3 -F
-Cl -H -H
-Cl -H -H
-H -Cl -H
-H -Cl -H
-Cl -Cl -H
-Cl -Cl -H
-Cl -F -H
R9
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
_____________________RMN_____________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,50 (3H, 6), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,9-4,05 (1H, m), 6,65-6,8 (2H, m), 8,17 (1H, a), 9,86 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,96 (3H, s), 1,05-1,2 (4H, m), 1,2-1,5 (4H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 216 (3H, s), 2,75-29 (2H, m), 3,12 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,65-3,65 (4H, m), 6,55-6,85 (5H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-2,05 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,65-3,8(1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,95-7,0 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 8,14 (1H, a), 9,55-10,0 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97 (3H, s), 1,05-1,2 (4H, m), 1,2-1,5 (4H, m), 1,5-1,75 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,85-5,05 (8H, m), 6,61 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,75-6,9 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,39 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 39-4,1 (1H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m), 7,95 - 8,4 (1H, m),
9.65- 10,1 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,99 (3H, s), 1,05-1,5 (8H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,85-21 (2H, m), 217 (3H, s), 2,8-2,95 (2H, m), 3,12 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 6,61 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m). RMN 1H (DMSO) 8 ppm: 1,21-1,62 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,87-2,09 (8H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,70-3,74 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 26 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,03-8,52 (1H, a), 9,77-10,21 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,23-1,72 (4H, m), 1,42 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,01-2,11 (1H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 2,37-2,55 (1H, m), 2,68-2,53 (1H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,54-3,65 (1H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9,0, 29 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,48 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO) 8 ppm: 1,24-1,57 (3H, m), 1,37 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,84-1,81 (4H, m), 1,87-2,01 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,1 Hz),
3.65- 3,79 (1H, m), 3,90-4,06 (1H, m), 6,89-6,94 (1H,
m), 7,08-7,11 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,90-8,21 (1H, a), 9,55-9,81 (1H, a) ________________________
Sal
Clorhidrato
3/2 Fumarato
Clorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 9
Configuracion absoluta
imagen105
Ejemplo
R' R4 RMN Sal
59
-H '^XcHa RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,85 (7H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,88 (3H, s), 8,97 (1H, d, J = 24 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz). -
60
61
62
63
-H
-H
-H
-H
'OX
imagen106
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,15-1,3 (6H, m), 1,3-1,5(6H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz),
7.2- 7,3 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,9 Hz). 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6)8 ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,56 (3H, 6), 1,85-2,1 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-42 (1H, m), 4,42 (1H, a), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 4,5, 12,8, 12,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,6, 10,2 Hz), 7,75-7,8 (2H, m), 8,1-8,25 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,85 (7H, m), 1,85-1,85 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,81 (1H, d, J = 1,28 Hz), 3,4-3.B (2H, m),
4.2- 4,35 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85-7,95 (1H, m), 7,95-8,15 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 9,65-9,85 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,7 (7H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,2-4,3(1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,2, 10,5 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 8,0-8,15 (2H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 9,7 - 9,95 (1H, m).
Diclorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 10
Ejemplo "R1 64 -H
65 -H
66
67 -H
R4
imagen107
imagen108
Configuracion absoluta
imagen109
____________________RMN____________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,7(7H, m), 1,7-1,9(2H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,0-4,2 (4H, m),
4.3- 4,4 (1H, m), 7,35-7,5 (1H, m), 7,6-8,05 (3H, m), 8,05-8,3 (1H, m), 9,1-9,4(2H, m), 10,0-10,25 (1H, m). RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,9-1,05 (3H, m), 1,24 (3H, s), 1,35-1,45 (5H, m), 1,55-1,8 (3H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 8,76 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,45-7,5 (1H, m), 7,8-77 (1H, m), 8,0-8,1 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 5,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,35-1,5 (6H, m), 1,62 (3H, s), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,7-43 (4H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,90 ( 1H, d, J = 5,2, 8,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,7, 9,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,5-8,6 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 1,3, 5,2 Hz), 10,22 (1H, d, J = 10,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,41 (3H, s), 1,45-1,6 (3H, m), 1,62 (3H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,05- 2,25 (2H, m), 3,27 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,37 (1H, a), 3,75-3,65 (1H, m), 4,09 (1H, d, J = 14,4 Hz),
4.4- 4,5 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,25 - 8,35 (2H, m), 8,6-8,75 (1H, m), 9,38 (1H, s), 10,2-10,4 (1H,
m__________________________________________
Sal
Triclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
imagen110
5
Ejemplo "R4 68 -H
69 -H
70 -CH3
71 -H
72 -H
R4
imagen111
imagen112
_________________________RMN_________________________
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,3-1,45 (8H, m), 1,45-1,8 (3H, m), 1,5 - 2,0 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,19 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15-7,3 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35 -1,5 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,6 -2,15 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 132 Hz), 3,35 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,71 (1H, a), 3,75 - 3,9 (1H, m), 3,95 - 4,15 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J =
8.9 Hz), 8,05 - 8,25 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6)8 ppm: 0,95-1,5 (11H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,85 - 2,1 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,65 - 5,05 (8H, m), 6,81 (2H, s),
7.10 (1H, dd, J = 24,9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz). RMN 1H (DMSO-d6)8 ppm: 1,2-1,5(6H, m), 1,54 (3H, s), 1,8-2,1 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,43 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,7-3,9 (1H, m), 4,0-4,2(1H, m), 7,14 (1H, dd, J = 2,2, 89 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,4-7,55 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (1H, a), 9,84 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95 - 1,2 (2H, m), 1,31,45 (1H, m), 1,45-1,7 (7H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,91 (1H, d, J = 128 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,75-4,0 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,24 (1H, a), 9,94 (1H, a).______________________________________
Sal
Sal
Diclorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 12
Configuracion absoluta
imagen113
--------------1
EjemploR
73
74 -H
75 -H
R4
imagen114
XQ
W
_________________________RMN_________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,55-2,05 (5H, m), 3,04 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 3,0, 5,5 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,08 (1H, a), 9,80 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,8-1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,21 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,83 (1H, a), 6,8-6,85 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, a), 9,91 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15 - 1,5 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,7 - 3,65 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,50 (1H, a), 8,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 1,9, 6,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 0,7H), 8,20 (1H, a), 9,85-10,2 (1h, m).______________________
Sal
Clorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
76 -H
77 -H
76 -H
79 -H
80 -H
81 -H
imagen115
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m),
1.50 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61,8 (3H, m), 1,9-21 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,16-4,25 (1H, m), 6,80 (1H, d, J =
7.2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 0,8, 7,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,1-6,35 (1H, m), 9,7-9,9(1H, m).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,0-1,45 (11H, m), 1,6-1,8 (3H, m),
I, 8-1,95 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,04 (1H, d, J =
II, 3 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 3,8, 3,8, 12,1 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,20 (3H, a), 1,25-1,45 (6H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,6-1,95 (1H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,55-3,65 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m),
1.51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,6-1,7 (1H, m), 1,7-1,95 (3H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 128 Hz), 3,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,7-3,8(1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,99 (1H; d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 97-9,9 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m),
1.52 (6H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,85-1,95 (3H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 127 Hz), 3,27 (1H, d, J = 128 Hz), 3,6-37 (1H, m), 3,87 (3H, s), 40-4,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J =
2.2 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,6 - 1,9 (3H, m), 1,9-21 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 4,4, 8,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 22 Hz), 8,1-83 (1H, m), 97-9,9 (1H, m). __________________________
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 13
----------------1
Ejemplo R
82 -H
83 -H
84 -H
R4
imagen116
$CyCH3
H3C
"al-.
x»
ch3
■H3
Configuracion absoluta
imagen117
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,1-1,2(20H, m). 1,20 (3H, s), 1,3-1,45 (6H, m), 1,55-1,8 (6H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J =
11.5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,7-3,8(1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J =
3.2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm ; 1,13 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, s), 1,28 (3H, a), 1,31,6 (5H, m), 1,551,8 (7H, m), 2,80 (1H, d, J =
11.6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz),
7.02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,1-1,2 (18H, m), 1,21 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,3 - 1,5 (5H, m), 1,55-1,8 (7H, m), 2,79 (1H, d, J =
11.6 Hz), 2,91 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,6 (2H, m), 6,48 (1H, d,
J = 3,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = '8,6 Hz)._____________________
Sal
imagen118
5
Ejemplo "R1
85 -H
88 -H
87 -H
R4
imagen119
imagen120
__________________________RMN_____________________________Sa|
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,25 -
I, 45 (5H, m), 1,5 - 1,8 (4H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J =
II, 5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), 3,75-3,85
(1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,55 - 6,6 (1H, m), 6,95 - -
7,05 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,8,
28 Hz), 8,15 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,5-1,25 (2H, m), 1,35 (7H, s a), 1,45 - 1,9 (5H, m), 2,93 (2H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 6,2 - 6,3 (1H, m), 6,50 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), Fumar 7,15-7,3 (2H, m), 10,80 (1H, 3).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,05 - 1,85 (15H, m), 2,79 (1H, d, J =
11,6 Hz), 2,94 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45 - 3,55 (1H, m), 3,6 - 3,75
(1H, m), 6,35 - 6,45 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,86 (1H, dd J = -
2,1,8,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,89 (1H, a).____________________________________________________
Tabla 15
Configuracion absoluta
imagen121
Ejemplo R1
RMN
Sal
88 -H
89 -H
90 -H
91 -H
imagen122
T»
N
CH,
PH3
N 0N
Ch3
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,05 (2H, m), 1,25-1,4 (4H, m), 1,40 (3H, s), 1,5-2,0 (5H, m), 2,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,74 (3H, s), 5,8-3,9(2H, m), 6,44 (1H, dd, J 2,5, 5,6 Hz), 6,5-6,55 (3H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,32 (7H, s a), 1,45 -1,65 (6H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 5,63 (1H, a), 3,65-3,8 (4H, m), 6,24 (1H, dd, J = 0,6, 3,0 Hz), 6,50 (2H, s), 6,9-7,0 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,6 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,90 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,08 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,62 (1H, a), 3,70 (3H, s), 3,8-39 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 30 Hz), 6,52 (2H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,6 - 2,4 (15H, m), 2,7-3,3 (2H, m), 3,4-3,8 (2H, m), 3,85 (3H, 6), 6,95 - 7,05 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m)
Fumarato
Fumarato
Fumarato
4
R
imagen123
5
Ejemplo R1
92 -H
93 -H
94 -H
96 -H
R4
xx>
XQ
_______________________RMN_______________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,8-1,85 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,3 Hz), 34-3,5 (1H, m), 3,8-38 (1H, m), 8,51 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,01 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,7 (1H, m), 1,7-2,15 (6H, m), 2,7-2,95 (5H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3.35 - 3,45 (1H, m), 3,75-3,95 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,95-8,2 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,3 (2H, m), 1,3-1,5 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,9(4H, m), 1,9-21 (3H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,6-6,85 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,6-8,4(2H, m), 9,85-10,2 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-13 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-19 (4H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,02 (1H, d, J = , 13,0 Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,7-3,85 (2H, m), 4,44 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,7-5,5 (1H, m), 6,6-67 (2H, m), 6,85-8,95 (1H, m), 8,09 (1H, a), 9,94 (1H, a)._______________________________________
Sal
Hemifumarato
Clorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Tabla 17
Configuracion absoluta
imagen124
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,6-1,85 (3H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,93 (1H,
96 -H -F -H -H -H -H d, J = 13,1 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,2 Hz), Clorhidrato
3.55- 3,65 (1H, m), 3,8-39 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,05-7,2 (3H, m), 8,0-8,2 (1H, m),
9.55- 9,75 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,35 (2H, m),
1,35-1,45 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,94 (1H, d, J =
97 -H -H -H -F -H -H 13,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,65-3,85 Diclorhidrato
(1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,2-5,8 (1H, m),
6,85 - 7,0 (2H, m), 7,0 - 7,1 (2H, m), 8,19 (1H,
______________________________________a), 10,05 (1H, a).________________________________________
98 -H -H -F -OCH3 -H
99 -H -H -OCH3 -F -H
100 -H -F -F -H -H
101 -H -H -H -F -F
102 -H -H -F -F -F
103 -H -H -F -OCH3 -F
104 -H -Cl -H -H -H
105 -H -H -Cl -OCH3 -H
106 -H -H -H -Cl -H
107 -CH3 -H -H -Cl -H
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,35 (2H, m),
1.35- 1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-21 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 13,3 Hz),
-H 3,22 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,65-3,8 (4H, m),
3.85- 3,95 (1H, m), 8,6-67 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,5,
9.5 Hz), 8,05-8,25 (1H, m), 9,94{ 1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,24 (1H, d, J =
-H 13,2 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 6,4-6,5 (1H, m), 670 (1H, dd, J = 26,
7.6 Hz), 7,03 (1H, dd J = 69, 11,3 Hz), 8,0 (1H, a), 8,15-8,35 (1H, m), 10,0-10,15 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,3 (2H, m),
1.36- 1,46 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,50 (3H, a), 1,6-1,85 (3H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 3,00 (1H, d,
-H J = 13,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m),
8.05- 8,35 (1H, m), 9,7-9,9 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,4 (9H, m),
1.4- 1,9 (5H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,5 Hz), -H 2,8-4,6 (6H, m), 6,54 (2H, s), 6,6-67 (1H, m),
6.85- 7,0 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 9,5, 19,9 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,5 (6H, m),
1.51 (3H, s), 1,65-21 { 5H, m), 292 (1H, d, J = -H 13,8 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,75
(1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 6,8-6,95 (2H, m), 8,15-8,35 (1H, m), 9,85-10,1 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,55 (9H, m), 1,6-1,85 (4H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,90 H (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,85 - 3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 8,06 (1H, a), 9,57 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s),
1.6- 1,85 (3H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,74 (1H, d, H J = 12,8 Hz). 3,41 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,5-3,6
(1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,5, 7,9 Hz), 8,02 (1H, a), 9,63 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, 6), 1,6-1,9(4H, m), 1,95-2,1 (1H, H m), 2,92 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,20 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,7-3,8 (4H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 5,9 (1H, a), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 9,1 Hz), 7,0-7,05 (1H, m), 8,11 (1H, a), 9,90 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (6H, m),
1.51 (3H, s), 18-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = -H 13,6 Hz), 3,40 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,85
(1H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,8-7,05 (2H, m),
7.1- 7,35 (2H, m), 8,14 (1H, a), 9,77 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,98 (3H, a),
1.05- 1,2 (4H, m), 1,2-1,45 (4H, m), 1,55-1,75 -H (1H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2,65-4,2 (4H, m), 6,61 (2H, a), 6,8-6,9 (2H, m),
7.1- 7,2 (2H, m), 12,8 (2H, a).__________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
Fumarato
108 -H -H -OCH3 -Cl -H -H
109 -H -Cl -Cl -H -H -H
110 -H -H -Cl -Cl -H -H
111 -CH3 -H -Cl -Cl -H
112 -H -H -Cl -F -H
113 -H -H -F -Cl -H
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,6 (6H, m),
1.5- 1,6 (3H, m), 1,6-1,95 (4H, m), 20-21 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 2,7-3,8 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,0-4,1 (1H, m),
6.52 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, a), 9,75-10,1 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, 6), 1,6-1,85 (3H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,0 Hz),
3.5- 3,6(1H, m), 28-3,9 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,01 (1H, a),
9.5- 9,7 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (8H, m),
1.52 (3H, s), 1,6-2,15 (5H, m), 295 (1H, d, J =
13.7 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,4 Hz), 26-3,8 (1H, m), 3,95-4,15 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J =
26.9.1 Hz), 7,05-7,25 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95-8,4 (1H, m), 9,6-10,15 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,96 (3H, s),
1.05- 1,2 (4H, m), 1,2-1,5 (4H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 214 (3H, s),
-H 275-2,95 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 37-3,9 (1H, m), 6,62 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,9, 9,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 29 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,0 (3H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, s), 2,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,3-3,45 (1H, m). -H 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 8,85-7,0 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 3,0, 6,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,1, 9,1 Hz), 8,13 (1H, a), 9,86 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,94 (1H, d, J =
13.7 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,65-3,8 -H (1H, m), 3,85-4,15 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J =
2.6.9.1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,7,13,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz), 822 (1H, a), 9,90
___(1H, a)._________________________________
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
3/2 Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
5
Tabla 18
Configuracion absoluta
imagen125
Ejemplo R1 114 -H
115 -CH3
R4
imagen126
imagen127
___________________________RMN___________________________
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,85 (7H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,05 (3H, s), 1,15-1,5 (8H, m). 1,65-1,8 (1H, m), 2,0-2,16 (2H, m), 2,18 (3H, 6), 2,9-3,0 (2H, m), 3,09 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,88 (3H, s), 8,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,15-7,3 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,1 Hz).____________________________________________________
Sal
116 -H
117 -H
'ox*.
imagen128
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,15-1,3 (8H, m), 1,3-1,85 (10H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m),
3,7-3,8 (1H, m), 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 8,98 (1H, d, J = 24 Hz), 7,03 -
(1H, d, J = 24 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,85-2,15
(5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,47 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,8-3,9
(1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 5,02 (1H, a), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 n- . ... .
(1H, ddd, J = 4,5,12,8, 12,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,54 Diclorhidrato
(1H, dd, J = 26,10,2 Hz), 7,75-7,8 (2H, m), 8,15-8,3 (1H, m), 9,9-10,0
(1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,1 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m),
1,45-1,7 (7H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-21 (2H, m), 281 (1H, d, J =
12,6 Hz), 3,45-26 (2H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz),
7,43 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,85-7,95 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 82-8,3 (1H, m), 9,7-9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,31,4 (1H, m), 1,5-1,7 (7H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-21 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 12,6 Hz),
3,3-3,45 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,05-7,15 Clorhidrato
(1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,2,10,5 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 8,0-8,2 (2H,
m), 8,38,4 (1H, m), 9,8-10,0 (1H, m). __________________________________
imagen129
Clorhidrato
5
Tabla 19
Configuracion absoluta
imagen130
Ejemplo "R1 120 -H
121 -H
122 -H
123 -H
R4
imagen131
imagen132
__________________________RMN_______________________________Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m),
I, 5-1,7(7H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,88 (1H, d, J =
12,8 Hz), 3,0-3,9 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,0 Hz), Triclorhidrato 7,8-7,9 (1H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 9,1-9,25 (2H, m),
9,98 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,8-1,05 (3H, m), 1,24 (3H, s), 1,35-1,45 (6H, m), 1,55-1,8 (3H, m), 1,8-2,05 (1H, m), 2,71 (1H, d, J =
II, 3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 -
(1H, m), 6,78 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,45-7,5 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m),
8,0-8,1 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 5,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,35-1,5 (6H, m), 1,61 (3H, s), 1,7-2,0
(3H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,8-4,2 (4H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 7,56
(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5,2, 8,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = Diclorhidrato
2,7, 9,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,45-8,6 (1H, m), 8,78 (1H, d,
J = 8,3 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 1,3,5,2 Hz), 10,21 (1H, d, J = 10,6 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,41 (3H, s), 1,45-1,6 (3H, m), 1,83 (3H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,39 (1H, a), 3,75-3,85 (1H, m), 4,10 (1H, d, J =
14,4 Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, dd, J = Diclorhidrato
2,4, 9,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,25-8,35 (2H, m), 8,65-8,85
(1H, m), 9,37 (1H, s), 10,3-10,45 (1H, m)._________________________________
imagen133
Ejemplo R1
RMN
Sal
124 -H
125 -CH3
126 -H
127 -CH2
128 -H
y?
XQ
imagen134
XX
129 -CH2
imagen135
130 -H
'T?
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,3-1,45 (5H, m), 1,45-1,8 (4H, m), 1,6-2,0 (1H, m), 2,64 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,18 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15-7,3 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,8-1,05 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,15-1,45 (6H, m), 1,5-1,65 (1H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,61 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,8-3,0 (3H, m), 8,61 (4H, a), 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,6S (1H, d, J = 5,5 Hz), 13,0 (4H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,25-3,4 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,15 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J =
2.2, 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,95-8,3 (1H, m), 9,65-9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,5 (11H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,6-4,75 (6H, m), 6,61 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,53 (3H, a), 1,8-2,05 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,44 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J =
2.2, 8,9 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95-8,2 (1H, m), 9,55-9,8 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,61 (3H, s), 1,65-1,9 (3H, m), 2,05-2,3 (2H, m), 2,74 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 4,1-4,25 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J =
5.4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,42 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,53 (6H, s), 1,55-1,7 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,15 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,75-4,0 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,76 (1H, d, J =
5.4 Hz). 8,18 (1H, a), 9,81 (1H, a).__________________________
Difumarato
Clorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 21
Configuracion absoluta
imagen136
2
R
5
Eiemplo R'
R* RMN Sal
131 -H
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,15 (2H, m), (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,30 (1H, d, J = 13,4 Hz), (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,65-6,75 (1H, m), (3H, m), 7,94(1 H d, J = 2,2 Hz), 8,0-6,25 9,7-10,05 (1H, m). 1,3-1,45 m), 3,03 3,75-3,9 ’ ’ Clorhidrato 7,1-7,25 (1H, m),
132 -CH2
133 -H
134 -H
135 -H
136 -H
137 -H
138 -H
139 -H
140 -H
imagen137
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,43 (3H, s), 1,55-1,9 (6H, m), 2,1-2,35 (2H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,21 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,55 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,85-4,1 (2H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 7,15-7,25 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,48 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,5 - 1,95 (4H, m), 1,95 - 2,1 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,9 Hz).
3.75- 3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 5,29 (1H, a), 6,8-6,85 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,2 Hz). 8,15 (1H, a), 9,99 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6)8 ppm: 1,2-1,5(6H, m), 1,56 (3H, s), 1,6-2,0 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,35 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,65-3,85 (1H, m),
3.95- 4,15 (1H, m), 6,75 -6,85 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,5 -
8.0 (2H, m), 8,15 - 8,35 (1H, m), 10,0-10,2 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,35 - 1,45 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,5-1,9 (3H, m), 1,9
2,1 (2H, m), 3,2-3 4 (2H, m), 3,85-4,0(1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 0,8, 7,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,1-8,35 (1H, m),
9.75- 9,95 (1H, m).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,0-1,45 (11H, m), 1,51,8 (3H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 21 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,25-1,45 (6H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,51,95 (1H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,55-3,65 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0.951,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,51,7 (1H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0-2,05 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 128 Hz), 3,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,7-3,8 (1H, m),
4.0- 4,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99 (1H, d, J =
8.1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 22 Hz), 7,95 (1H, d, J = 22 Hz),
8.0- 8,15 (1H, m), 9,57-9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-14 (1H, m), 1,52 (6H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,65-1,95 (3H, m),
1.95- 21 (1H, m), 2,86 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3-27 (1H, d, J = 128 Hz), 3,6-3,7(1H, m), 3,87 (3H, s), 4,0-4,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 9,7-9,9(1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05 - 1,25 (2H, m), 1,35 - 1,45 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,8-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m,. 6,80 (1H, dd, J = 4,4, 8,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,1-8,3 (1H, m),
9.75- 9,95 (1H, m)._______________________________
Clorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
imagen138
Ejemplo R1
RMN
Sal
141 -H
142 -H
'a^ycHj
t2£P
ch3
HaC^Si-^ch.
H3ld^H3
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,1-1,2 (20H, m), 1,20 (3H, 6), 1,3-1,45 (6H, m), 1,55-1,8 (6H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,6-37 (1H, m), 37-3,8 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00 (1H, dd,
J = 7,9, 7,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, s),
I, 28 (3H, 6), 1,3-1,8 (5H, m), 1,6-1,8 (7H, m), 2,80 (1H, d, J =
II, 7 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65
(1H, m), 6,48 (1H, dd, J = 0,7, 3,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,4,9,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,0 Hz)._______________________________________
Tabla 23
Configuracion absoluta
imagen139
4
R
5
Ejemplo
143
144
145
146
147
148
149
RMN
Sal
-H
imagen140
-CH3
-CH,
YY\
yO-CH,
XX>
N-CH, =
CH3
CH,
XX>
ch3
N
XX>
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,25-1,45 (5H, m), 1,45-1,8 (4H, m), 1,8-2,0(1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,55-8,65 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,16(1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,33 (7H, s a),
1.45- 1,9 (5H, m), 2,8-3,0(2H, m), 3,0-4,05 (5H, m), 6,2-6 3 (1H, m),
6.50 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,15-7,3 (2H, m), 10,79 (1H, 8).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,05 (2H, m), 1,25-1,4 (4H, m), 1,42 (3H, s), 1,5-2,0(5H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,24 (1H, d,
J = 12,3 Hz), 3,74 (3H, s), 3,8-3,95 (2H, m), 8,45 (1H, dd, J = 2,2,6,2 Hz), 6,5-6,55 (3H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,23 (1H, d, J =
3.1 Hz).
RMN 1H(CDCI3)8 ppm: 1,0-1,5 (11H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 2,05-2,3 (5H, m), 2,75 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,05-3,15 (1H, m), 3,38 (1H, d, J 11,5 Hz), 3,75 (3H, s), 38-3,9 (1H, m), 6,45-6,55 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 0,7,
3.1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,33 (7H, s a),
1.45- 185 (6H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,64 (1H, a), 3,7-38 (4H, m), 6,24 (1H, dd, J = 0,7,3,0 Hz), 6,51 (2H, s), 69-7,0 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,6 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,09 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,65 (1H, a), 3,70 (3H, s), 3,8-3,95 (1H, m), 6,25 (1H, d, J = 3,0 Hz),
6.51 (2H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,36 (1H, d,
J = 9,2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm; 1,06 (3H, s), 1,1-1,5 (8H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 218 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,95-3,0 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,65-3,75 (4H, m), 6,34 (1H, dd, J = 0,7, 3,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 68-6,9 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz)._____________________________________
Fumarato
Fumarato
Fumarato
Fumarato
4
R
R
H
H
H
H
Ejemplo R1
R* RMN Sal
150 -H
ch3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,7-2,3 (15H, m), 27-3,2 (2H, m), 3,5-39 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m), -
Tabla 24
151 -H
152 -H
153 -H
154 -H
Configuracion absoluta
imagen141
't?
Clorhidrato
imagen142
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,45 - 1,8 (4H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,22 (1H, d, J =
12,4 Hz), 3,45-3,5 (1H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 6,52 (1H, s), Hemifumarato 7,20 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 24 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,02 (1H, s).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 10-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m),
1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,7 (1H, m), 1,7-2,15 (6H, m),
2.7- 2,95 (5H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,35-3,45 (1H, m),
3 6-3,9 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,00 (1H, d, J =
7,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,95-8,2 (1H, m),
9.7- 9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,3 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,9(4H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,93 (1H, d, J = 13,3 Hz),
3,22 (1H, d, J = 13,3 Hz). 3,65-3,8 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m),
8,70 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,8-6,85 (1H, m), 7,05 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,33 (1H, a), 8,0-8,3 (1H, m), 9,9-10,1 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 11-1,3 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m),
1,52 (3H, s), 1,6-19 (4H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J =
13,0 Hz), 3,02 (1H, d, J = , 13,0 Hz), 3,1112H, t, J = 8,6 Hz), Diclorhidrato
3.7- 3,85 (2H, m), 4,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,98 (1H, a), 6,6-67
(2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 8,0-8,25 (1H, m), 9,9-10,2 (1H, m)._____________
Diclorhidrato
Tabla 25
Configuracion absoluta
imagen143
R7
Ejemplo
R1 R5 R6 R7 R° R9 RMN Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,25 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,49 (3H, s),
155
-H -F -H -H -H -H 1,65-1,85 (3H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m). 7,05-7,2 (3H, m), 8,08 (1H, a), 9,68 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-2,15 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = Clorhidrato
156
-H -H -H -F -H -H 13,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,35-3,4 (3H, m), 6,85-7,0 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 8,16 (1H, a), 9,94 (1H, a). Diclorhidrato
157 -CH3 -H -H -F -H
158 -H -H -F -OCH3 -H
159 -H -H -OCH3 -F -H
160 -H -F -F -H -H
161 -H -H -F -F -H
162 -CH2 -H -F -F -H
163 -H -H -F -F -F
164 -H -H -F -OCN3 -F
165 -H -Cl -H -H -H
166 -H -H -Cl -OCH3 -H
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,98 (3H, 6), 1,0-1,1 (1H, m), 1,16 (3H, s), 1,2-1,45 (4H, m), 1,55-1,7 -H (1H, m), 1,85-2,05 (2H, s), 2,15 (3H, s), 2,35-4,55 (4H, m), 6,59 (2H, s), 6,8-59 (2H, m), 6,9-7,05 (2H, m), 129 (2H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 151 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,22 -H (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,85-3,8 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 8,12 (1H, m), 9,90 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,54 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), -H 3,7-3,B (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,9-4,05 (1H, m), 6,4-6,5 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,8, 7,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,9, 11,3 Hz), 7,75 (1H, a), 8,15-8,35 (1H, m), 10,0-10,15 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-13 (2H, m), 135-1,45 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,50 (3H, s),
1.6- 1,85 (4H, m), 1,9-2,05 (3H, m), 3,00 (1H, d, J -H = 13,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,6-3,7 (1H,
m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 6,1 - 6,3 (1H, m),
9.7- 9,9 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-15 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-2,15 (5H, m), 2,93 (1H, d, J =
13.5 Hz), 3,2-3,45 (1H, m), 3,65-3,8 (1H, m), -H 3,9-4,1 (1H, m), 6,65-6,8 (1H, m), 6,95-7,1 (1H,
m). 7,25 (1H, dd, J = 9,4, 19,8 Hz), 6,0-8,35 (1H, m), 9,75-10,1 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97 (3H, a), 1,05-1,2 (4H, m), 1,2-1,45 (4H, m), 16-175 (1H, m), -H 1,85-2,05 (2H, s), 2,14 (3H, s), 2,65-4,05 (4H, m), 6,55-6,7 (3H, m), 6,8-6,95 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 9,5, 20,0 Hz), 13,0 (2H, a).
RMN 1H (DMSO-d6 ) 8 ppm: 1,25-1,5 (6H, m),
1.50 (3H, s), 1,65-1,9 (4H, m), 1,85-2,05 (1H, m), H 2,92 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,47 (1H, d, J =
13.6 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m),
6.8- 6,95 (2H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,45 (8H, m),
1.50 (3H, s), 16-1,9 (4H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,90 -H (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,8 Hz),
3.6- 3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m),
6.6- 6,85 (2H, m), 616 (1H, a), 9,85 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 10-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s),
1.6- 1,85 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = -H 12,8 Hz), 3,41 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,45-3,55 (1H,
m), 3,75-3,9 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 1,4,8,0 Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,09 (1H, a), 9,7-9,9 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 115-145 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,92 H (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,19 (1H, d, J = 13,1 Hz),
3.7- 3,8 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 5,9 (1H, a),
6,88 (1H, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,0-7,05 (1H, m), 8,15 (1H, a), 10,00 (1H, a).___________________
Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Diclorhidrato
167 -H -H -H -Cl -H
168 -CH2 -H -H -Cl -H
168 -H -Cl -Cl -H -H
170 -H -H -Cl -Cl -H
171 -CH2 -H -Cl -Cl -H
172 -H -H -Cl -F -H
173 -H -H -F -Cl -H
174 -H -H -OCH3 -Cl -H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,2-1,45 (6H, m),
1.51 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,2-3,5 (1H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, a), 9,45-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,97 (3H, s), 1,05-12 (4H, m), 12-145 (4H, m), 1,6-175 (1H, m),
1.85- 2,05 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,65-4,35 (4H, m), 6,61 (2H, s), 6,8-69 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 12,9 (2H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,6-1,85 (3H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,8 Hz), 342 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,5-36 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 15, 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,02 (1H, a), 9,61 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6)6 ppm: 1,2-145 (6H, m), 1,51 (3H, s), 16-2,1 (5H, m), 2,95 (1H, d, J = 137 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 3,0,9,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz).
7.95- 8,35 (1H, m), 9,6-10,05 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,95 (3H, s), 105-1,2 (4H, m), 12-15 (4H, m), 1,55-1,75 (1H, m),
1.85- 2,05 (2H, m), 213 (3H, s), 2,75-2,9 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 6,62 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,9,9,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 1,10 (3H, a). RMN 1H (DMSO-d6)6 ppm: 1,1-145 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 19-2,1 (1H, s), 2,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,25-3,45 (1H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,85-7,0 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 3,0, 6,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,1, 9,1 Hz), 8,12 (1H, a), 9,82 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6)6 ppm: 12-1,45 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,62,1 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,8 Hz),
3.51 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,66 - 3,85 (1H, m),
3.95- 4,15 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 28, 13,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz), 8,16 (1H, a), 9,77 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6)6 ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,66-1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,0-4,1 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, a), 9,88 (1H, a).__________
Clorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
3/2 Fumarato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 26
Configuracion relativa R1
^5
Ejemplo
R1 R4 RMN Sal
175
-H TO RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,04-121 (1H, m), 1,25-1,46 (2H, m), 1,64-1,88 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,00-2,12 (1H, m), 2,34-2,40 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,13-3,29 (2H, m), 3,42 Clorhidrato (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,29-7,34 (1H, m), 7,41-7,51 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,77-7,82 (3H, m). 9,51 (1H, s a), 9,79 (1H, s a)
178 -H
177 -H
178 -H
TE>
TQ
CH
xi:
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,11 (1H, m), 1,25-1,39 (2H, m). 1,58-1,81 (3H, m), 1,65 (3H, s),
1.75 (3H, s), 1,96-2,10 (1H, m), 2,32-2,37 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,08-3,15 (1H, m), 3,18-3,38 (2H, m), 3,39 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7.291 H, d, J = 5,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1H, s), 7,81 (1H, d, J =
8.5 Hz), 9,46 (1H, s a), 9,75 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO) 8 ppm: 0,92-1,37 (3H, m), 1,27 (3H, s), 1,40-1,60 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,80-1,75 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,60-2,73 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,97 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,00-3,12 (1H, m), 3,13-3,89 (3H, a),
3.76 (3H, s), 6,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,50 (2H, a), 6,94 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 7,28 (1H, d, J =
1.6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,0 H2), 7,36 (1H, d, J =
8.6 Hz)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,97-1,09 (1H, m), 1,23-1,38 (2H, m), 1,62-1,68 (3H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, a), 1,92-2,05 (1H, m), 2,29-2,36 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,94-3,03 (1H, m), 3,11-322 (1H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,50 (1H, s a), 9,78 (1H, s
a________________________________________
Clorhidrato
Fumarato
Clorhidrato
5
Tabla 27
Configuracion absoluta
imagen144
Ejemplo R1 179 -H
180 -CH,
181 -H
182 -H
183 -CH2
R4
imagen145
imagen146
imagen147
______________________RMN_______________________
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,26-2,30 (8H, m), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 261-2,57 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,90-4,30 (2H, m), 4,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,56-7,69 (2H, m), 7,83-8,01 (4H, m), 8,50 (1H, s a), 10,07 (1H, s a), 10,26 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,20-1,36 (1H, m), 1,42-1,76 (4H, m), 1,76 (3H, s), 1,91-1,93 (1H, m), 2,03-218 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,30-2,53 (2H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,06-4,21 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 7,55-7,67 (2H, m), 7,89-8,05 (4H, m), 8,95 (1H, a), 13,17 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,94-1,25 (2H, m), 1,25-1,45 (5H, m), 1,45-1,55 (1H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,11 (2H, m), 3,36-3,51 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50-7,59 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,89-7,96 (1H, m), 8,42-8,48 (1H, m), 8,97-9,24 (1H, a), 9,50-9,80(1H, s a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,21-2,12 (8H, m), 1,77 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,49-2,55 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,64-4,22 (3H, m), 3,94 (3H,a), 7,15-7,24 (2H, m), 7,68-7,85 (3H, m), 8,25 (1H, s a), 10,04 (2H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,20-1,50 (2H, m), 1,63-2,28 (7H, m), 1,70 (3H, a), 1,95 (3H, s), 2,61 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,49-3,85 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,22-4,70 (2H, a), 7,14-7,25 (2H, m), 7,88-7,82 (3H, m), 7,97-8,80 (1H, a), 12,21 (1H, s a)_____________________
Sal
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
184 -H
XXX
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,01-1,48 (6H, m), 1,48-1,85 (7H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,68-3,33 (4H, m), 4,45-5,45 (1H, a), 7,30-7,48 (2H, m), 7,62-7,75 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 5,8, 9,1 Hz), 9,07-9,38 (1H, a), 9,60-9,86 (1H, a).___________________________________
Diclorhidrato
Tabla 28
Configuracion absoluta
imagen148
185 -H
186 -H
XQ
187
-CH2
imagen149
188
x#
189
-CH2
X55
190
imagen150
Diclorhidrato
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,98-1,07 (1H, m),
1,25-1,33 (2H, m), 1,48-1,88 (3H, m), 1,65 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,95-2,12 (1H, m),
2,37-2,42 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 12,7 Hz),
3,20-3,35 (2H, m), 3,32 (1H, d, J = 12,7 Hz), Clorhidrato
7.28 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7,
7.7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,57 (1H, s a), 9,87 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-2,18 (8H, m),
1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,47-2,54 (1H, m),
3.28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,72-4,05 (2H, m),
3,92 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = Diclorhidrato
5.5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,85-7,80 (1H, m), 7,98 (1H, d, J " 8,7 Hz), 8,34 (1H, s a),
10,15 (2H, s a)
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,23-1,76 (5H, m),
1.75 (3H, s), 1,84-2,21 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2,24-2,44 (2H, m), 2,88 (3H, d, J = 4,9 Hz),
3,49 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,06-4,20 (1H, m),
4,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,90-5,01 (1H, m),
7,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,65 (1H, d, J =
5.5 Hz), 7,74-9,30 (2H, a), 7,97-8,10 (1H, m),
13,12 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,26-2,06 (8H, m),
1.75 (3H, s), 205 (3H, s), 248-2,52 (1H, m),
3,23 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,70-4,05 (2H, a),
3,86 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = Diclorhidrato
5.5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,67 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,38 (1H, s a),
10,03 (2H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-1,35 (1H, m),
1.39- 1,53 (1H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,74 (3H, s), 1,84-1,96 (1H, m), 2,02-2,39 (4H, m),
2.08 (3H, 6), 2,84 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,98-4,07 (1H, m), 4,58 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 4,78-4,84 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,90-7,99 (3H, m), 8,7 - 8,0 (1H, a), 13,05 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,48 (6H, m), 1,48-1,80 (7H, m), 1,90-2,07 (1H, m),
2,87-3,16 (3H, m), 3,16-3,32 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,40-7,52 (2H, m),
7,67-7,70 (2H, m), 8,92-9,22 (1H, a),
9.40- 9,70 (1H, a). _____________________
Diclorhidrato
Clorhidrato
5
H
H
imagen151
5
Ejemplo R1 191 -H
192 -H
193 -H
194 -H
195 -H
196 -H
197 -H
R4
imagen152
imagen153
______________________RMN______________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,46 (6H, m), 1,46-1,85 (7H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,80-3,40 (4H, m), 5,50-6,60 (1H, m), 6,75-7,20 (2H, m), 7,20-7,37 (1H, m), 7,37-1,53 (1H, m), 7,99 (1H, s), 9,00-9,50 (1H, a), 9,60-10,05 (1H,
a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,98-1,26 (2H, m),
1.26- 1,51 (5H, m), 1,51-1,61 (1H, m), 1,61-1,76 (5H, ml, 1,99-2,08 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,05-3,32 (3H, m), 3,56-4,12 (1H, a), 7,01 (1H, dd, J = 3,8, 8,5 Hz),
7.08- 7,18 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz). 9,10-9,35 (1H, a), 9,38-9,75 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,98-1,27 (2H, m),
1.27- 1,46 (4H, m), 1,48-1,80 (2H, m), 1,60-1,80 (5H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,05-3,35 (3H, m), 3,45-3,90 (1H, a), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7.08- 7,13 (1H, a), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,98-9,35 (1H, a), 9,35-9,72 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,82-1,05 (2H, m), 1,07 (3H, s), 1,19-1,43 (3H, m), 1,49 (3H, s), 1,56-1,68 (1H, m), 1,68-1,90 (3H, m), 2,35-2,51 (4H, m), 2,51-2,70 (1H, m), 2,78-2,92 (2H, m), 6,83-6,89 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,96-1,25 (2H, m), 1,25-1,60 (6H, m), 1,60-1,79 (5H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,99-3,37 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,52-4,86 (1H, a), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H. d =
8.4 Hz), 6,88-7,09 (1H, a), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,02-9,40 (1H, a), 9,40-9,75 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-1,36 (1H, m), 1,41-1,63 (2H, m), 1,73-2,10 (5H, m), 1,78 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,36-2,69 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,82-4,40 (2H, a), 4,09 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 770-8,76 (2H, a), 9,50-10,65 (2H, a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,03-1,44 (6H, m), 1,51-1,79 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,87 (1H, d, J =
12.4 Hz), 2,94-3,05 (1H, m), 3,10-3,23 (2H, m), 4,64-5,12
(1H, a), 6,88 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, a), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,89 (1H, J = 2,2 Hz). 8,97-9,26 (1H, a), 9,45-9,82 (1H, a).__________
Sal
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Tabla 30
Configuracion absoluta
imagen154
Ejemplo R1 198 -H
R4
imagen155
________________________RMN________________________
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,93-1,80 (35H, m), 1,80-2,05 (1H, a), 2,40-270 (2H, m), 2,81-2,95 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,80 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,00-7,13 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,23-7,34 (1H, m).
Sal
Ejemplo R1 199 -H
200 -H
201 -H
R4
imagen156
HaC^L-CHa
XXv
________________________RMN________________________
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,99-1,50 (5H, m), 1,07 (3H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,58-1,73 (7H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,73-2,79 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 3,2, 0,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,85-1,85 (36H, m), 2,25-2,39 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,76-2,90 (2H, m), 6,54-6,60 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,17-7,32 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 101-1,44 (5H, m), 1,08 (3H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,56-1,83 (7H, m), 2,25-2,33 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,83 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 0,8 Hz)
Sal
5
Tabla 31
Configuracion absoluta
Ha
ch3
Ejemplo R1 R4
RMN
202 -H
203 -H
imagen157
imagen158
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,80-1,18 (5H, m), 1,18-1,46 (3H, m), 1,46-1,66 (4H, m), 1,66-2,05 (3H, m), 2,40-2,70 (2H, m), 2,80-298 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,64-6,72 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 1,6, 6,6 Hz), 7,07-7,20 (3H, m), 8,18-8,35 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,08 (1H, m), 1,07 (3H, s), 1,13-137 (4H, m), 1,43 (3H, s), 1,55-1,73 (4H, m), 2,25-2,33 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 111 Hz), 2,75-2,83 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,1 Hz), 6,48-6,50 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7 30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,11 (1H, s
a)
204
-CH2
imagen159
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,01-130 (3H, m), 109 (3H, B), 122 (3H, s), 1,50-1,76 (4H, m), 1,99-2,15 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,27-2,38 (1H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,91 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,48-6,50 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, s), 8,10 (1H, s a)
205
206
207
-H
imagen160
-H
-CH3
imagen161
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,60-1,40 (8H, m), 1,43 (3H, s), 1,55-1,86 (4H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,75-2,91 (2H, m), 6,48-6,56 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 1,8, 6,4 Hz), 7,13-7,22 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,15-8,48 (1H, a).
RMN 1H (MeOH-d4) 8 ppm: 0,87-1,95 (14H, m), 2,66-3,02 (3H, m), 3,09-3,30 (3H, m), 3,69 (3H, s), 6,43 (1H, s), 6,58 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93-7,20 (3H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,55 (11H, m), 1,63-1,85 (2H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 241 (3H, s a), 2,60-3,00 (4H, m), 3,00-4,80 (5H, m), 6,35-6,52 (1H, a), 6,56 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03-7,15 (1H, m), 7,15-7,30 (2H, m)._______________________________
Punto de Fusion
m
Sal
Hemifumarato
Fumarato
208
209
210
211
212
213
214
215
-CH2
-H
-CH2
-H
-H
-CH,
-H
-H
imagen162
216 -H
imagen163
Punto de
RMN Fusion
__________________________________________________(°C)__
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,89-1,40 (10H, m),
10.40- 10,58 (2H, m), 10,63-10,80 (1H, m), 201-2,27 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,55-2,78 (3H, m), 2,92-3,06 (1H, m), 4,65 (5H, m), 6,35 (1H, d, J = 26 Hz), 6,55 (2H s),
6,90-7,00 (1H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,34 (1H, d, J =
8,6 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,63 (12H, m),
1,63-1,77 (1H, m), 1,82-1,99 (1H, m), 2,60-2,88 (2H, m), 2,91-3,14 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,80-5,30 (2H, a),
6,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,48 (2H, s). 6,85 (1H, d, J =
8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,76-10,00 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,35 (10H, m),
1.40- 1,55 (2H, m), 1,55-1,80 (1H, m), 2,02-2,16 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,55-2,80 (3H, m), 2,90-3,08 (1H, m),
3,15-4,70 (5H, m), 6,32-6,40 (1H, m), 6,56 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz) 7,14 (1H, s), 7,26 (1H. d, J =
3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 84 Hz).
Fumarato
Fumarato
Fumarato
209,8
214,2
Fumarato
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,16 (1H, m), 1,09 (3H, s), 1,19-1,39 (4H, m), 1,44 (3H, s), 1,52-1,62 (2H, m),
I, 69-1,82 (2H, m), 2,27-2,35 (1H, m), 268 (1H, d, J =
II, 1 Hz), 275-285 (1H, m), 281 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,8,1,9 Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 8,01 (1H, s), 9,54-10,80 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,99-1,30 (4H, m), 1,10 (3H, a), 1,22 (3H, s), 1,41-1,67 (2H, a), 1,70-1,80 (1H, m), 1,98-2,16 (1H, m), 226 (3H, a), 220-2,37 (1H, m), 257-2,64 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,89 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,85 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 8,01 (1H, P)

RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,51 (7H, m),
1,51-1,85 (6H, m), 1,92-2,20 (1H, s a), 2,60-3,70 (4H, m), 4,04 (3H, s), 6,85-7,90 (3H, m), 7,90-8,18 (1H, s a), 8,75-10,40 (3H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,40 (6H, m),

1,40-1,65 (6H, m), 1,85-1,80 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 265-2,80 (2H, m), 255-3,00 (1H, m), 3,00-3,21 (1H, m), 3,98-4,55 (1H, a), 6,00 (2H, B), 655-P.65 (1H, m),
6,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,88 (1H, d, J = 8,2 Hz),
8,85-8,95 (1H, a), 9,22-9,52 (1H, a).
RMN 1H (DMSO) 8 ppm: 1,04-1,46 (4H, m), 1,35 (3H, a), 1,50-1,75 (4H, m), 1,59 (3H, s), 1,94-1,99 (1H, m), 282-292 (1H, m), 297 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,07 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,13-3,28 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 8,5,1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,85-9,05 (1H, a), 9,41 (1H, s), 9,48-9,58 (1H,
a_____________________________________________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
imagen164
5
Ejemplo R1
217 -H
218 -H
219 -H
220 -H
221 -H
R4
RMN
imagen165
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,44 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,61 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 7,48-7,58 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,98-8,62 (1H, a), 9,14-9,37 (1H, a), 9,65-9,88 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,87-1,03 (1H, m), 1,09 (3H, m), 1,15-1,46 (4H, m). 1,46-1,65 (5H, m), 1,65-1,88 (2H, m), 2,47-2,60 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,76 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,90-3,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7.40 (1H, dd, J = 4,2, 8,5 Hz), 7,65-7,72 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 1,7, 4,2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 5ppm: 0,93-1,12 (5H, m), 1,22-1,48 (3H, m), 1,55 - 1,70 (4H, m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,55- 2,65 (1H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,49-7,56 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m), 8,05-8,10 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 8,4 Hz). 8,84 (1H, d, J = 4,8 Hz). RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,80-1,17 (5H, m), 1,21-1,50 (6H, m), 1,61-1,88 (4H, m),
2,42-2,50 (1H, m). 2,74 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,31-7,39 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,4. 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,1, 8,3 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,7,4,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,04-1,20 (4H, m), 1,20-1,48 (7H, m), 1,67-1,86 (3H, m), 1,96 (1H, dd, J = 3,0, 13,0), 2,61-2,70 (1H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,07 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 H2), 7,50 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz),
8.41 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,09 (1H, s).________
Punto de fusion _____(°C_____
Sal
Diclorhidrato
imagen166
Ejemplo R1 R5 R° R7 R8
222 -H -H -H -F -H
223 -CH3 -H -H -F -H
224 -H -H -F -F -H
225 -CH3 -H -F -F -H
226 -H -H -Cl -F -H
227 -H -H -CH3 -F -H
228 -H -H -OCH3 -F -H
229 -H -H -F -CH3 -H
230 -CH3 -H -F -CH3 -H
RMN
Sal
Clorhidrato
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,21-1,36 (1H, m), 1,44-1,61
(2H, m), 1,68-2,00 (3H, m), 1,76 (3H, s), 2,09-233 (1H,
m), 2,22 (3H, s), 2,51-2,55 (1H, m), 3,42 (1H, d, J = Diclorhidrato
13,2 Hz), 3,92-4,12 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 13,2 Hz), Diuomid'al°
4,37-4,44 (1H, m), 7,22-7,27 (4H, m), 7,90-8,46 (1H,
a), 9,90-10,18 (1H, m), 10,32-10,60 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,90-1,10 (1H, m), 1,14-1,38 (2H, m), 1,40-1,75 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,69 (3H, s),
1,85-1,95 (1H, m), 2,01-2,23 (2H, m), 2,72 (3H, d, J =
5,0 Hz), 2,75 (1H, d, J = 129 Hz), 2,87-3,06 (1H, m), Diclorhidrato 3,40-3,50 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 12,9 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 12,10 (1H, s a)
RMN 1H (CDCl3)8 ppm: 1,17-1,46 (1H, m), 1,53-1,74 (2H, m), 1,66 (3H, s), 1,79 PH, s), 1,79 (1H, s a),
1,88-2,05 (1H, m), 2,24-2,46 (1H, m), 2,88 (1H, d, J =
125 Hz), 3,10-3,40 (2H, m), 3,43 (1H, d, J = 12,5 Hz),
7,13-7,18 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 9,40-9,75 (1H, a), 9,76-10,08 (1H, a)
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,19-1,41 (3H, m), 1,61 (8H, s a), 1,80-2,02 (1H, m), 2,04-2,24 (2H, m), 2,74 (3H, d,
J = 5,0 Hz), 2,87 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,08-3,20 (1H, Clorhidrato m), 3,62-3,78 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 12,8 Hz),
7,11-7,19 (2H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 12,08 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,13-1,42 (1H, m), 1,47-1,81 (1H, m), 1,65 PH, s), 1,74 (3H, s), 1,88-2,05 (1H, m),
2,32-2,38 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,07-3,16 (1H, m), 3,19-3,29 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,5 Hz),
7,07-7,21 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 6,5,23 Hz), 9,56 (1H, s a), 9,82-9,86 (1H, a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,45 (6H, m),
1,45-1,81 (7H, m), 1,81-2,10 (1H, m), 2,22 (3H, d, J =
I, 5 Hz), 2,78-3,00 (2H, m), 3,00-3,27 (2H, m), Diclorhidrato
4.10- 4,98 (1H, a), 6,96-7,23 (1H, m), 9,00-9,40 (1H, a), 9,58-9,92 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C; 1,00-1,43 (1H, m), 1,49-1,77 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,81 (1H, d,
J = 12,3Hz), 2,84-2,93 (1H, m), 3,04-3,18 (2H, m), n- . ... . 3,83 (3H, s), 4,30-4,57 (1H, a), 6,68-6,74 (1H, m), 6,86 Diclorhidrato (1H, dd, J = 2,5, 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6,
II, 4 Hz), 8,94-9,25 (1H, a), 9,49-9,80 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,21-1,51 (2H, m), 1,62-1,97 (1H, m), 1,72 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,29 pH, s),
2,44-2,49 (1H, m), 3,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,66-3,87 Clorhidrato (2H, m). 3,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,25-7,31 (1H, m),
7,47-7,62 (2H, m), 10,00 (2H, s a)
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,20-1,40 (3H, m), 1,48-1,75 (2H, m), 1,81 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,84-1,93 (1H, m),
2.11- 2,16 (2H, m), 2,26 (3H, d, J = 1,9 Hz), 2,73 (3H, d, J = 5,0 Hz), 290 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,12-3,24 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 12,9 Hz),
7,09-7,21 (3H, m), 12,33 (1H, s a)_________________
Clorhidrato
Clorhidrato
9
R
H
H
H
H
H
H
H
H
H
231 -H -H -F -Cl -H
232 -CH2 -H -F -Cl -H
233 -H -H -F -OCH3 -F
234 -H -H -F -OCH3 -H
235 -H -H -Cl -H -H
238 -CH3 -H -Cl -H -H
237 -H -H -a -CN -H
238 -CH3 -H -Cl -CN -H
239 -H -H -a -CH3 -H
240 -CH3 -H -Cl -CH3 -H
241 -H -H -Cl -OCH3 -H
Clorhidrato
Clorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,01-1,12 (1H, m), 1,20-1,39 (2H, m), 1,56-2,04 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,89 (3H, s),
2,31-2,36 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,04 (1H, m), 3,13-3,24 (1H, m), 3,29 (1H, d, J = 12,4 Hz),
6.81- 7,01 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 8,3 Hz), 9,50 (1H, s a), 9,80 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,13 (1H, m), 1,17-1,40 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,60-1,81 (3H, m),
1,90-1,94 (1H, m), 2,04-2,25 (1H, m), 2,72 (3H, d, J =
4.9 Hz), 2,78 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,92-3,04 (1H, m),
3,46-3,55 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 12,26 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,02-1,34 (3H, m), 1,33 pH, s), 1,51 (3H, s), 1,54-1,73 (4H, m), 1,96-2,01 (1H, m), 2,76-283 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,98 r (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,08-3,18 (1H, m). 3,87 (3H, s),
4,76 (1H, s), 6,86-6,96 (2H, m), 9,01-9,09 (1H, m),
9,70-9,75 (1H, m)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,45 (6H, m),
1.45- 1,80 (7H, m), 1,95-208 (1H, m), 2,70-290 (2H,
m), 2,95-3,23 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,65-5,40 (1H, a), Diclorhidrato 6,88-7,08 (2H, m), 7,08-7 22 (1H, m), 8,90-9,25 (1H, a), 9,55-9,85 (1H, a).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,05-1,13 (1H, m), 1,23-1,35 (2H, m), 1,50-1,78 (3H, m), 1,63 (3H, s), 1,71 (3H, s),
1,92-2,08 (1H, m), 2,31-2,36 (1H, m), 2,78 (1H, d, J =
127 Hz), 3,00-3,09 (1H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,07-7,10 (1H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,23-7,29 (1H, m), 9,50 (1H, s a), 9,79 (1H, s a)
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,18-1,50 (2H, m), 1,60-1,81 (2H, m), 1,71 (3H, s), 1,91-230 (5H, m), 200 (3H, s),
2,80 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13,4 Hz), n- . ... .
3.81- 3,94 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,61-4,70 Diclorhidrato (1H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,97 (1H, s a), 8,13 (1H, s
a), 13,7 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,05-1,20 (1H, m), 1,23-1,44 (2H, m), 1,54-2,10 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s),
2,35-2,40 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,19 (2H, a), 3,34 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,4,
2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,81 (1H, d, J =
8,4 Hz), 9,62 (1H, s a), 9,90 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,01-1,15 (1H, m), 1,23-1,46 (2H, m), 1,50 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,81-1,98 (3H, m),
2.09- 2,27 (1H, m), 2,72 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,87 (1H,
d, J = 13,0 Hz), 2,91-3,03 (1H, m), 3,63 - 3,72 (1H, m), Clorhidrato 3,84 (1H, d, J = 130 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz),
7,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 12,38 (1H, s a)
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,25-204 )7H, m), 1,75 (3H, s), 2,13 (3H, s), 240 pH, s), 2,48-2,53 (1H, m), 3,33 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,88-3,92 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,10-4,17 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, s), 10,03 - 10,07 (1H, m), 10,20-10,30 (1H, m)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,14-1,41 (3H, m), 1,47-1,74 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,89-1,93 (1H, m),
2.10- 2,22 (2H, m), 2,35 (3H, a), 2,72 (3H, d, J =
4.9 Hz), 2,83 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,00-3,15 (1H, m),
3.45- 3,67 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, s), 12,24 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,41 (6H, m),
1,41-1,80 (7H, m), 1,88-2,05 (1H, m), 2,89-2,90 (2H,
m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,05-3,24 (1H, m), 3,83 (3H, s),Diclorhidrato
4,15-5,35 (1H, a), 7,02-7,25 (3H, m), 8,87-9,18 (1H,
a), 9,40-9,72 (1H, a).__________’____________________________
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
242 -H -H -H -Cl -H
243 -CH3 -H -H -Cl -H
244 -H -H -CH3 -Cl -H
245 -H -H -OCH3 -Cl -H
246 -H -H -Cl -Cl -H
247 -CH, -H -Cl -Cl -H
248 -H -H -H -OCH3 -H
249 -H -H -OCH3 -F -H
Clorhidrato
Clorhidrato
Fumarato
’ Diclorhidrato
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,13-1,24 (1H, m), 1,25-1,36 (2H, m), 1,60-1,83 (3H, m), 1,64 (3H, s), 1,74 (3H, s),
1,89-2,02 (1H, m), 2,32-2,37 (1H, m), 2,80 (1H, d, J
12.5 Hz), 3,12-3,16 (1H, m), 3,22-3,29 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 9,52 (1H, s a), 9,81 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,02-1,40 (3H, m), 1,48-1,75 (2H, m), 1,61 (3H, a), 1,83 (3H, a), 1,80-202 (1H, m),
211-2,16 (2H, m), 2,74 (3H, d, J = 5,0 Hz), 288 (1H, d,
J = 129 Hz), 3,10-3,22 (1H, m), 3,86-3,78 (1H, m),
3,93 (1H, d, J = 129 Hz), 7,30-7,38 (4H, m), 12,28 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,79 (13H, m),
1,79-1,95 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,58-3,08 (4H, m),
3,10-4,90 (3H, a), 8,48 (2H, a), 6,89-7,00 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,45 (6H , m),
1,45-1,82 (7H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,78-3,10 (3H, m), 3,10-3,27 (1H, m), 3,85 (3H, a), 4,00-4,55 (1H, a),
6,73 (1H, dd, J = 21, 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 21 Hz),
7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,90-9,19 (1H, a), 9,51-9,85 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,15-1,45 (3H, m), 1,58-1,81 (3H, m), 1,65 (3H, a), 1,75 (3H, a), 1,88-2,04 (1H, m),
2,32-2,38 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,12-3,31 (2H, m), 3,38 (1H, d, J = 126 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,5,
2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42 (1H, d, J =
8.5 Hz), 9,57 (1H, a), 9,82 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,23-1,49 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,69 (3H, a), 1,91 (3H, a), 1,91-2,15 (3H, m),
2,22-2,28 (1H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,23 (1H,
d, J = 13,2 Hz), 3,64-3,76 (1H, m), 4,33 (1H, d, J = Clorhidrato
13,2 Hz), 4,43-4,52 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7.82 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz),
12,88 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,02-1,50 (7H, m),
I, 50-1,82 (6H, m), 1,96-218 (1H, m), 260-3,60 (4H, m), 3,76 (3H, a), 6,85-7,10 (2H, m). 7,10-7,68 (2H, m).
8,60-10,90 (3H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,00-1,43 (6H, m), 1,49-1,77 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,81 (1H, d,
J = 12,3 Hz), 2,84-2,93 (1H, m), 3,04-3,18 (2H, m),
3.83 (3H, a), 4,30-4,57 (1H, a), 6,68-6,74 (1H, m), 6,86 D (1H, dd, J = 25, 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6,
II, 4 Hz), 8,94-9,25 (1H, a), 9,49-9,80 (1H, a).__
Clorhidrato
’ Diclorhidrato
; Diclorhidrato
H
H
H
H
H
H
H
H
Tabla 34
Configuracion absoluta
imagen167
Ejemplo
R' R* RMN Sal
250
-H XO RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,10-1,47 (3H, m), 1,48-2:16 (4H, m), 1,69 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,30-2,54 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,20-3,50 (2H, a), 3,52 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,37-7,52 (2H, m), 7,60-8,00 (4H, m), 9,18-10,05 (2H, a) Clorhidrato
251
252
253
254
-CH2
"CO
"(9
Diclorhidrato
Clorhidrato
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,20-1,35 (1H, m), 1,41-1,55 (1H, m),
1,59-1,82 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,91-2,01 (1H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,30-2,44 (2H, m), 2,85 (3H, d, J =
4,8 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,07-4,19 (1H, m), 4,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,92-5,01 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m),
7,89-8,04 (4H, m), 8,87 (1H, a), 13,11 (1H, s a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,94-1,25 (2H, m), 1,25-1,45 (5H, m), 1,45-1,55 (1H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 1,95-2,10 (1H, m),
2,82 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,11 (2H, m), 3,36-3,51 (1H, m),
7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50-7,59 (3H, m), 7,79 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,89-7,96 (1H, m), 8,42-8,48 (1H, m), 8,97-9,24 (1H, a), 9,50-9,80 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,23-2,17 (8H, m), 1,76 (3H, s), 2,09
(3H, s), 2,48-2,53 (1H, m), 327 (1H, d, J = 1,23 Hz), 3,66-4,18
(3H, m), 3,94 (3H,s), 7,15 (1H, d, J = 24 Hz), 7,23 (1H, dd, J = Diclorhidrato
9,0, 2,4 Hz), 7,74 (1H, s a), 7,79-7,85 (2H, m), 8,24 (1H, s a),
9,87-10,19 (2H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,20-2,05 (8H, m), 1,73 (3H, s), 2,00
(3H, s), 2,44-2,4B (1H, m), 3,15 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,55-3,88
(3H, a), 7,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,49-7,69 (1H, m), 7,55 (1H, d, Diclorhidrato
J = 5,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1H, s a), 9,94 (2H, s
_a)_________________________________________________________________
TO*
ch3
-H
"03
H
H
Tabla 35
Ejemplo "R1 255 -H
256 -H
257 -H
258 -H
259 -H
260 -H
Configuracion absoluta
imagen168
R4
imagen169
imagen170
imagen171
_______________________RMN_______________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,82 (13H, m), 1,97-2,12 (1H, m), 2,80-3,35 (4H, m), 6,07-6,72 (1H, a), 6,72-7,20 (2H, m), 7,23-7,35 (1H, m), 7,35-7,53 (1H, m), 7,99 (1H, s a), 9,00-9,50 (1H, s a), 9,55-10,10 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,96-1,26 (2H, m),
1.26- 1,51 (5H, m), 1,51-1,61 (1H, m), 1,61-1,78 (5H, m),
1,99-2,08 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,05-3,32 (3H, m), 3,58-4,12 (1H, a), 7,01 (1H, dd, J = 3,8, 8,5 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10-9,35 (1H, a), 9,38 -9,75 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,98-1,27 (2H, m),
1.27- 1,46 (4H, m), 1,46-1,60 (2H, m), 1,60-1,60 (5H, m),
1.96- 2,10 (1H, m), 284 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,05-3,35 (3H, m), 3,45-3,90 (1H, a), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06-7,13 (1H, a), 7,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,98-9,35 (1H, a), 9,35-9,72 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,82-1,05 (2H, m), 1,07 (3H, s), 1,19-1,43 (3H, m), 1,49 (3H, s), 1,56-1,68 (1H, m), 1,68-1,90 (3H, m), 2,35-2,51 (4H, m), 2,51-2,70 (1H, m), 2,78-2,92 (2H, m), 6,83-6,89 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,96-1,25 (2H, m), 1,25-1,60 (8H, m), 1,60-1,79 (5H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,99-3,37 (3H, m), 3,93 (3H, a), 4,52-4,86 (1H, a), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, =
8.4 Hz), 6,98-7,09 (1H, a), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,02-9,40 (1H, a), 9,40-9,75 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,03-1,44 (6H, m), 1,51-1,79 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,87 (1H, d, J =
12.4 Hz), 2,94-3,05 (1H, m), 3,10-3,23 (2H, m), 4,64-5,12 (1H, a), 6,68 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, a), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1H, J = 2,2 Hz),
8.97- 9,26 (1H, a), 9,45-9,82 (1H, a)._________________
Sal
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
imagen172
5
Ejemplo R1
261 -H
262 -H
263 -H
264 -H
265 -H
266 -H
R4
imagen173
imagen174
imagen175
RMN
Punto de „ .
Fusion (°C) Sal
209,8-214,2 Fumarato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,44 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 1,96-208 (1H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,61 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 7,48-7,58 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,98-8,62 (1H, a), 9,14-9,37 (1H, a), 9,65-9,88 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,87-1,03 (1H, m), 1,09 (3H, m), 1,15-1,46 (4H, m], 1,46-1,65 (5H, m), 1,65-1,88 (2H, m), 2,47-2,60 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,76 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,90-3,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 4,2, 8,5 Hz), 7,65-7,72 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 85 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 1,7, 4,2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,93-1,12 (5H, m), 1,22-1,48 (3H, m), 1,55-1,70 (4H, m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,55-2,65 (1H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,49-7,56 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m), 8,05-8,10 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 8,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 4,8 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,80-1,17 (5H, m), 1,21-1,50 (6H, m), 1,81-1,88 (4H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,31-7,39 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,1, 83 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,7, 4,2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,04-1,20 (4H, m). 1,20-1,48 (7H, m), 1,67-1,86 (3H, m), 1,86 (1H, dd, J = 3,0,13,0), 2,61-2,70 (1H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,07 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,09 (1H, s)______________
Tabla 37
Ejemplo R1 R5 R6
267 -H -H -H
Configuracion absoluta
imagen176
"r8 R9-
RMN
Sal
-H -H
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,99-1,44 (6H, m), 1,44-1,80 (7H, m), 1,93-2,10 (1H, m), 2,75-2,98 (2H, m), 2,99-3,28 (2H, m), 5,08-6,80 (1H, a), 7,10-7,33 (4H, m), 8,98-9,42 (1H, b), 9,58-9,94 (1H, a)._____________
Diclorhidrato
R
F
268 -H -H -OCH3 -F -H
269 -H -H -Cl -CN -H
270 -H -H -H -Cl -H
271 -H -H -OCH, -Cl -H
272 -H -H -Cl -Cl -H
273 -CH3 -H -Cl -Cl -H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm a 80 °C: 1,00-1,43 (6H, m). 1,49-1,77 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,84-2,93 (1H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,83 -H (3H, s), 4,30-4,57 (1H, a), 6,88-6,74 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 2,5, 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,8,11,4 Hz), 8,94-9,25 (1H, a), 9,49-9,80 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,02-1,17 (1H, m), 1,25-1,44 (2H, m), 1,62-2,05 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), H 2,35-241 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,20 (2H, a), 3,35 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz). 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,61 (1H, s a), 9,89 (1H, a)
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,95-1,45 (6H, m).
1.45- 1,80 (7H, m), 1,88-2,06 (1H, m), 2,70-3,05 (3H, -H m), 3,08-3,28 (1H, m), 3,50-3,94 (1H, a), 7,13 (2H, d, J
= 8,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,66-9,20 (1H, a),
9.20- 9,80 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,00-1,45 (6H, m),
1.45- 1,83 (7H, m), 1,90-208 (1H, m), 2,70-287 (1H, m), 2,87-3,08 (2H, m), 3,08-3,28 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,72
-H (1H, dd, J = 22 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 22 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,73-9,10 (1H, a), 9,34 - 9,70 (1H,
a).
RMN 1H (CDCB) 6 ppm: 0,98-1,14 (1H, m), 1,26-1,39 (2H, m), 1,55-1,78 (3H, m), 1,62 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,92-2,05 (1H, m), 2,30-2,35 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = -H 12,5 Hz), 2,95-3,03 (1H, m), 3,11-3,23 (1H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5,2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,49 (1H, a), 9,79 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,23-1,49 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,69 (3H, s), 1,87-2,15 (3H, m), 1,91 (3H, s),
2.21- 2,28 (1H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,22 (1H, d, -H J = 13,2 Hz), 3,63-3,75 (1H, m), 4,32 (1H, d, J =
13,2 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,7,20 Hz), 8,14 (1H, d, J = 20 Hz), 12,71 (1H, s a)__________________________________
Diclorhidrato
Clorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
5
Tabla 38
Configuracion absoluta
imagen177
Ejemplo R1 H2
274 "c'Qj
275 -H
276 -H
R2,R3
-H, -H
-H,-H
-(CH2)3-
R4
XX
XX
________________________RMN_____________________________Sal
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,25-1,7 (5H, m), 1,75-1,9 (1H, m),
2.05- 2,2 (2H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 28-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (1H,
m), 2,92 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,0-3,15 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, -
m), 4,20 (1H, d, J = 13,1 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m),
7.2- 7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (4H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,2-14 (2H, m), 1,4-15 (1H, m),
1.5- 1,95 (4H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,95-3,2 (2H, m), 3,25-3,4
(1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 6,48 (1H, a), 8,80 Diclorhidrato (1H, dd J = 7,2, 7,2 Hz), 59-7,0 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 9,22 (1H, a), 9,87 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,25-1,4 (2H, m), 1,4-2,35 (10H, m), 2,3-2,6(2H, m), 3,04 (1H, d, J = 13,3Hz), 3,35-3,5(1H, m),
3,67 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,7-4,3 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), Diclorhidrato
7.2- 7,3 (2H, m), 8,95-9,2 (1H, m), 10,1-10,3 (1H, m).
277
278
-H
-H
I RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,05-1,35 (3H, m), 135-1,45 (1H, m),
■ 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,9 (5H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,0-2,1 YY^ (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,25-3,35
(1H, m), 3,39 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,7-38 (1H, m), 3,89 (3H, s), -
7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, dd,
J = 2,6, 8,8 Hz), 7,25-7,3 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,4-2,15 (10H, m), 2,35-2,6 (2H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,4-3,55 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 13,1Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05-4,4 (1H, n- . ... . m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,41 Dlclomidrato (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J =
8,9 Hz), 8,9-9,1 (1H, m), 11-125 (1H, m)._____________________________
imagen178
5
Tabla 39
Configuracion absoluta
imagen179
Ejemplo R1 R2, R3 R4
279
•^o -h'-h
280 -H -H,-H
281 -H -(CH2)3-
282 -H
imagen180
imagen181
imagen182
283 -H -(CH2)3-
RMN
Punto de fusion (°C)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,25-1,5 (4H, m), 1,55-1,7 (1H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 13,2 Hz). 3,0-3,15 (2H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 13,1 Hz), 8,7-8,8 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 7,3-7,4 (4H, m).
Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,4 (2H, m),
1.4- 15 (1H, m), 1,5-1,95 (4H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,25-3,4 (1H, m),
3.4- 3,6 (2H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 5,65 (1H, a), 6,79 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 6,9-7,0 (2H, m),
7.2- 7,3 (2H, m), 9,16 (1H, a), 9,81 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,4 (2H, m),
1.4- 2,15 (10H, m), 2,3-2,6 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 125 Hz). 3,35-3,5 (1H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 3,9- 4,0 (1H, m), 6,95-7,05 (2H, m),
7.2- 7,3 (2H, m), 8,9- 9,15 (1H, m), 10,05-12,5 (1H, m).
RMN 1H (CDCI3 ) 8 ppm: 1,05-1,35 (3H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,9 (5H, m), 1,9-20 (1H, m), 2,0-21 (1H, m),
2.2- 2,3 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,25-3,35 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,7-38 (1H, m), 3,89 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 26, 6,8 Hz), 7,25-7,3 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,42,15 (10H, m), 2,42,6 (2H, m), 3,15 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,4-3,55 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,95-4,1 (1H, m), 4,2-4,6 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,9-9,1 (1H, m), 10,1-10,3 (1H, m).____________________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
imagen183
Ejemplo "r1 284 -H
285 -H
286 -H
287 -H
288 -CH3
289 -H
290 -H
291 -H
292 -H
293 -H
294 -H
R2
-H
-H
-H
-H
-H
-C2H5
-H
-C2H5
-H
-C2H5
R3
-CH3
-CH3
-CH3
-C2H5
-C2H5
-C2H5
-C2H5
-C2H5
-C2H5
-C2H5
R4 RMN
imagen184
Sal
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
-C2H5 -C2H5
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,87-2,38 (11H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,49-2,73 (1H, m), 2,73-3,11 (1H, m), 3,31-3,42 (1H, m), 3,52-4,26 (3H, m), 6,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,54-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79-8,30 (1H, a), 8,94-9,51 (1H, a), 9,75-10,34 (1H, a) _______________________
Diclorhidrato
295 -H -H -C2H5
296 -H -H -C2H7
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1.25- 1,43 (2H, m), 1,54-2,05 (6H, m), 2,15-234 (1H, m), 2,50-2,64 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,84-4,04 (1H, m), 4,10-4,46 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, s),
9.25- 9,53 (1H, a), 10,75-11,16 (1H, a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,6 (3H, m), 1,6-1,9 (6H, m), 2,05-215 (1H, m), 28-2,9 (1H, m), 3,25 (1H, a), 3,5-3,6 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 8,95-7,05 (2H, m), 7,2-73 (2H, m), 8,35 -8,6 (1H, m), 9,3-9,5 (1H, m).______________
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 41
Configuracion relativa
imagen185
297
298
299
300
imagen186
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,08 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,04-1,35 (4H, m), 1,53-1,80 (3H, m), 2,18-2,33 (2H, m), 2,60-2,76 (2H, m), 2,80-3,01 (3H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,89-3,85 (2H, m), 7,29-7,48 (3H, m), 7,52 - 7,53 (1H, m), 7,73-7,80 (3H, m)
RMN 1H (CDCI3)S ppm: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,04-1,37 (5H, m), 1,81-1,75 (2H, m), 1,79-1,84 (2H, m). 2,15-2,20 (1H, m), 2,32-2,40 (1H, m), 2,58-268 (1H, m), 2,71-290 (3H, m), 2,97-3,14 (2H, m), 3,19-3,26 (1H, m), 3,64-3,79 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz) RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,07 (8H, s), 0,81-1,90 (3H, m), 0,90 (9H, s), 1,55-1,78 (4H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,57-2,67 (1H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,85-2,97 (4H, m).
3,66-3,81 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,6,2,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz)

RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,25-1,53 (2H, m), 1,61-1,70 (1H, m), 1,74-1,80 (2H, m), 1,89-2,04 (2H, m), 2,38-2,43 (1H, m),

3,08-3,16 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m),

3,88-3,94 (1H, m), 4,06-4,14 (3H, m), 4,35-4,43 (2H, m),
4,61-4,78 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s a), 12,52 (1H, s a)_______________________
Clorhidrato
Tabla 42
Configuracion relativa
imagen187
Ejemplo R
301
302
303
RMN
Sal
imagen188
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,25-1,50 (2H, m), 1,60-2,05 (5H, m), 2,35-2,70
(1H, m), 2,81-5,38 (6H, a), 7,32-8,88 (7H, a), 9,47-10,31 (1H, a), 10,55-11,77 Clorhidrato
(0,45H, a), 13,51-14,36 (0,55H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,25-1,51 (2H, m), 1,63-2,09 (5H, m), 250-256 (1H, m), 3,56-391 (2H, m), 3,91-5,16 (4H, a), 7,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55-8,76 (3H, a), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,46-10,11 (1H, a), 10,94-11,83 (1H, a),
13,61-14,25 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3)8 ppm: 1,24-1,49 (2H, a), 1,51-2,00 (5H, m), 2,33-254 (1H, m), 3,30-3,79 (5H, m), 3,81-4,15 (1H, a), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, s), 10,01 (1H, s a), 10,14-10,56 (1H, a)
XX)
XX
Diclorhidrato
Clorhidrato
H
5
imagen189
Ejemplo R1 R2,R3
RMN
Sal
304 -H -(CH2)3-
305 -H -(CH2)4-
306 - -CH3 -(CH2)4-
307 H -(CH2)4-
Xla
xo
xo
XQ
308 H -(CH2)4-
309 H -(CH2)4-
310 H -(CH2)4-
311 H -(CH2)5-
312 H -(CH2)5-
313 H -(CH2)5-
xo
x£
x£
xo
xo
ch3
xc
Diclorhidrato
Clorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,4-21 (40H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,2 Hz),
3,35-3,45 (1H, m), 3,66 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,35 (1H, a), 6,95-7,05 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m),
8,9-9,1 (1H, m), 10,0-10,15 (1H, m).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,20-1,58 (2H, m), 1,60-2,17 (10H, m), 2,29-2,37 (1H, m), 2,46-267 (2H, m), 2,96-3,29 (1H, a), 3,33 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,60-3,98 (1H, a),
3,98-4,41 (2H, a), 7,56-7,60 (2H, m), 7,80-7,98 (4H, m),
8,11-8,71 (1H, a), 9,63-10,08 (1H, a), 10,13-10,87 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,20-1,33 (1H, m), 1,40-2,08 (12H, m), 2,24-2,44 (2H, m), 2,58-2,69 (1H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,56-3,83 (1H, m),
3,87-4,14 (1H, m), 4,08 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,74-4,98 (1H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,88-6,03 (4H, m), 8,42-9,20 (1H, a), 13,33 (1H, s a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-1,35 (1H, m). 1,41-2,17 (12H, m), 2,30-2,38 (1H, m), 2,51-2,67 (2H, m), 3,00-3,32 (1H, a), 3,36 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,65-4,47 (3H, a), 7,43 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,66-7,96 (1H, a), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,12-8,19 (1H, a), 9,65-10,02 (1H, a), 10,29-10,83 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 120-1,36 (1H, m), 1,41-2,21 (12H, m), 2,23-2,37 (1H, m), 2,49-2,50 (1H, m), 2,61-2,67 (1H, m),
3,07-3,30 (1H, a), 3,36 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,68-3,97 (1H, a), 3,98-4,32 (2H, a), 7,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,59 (1H, d, J =
5.5 Hz), 7,67-7,90 (1H, a), 7,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11-8,93 (1H, a), 9,56-10,03 (1H, a), 10,20-10,81 (1H, a)'
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,91-1,13 (1H, m), 1,23-1,38 (2H, m), 1,46-2,12 (10H, m), 2,33-2,48 (3H, m), 2,76 (1H, d, J =
12.5 Hz), 2,94-3,12 (2H, m), 3,32 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,03 Clorhidrato (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 9,75 (2H, s a)
RMN 1H (DMSO) 8 ppm: 0,96-2,27 (16H, m), 2,97-3,59 (4H,
m), 7,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = Clorhidrato
8,7 Hz), 8,93-9,28 (1H, a), 9,32-9,67 (1H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-2,19 (16H, m), 2,30-2,35 (1H, m), 2,47-252 (1H, m). 3,04 (1H, a), 3,44-3,67 (3H, m),
7,47-7,61 (3H, m), 7,83-7,89 (4H, m), 9,64 (2H, a)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,89-1,01 (1H, m), 1,08-1,70 (15H, m), 1,86-1,90 (1H, m), 2,42-2,47 (1H, m), 2,64-2,73 (1H, m),
2,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,00-3,08 (1H, m), 3,15 (1H, d, J =
12,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,47-4,70 (3H, a), 6,36 (1H, d, J = Fumarato 3,0 Hz), 6,49 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,36 (1H, d, J =
8,6 Hz)
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,08 (1H, m), 1,23-1,45 (6H, m), 1,06-2,13 (8H, m), 2,20-2,25 (1H, m), 2,35-2,40 (1H, m),
2,62-2,67 (1H, m), 3,03-3,31 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,5, Clorhidrato 2,4 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz),
9,49 (2H, s a)___________________'_______________________________
Clorhidrato
4
R
imagen190
314
imagen191
315 -H
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,9-1,1 (1H, m), 1,15-1,4 (3H, m), 1,55-1,7 (2H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,25-2,45 (2H, m), 2,55-2,7 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,18 -
(1H, d, J = 13,4 Hz), 7,05-7,1 (2H, m), 7,2-7,35 (7H, m).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,9-1,4 (4H, m), 1,5-1,65 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 232 (3H, s), 2,45-26 (2H, m), 28-29 (1H, m), -
2,9-3,1 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 72-7,3 (2H, m).
5 Tabla 45
Configuracion absoluta
imagen192
Ejemplo
318
317
318
"R1 RMN
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95 - 1,1 (1H, m), 1,15-1,46 (3H, m), 1,8-17 (2H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,1 - 2,25 (1H, m), 2,25 - 2,45 (2H, m), 2,55-2,7 (1H, m). 2,7-28 (1H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,18 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,0-7,1 (2H, m),
7.2- 7,35 (7H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,05 (1H, m), 1,1-14 (2H, m), H 1,4-1,85 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,8-2,05 (1H, m), 28-3,0 (2H, m), 30-3,2 (3H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,46 (2H, m),
9.2- 8,7 (2H, m),
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,9 -1,4(4H, m), 1,5-1,65 (2H, m), 1,7-18 -CH3 (2H, m), 2,05 - 2,2 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,45-2,6 (2H, m), 2,5 - 2,9
_________(1H, m), 2,9 -3,1 (2H, m), 7,0-7,15 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m)._______
Sal
Clorhidrato
10
Tabla 46
Configuracion relativa
imagen193
319*
320*
"CO
T2?
1,67-2,00 (4H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,30-2,43 (1H, m),
3,39-3,48 (1H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 3,88-3,96 (1H, m),
3,09-4,08 (1H, m). 6,05 - 6,75 (1H, a), 7,10 (1H, s), 7,20-7,2S Diclorhidrato (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 8,22-8,35 (1H, a), 9,38-9,45 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,37-1,55 (5H, m),
1,58-1,70 (4H, m), 1,71-2,00 (4H, m), 2,19-2,40 (3H, m),
3,35-3,50 (1H, m), 3,52-3,68 (1H, m), 3,84-3,97 (2H, m), n- . ... .
5,55- 5,88 (1H, a), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, Diclorhidrato J = 5,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,4 Hz),
7,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,07-8,40 (1H, a), 9,28-9,57 (1H, a).______________
321*
322
'CC
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,32 (3H, a), 1,45-1,61 (6H, m), 1,65-1,89 (4H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 3,27-3,36 (1H, m), 3,48 - 3,55 (1H, m), 3,79-3,90 (2H, m), 5,08 - 6,50 (1H, a), 5,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,19-8,35 (1H, a), 9,25 - 9,44 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,32 (3H, s), 1,48- 1,63 (8H, m), 1,65 - 1,80 (4H, m), 2,07 - 2,25 (2H, m), 2,38 - 2,33 (1H, m), 3,27 - 3,35 (1H, m), 3,48 - 3,59 (1H, m), 3,75 - 3,88 (1H, m), 3,88 - 3,95 (1H, m), 5,30-6,75 (1H, a), 6,83 (1H, d, J = 3,0, 9,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,25 -8,40 (1H, a), 9,22-9,45 (1H, a).____________________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 47
Configuracion relativa
imagen194
Ejemplo
RMN
Sal
323*
324*
325*
326*
'CO
XQ
'O0l
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,39 (3H, m), 1,43-1,65 (7H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,60-3,79 (4H, m), 5,40-8,15 (1H, a), 6,90 (1H, s), 7,09-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,60-8,80 (1H, a), 8,60-9,00 (1H,
a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,38-1,54 (10H, m), 1,69-2,02 (5H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 3,55-3,85 (4H, m), 4,97-5,80 (1H, a), 6,94-7,10 (1H, a), 7,16-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,9 Hz), 675-6,92 (1H, a), 8,92-9,30 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33-1,52 (10H, m), 1,64-1,82 (4R m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 4,45-5,20 (1H, a), 6,66 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,55-8,70 (1H, a), 6,75-6,92 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33-1,59 (10H, m), 1,61-1,90 (5H, m), 2,33-2,45 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 356-3,71 (2H, m), 5,05-6,00 (1H, a), 685 (1H, dd, J = 28, 8,1 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2,8 Hz). 7,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,70-8,69 (1H, a), 9,00-9,15 (1H. a).
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 48
10
327*
XD
Configuracion absoluta
imagen195
1,67-2,00 (4H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,30-2,43 (1H, m), 3,39-3,48 (1H, m). 3,82-3,72 (1H, m), 3,88 - 3,98 (1H, m), 3,09-4,08 (1H, m), 8,05-8,75 (1H, a), 7,10 (1H, s), 7,20-7,25 (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,66-7,80 (3H, m), 8,22-8,35 (1H, a), 9,30-9,45 (1H, a).__________________
Diclorhidrato
5
4
R
328*
329*
330*
XQ
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,37-1,55 (5H, m), 1,55-1,70 (4H, m), 1,71-200 (4H, m), 219-2,40 (3H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 3,52-3,66 (1H, m), 3,84-3,87 (2H, m), 5,53-5,86 (1H, a), 7,06 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,28 (1H, d,
J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,07-6,40 (1H, a), 9,20-9,57 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33-1,62 (10H, m), 1,64-1,82 (4H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 3,54-3,70 (1H, m), 4,45 - 5,20 (1H, a), 8,66 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,55 - 8,70 (1H, a), 8,75 - 8,92 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm; 1,32 (3H, 6), 1,40-1,63 (6H, m), 1,83-1,90 (4H, m), 2,07-2,25 (2H, m), 2,30-2,33 (1H, m), 3,27-3,38 (1H, m), 3,48-3,59 (1H, m), 3,75-3,88 (1H, m), 3,85 - 3,95 (1H, m), 5,30-6,75 (1H, a), 6,63 (1H, d, J = 3,0,
9.1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1R d, J = 9,1 Hz), 8,25
■ 8,40 (1H, a), 9,22-9,45 (1H, a).________________________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 49
5
Configuracion absoluta
imagen196
Ejemplo
R*
RMN
Sal
331*
332*
333*
334*
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,35 (3H, s), 1,45-1,87 (6H, m), 1,67-2,00 (4H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,30-2,43 (1H, m), 3,39-3,48 (1H, m),
3,62-3,72 (1H, m), 3,83-3,86 (1H, m), 3,08-4,08 (1H, m), 6,05 - 6,75 Diclorhidrato (1H, a), 7,10 (1H, s), 7,20-7,25 (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,66-7,80 (3H, m). 8,22-8,35 (1H, a), 9,30-9,45 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C:1,37-1,55 (5H, m), 1,55-1,70 (4H,
m), 1,71-2,00 (4H, m), 2,19-2,40 (3H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 3,52-3,68
(1H, 01), 3,84-3,97 (2H, m), 5,53-5,88 (1H, a), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, Diclorhidrato
8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, 4 J = 24 Hz), 7,60 (1H, d, J
= 5,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,07-8,40 (1H, a), 9,20-9,57 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.331,52 (10H, m), 1,84-1,82 (4H, m),
1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 4,45-5,20 (1H, a), 8,88 (2H, d, J = 9,0 Hz),7,19 (2H, d J =
9,0 Hz), 8,55-8,70 (1H, a), 875-8,92 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,32 (3H, s), 1,40-1,63 (8H, m), 1,63-1,90 (4H, m), 2,07-2,25 (2H, m), 2,30-2,33 (1H, m), 3,27-3,38 (1H, m),
3,48-3,59 (1H, m), 3,78-3,88 (1H, m), 3,86-3,95 (1H, m), 5,30-6,75 Diclorhidrato
(1H, a), 8,83 (1H, d, J = 3,0, 9,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 8,23-8,40 (1H, a), 9,22-9,45 (1H, a).____________________________
imagen197
X£
Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 50
10
Configuracion absoluta
imagen198
Ejemplo
R4
imagen199
___________________________RMN________________________________Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,39 (3H, s), 1,43-1,85 (7H, m),
1,71-1,90 (4H, m), 1,93-208 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,80 - 3,79
(4H, m), 5,40-6,15 (1H, a), 6,90 (1H, a), 7,09-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 Diclorhidrato
(1H, m), 7,85-7,72 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,60-8,80 (1H, a),
8,80-9,00 (1H, a).________________________________________________________
5
10
338*
337*
338*
'CQ
XX
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 138-1,54 (10H, m), 1,89-2,02 (5H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 3,55-3,85 (4H, m), 4,97-5,80 (1H, a), 6,84 -7,10 (1H, a), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,78 (1H, d,
J = 8,9 Hz), 8,75-8,92 (1H, a), 8,92-9,30 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33-1,52 (10H, m), 1,84-1,82 (4H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 4,45-5,20 (1H, a), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz). 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,55 - 6,70 (1H, a), 8,75- 8,92 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33-1,59 (10H, m), 1,81-1,90 (5H, m), 2,33-2,45 (1H, m), 3,45-3,56 (2H, m), 3,58 - 3,71 (2H, m), 6,05 - 6,00 (1H, a), 6,65 (1H, dd, J = 2,8, 9,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,70-8,89 (1H, a), 9,00-9,15 (1H, a).___________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 51
Configuracion absoluta
imagen200
Ejemplo
RMN
Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,39 (3H, a), 1,43-1,65 (7H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,85 - 3,78 (4H, m),
6,40-6,15 (1H, a), 6,80 (1H, a), 7,09-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), Diclorhidrato 7,65-7,72 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,60-8,80 (1H, a), 8,80-9,00 (1H, a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,38-1,54 (10H, m), 1,69-2,02 (5H,
m), 241-2,50 (1H, m), 3,55-3,85 (4H, m), 4,97-5,80 (1H, a), 6,94-7,10
(1H, a), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = Diclorhidrato
8,9 Hz), 8,75 - 8,92 (1H, a), 8,92 - 9,30 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33-1,52 (10H, m), 1,84-1,82 (4H, m),
1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 254-3,70 (2H,
m). 4,45-5,20 (1H, a), 8,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), Diclorhidrato
8,55-8,70 (1H, a), 8,75-8,92 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33-1,59 (10H, m), 1,61-1,90 (1H, m). 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 3,58-3,71 (2H, m), 5,05-6,00 (1H, a),
6,85 (1H, dd, J = 2,8, 8,1 Hz), 8,78 (1K, d, J = 28 Hz), 7,34 (1H, d, J 0,1 Hz), 8 70-8,89 (1H, a), 9,00-8,15 (1H, a)._____________________
339*
340*
341*
342*
XO
XX
XX
’ Diclorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 52
Configuracion relativa
________
Ejemplo
343*
344*
345*
'O?
RMN
Sal
imagen201
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10-1,82 (14H, m), 2,23-2,44 (2H,
m), 294 (1H, d, J = 13,3), 3,51 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,76-3,94 (1H,
m), 4,10-4,22 (1H, m), 5,80-6,30 (1H, a), 7,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), Diclorhidrato
7,22-7,31 (1H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 7,66-7,85 (3H, m), 8,85 -
8,92 (1H, a), 9,85-9,08 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm; 1,15-1,38 (3H, m), 1,38- 1,65 (8H, m), 1,65-1,92 (3H, m), 2,15 - 2,40 (2H, m), 289 (1H, d, J =
13,3Hz), 2,37 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,77-3,95 (1H, m), 4,05-4,14 . ... .
(1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 6,9 Hz), 7,26-7,38 (2H, m), 7,66 Diclorhidrato (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,44-6,74 (1H, a),
9,65-9,90 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,95 (14H, m), 2,15-2,45 (2H, m), 2,82 (1H, d, J = 13,5), 3,40 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,75 - 3,89 (1H, m). 2,85 - 4,07 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,28 (2H, d,
J = 9,0 Hz), 8,54-8,88 (1H, a), 9,85 - 9,99 (1H, a)._____________
Clorhidrato
4
R
4
R
Ejemplo
R* RMN Sal
348*
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,90 (14H, m), 2,19-2,45 (2H, m), 2,83 (1H, d, J = 126 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,68-3,88 (1H, a), 3,84-4,07 (1H, a), 6,92 (1H, dd, J = 28,9,0 Hz), 7,14 (1H, Clorhidrato
d, J = 2,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 90 Hz), 8,55-8,88 (1H, a), 9,62-9,98 (1H, a).
* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Tabla 53
Configuracion relativa
imagen202
Ejemplo
R*
RMN
Sal
347*
348*
349*
360*
imagen203
XX
'OZ
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,37 (3H, a), 1,42-1,88 (12H, m), 210-2,25 (1H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,28-3,83 (3H, m), 3,92-4,48 (1H, a), 7,28-7,51 (4H, m), 7,78-7,92 (3H, 1N), 885-9,15 (1H, a), 9,50-9,70 (1H,
a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00 (3H, s), 1,20-1,70 (13H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 7,05 (1H, dd, J = 21, 8,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 87 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (3H, s), 1,37-1,81 (12H, m), 2,07-2,22 (1H, m), 3,00 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,21-3,50 (3H, m), 3,88-4,20 (1H, a), 8,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 - 9,00 (1H, a), 9,33 - 9,65 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,50-1,80 (9H, m), 2,07-2,28 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,32-3,66 (3H, m). 6,88 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,70-8,92 (1H, a), 9,35- 9,58 (1H, a).______________________________
Diclorhidrato
Diclorhidrato
Clorhidrato
Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
5
10
Tabla 54
Configuracion relativa
imagen204
Ejemplo
R5 R6 R7 R8 R9 EM(M+1)
351
-H -H -H -H -H 245
352
-H -H -CH3 -H -H 259
353
-H -CH3 -H -H -H 259
354
-H -F -H -H -H 263
355
-H -H -CN -H -H 270
356
-H -CH3 -CH3 -H -H 273
357
-H -C2H5 -H -H -H 273
358
-H -CH3 -H -CH3 -H 273
359
-H -H -C2H5 -H -H 273
360
-H -OCH3 -H -H -H 275
381
-H -F -H -F -H 281
362
-H -CH3 -CN -H -H 284
363
-H -H -(CH2)2CH3 -H -H 287
364
-H -CH(CH3)2 -H -H -H 287
365
-H -H -CH(CH3)2 -H -H 287
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
-H
-F
-H
-CN
-H
-N(CH3)2
-H
-H
-H
-OC2H5
-H
-CH3
-H
-H
-H
-CH3
-H
-H
-H
-SCH3
-OCH3
-H
-H
-F
-H
-F
-H
-H
-H
-CH3
-H
-OCH(CH3)2
-H
-OCH3
-H
-H
-OCH3
-H
-H
-OCH3
-H
-H
-H
-CF3
-H
-H
-Cl
-H
-H
-Cl
-H
-CF3
-CN
-H
-H
-F
-H
-H
-N(CH3)2
-H
-H
-H
-OCH3
-H
-OCH2CH3
-H
-F
-CH3
-SCH3
-H
-H
-H
-H
-F
-H
-Cl
-F
-F
-C(CH3)3
-H
-OCH3
-CH3
-H
-H
-OCH3
-H
-SCH2CH3
-H
-H
-Cl
-F
-F
t
-H
-H
-H
-CF3
-H
-Cl
-H
-H
-Cl
-CH3
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
392
-H
393
-H
394
-H
395
-F
396
-H
397
-F
398
-H
399
-H
400
-H
-H
-H
-H
-H
-OCF3
-H
-H
-CF3
-H -F -H
-H
-CF3
-H
-H
-F
-CF3 -H -H
-CF3
-H -H -H
-CF3
-F -H -H
-CF3
-OCH3 -H -H
-CF3
-Cl -H -H
5
Tabla 55 Configuracion relativa
imagen205
Ejemplo
EM(M+1)
401
imagen206
285
4
R
288
288
288
288
289
289
289
291
291
291
293
297
299
301
303
303
305
305
309
311
311
313
313
313
313
327
328
329
331
331
331
331
331
343
347
imagen207
5
imagen208
Tabla 56 Configuracion relativa
imagen209
Ejemplo
EM (M+1)
413
414
415
416
417
imagen210
251
260
260
276
296
4
R
imagen211
imagen212
Tabla 57
Configuracion absoluta
imagen213
5
Ejemplo
R5 R6 R' R8 R9 EM(M+1)
431
-H -H -H -H -H 245
432
-H -H -CH3 -H -H 259
433
-H -CH3 -H -H -H 259
434
-CH3 -H -H -H -H 259
435
-H -CN -H -H -H 270
436
-CN -H -H -H -H 270
437
-H -H -CN -H -H 270
438
-H -CH3 -CH3 -H -H 273
439
-H -CH3 -H -CH3 -H 273
440
-CH3 -CH3 -H -H -H 273
441
-H -H -C2H5 -H -H 273
442
-H -OCH3 -H -H -H 275
443
-OCH3 -H -H -H -H 275
444
-CH3 -F -H -H -H 277
445
-H -CH3 -F -H -H 277
446
-F -H -H -CH3 -H 277
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
-H
-F
-CH3
-H
-F
-H
-F
-H
-H
-CH3
-H
-C(O)CH3
-H
-H
-CH3
-H
-H
-H
-F
-H
-H
-F
-H
-CN
-H
-N(CH3)2
-H
-H
-CH3
-H
-H
-CH3
-H
-CH3
-CH3
-F
-H
-H
-H
-SCH3
-OCH3
-H
-CH3
-Cl
-H
-CH3
-H
-Cl
-CH3
-H
-F
-H
-H
-F
-F
-H
-F
-F
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-CH2N(CH3)2
-OCH(CH3)2
-H
-H
CO X 01
-H
-Cl
-H
-OCH3
-H
-OCH3
-CH3 -F -H -F -CN -H
-C(O)CH3
-CH3
-CH(CH3)2
-CN
-CN
-F
-H
-N(CH3)2
-OCH3
-OCH3
-F
-CH3
-SCH3
-H
-H
-H
-Cl
-CH3
-Cl
-H
-H
-Cl
-H
-(CH2)3CH3
-C(CH3)3
-CH2N(CH3)2
-H
-H
-OCH3
-CN
-H
-OCH3
-OCH3
-OCH3
-H
-OCH3
-H
imagen214
-H
-F
-OCH3
-H
-H
-H
^6
-H
-H
-F
-F
-OCHF2
-H
imagen215
-CF3
-H
-H
-Cl
N
U
-H
-CF3
-H
-H
-H
-H
-CF3
-Cl
H
H
H
H
H
H
-H
-Cl
-H
R8
R9 EM(M+
-H
-H
277
-H
-H
277
-F
-H 281
-H
-H
281
-H
-H
284
-H
-H
287
-H
-H
287
-CH3
-H 287
-H
-H
287
-H
-H
288
-H
-H
288
-H
-H
288
-H
-H
288
-H
-H
288
-H
-H
289
-H
-H
289
-CH3
-H 291
-H
-H
291
-H
-H
291
-H
-H
291
-F
-H 293
-H
-H
293
-H
-H
293
-H
-H
293
-H
-H
293
-Cl
-H 297
-Cl
-H 297
-H
-H
297
-F
-H 299
-H
-H
301
-H
-H
301
-H
-H
302
-H
-H
302
-H
-H
303
-CH3
-H 303
-H
-H
304
-CCH3
-H 305
-H
-H
305
-OCH3
-H 305
-F
-H 311
-F
-H 311
-F
-H 311
-H
-H
311
-H
-H
311
-H
-H
311
-H
-H
311
-H
-H
311
-H
-H
313
-H
-H
313
-H
-H
313
-H
-H
313
-Cl
-H 313
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
-H
-H
imagen216
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-CH3
-H
imagen217
-Cl
-H
imagen218
imagen219
513
-H -H
514
-H -OCF3
515
-OCF3 -H
516
-H -H
517
-H -F
518
-H -CF3
519
-H -H
imagen220
-N(CH3)2
-H
imagen221
-H
-OC2H5
imagen222
imagen223
-H
-CH3
imagen224
-H
-OCF3
-CF3
-F
-O(CH2)2N(CH3)2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
R8
R9 EM(M+
-H
-H
314
-CF3
-H 316
-H
-H
321
-H
-H
321
-H
-H
321
-H
-H
323
-H
-H
325
-H
-H
325
-H
-H
325
-H
-H
325
-H
-H
327
-H
-H
327
-H
-H
327
-H
-H
327
-H
-H
328
-H
-H
329
-H
-H
329
-H
-H
329
-H
-H
331
-H
-H
331
-H
-H
332
520
521
522
523
524
533
534
535
536
oJO
“X
H 2
-OCH3
imagen225
n^.ch3
xs
525
-H -H
526
-H -CF3
527
-H -H
528
-H -H
529
-H -H
530
-H -Cl
531
-H -CF3
532
-Cl -Cl
imagen226
imagen227
537
-H -H
538
-H -H
-OCH3
-OCH3
-O(CH2)5CH3
-0(CH2)3N(CH3)2
-OCH3 -H 335
imagen228
imagen229
-H
-H
335
-H
-H
335
-H
-H
337
-H
-H
337
-H
-H
342
-H
-H
343
-H
-H
345
-H
-H
346
imagen230
-H -H 347
-CF3
-H -H 347
-Cl
-H -H 347
-H
-Cl -H 347
-H
-H
-H
351
-H -H 351
-H -H 351
imagen231
-H -H 351
-H
-H
352
-H
-H
353
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
539
imagen232
540
-H -H
541
-H -H
542
-H -CF3
O
h2c'°
-CH2N(i-Pr)2
-H
-H
-H
355
-H
-H
358
-H
-H
358
-CF3
-H 381
546
547
548
Tabla 58 Configuracion absoluta
imagen233
296
296
297
H
H
imagen234
558
559
560
561
562
563
564
565
imagen235
316
317
325
325
325
325
328
333
imagen236
Tabla 59 Configuracion absoluta
imagen237
Ejemplo
EM(M+1)
570
571
572
imagen238
246
251
260
5
4
R
imagen239
Tabla 63
imagen240
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9(4H, m), 1,95-2,1 (1H, m),
2,93 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2 C|orhidrato
3,68 (3H, d, J = 0,6 Hz), 3,7-4,4 (3H, m), 6,82 (2H, d, J 2 Clo'hid'aLo
= 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,09 (1H, a), 9,83 (1H, a)
5
588
imagen241
Tabla 64
Configuracion absoluta
imagen242
5
Ejemplo
589
R4 RMN
Sal
imagen243
H3C tdh3
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,07-1,15 (18H, m), 1,17-1,34 (12H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,64-1,86 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,47-3,53 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,03 (1H, -
dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (1H, d, J =
9,1 Hz).
590
imagen244
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,20-1,36 (12H, m), 1,36-1,64 (2H, m), 1,68-1,86 (4H, m),
2,83 (1H, d, J = 12,0H ), 3,12 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = -
2.3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J =
2.3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz).
591
imagen245
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,03-1,12 (18H, m), 1,12-1,32 (12H, m), 1,32-1,65 (2H, m), 1,66-1,84 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,8H,), 3,47-3,53 (1H, m), 3,73-3,81 (1H, m), 3,88 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 11,0 Hz), - 5,24 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,4 Hz).
592
H3C CH3
T ch3
ch3
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,14 (18H, d, J = 6,6 Hz), 1,19-1,35 (13H, m), 1,35-1,65 (1H, m), 1,65-1,84 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,93 (2H, d, J = 1,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J =2,4, 9,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, s).
Tabla 65
Configuracion absoluta
imagen246
Ejemplo
RMN
Sal
593
imagen247
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,15-1,33 (9H, m), 1,33-1,50 (2H, m), 1,64-1,84 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,49-3,56 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,52-7,58 (2H, m).
4
R
594
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,17-1,36 (9H, m), 1,36-1,52 OH (2H, m), 1,65-1,86 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,13 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,8-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,1 Hz).
imagen248
595
imagen249
RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,1-1,2 (1H, m), 1,2-1,4 (8H, m), 1,5-1,9(5H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,62 (1H, a), 3,85 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,53 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,0H ), 7,98 (1H, d, J = 9,4 Hz).
Fumarato
596
imagen250
imagen251
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,99 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,5-1,85 (4H, m), 2,44 (1H, a), 2,81 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,8H ), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8(1H, m), 3,93 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo.
597
598
599
R4
Tabla 66
Configuracion absoluta
imagen252
RMN
imagen253
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,15-1,65 (11H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,50 (1H, s a), 3,75-3,85 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,89 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).
imagen254
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,08 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,50 (3H ,s ), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz). 3,07 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,4 Hz).
imagen255
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,81-1,00 (1H, m), I. 03-1,13 (1H, m), 1,27 (3H, s), 1,33-1,43 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,54-1,72 (2H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,3-3,4(2H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,5-7,55 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,55-8,65 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).
Sal
Ejemplo.
R* RMN Sal
600
T300 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00 (1H, a), 1,19-1,37 (8H, m), 1,39-1,51 (2H, m), 1,68-1,79 (3H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,18 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,5-3,6(1H, m), 3,8-3,9(1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,3-7,45 (3H, m), 7,8-7,95 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, s ). -
601
t9 RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,0 (1H, m), 1,0-1,1 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,65 (7H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,15-4,3 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,5-7,65 (2H, m), 7,95-8,15 (2H, m), 8,25-8,35 (1H, m), 9,6-9,8(1H, m). Clorhidrato
602
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,29-1,51 (6H, m), 1,56 (3H, s), 1,65-2,1 (5H, m), 3,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,62 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 2,5, 9,2 Hz), 7,87-7,98 (2H, m), 8,11-8,29 (2H, m), 9,74 (1H, a). Clorhidrato
603
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,32-1,54 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,67-1,90 (3H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,71 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,5-7,65 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,25-8,45 (2H, m), 9,9-10,1 (1H, m). Clorhidrato
604
^^^och3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, m),3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,5, 9.4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,3 Hz). -
605
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,0 (1H, m), 1,1-1,2 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,55-1,7 (4H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,15-4,3 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,5-7,55 (1H, m), 7,55-7,6 (1H, m), 7,95 (1H, a), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,45-9,6 (1H, m). Clorhidrato
606
"00 F RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,26-1,51 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,66-2,12 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,74-3,86 (1H, m), 4,15-4,26 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,23 (1H, a), 9,90 (1H, a). Clorhidrato
Ejemplo.
R4 RMN Sal
607
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,28-1,52 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 2,02-2,16 (1H, m), 3,08 (1H, If | | d, J = 13,5 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,8-3,9(1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36-7,45 Clorhidrato \ (1H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), Cl 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,1-8,35 (1H, m), 9,90 (1H, a).
608
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,26-1,52 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,66-2,02 (4H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 3,07 (1H, ]| ^ d, J = 13,4 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,65-3,9 (2H, 11 I 1 m), 4,15-4,25 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22-7,3 2 Clorhidrato (1H, m), 7,35-7,47 (2H, m), 7,65-7,85 (3H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 9,8-10,0 (1H, m).
609
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,06-1,16 (1H, m), 1,16-1,39 (8H, m), 1,46-1,78 (4H, m), 1,78-1,93 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,9-4,0 (5H, m), 4,30-4,42 Fumarato H2CHF2 (2H, m), 6,27-6,58 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 1/2 Fumarato 7,10 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), ■ 7,35 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,61-7,68 (2H, m).
610
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,23-1,52 (6H, m), 1,59 (3H, s), 1,64-2,03 (4H, m), 2,03-2,16 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,45 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,75-3,85 T f j (1H, m),3,95 (3H, s), 4,1-4,2(1H, m), 4,77 (1H, a), 7,25 2 Clorhidrato 1 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J =2,4, X>CH3 9,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (1H, s), 8,25-8,4 (1H, m), 10,13 (1H, a).
611
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,12-1,20 (1H, m), 1,21-1,39 (8H, m), 1,47-1,79 (4H, m), 1,79-1,95 (1H, || m), 2,84 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,85-3,75 (5H, m), F . 11 JL A 3,9-4,0(1H, m), 6,54 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), Fumarato 7,34 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,4, Wl 9,2 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,1 Hz).
612
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,05-1,19 (1H, m), IT 1 1,19-1,40 (8H, m), 1,46-1,80 (4H, m), 1,80-1,96 (1H, 1 JL JL m), 2,83 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,9-4,3(5H, m), 6,51 (1H, 1/2 Fumarato s), 7,05-7,45 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,7-7,8 1 (2H, m).
613
\ /\ RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,3-1,4 \-----/ (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), // \__K( 1,7-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,25-2,35 (1H, m), \ / N 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,95-3,1 (2H, m), Clorhidrato \=/ h|J 3,21 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,95 \ '3 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = OCH3 8,9 Hz), 7,99 (1H, a), 9,64 (1H, a).
614
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,08-1,37 (9H, m), 1,42 [1 1 L-CH-l (6H, s), 1,47-1,85 (5H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), ^ 2,95 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,53 (1H, a), 3,63-3,73 (1H, Fumarato ^ CHi m), 4,74 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 2,7 Hz), ^ 6,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz).
Ejemplo
615
616
617
618
619
620
621
imagen256
imagen257
imagen258
imagen259
imagen260
imagen261
4
R
imagen262
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,91-1,09 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,31-1,43 (5H, m), 1,54-1,78 (3H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,15 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,4-3,5(1H, m), 3,65-3,7 (1H, m), 6,72-6,77 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,85-1,08 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,29-1,42 (5H, m), 1,52-1,68 (2H, m), 1,68-1,88 (2H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,77 (3H, d, J = 0,9 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,66 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 0,7, 8,0 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,90-1,08 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,32-1,43 (5H, m), 1,45-1,78 (3H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,14 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,33-3,42 (1H, m), 3,62-3,71 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 4,1,8,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,4hz), 7,46 (1H, dd, J = 3,7, 5,4 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,3-1,45 (5H, m), 1,45-1,8 (4H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,14 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 3,96 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,4 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,92-1,08 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,30-1,43 (5H, m), 1,47-1,78 (3H, m), 1,82-1,96 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,42-3,52 (1H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,5 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,94 (1H, a), 1,14-1,33 (8H, m), 1,33-1,49 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,02-1,19 (2H, m), 1,32-1,44 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), I. 58-1,88 (3H, m), 1,92-2,09 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,0, 11,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,14 (1H, a), 9,76 (1H, a).
SaI
CIorhidrato
622
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,92-1,12 (2H, m), Q 1,13-2,02 (13H, m), 2,66 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,22
// (1H, a), 3,45-3,6 (1H, m), 3,77 (1H, a), 3,96 (3H, s),
\ 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8,
och3 7,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, s ).
623
imagen263
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,94-1,12 (2H, m), 1,28-1,43 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,58-2,07 (5H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,41 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 6,5, 12,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 3,8, 5,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,05 (1H, a), 9,85 (1H, a).
Clorhidrato
624
imagen264
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,17-1,52 (6H, m),
1.52- 1,63 (3H, m), 1,63-1,74 (1H, m), 1,74-1,98 (3H, m), 1,98-2,16 (1H, m), 2,33 (3H, d, J = 1,0 Hz), 3,03 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,33-3,5 (1H, m),
3.53- 3,97 (2H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 7,03- 7,12 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,1,8,9 Hz), 7,4- 7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,1-8,35 (1H, m), 9,8-10,1 (1H, m).
2 Clorhidrato
625
imagen265
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,49-1,93 (6H, m), 2,31 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,83 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,19 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,25-3,85 (3H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 6,52 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Fumarato
626
imagen266
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,09-1,17 (1H, m), 1,17-1,41 (8H, m), 1,45-1,76 (4H, m), 1,76-1,89 (1H, m), 2,47 (3H, d, J = 1,1 Hz), 2,78 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,11 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,47 (3H, m), —CH3 3,75-3,85 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,99 & (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz).
1/2 Fumarato
Ejemplo
627
628
R4
imagen267
imagen268
Tabla 68
Configuracion absoluta
imagen269
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,99 (1H, a), 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,29-1,51 (4H, m), 1,68-1,82 (3H, m), 1,82-1,95 (1H, m), 2,79 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,35-1,63 (9H, m), 1,69-1,97 (3H, m), 1,97-2,16 (2H, m), 3,05-3,35 (1H, m), 3,35-4,3 (2H, m), 4,3-4,8 (2H, m), 7,1-7,35 (1H, m), 7,4-7,75 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 8,25-8,7 (2H, m), 9,85-10,35 (1H, m).
Sal
2 Clorhidrato
629
imagen270
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,43-1,54 (5H, m), 1,64 (3H, s), 1,71-1,83 (2H, m), 1,83-2,06 (2H, m), 2,06-2,17 (1H, m), 2,4-2,6 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,85-4,0 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,5-8,6 (2H, m), 8,9-9,1 (1H, m), 10,35-10,65 (1H, m), 15,15 (1H, a).
2 Clorhidrato
5
Tabla 69
Configuracion absoluta
imagen271
Ejemplo
imagen272
633
634
imagen273
4
R
RMN
Sal
RMN 1H (CDCl3 ) 8 ppm: 0,85-1,17 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,33-1,45 (2H, m), 1,5-1,78 (3H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,45 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,80 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,55-3,64 (2H, m), 6,39 (1H, s), 6,56 (1H, dd, J =0,5, 7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz).
RMN 1H (CDCl3 ) 8 ppm: 1,10-1,27 (5H, m), 1,29 (3H, s), 1,35-1,48 (2H, m), 1,48-1,83 (5H, m), 2,77-2,89 (2H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 4,01 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,22 (2H, m), 1,34-1,45 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,53 (3H,s ), 1,60-2,07 (5H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,88-3,89 (1H, m), 3,89-4,02 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 2,1, 12,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,3, 8,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 0,7, 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05-8,2 (1H, m), 9,7-9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,16-1,35 (2H, m),
1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, s),
1,66-1,92 (3H, m), 1,92-2,14 (2H, m), 3,25 (1H, d, J =
13,5 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,85-4,0 (1H, m), Clorhidrato 4,2-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 2,4, 12,1 Hz),
6,89-7,04 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, a), 9,89 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,18-1,36 (2H, m),
1,36-1,49 (4H, m), 1,49-1,57 (3H, m), 1,62-1,94 (4H, m), 1,94-2,12 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,3 Hz),
3,25-3,4 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,15 (1H, m), Clorhidrato 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 2,5, 9,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,95 (1H, s), 8,18 (1H, a), 9,6-10,1 (1H, m).
Ejemplo
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640
641
R4
imagen274
imagen275
RMN
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,1 (2H, m), 1,2-1,35 (7H, m), 1,45-1,85 (4H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,9-4,4 (5,5H, m), 6,52 (1,5H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,0-7,4 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,35-1,44 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,59-2,07 (5H, m), 3,05 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,89-4,02 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, J = 2,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,0-8,2 (1H, m), 9,55-9,8 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,21-1,37 (2H, m), 1,37-1,49 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,63-1,92 (4H, m), 1,92-2,10 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, a), 9,72 (1H, a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,18-1,37 (2H, m), 1,37-1,48 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,61-1,98 (4H, m), 1,99-2,15 (1H, m), 2,38 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,34 (1H, a), 6,40 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 2,1,8,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1H, a), 10,07 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,28-1,48 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,64-1,93 (4H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,5-3,95 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 6,83-6,92 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, a), 9,82 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,18-1,49 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,62-1,93 (4H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 3,00 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,30 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 4,95 (1H, a), 6,91 (1H, dd, J = 2,1,3,0 Hz), 6,94 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,1, 14,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, a), 9,89 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,12-1,29 (8H, m), 1,29-1,40 (2H, m), 1,45-1,76 (4H, m), 1,82-1,96 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,85-3,85 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 6,55 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 0,6 Hz).
imagen276
Ejemplo.
R* RMN Sal
642
h3cH3Cvch3 H3C'V-Si-^CH3 Nr'v-H ch3 IXN RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,10-1,20 (20H, m), 1,22 (3H, s), 1,25-1,36 (4H, m), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (7H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 0,9 Hz).
643
Hs<VCH3 n Js h3c ch3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,11-1,19 (19H, m), 1,21 (3H, s), 1,23-1,32 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,37-1,47 (2H, m), I. 63-1,86 (6H, m), 1,90-2,04 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = II. 9 Hz), 3,09 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,41 (1H, d, - J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,6, 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,8 Hz).
644
h3c ch3 h>K"; TX/^n RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,14-1,23 (21H, m), 1,23-1,33 (6H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 1,63-1,88 (4H, m), 1,93-2,06 (3H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,00 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,44-3,50 - (1H, m), 3,56-3,65 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 0,4 Hz), 7,42-7,47 (1H, m).
645
ncf> xxk RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,02-1,17 (21H, m), 1,19 (3H, s), 1,31-1,42 (5H, m), 1,59-1,77 (6H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,45-3,6 (1H, m), 3,6-3,7(1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 3,4, 8,3 Hz), 6,65 (1H, dd, - J = 3,2, 3,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,2, 12,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz).
646
^C^\/ch3 H3C~f VcH3 H3CH3C RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95 (1H, a), 1,15-1,30 (26H, m), 1,32-1,49 (2H, m), 1,63-1,82 (4H, m), 1,93-2,08 (3H, m), 2,78 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,4 Hz).
647
ch3 VfTV™3 H3C~/ VCH3 CH£H3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,07-1,16 (19H, m), 1,17-1,32 (8H, m), 1,32-1,48 (2H, m), 1,61-1,89 (7H, m), 2,8-2,9(2H, m), 3,5-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,4 Hz), - 7,21 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz).
648
649
imagen277
imagen278
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,03-1,17 (19H, m), 1,19-1,36 (8H, m), 1,36-1,49 (2H, m), 1,63-1,90 (6H, m), 1,95-2,11 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,38 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,6 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,1-1,18 (19H, m), 1,18-1,22 (4H, m), 1,34 (3H, s), 1,36-1,44 (2H, m), 1,61-1,83 (7H, m), 1,85-1,98 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,07 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,6-3,65 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 3,0,
8,2 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 12,0 Hz), 8,24 (1H, d, J =
3,1 Hz).
5
Tabla 71
Configuracion absoluta
imagen279
Ejemplo.
650
651
652
653
R4
H
imagen280
RMN
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,03 (1H, a), 1,15-1,34 (8H, m), 1,34-1,52 (2H, m), 1,62-1,90 (4H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,43-3,55 (1H, m), 3,69-3,81 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 2,0, 9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 0,9 Hz), 9,76 (1H, a).
Sal
imagen281
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95-1,25 (6H, m), 1,33 (3H, s), 1,37-1,47 (2H, m), 1,64-1,80 (3H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,62-3,68 (1H, m), 3,83-3,92 (1H, m), 6,4-6,45 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,0 Hz), 10,05 (1H, a).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95 (1H, a), 1,15-1,33 (8H, H m), 1,33-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (4H, m), 2,80 (1H, d,
J = 11,8 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, kj m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, bs ).
imagen282
imagen283
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,93-1,13 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,27-1,45 (5H, m), 1,58-1,79 (3H, m), 1,79-1,94 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,08 (1H, d, J =
11.3 Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 6,35 (1H, dd, J = 3,8,
8.3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,3, 5,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,3, 10,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,33 (1H, a).
imagen284
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,80-1,25 (6H, m), 1,28 (3H, s), 1,31-1,48 (2H, m), 1,63-1,82 (4H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,89 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 0,7, 2,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,64 (1H, a).
655
656
657
imagen285
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,25 (2H, m),
1,25-1,35 (7H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 2,55-4,35 (6H, m),
6,27 (1H, dd, J = 1,9, 3,3 Hz), 6,49 (1H, s), 7,33 (1H, 1/2 Fumarato dd, J = 2,9, 2,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 11,30 (1H, s ).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00 (1H, a), 1,18-1,36 (7H, m), 1,36-1,52 (3H, m), 1,64-1,83 (3H, m), 1,98-2,13 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,52 (1H, a), 4,0-4,1 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,03 (1H, d = 5,7 Hz), 9,99 (1H, a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,03-1,17 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,36-1,45 (2H, m), 1,62-1,79 (3H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,65-3,7 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 3,3, 8,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,3, 10,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 3,3 Hz), 10,26 (1H, a).
5
Tabla 72
Configuracion absoluta
imagen286
Ejemplo.
658
imagen287
R4
pH3
RMN
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,75-1,65 (11H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,46-3,54 (1H, m), 3,71-3,79 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Sal
659
660
imagen288
3
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,85-1,15 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,35-1,45 (1H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,5Hz), 3,10 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz)7,20 (1H, s), 7,25-7,3 (1H, m).
imagen289
>
N
6h3
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,25-1,4 (7H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 2,93 (2H, s), 3,38 (3H, a), 3,63 (1H, a), 3,70-3,83 (4H, m), 6,28 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,53 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Fumarato
Eiemplo. R4
RMN Sal
/ V-N \=Nr ^CH3
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,15-1,4 (9H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,55-3,65 (1H, . m), 3,73 (3H, s), 4,05-4,15 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = rumdldlu 5,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,55 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5,6 Hz).
CO X CM CD CD
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,30-1,42 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,57-1,66 (1H, m), 1,69-1,98 (3H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,26 (1H, d, J = C|orhidrato 12,8 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,05-4,2 (4H, s), 6,39 C'olmdldto (1H, dd, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2,
F
11,8 Hz), 8,14 (1H, d), 8,38 (1H , d, J = 2,3 Hz), 9,95 (1H, d).
wV5* 663 $ VN
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,00-1,16 (2H, m), 1,34-1,44 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), I. 58-1,95 (4H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 4,17 (3H, s), 6,24 uornidrara (1H, dd, J = 3,2, 8,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0,
F
II. 5 Hz), 7,95-8,2 (1H, m), 8,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,75-9,95 (1H, m).
V-N J* ✓ w
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,05-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,7-1,9 (3H, m),
664 \------/ |
2,97 (1H , d, J = 12,4Hz), 3,17 (1H , d, J = 12,7 Hz), „ p t 3,72 (1H, d), 3,81 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 6,58 (6H, 3 Fumdrdto
NT H3(i
s), 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, s).
) y^cH3 665 '-------( ti
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,05-1,15 (1H, m), 1,15-1,35 (9H, m), 1,45-1,75 (3H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,0-3,6 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,90 (1H, d, J 1/2 Fumdrdto = 1,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, s ).
imagen290
Ejemplo
R4 RMN Sal
666
-Q LL RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,00-1,25 (2H, m), 1,31-1,42 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,58-1,69 (1H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 1,84-2,05 (3H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 2,70-2,92 (5H, m), 3,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,45-3,57 (1H, m), 3,80-3,93 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,0, 11,6 Hz), 6,66-6,76 (1H, m), 7,9-8,2 (1H, m), 9,7-10,0 (1H, m). Clorhidrato
667
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,00-1,21 (2H, m), 1,29-1,41 (1H, m), 1,48 (6H, s), 1,55-1,67 (1H, m), 1,67-2,06 (5H, m), 2,07-2,21 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,78-3,00 (4H, m), 3,21-3,39 (2H, m), 3,78-3,89 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 4,4. 8,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 8,01 (1H, a), 9,74 (1H, a). Clorhidrato
668
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,10-1,24 (1H, m), 1,34-1,42 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,58-2,03 (6H, m), 2,03-2,19 (1H, m), 2,72-2,95 (5H, m), 3,27 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,38-3,55 (1H, m), 3,79-3,95 (1H, m), 4,28-4,11 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,9-8,1 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m). Clorhidrato
669
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,20-1,48 (6H, m), 1,51 (3H,s ), 1,63-1,93 (4H, m), 1,93-2,10 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,5, 8.9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8,15 (1H, a), 9,86 (1H, a). Clorhidrato
670
6^ RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,1-1,25 (9H, m), 1,25-1,4 (1H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,06 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,1-3,63 (3H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 6,57 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,75-6,81 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz). Fumarato
671
"CO RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,15-1,31 (2H, m), 1,35-1,46 (4H, m), 1,50 (3H, s), 1,61-1,87 (4H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,88-5,95 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 2,4, 8,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,9-8,15 (1H, m), 9,7-9,9(1H, m). Clorhidrato
imagen291
Ejemplo
R* RMN Sal
672
'Vsi HsCvCH3 H^C^C^3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,02-1,15 (19H, m), 1,15-1,28 (11H, m), 1,29-1,46 (2H, m), 1,60-1,76 (4H, m), 2,67 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), - 6,69-6,74 (2H, m), 6,74-6,79 (2H, m).
673
HsC^CHa I_jch3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,11 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,16-1,33 (11H, m), 1,33-1,59 (3H, m), 1,65-1,78 (4H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,97 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,45 (1H, m), 3,55-3,6 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 1,9, 7,6 Hz), 6,37 (1H, dd, - J = 2,3, 2,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 2,4, 7,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J =8,1,8,1 Hz).
674
h3c ch3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,04-1,15 (19H, m), 1,15-1,30 (11H, m), 1,32-1,47 (2H, m), 1,47-1,77 (4H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,92 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,41-3,48 (1H, m), 3,54-3,63 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,78-4,88 (2H, m), 6,65 (1H, - dd, J = 3,0, 8,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,9 Hz).
675
F H3<vCH3 /=< 1 CH3 HsCTTCHa RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,06-1,14 (18H, m), 1,15-1,29 (12H, m), 1,29-1,48 (2H, m), 1,58-1,76 (4H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), - 3,45-3,55 (1H, m), 6,40-6,48 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,9, 14,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 9,4, 9,4 Hz).
676
Cl h3c ch3 -<H£ h3c^ch3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,11 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,16-1,21 (4H, m), 1,21-1,33 (7H, m), 1,34-1,47 (2H, m), 1,47-1,78 (5H, m), 2,66 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,81 (1H, d, J = 11,6 Hz), - 3,4-3,55 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,0 Hz).
677
h3c ch3 T ,ch3 H3CA'CH3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,06-1,11 (18H, m), 1,11-1,22 (7H, m), 1,23 (3H, s), 1,25-1,80 (8H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,01 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), - 4,73 (2H, s), 6,79-6,85 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m),
678
F H3C CH3 'O-HtS RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,05-1,12 (18H, m), 1,12-1,48 (13H, m), 1,48-1,82 (5H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,99 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), - 4,77 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 2,4, 13,9 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).
679
'CO^ hCH3 h3c RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,03 (18H, d, J = 2,4 Hz), I. 13-1,27 (9H, m), 1,27-1,77 (6H, m), 2,67 (1H, d, J = II. 5 Hz), 2,80 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 4,96 (2H, s), 6,42 (1H, - d, J = 2,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz).
imagen292
5
Ejemplo.
R4
RMN
Sal
680
j RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,02-1,30 (9H, m), 1,30-1,49 (2H,
I m), 1,50-1,83 (4H, m), 2,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,81 (1H,
d, J = 11,4 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 6,75 (4H, bs).
681
imagen293
RMN 1H (CDCl3)8 ppm: 1,16-1,30 (8H, m), 1,30-1,49 (3H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,03 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,38-3,45 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 6,17-6,23 (1H, m), 6,33 (1H, dd, J = 2,3, 2,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J =8,1,8,1 Hz).
682
683
684
685
imagen294
imagen295
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,25 (2H, m), 1,3-1,4 (7H,
m), 1,5-1,9(5H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97 (1H, d, J
= 12,6 Hz), 3,63-3,78 (5H, m), 4,44 (2H, s), 6,54 (3H, s), 3/2 Fumarato
6,73 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99
(1H, d, J = 2,8 Hz).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,09-2,34 (16H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,85-3,1 (1H, m), 3,5-3,6(1H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz)
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm 1,15-1,60 (12H, m), 1,61-1,83 (4H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,45 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,56 (2H, s), 6,80-6,86 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m).
imagen296
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,92 (1H, a), 1,16-1,36 (8H, m), 1,37-1,48 (2H, m), 1,57 (1H, a), 1,62-1,84 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,02 (1H, d, J = 12,0H ), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,5, 14,0 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).
686
imagen297
RMN 1H (CDCl3)8 ppm: 0,92-1,02 (1H, m), 1,02-1,18 (7H, m), 1,19-1,32 (1H, m), 1,35-1,66 (5H, m), 1,69-1,83 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,32 (1H, a), 3,41-3,50 (1H, m), 4,43 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,9, 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,55 (1H, s ).
imagen298
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,1-1,3 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,93 (1H,
687 -H -H -OCH3 -H -H ?30h”; 13H6Z8), (3H° s{H3J-3,i 2 Clorhidrato
(2H, m), 4,35-5,75 (1H, m),
6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 8,11 (1H, a), 9,92 (1H,
_______________________________________________________a)_____________________________________
688 -CH3 -Cl -H -H
689 -CH3 -H -H -H
690 -H -H -CH3 -H
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm:
0,93-1,1 (2H, m), 1,17 (3H, s),
1,31 (3H, s), 1,35-1,43 (2H, m),
1.55- 1,75 (3H, m), 1,78-1,93 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,42 (1H,
-H d, J = 11,0 Hz), 2,83-2,91 (1H, -
m), 3,10 (1H, d, J = 11,0 Hz),
3,5-3,6(1H, m), 6,79 (1 H, dd, J = 2,1, 7,1 Hz), 6,99-7,09 (2H,
______m)_____________________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,0-1,17 (2H, m), 1,3-1,43 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s),
1.56- 1,68 (1H, m), 1,68-1,87
(2H, m), 1,87-2,1 (2H, m), 2,30
-H (3H, s), 2,62 (1H, d, J = Clorhidrato
12,6 Hz), 3,11-3,23 (1H, m),
3,25-3,45 (1H, m), 3,78-3,92
(1H, m), 6,92-7,04 (2H, m),
7.08- 7,22 (2H, m), 8,03 (1H, a),
9,65-9,95 (1H, m). "______________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,18-1,35 (2H, m), 1,35-1,48
(4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,9 (4H, m), 1,98- 2,04 (1H, m),
2,19 (3H, s), 2,91 (1H, d, J =
-H 13,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 2 Clorhidrato
13,3 Hz), 3,7-3,8 (1H, m),
3.9- 4,0 (1H, m), 4,1-4,45 (1H, m), 6,8-6,87 (2H, m), 6,98-7,07 (2H, m), 8,05-8,25 (1H, m),
9,8-10,05 (1H,m ). "_______________________
Ejemplo R5 R6 R7 Ra R9 RMN Sal
(DMSO-d6) 8 ppm: 0,98-1,15 (2H, m), 1,3-1,42 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55-1,67 (1H, m), 1,67-1,83 (2H, m),
1,83-2.008 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,59 (1H, d, J =
691 -CH3 -CH3 -H -H -H 12,6 Hz), 3,05-3,15 (1H,m Clorhidrato
),3,25-3,4 (1H, m), 3,82-3,96
(1H, m), 6,82 (1H, d, J =
7.8 Hz), 6,91 (1H, d, J =
7,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,7,
7.7 Hz), 7,98 (1H, a), 9,65-9,8
________________________________________________________(1H, m)._________________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,22-1,47 (6H, m), 1,53 (3H, s),
1.63- 1,93 (4H, m), 1,97-2,08
(1H, m), 2,27 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,36 (1H, d, J =
692 -H -CH3 -Cl -H -H 13,5 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 2 Clorhidrato
3.8- 4,1 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,93 (1H, d, J =
2.9 Hz), 7,20 (1H, d, J =
8.8 Hz), 8,1-8,3 (1H, m),
________________________________________________________9,85-10,05 (1H, m)._______________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,16-1,33 (2H, m), 1,36-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,9 (4H, m), 2,0-2,08 (1H, m),2,18 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,93 (1H, d,
693 -H -CH> -F -H -H 13=21Hz3 H1;7338 Jm= 2 Clorhidrato
3.9- 4,0 (1H, m), 4,15-4,55 (1H, m), 6,72-6,8 (1H, m), 6,81-6,89 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J =
9,1,9,1 Hz), 8,05-8,25 (1H, m),
________________________________________________________9,85-10,1 (1H, m).________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,0-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s),
1,56-1,84 (3H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 2,20 (3H, d, J =
694 -CH= -F -H -H -H ?2>HS), 23675-3,25 (1H, ' m= Clorhidrato
3,29-3,42 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz),
6.89 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz),
7,16 (1H, dd, J = 7,9, 15,3 Hz),
________________________________________________________8,02 (1H, a), 9,72 (1H, a).__________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,25-1,46 (6H, m), 1,52 (3H, s),
1.63- 1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,7 Hz),
3,47 (1H, d, J = 13,6 Hz),
695 -H -Cl -H -H -H 3,7-3,8(1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), Clorhidrato
6,77 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 2,2, 8,4 Hz),
6,96-7,01 (1H, m), 7,21 (1H, dd,
J=8,1,8,1 Hz), 8,17 (1H, a),
________________________________________________________9,85 (1H, a)._____________________________
Ejemplo
R5 R6 R' R8 R9 RMN Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,3- 1,4 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,62 (1H, d, J =
696
-CH3 -OCH3 -H -H -H 12,6 Hz), 3,1-3,2 (1H,m ), 3,3- Clorhidrato 3,4 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 81.8.1 Hz), 8,01 (1H, a), 9,71 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,24-1,47 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,63-1,91 (4H, m), 1,91-2,08 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,23-3,42 (1H,
697
-H -Cl -CH3 -H -H m), 3,66-3,80 (1H, m), Clorhidrato 3,94-4,08 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8,12 (1H, a), 9,82 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,65-1,9 (4H, m), 2,0-2,05 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,3-3,45 (1H, m),
698
-H -F -CH3 -H -H 3,7-3,8 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, Clorhidrato m), 6,67 (1H, dd, J = 2,5, 8.5 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,4, 13.5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 8,0-8,3 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m).
699
-H -H -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,21-1,35 (2H, m), 1,35-1,48 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,63-1,95 (4H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 2,94 Clorhidrato (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,32 (1H, Clorhidrato d, J = 13,3 Hz), 3,7-3,8(1H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 6,85-7,26 (5H, m), 8,20 (1H, a), 9,99 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,49 (6H, m), 1,49-1,57 (3H, m), 1,65-1,95 (4H, m), 1,95-2,09 (1H, m), 2,96 (1H, d, J
700
-H -H -OCF3 -H -H = 13,6 Hz), 3,39-3,48 (1H, m), Clorhidrato 3,71-3,83 (1H, m), 3,98-4,09 (1H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 8,16 (1H, a), 9,65-10,1 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10 (3H, s), 1,15-1,25 (4H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,45-1,7 (4H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,76 (1H,
701
-H -Cl -CN -H -H d, J = 12,8 Hz), 2,85- 3,85 (4H, , . m), 3,85- 3,95 (1H, m), 6,56
(1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo
R5 R6 R' R8 R9 RMN Sal
702
-H -F -OCF3 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,52 (3H ,s ), 1,65-2,1 (5H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m),6,81 (1H, dd, J = 2,2, 9,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz), 8,24 (1H, a), 9,92 (1H, a). Clorhidrato
703
-H -F -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10-1,37 (9H, m), 1,44-1,75 (4H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,15 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,25-3,45 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,51 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 2,1, 9,1 Hz), 6,81-7,24 (3H, m) 1/2 Fumarato
704
-H -Cl -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.07- 1,36 (9H, m), 1,43-1,58 (1H, m), 1,58-1,72 (3H, m), 1,73-1,89 (1H,-m), 2,67 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,0-3,7 (4H, m), 3.7- 3,8 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,82-7,24 (4H, m). 1/2 Fumarato
705
-H -CHF2 -H -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,41 (9H, m), 1,48-1,92 (5H, m), 2,75 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,8-4,4 (6H, m), 6,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,1,8,5 Hz), 7,0-7,4 (2H, m). Fumarato
706
-H -OCHF2 -F -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,36 (9H, m), 1,43-1,73 (4H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,95-3,8 (5H, m),6,52 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,4(2H, m). 1/2 Fumarato
707
-H -OCHF2 -Cl -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,11-1,37 (9H, m), 1,45-1,74 (4H, m), 1,77-1,91 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,75-4,2 (5H, m), 6,52 (1H, s), 6,73-6,83 (2H, m), 7,03-7,43 (2H, m). 1/2 Fumarato
708
-H -CN -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,06-1,21 (7H, m), 1,21-1,36 (2H, m), 1,41-1,70 (4H, m), 1.74- 1,89 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,9-3,75 (4H, m), 3.75- 3,85 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,99-7,14 (4H, m). 1/2 Fumarato
709
-H -OCHF2 -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,8-4,3(5H, m), 6,52 (1H, s), 6,71-7,38 (5H, m). 1/2 Fumarato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,08-1,22 (7H, m), 1,25-1,40
710
-H -F -OCHF2 -F -H (2H, m), 1,42-1,72 (4H, m), 1,76-1,92 (1H, m), 2,66 (1H, d, J 1/2 Fumarato
= 12,5 Hz), 2,8-4,35 (5H, m), 6,53 (1H, s), 6,66-6,76 (2H, m), 7,05 (1H, t, J = 72,9 Hz).
711 -H -H -OCH2CHF2 -H
712 -H -F -OCH2CF2 -H
713 -H -CH3 -OCHCF2 -H
714 -H -OCH3 -OCHCF2 -H
715 -OCHCF2 -H -H -H
-H
-H
-H
-H
-H
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,31 (2H, m), 1,32-1,49 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,89 (4H m ), 1,98-2,08 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,16 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,8(1H, m), 3,80-4,27 (4H, m), 6,18-6,50 (1H, m), 6,90 (4H, s), 8,0-8,25 (1H, m), 9,8-10,1 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,20-1,46 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,63-1,89 (4H m ), 1,92-2,08 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,67-3,79 (1H, m), 3,88-4,01 (1H, m), 4,20-4,33 (2H, m), 6,18-6,52 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 1,8, 9,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 8,0-8,2 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,06-1,16 (1H, m), 1,16-1,37 (8H, m), 1,45-1,88 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,69 (1H, d, J =
12.0 Hz), 3,04 (1H, d, J =
12.0 Hz), 3,1-3,9 (4H, m), 6,50 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 3,0,
8.9 Hz), 6,75-7,16 (3H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,08-1,18 (1H, m), 1,18-1,27 (7H, m), 1,27-1,38 (1H, m),
I, 44-1,60 (1H, m), 1,60-1,74 (3H, m), 1,74-1,88 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,08 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,15-3,85 (7H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,7,
8.9 Hz), 6,50 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,62-7,02 (2H,
m)________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,94-1,14 (1H, m), 1,14-1,15 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,28-1,43 (2H, m), 1,48 (1H, a), 1,61-1,73 (3H, m), 1,76-1,90 (1H, m), 2,49 (1H, d, J =
II, 2 Hz), 3,05 (1H, d, J =
11,2 Hz), 3,45-3,6 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 70,2, 81,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,93-6,99 (1H, m), 7,07-7,18 (2H, m)____________________
2 Clorhidrato
Clorhidrato
1/2 Fumarato
1/2 Fumarato
imagen299
5
Ejemplo
716
R4
RMN
imagen300
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,6-2,05 (5H, m), 2,15 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,70 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,25-3,4 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,0, 3,3 Hz), 7,9-8,1 (1H, m), 9,6-9,75 (1H, m).
Sal
717
imagen301
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,6-1,7 (1H, m), 1,7-2,1 (4H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,65-3,75 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,0-8,15 (1H, m), 9,6-9,8(1H, m).
Clorhidrato
Tabla 78
Configuracion absoluta
imagen302
Ejemplo
718
719
720
imagen303
4
R
RMN
Sal
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,08-1,15 (18H, m), I. 19-1,34 (12H, m), 1,35-1,48 (2H, m), 1,64-1,85 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = II. 7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8(1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,03 (1H, dd, - J = 2,5, 8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,1 Hz).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,18-1,36 (12H, m), 1,36-1,65 (2H, m), 1,65-1,87 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,12 (1H, d, J = 11,9 Hz),

3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = -

2.3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J =

2.3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz).
RMN 1H (CDCI3 ) 8 ppm: 1,04-1,12 (18H, m), 1,12-1,32 (12H, m), 1,32-1,64 (2H, m), 1,65-1,86 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,47-3,53 (1H, m), 3,73-3,81 (1H, m), 3,88 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = - 3 11,0 Hz), 5,24 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,4 Hz).
Eiemplo
R4 RMN Sal
721
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,14 (18H, d, J = 6,7 Hz), H _ CH3 u 1,19-1,33 (13H, m), 1,33-1,65 (1H, m), 1,65-1,84 (4H, m), Ms A 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,6 Hz), XXX^''’’°~Si CH3 3,5-3,6(1H, m), 3,7-3,8(1H, m), 3,87 (3H, s), 4,93 (2H, d, - XH3 J = 0,9 Hz), 6,96 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 OCM3 CH3 (1H, dd, J =2,4, 9,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, s). Tabla 79
5
Configuracion absoluta i_i CH3 Hfr
Ejemplo
R* RMN Sal
722
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,14-1,51 (11H, m), 1,65-1,85 X IT 1 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = | 11,8 Hz), 3,52-3,57 (1H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 6,97 (1H, - d, J = 2,3 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), Un 7,52-7,58 (2H, m).
723
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,18-1,36 (9H, m), 1,35-1,51 OH (2H, m), 1,66-1,86 (4H, m), 2,84 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,13 'Y (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, | m), 6,8-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, - J = 2,4, 9,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).
724 __
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,2(1H, m), 1,2-1,4(8H, / \ m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,86 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,20 (1H, d, /=\ ff~OCH3 J = 12,5 Hz), 3,58 (1H, a), 3,85 (3H, s), 3,9-4,0(1H, m), )----\ 4,85 (2H, s), 6,54 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 Fumarato V_/ Y_OH (1H, d, J = 9,1Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0H ), 7,97 (1H, d, J = 9,4 Hz).
725
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,97 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, .. m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,42 (1H, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,05 (1H, d, J = | j I 11,7H), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8(1H, m), 3,94 (3H, s), - 4,79 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 VJ'“'n3 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).
imagen304
Ejemplo
R4
RMN
Sal
726
imagen305
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,05 (1H, m), 1,05-1,2 (1H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,25-3,6 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,15-4,3 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,5-7,55 (1H, m), 7,55-7,6 (1H, m), 7,96 (1H, a), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,4-9,6 (1H, m).
Clorhidrato
727
imagen306
hi
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,0 (1H, m), 1,0-1,15 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,65 (7H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,15-4,3 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,5-7,65 (2H, m), 7,95-8,15 (2H, m), 8,25-8,35 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m).
Clorhidrato
728
imagen307
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,23-1,54 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,64-2,02 (4H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,9-4,53 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22-7,32 (1H, m), 7,32-7,46 (2H, m), 7,65-7,82 (3H, m), 8,26 (1H, a), 10,02 (1H, a).
2 Clorhidrato
729
730
imagen308
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,83-0,99 (1H, m), I. 021,13 (1H, m), 1,27 (3H, s), 1,32-1,42 (2H, m), 1,46 (3H, s),
1.54- 1,71 (2H, m), 1,71-1,81 (1H, m), 1,85-1,99 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = II. 1 Hz), 3,3-3,45 (2H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,5-7,55 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m),
8.55- 8,65 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).
imagen309
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,9-1,65 (11H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,50 (1H, s a), 3,75-3,85 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,89 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,5,
9.0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J =
9.0 Hz).
731
imagen310
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,3-1,5 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,65-2,05 (5H, m), 3,08 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,62 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 2,5, 9,2 Hz), 7,85-8,0 (2H, m), 8,11-8,2 (1H, m), 8,26 (1H, s), 9,6-9,75 (1H, m).
Clorhidrato
732
imagen311
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,32-1,54 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,66-2,13 (5H, m), 3,10 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,72 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,5-7,65 (2H, m),
7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,15-8,45 (2H, m), 9,92 (1H, a).
Clorhidrato
733
imagen312
RMN 1H (DMSO ) 8 ppm: 1,0-1,35 (9H, m), I. 4-1,6 (2H, m), 1,6-1,7 (3H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,12 (1H, d, J = II. 1 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,92 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,4,
9,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,4 Hz).
734
imagen313
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00 (1H, a), 1,19-1,37 (8H, m), 1,38-1,51 (2H, m), 1,67-1,79 (3H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,18 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,53 (1H, a), 3,8-3,9 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,3-7,45 (3H, m), 7,8-7,95 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, s).
735
imagen314
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,25 (1H, m), 1,25-1,4 (8H, m), 1,5-1,95 (5H, m), 2,88 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,31 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,54 (1H, a), 3,95-4,05 (1H, m), 6,54 (2H, s), 7,13 (1H, d, J =
2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,67-7,76 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=2,1 Hz).
Fumarato
736
imagen315
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,09 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,50 (3H ,s),
2,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,07 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,3 Hz).
737
imagen316
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,06-1,19 (1H, m), 1,19-1,39 (8H, m), 1,47-1,80 (4H, m), 1,80-1,96 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,9-4,4 (5H, m), 6,51 (1H, s), 7,05-7,45 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,7-7,8 (2H, m).
1/2 Fumarato
738
imagen317
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,23-1,54 (6H, m), 1,60 (3H, s), 1,66-2,06 (4H, m), 2,06-2,20 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,1-4,2(1H, m), 4,77 (1 H, a), 7,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J =2,4, 9,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (1H, s), 8,25-8,4 (1H, m), 10,18 (1H, a).
2 Clorhidrato
739
imagen318
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,27-1,50 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,65-2,13 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,73-3,87 (1H, m), 4,14-4,26 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28-7,38 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,15-8,4 (1H, m), 9,9-10,1 (1H,m ).
Clorhidrato
Eiemplo
R4 RMN Sal
740
\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,28-1,50 (6H, m), 1,57 if 4 (3H, s), 1,66-2,00 (4H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 3,08 1 ■ (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = Clorhidrato J 2,0 Hz), 7,36-7,45 (1H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 7,65 At (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, Ol d, J = 8,4 Hz), 8,1-8,35 (1H, m), 9,8-10,1 (1H, m).
741
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,06-1,17 (1H, m), 1,17-1,39 (8H, m), 1,46-1,79 (4H, m), 1,79-1,92 (1H, ] m), 2,82 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,9-4,2 (5H, m), Jr 4,30-4,41 (2H, m), 6,27-6,59 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 1/2 Fumarato U ] 2,1Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = F 2,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,60-7,68 (2H, m). Tabla 81 Configuracion absoluta u H Ki ,ch3 "a*
Eiemplo
r" RMN Sai
742
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,65 F if 1 (1H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,25-2,35 1 (1H, m), 2,4-2,5(1H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,95-3,1 Clorhidrato (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 3,78 (3H, s), f 1J* 3,85-3,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (1H, H CO CH d, J = 8,9 Hz), 7,97 (1H, a), 9,59 (1H, a). 3 3
743
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,08-1,37 (9H, m), 1,42 1 I | (6H, s), 1,48-1,83 (5H, m), 2,74 (1H, d, J = 12,2Hz), l i'-'CH3 2,94 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,51 (1H, a), 3,6-3,75 (1H, Fumarato U k,, m), 4,73 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), CH3 6,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz).
5
Tabla 82 Configuracion absoluta H ,CH3 r^TINY“CH3 H R4
Eiemplo
R* RMN Sai
744
pu RMN 1H (CDCl3 ) 8 ppm: 0,94-1,09 (3H, m), 1,20 \ 3 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,36-1,44 (2H, m), 1,45-1,79 \-----/ j (3H, m), 1,81-1,94 (1H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,15 // \__C (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,65-3,7 (1H, - \ / ° m), 6,74 (1H, dd, J = 0,6, 7,6 Hz), 7,05 (1H, s), 7,13 \=z=J (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo
745
746
747
748
749
750
751
752
R4
RMN
Sal
imagen319
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,2 (1H, m), 1,2-1,4(8H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 2,47 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,6-2,7 (6H, m), 6,49 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz).
1/2 Fumarato
imagen320
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,4(9H, m), 1,5-1,95 (5H, m), 2,31 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,6-5,0 (7H, m), 6,52 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz).
1/2 Fumarato
imagen321
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,93-1,10 (2H, m), 1,28-1,42 (1H, m), 1,51-1,66 (7H, m), 1,70-2,00 (3H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,2-3,3 (1H, m), 3,48 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 9.95-10.1 (1H, m).
Clorhidrato
imagen322
RMN 1H (CDCI3 ) 8 ppm: 0.92-1.08 (3H, m), 1.20 (3H, s), 1.32-1.43 (5H, m), 1.45-1.78 (3H, m), 1.81-1.94 (1H, m), 2.57 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 4.1,8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.9, 8.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 3.7, 5.4 Hz).
imagen323
RMN 1H (CDCI3 ) 8 ppm: 0.92-1.08 (3H, m), 1.20 (3H, s), 1.29-1.42 (5H, m), 1.45-1.78 (3H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 2.61 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.15 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.42-3.50 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.5 Hz).
imagen324
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0.9-1.1 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.3-1.45 (5H, m), 1.45-1.8 (4H, m), 1.8-1.95 (1H, m), 2.56 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.3-3.4 (1H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.4 Hz).
imagen325
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0.95-1.1 (2H, m), 1.22 (3H, s), 1.3-1.45 (5H, m), 1.45-1.85 (4H, m), 1.85-2.0 (1H, m), 2.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.17 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.77-6.82 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 0.5 Hz).
imagen326
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0.93 (1H, a), 1.16-1.33 (8H, m), 1.33-1.49 (2H, m), 1.64-1.85 (4H, m), 2.80 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.97 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.48 (1H, a), 3.6-3.7 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz).
Eiemplo R4
RMN Sal
- ??
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0.94-1.14 (2H, m), 1.29-1.44 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.58-2.07 (5H, m), 2.84 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.6-3.7 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), Clorhidrato 7.11 (1H, dd, J = 6.5, 12.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 3.8, 5.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.04 (1H, a), 9.81
F F
(1H, a).
W5!
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.38-1.57 (5H, m), 1.64 (3H, s), 1.70-2.02 (4H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.37-2.54 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 15.0 Hz),
754 (V^
3.9-4.0(1H, m), 4.23 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.6-4.75 2 Clorhidrato (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.45-8.6 (2H, m), 8.88 (1H, a), 10.33 (1H, m), 14.95 (1H, a).
Wsl
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.0-1.19 (2H, m), 1.31-1.46 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), I.
755 rv
60-1.89 (3H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.46 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.90-4.01 (1H, m), Clorhidrato 3.95-4.08 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 11,0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.2, 9.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.4 Hz),
F
7.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.16 (1H, a), 9.78 (1H, a). Tabla 83
5 Eiemplo R’
Configuracion absoluta PH 3 r^r"^CH3 RMN Sal
WVCH3
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1.02-1.17 (3H, m), 1.20 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.34-1.46 (2H, m), 1.47-1.79 (3H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.45 (3H, d, J = 1.0 Hz),
756 (Vo
2.80 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), - 3.55-3.65 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 0.8, 7.7 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
vvi 757
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.17-1.37 (2H, m), 1.37-1.52 (4H, m), 1.56 (3H, s), 1.61-1.73 (1H, m), 1.73-1.99 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.37 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.28 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 13.2 Hz), 3.7-3.85 (1H, m), 3.95-4.1 (1H, m), 4.92 2 Clomidlal° (1H, a), 6.40 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.1,8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15-8.35 (1H, m), 10.0-10.2 (1H, m).
7SS
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.01-1.19 (2H, m), 1.33-1.44 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.59-2.07 (5H, m), 3.01 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.28 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.75-3.9 (1H, m), 4.0-4.15 (1H, Clorhidrato m), 6.83 (1H, dd, J = 5.9, 13.5 Hz), 7.36 (1H ,dd, J =
F^F
2.6, 2.6 Hz), 8.0-8.2 (2H, m), 9.7-9.9 (1H, m).
759
760
imagen327
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.0-1.2 (2H, m),
1.34-1.44 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.53 (3H, s),
1.60-2.06 (5H, m), 3.05 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27
(1H, d, J = 13.0 Hz), 3.84 (3H, s), 3.88-4.00 (2H, m), Clorhidrato
6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz),
6.93 (1H, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.0-8.25 (1H, m), 9.55-9.8 (1H, m).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0.99-1.27 (5H, m), 1.28 (3H, s), 1.33-1.47 (2H, m), 1.48-1.84 (5H, m), 2.77-2.90 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.01 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz).
761
imagen328
762
imagen329
763
imagen330
764
765
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.05-1.25 (2H, m),
1.35-1.45 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s),
1.6-2.05 (5H, m), 3.13 (1H d, J = 13.2 Hz), 3.28 (1H,
d, J = 13.5 Hz), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.1 (1H, m), Clorhidrato
6.83 (1H, dd, J = 2.1, 12.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.3,
8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 0.7, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.0-8.2 (1H, m), 9.6-9.9 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.16-1.34 (2H, m),
1.35-1.45 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.54 (3H, s),
1.66-1.89 (3H, m), 1.92-2.11 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83-4 02 (1H, Clorhidrato m), 4.20-4.38 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 2.0,
12.2 Hz), 6.87-7.05 (2H, m), 8.02 (1H, d, J =
2.1 Hz), 8.24 (1H, a), 9.7-10.0 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.27-1.47 (6H, m),
1.53 (3H, s), 1.61-1.96 (4H, m), 1.97-2.09 (1H, m),
3.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 13.5 Hz), ... . 3.71-3.81 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 6.81-6.93 Clorhidrato (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.1-8.3 (1H, m), 9.8-10.0 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.18-1.48 (6H, m),
1.53 (3H, s), 1.62-1.93 (4H, m), 1.95-2.13 (1H, m),
3.00 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 13.2 Hz),
3.7-3.85 (1H, m), 3.95-4.1 (1H, m), 4.83 (1H, a), 2 Clorhidrato 6.91 (1H, dd, J = 2.2, 3.0 Hz), 6.94 (1H, d, J 2.1 Hz),
7.01 (1H, dd, J = 2.1, 14.2 Hz), 7.99 (1H, d, J =
2.1 Hz), 8.12 (1H, a), 9.86 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.21-1.37 (2H, m),
1.37-1.47 (4H, m), 1.52 (3H ,s ), 1.62-1.90 (4H, m),
1.95-2.08 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.29
(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.75-3.9 (1H, m), 3.95-4.1 (1H, Clorhidrato
m), 6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz),
8.06 (1H, a), 9.74 (1H, a)
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.19-1.36 (2H, m),
1.38-1.48 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.62-1.89 (4H, m),
1.93-2.06 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.25-3.4
(1H, m), 3.75-3.9 (1H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 7.22 (1H, Clorhidrato
d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 7.62
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.06 (1H,
a), 9.64 (1H, a).
767
imagen331
768
imagen332
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1.15-1.29 (8H, m), 1.29-1.40 (2H, m), 1.48-1.80 (4H, m), 1.80-1.96 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.9-3.85 (4H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 6.55 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 0.6 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0.85-1.1 (2H, m),
1.2-1.35 (7H, m), 1.4-1.8 (4H, m), 1.85-2.05 (1H, m),
2.78 (1H, d, J = 11.8 Hz), 2.85-4.5 (5H, m), 6.5 (1H, 1/2 Fumarato
s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.0-7.4 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz).
5
Tabla 84
Configuracion absoluta
imagen333
Ejemplo.
R* RMN Sal
769
?H3fcH CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,11-1,18 (20H, m), 1,22 (3H, s), 1,26-1,36 (4H, m), 1,37-1,49 (2H, m), 1,64-1,87 (7H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, - dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 0,8 Hz).
770
H3C ch3 r\ I_yC h3 YY I ch3 H3C CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,11-1,19 (19H, m), 1,21 (3H, s), 1,23-1,31 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,37-1,46 (2H, m), I, 62-1,85 (6H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = II, 9 Hz), 3,09 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), - 3,8-3,9 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,6, 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,8 Hz).
771
H3<\3<VCH3 H3C-^$i-Xh3 CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,17-1,23 (21H, m), I. 25-1,33 (5H, m), 1,33-1,50 (3H, m), 1,62-1,90 (4H, m), 1,93-2,05 (3H, m), 2,82 (1H, d, J = II. 8 Hz), 3,00 (1H, d, J = - 11,8 Hz), 3,45-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 6,88-6,95 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,41-7,48 (1H, m).
772
H3Q ch3 Y^k UF kH° RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,93-1,17 (21 H, m), 1,19 (3H, s), 1,23-1,44 (5H, m), 1,58-1,78 (6H, m), 1,78-1,93 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,2 Hz), - 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 3,4, 8,3 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 3,2, 3,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,2, 12,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz).
5
773
H3CCH3^3H3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,12-1,29 (27H, m), I. 30-1,48 (2H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 1,93-2,07 (3H, m), 2,78 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = II. 6 Hz), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H , d, J = 9,4 Hz).
774
/£c3H3 N Si H3C^H33 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,09-1,16 (19H, m), 1,20 (3H, s), 1,23-1,32 (5H, m), 1,33-1,48 (2H, m), 1,61-1,90 (7H, m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, - m), 6,40 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz).
775
H3C ch3 U h3 AH3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,07-1,17 (19H, m), 1,21 (3H, s), 1,23-1,35 (5H, m), 1,37-1,49 (2H, m), 1,63-1,90 (6H, m), 1,96-2,09 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,38 (1H, - d, J = 12,5 Hz), 3,48-3,54 (1H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,5 Hz).
776
H3C CH3 Y ^^N-Sr-^CHs T I Y-CH3 CH3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,1-1,18 (19H, m), 1,18-1,22 (4H, m), 1,34 (3H, s), 1,36-1,44 (2H, m), 1,61-1,84 (7H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,07 (1H, - d, J = 11,4 Hz), 3,6-3,65 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 3,0, 8,2 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 12,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Tabla 85
imagen334
Ejemplo.
777
R4
H
imagen335
_____________________RMN_____________________
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,07 (1H, a), 1,16-1,33 (8H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (4H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,46-3,53 (1H, m), 3,68-3,79 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 2,0, 9,0 Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 0,9 Hz), 9,7 (1H, a).
Sal
778
imagen336
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,94-1,24 (6H, m), 1,33 (3H, s), 1,37-1,47 (2H, m), 1,63-1,80 (3H, m), 1,88-2,02 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,62-3,68 (1H, m), 3,83-3,92 (1H, m), 6,43 (1H, d, J =
7,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,7, 8,1hz), 8,10 (1H, d, J = 0,9 Hz), 9,96 (1H, a).
imagen337
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,52 (2H, m), 1,52-1,90 (4H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J =
2,1,9,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,23 (1H, bs).
780
781
imagen338
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,11 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,28-1,44 (5H, m), 1,59-1,79 (3H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,3 Hz),
3,6-3,7(2H, m), 6,35 (1H, dd, J = 3,8, 8,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,2, 5,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,3, 10,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,39 (1H, a).
imagen339
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,01 (1H, a), 1,10-1,26 (5H, m), 1,28 (3H, s), 1,31-1,48 (2H, m), 1,61-1,83 (4H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,89 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,95 (1H, d, J =
2,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,68 (1H, a).
782
783
imagen340
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,37 (9H, m), 1,47-1,9 (5H, m), 2,90 (2H, s), 2,95-4,35 (4H, m), 6,27 (1H, dd, J = 1,9, 3,3 Hz), 6,49 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 2,9, 2,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 11,30 (1H, s).
1/2
Fumarato
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,81-1,37 (8H, m), 1,37-1,51 (3H, m), 1,65-1,83 (3H, m), 1,98-2,13 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,55 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,1-7,2 (1H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 9,7-10,6 (1H, m).
784
imagen341
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,02-1,17 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,36-1,45 (2H, m), 1,62-1,80 (3H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,84 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,65-3,7 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 3,3, 8,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2, 10,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 3,4 Hz), 10,38 (1H, a).
Tabla 86
Configuracion absoluta
imagen342
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,15-1,32 (9H, m), 1,33-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,46-3,54 (1H, m), 3,71-3,79 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,46 (1H, d, J =
9,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,25-1,4 (7H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 2,94 (2H, s), 3,36 (3H, a),
3,66 (1H, a), 3,7-3,8 (4H, m), 6,29 (1H, d, J = 3,3 Hz), Fumarato
6,54 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,43 (1H, d, J =
2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,5 Hz).
785
imagen343
786
imagen344
Ei. N.° R4
RMN Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,4 (9H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,73 (3H, F . s), 4,05-4,15 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,49 (1H, humarato d, J = 3,6 Hz), 6,55 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5,6 Hz).
\/^N 788 tvv
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,13 (2H, m), 1,33-1,44 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), I. 58-1,67 (1H, m), 1,67-1,96 (3H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 3,00 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,26 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,85-4,0 (1H, Clorhidrato m), 4,05-4,2 (4H, m), 6,40 (1H, dd, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, II. 8 Hz), 8,0-8,2(1H, m), 8,38 (1H , d, J = 2,3 Hz), 9,65-9,9 (1H, m).
YW5* 789 <M-n
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,16 (2H, m), 1,34-1,44 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,58-1,96 (4H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 3,95-4,08 Clorhidrato (1H, m), 4,17 (3H, s), 6,24 (1H, dd, J = 3,2, 8,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0, 11,5H, ), 7,95-8,2 (1H, m), 8,74
(1H, d, J = 2,8 Hz), 9,7-10,0 (1H, m). Tabla 87
5 Eiemplo R4
Configuracion absoluta u H /ch3 HS* RMN Sal
790
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,01-1,25 (2H, m), 1,32-1,42 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,58-2,03 (6H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 2,70-2,93 (5H, m), 3,24 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,45-3,57 (1H, m), Clorhidrato
3,81-3,93 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, a), 9,72 (1H, a).
791 yV
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,21 (2H, m), 1,28-1,41 (1H, m), 1,48 (6H, s), 1,57-1,67 (1H, m), 1,67-2,06 (5H, m), 2,08-2,21 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = ... . 12,4 Hz), 2,78-3,00 (4H, m), 3,22-3,42 (2H, m), Clorhidrato
3,77-3,92 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 4,3, 8,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 8,01 (1H, a), 9,73 (1H, a).
70, hj 792 \ /
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,75-1,15 (3H, m), 1,17 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,3-1,45 (2H, m), 1,45-1,75 (3H, m), 1,75-1,95 (1H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 2,52 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,85-3,05 (5H, m), 3,1-3,2 - (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz),
Cl
7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz).
793
imagen345
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,11-1,24 (1H, m),
1,34-1,42 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,47 (3H, s),
1,59-2,03 (6H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,7-2,95 (5H,
m), 3,27 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,38-3,55 (1H, m), Clorhidrato
3,79-3,95 (1H, m), 4,28-4,11 (1H, m), 6,72 (1H, d, J =
1,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,9-8,1 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m).
794
795
796
imagen346
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,20-1,48 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,93 (4H, m), 1,96-2,12 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,4 Hz),
3,7-3,85 (1H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1H, a), 9,94 (1H, a).
Clorhidrato
imagen347
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,25 (9H, m), 1,25-1,35 (1H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,07 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,11-3,62 (3H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 6,57 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75-6,81 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz).
Fumarato
imagen348
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,65-1,3 (9H, m), 1,3-1,95 (6H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,79 (1H, d, J =
11,6 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 5,84-5,90 (2H, m), 6,25 (1H, dd, J = 11,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,5 Hz).
5
Tabla 88
Configuraclon absoluta
imagen349
Ejemplo
R* RMN Sal
797
YN HaC^CHa I cH3 H3C CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,01-1,13 (19H, m), 1,14-1,28 (11H, m), 1,31-1,46 (2H, m), 1,60-1,76 (4H, m), 2,67 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, - m), 6,69-6,74 (2H, m), 6,74-6,80 (2H, m).
798
HaC^CHa - I/CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,07-1,16 (19H, m), 1,16-1,33 (11H, m), 1,33-1,47 (2H, m), 1,62-1,80 (4H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,97 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,45 (1H, m), 3,55-3,6 (1H, m), 6,25-6,35 (1H, m), 6,37 (1H ,dd, J = - 2,4, 7,8 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,1,8,1 Hz).
799
H*cvch3 'CC°Y: 6h3HsC RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,07-1,14 (19H, m), 1,14-1,29 (11H, m), 1,29-1,47 (2H, m), 1,59-1,77 (4H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,92 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,78-4,89 (2H, m), 6,65 - (1H, dd, J = 3,1,8,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo
R4 RMN Sal
800
F H3GCH3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,06-1,13 (18H, m), 1,14-1,29 /==< J CH3 (12H, m), 1,32-1,48 (2H, m), 1,48-1,76 (4H, m), 2,65 (1H, —\ /—O—Si“K~ d, J = 11,8H ), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,35-3,45 (1H, - ^ 1. CH3 m), -3,45-3,55 (1H, m), 6,39-6,48 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J H3C ^^CH3 = 2,9, 14,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 9,4, 9,4 Hz).
801
pl H3CnCH3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,11 (18H, d, J = 7,2 Hz), /=< f CH3 1,15-1,21 (4H, m), 1,21-1,33 (7H, m), 1,34-1,47 (2H, m), —( y-0—Si-“\ 1,47-1,77 (5H, m), 2,66 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,81 (1H, d, - ^ X CH3 J = 11,6 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,0, H3C CH3 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,0 Hz).
802
H3C CH3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,04-1,11 (18H, m), 1,11-1,22 I CH3 (7H, m), 1,23 (3H, s), 1,26-1,49 (4H, m), 1,64-1,79 (4H, /=\ 0"Si-< m), 2,71 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,01 (1H, d, J = 11,9 Hz), - \—/ j" CH3 3,4-3,5 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,79-6,86 H3C ^H3 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m),
803
H f* PM RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,03-1,12 (18H, m), 1,12-1,48 F M^vLfl3u (13H, m), 1,50-1,82 (5H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,0 Hz), \ rs 4i_yCH3 2,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 |YH (1H, -m ), 4,77 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), - 3 6,61 (1H,dd, J = 2,4, 8,6Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, H3C 3 8,8 Hz).
804
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,03 (18H, d, J = 2,4 Hz), I. | 1 XJLrCH3 13-1,27 (9H, m), 1,27-1,77 (6H, m), 2,67 (1H, d, J = II. 1 CHo 6 Hz), 2,80 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 4,96 - 3 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,9, H3C Q|_j^ 3 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz). Tabla 89
5
Configuracion absoluta u N pH 3 H Fk*
Ejemplo.
R* RMN Sal
805
/^~\ RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,48 (11H, m), 1,54-1,87 -------(\ ^—OH (4H, m), 2,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), - ^___f 3,3-3,65 (2H, m), 6,75 (4H, bs ).
806
QLJ RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,14-1,49 (11H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,37-3,44 (1H, m), 3,56-3,67 (1H, m), 6,16-6,23 (1H, m), - IL ^ 6,33 (1H, dd, J = 2,3, 2,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 2,1,8,4 Hz), . 7,06 (1H, dd, J = 8,1,8,1Hz).
807
^ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,25-1,4 ]] OH (7H, m), 1,4-1,85 (5H, m), 2,78 (1H, d, J = 12,3H ), 2,90 l| 1 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,95-4,1 (9H, m), 4,44 (2H, s), 6,50 Fumarato (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = U 8,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,7 Hz).
808
809
810
811
imagen350
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,10-1,27 (9H, m), 1,31-1,48 (1H, m), 1,49-2,01 (6H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,78 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz).
imagen351
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,17-1,61 (12H, m), 1,62-1,83 (4H, m), 2,72 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,45 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,56 (2H, s), 6,80-6,86 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m).
ci^H
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,91 (1H, a), 1,17-1,48 (10H, m), 1,56 (1H, a), 1,62-1,84 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,1 Hz),
3,02 (1H, d, J = 12,0H ), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 3,2 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 2,5, 14,0H ), 6,59 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).
imagen352
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,92-1,02 (1H, m), 1,02-1,13 (4H, m), 1,15 (3H, s), 1,21-1,30 (1H, m), 1,35-1,65 (5H, m),
1,69-1,83 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,32 (1H, a), 3,41-3,49 (1H, m), 4,43 (2H, d, J =
4.6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,8,
8.7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,7 Hz),
8,55 (1H, s ).
Tabla 90
Configuracion absoluta
imagen353
1,1-1,3 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m),
1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m),
1,95-2,1 (1H, m), 2,93 (1H, d, J =
812 -H -H -OCH3 -H -H 13,1Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2 Clorhidrato
3,68 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m),
4,35-5,35 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 8,09 (1H, a),
____________________________________________________9,90 (1H, a).________________________________
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,93-1,09 (3H, m), 1,16 (3H, s), 1,23-1,34 (4H, m), 1,34-1,44 (2H, m),
I, 44-1,75 (2H, m), I. 79-1,92 (1H,
813 -CH3 -Cl -H -H -H m), 2,37 (3H, s), 2,41 (1H, d, J = -
II, 0 Hz), 2,83-2,91 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,51-3,57 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,1,7,1 Hz),
____________________________________________________6,99-7,08 (2H, m).___________________________
Ejemplo
R5 R6 R7 Re R9 RMN Sal
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,78-1,13 (3H, m), 1,16 (3H, s), 1,28-1,42 (5H, m), 1,54-1,76 (4H, m), I. 81-1,95 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,43
814
-CH3 -H -H -H -H (1H, d, J = II. 1 Hz), 2,87-2,96 (1H, m), 3,13 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,47-3,58 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J = 1,0, 7,9 Hz), 6,91-6,97 (1H, m), 7,07-7,15 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 0,7, 7,5 Hz). Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,16-1,33 (2H, m), 1,34-1,48 (4H, m), 1,49-1,56 (3H, m), 1,61-1,93
815
-H -H -CH3 -H -H (4H, m), 1,97-2,11 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,19-3,32 (1H, m), 3,68-3,80 (1H, m), 3,87-3,99 (1H, m), 4,35-6,4 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,0-8,35 (1H, m), 9,8-10,2 (1H, m). 2 Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,96-1,18 (2H, m), 1,28-1,45 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56-1,67 (1H, m), 1,67-1,83 (2H, m), 1,83-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s),
816
-CH3 -CH3 -H -H -H 2,22 (3H, s), 2,59 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,0-3,15 (1H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 8,02 (1H, a), 9,65-9,9 (1H, m). Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,21-1,49 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,63-1,96 (4H, m), 1,96-2,16 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,93 (1H, d, J =
817
-H -CH3 -Cl -H -H 13,5 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,43 (1H, a), 6,79 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,1-8,4(1H, m), 9,8-10,2 (1H, m). Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,16-1,35 (2H, m), 1,35-1,48 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,95 (4H, m), 1,95-2,14 (1H, m), 2,18 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 13,2 Hz),
818
-H -CH3 -F -H -H 3,21 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,05-5,8 (1H, m), 6,71-6,81 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J = 2,9, 6,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 9,1,9,1 Hz), 8,05-8,3 (1H, m), 9,85-10,2 (1H, m). Clorhidrato
Ejemplo
R5 R6 R7 Re R9 RMN Sal
819
-CH3 -F -H -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,98-1,20 (2H, m), 1,3-1,43 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,56-1,69 (1H, m), 1,69-1,87 (2H, m), 1,87-2,08 (2H, m), 2,20 (3H, d, J = 2,3 Hz),2,67 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,15-3,25 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 15,2 Hz), 8,08 (1H, a), 9,7-10,0 (1H, m). Clorhidrato
820
-H -F -CH3 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,14-1,41 (9H, m), 1,50-1,90 (5H, m), 2,09 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,78 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,19 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,52 (2H, s), 6,60-6,71 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz). Fumarato
821
-H -Cl -CH3 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,40 (9H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,19 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,78 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,18 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,54 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz). Fumarato
822
-H -Cl -H -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,12-1,21 (4H, m), 1,22 (3H, s), 1,24-1,37 (2H, m), 1,45-1,77 (4H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,40 (1H, s a), 3,75-3,85 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,67 (1H, dd, J = 1,6, 7,7 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz). 1/2 Fumarato
823
-CH3 -OCH3 -H -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,17 (2H, m), 1,29-1,43 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,56-2,05 (5H, m), 2,12 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,05- 3,2 (1H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,85-3,95 (1H, m),6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,99 (1H, a), 9,5-9,8 (1H, m). Clorhidrato
824
-H -H -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,21-1,36 (2H, m), 1,36-1,46 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,63-1,92 (4H, m), 1,93-2,09 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,33 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,5-4,4 (2H, m), 6,84-7,26 (5H, m), 8,13 (1H, a), 9,84 (1H, a). 2 Clorhidrato
825
-H -H -OCF3 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,26-1,48 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,63-1,92 (4H, m), 1,92-2,06 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,44 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,72-3,83 (1H, m), 3,98-4,09 (1H, m), 6,96-7,07 (2H, m), 7,15-7,27 (2H, m), 8,08 (1H, a), 9,67 (1H, a). Clorhidrato
Ejemplo
R5 R6 R7 Re R9 RMN Sal
826
-H -Cl -CN -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,10 (3H, s), 1,15-1,25 (4H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,75 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,9-3,85 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz). 1/2 Fumarato
827
-H -F -OCF3 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,28-1,46 (6H, m), 1,51 (3H ,s ), 1,63-2,10 (5H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 8,22 (1H, a), 9,89 (1H, a). Clorhidrato
828
-H -F -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,09-1,37 (9H, m), 1,44-1,73 (4H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,0-3,7 (4H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,52 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 2,1,9,3 Hz), 6,80-7,22 (3H, m) 1/2 Fumarato
829
-H -Cl -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1.08- 1,37 (9H, m), 1,43-1,59 (1H, m), 1,59-1,74 (3H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2.8- 4,2 (5H, m), 6,52 (1H, s), 6,82-7,25 (4H, m). 1/2 Fumarato
830
-H -OCHF2 -H -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,13-1,41 (9H, m), 1,46-1,93 (5H, m), 2,75 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,8-4,4 (6H, m), 6,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,54 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 7,0-7,4 (2H, m). 1/2 Fumarato
831
-H -OCHF2 -F -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,02-1,36 (9H, m), 1,44-1,59 (1H, m), 1,59-1,74 (3H, m), 1,74-1,87 (1H, m), 2,65-4,5 (6H, m), 6,52 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,4 (2H, m). 1/2 Fumarato
832
-H -OCHF2 -Cl -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,10-1,38 (9H, m), 1,44-1,74 (4H, m), 1,76-1,91 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,75-4,2 (5H, m), 6,53 (1H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,45 (2H, m). 1/2 Fumarato
833
-H -CN -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,06-1,23 (7H, m), 1,23-1,37 (2H, m), 1,43-1,74 (4H, m), 1,75-1,89 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,9-3,75 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,00-7,41 (4H, m). 1/2 Fumarato
834
-H -OCHF2 -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,44-1,76 (4H, m), 1,76-1,90 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,8-4,25 (5H, m), 6,52 (1H, s), 6,71-7,36 (5H, m). 1/2 Fumarato
Ejemplo______R5________R_______R7_______R_____R9_______________RMN___________________Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1.08- 1,23 (7H, m), 1,24-1,40 (2H, m), 1,43-1,73 (4H, m), 1,76-1,91
835 -H -F -OCHF2 -F -H (1H, m),2,67 (1H, d, J = 12,5 Hz), 1/2 Fumarato
2.8- 4,2 (5H, m), 6,53 (1H, s),
6,67-6,77 (2H, m), 7,05 (1H, t, J =
______________________________________________________72,9 Hz).___________________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,13-1,31 (2H, m), 1,32-1,47 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,61-1,90 (4H m ),
1,97-2,12 (1H, m), 2,93 (1H, d, J =
836 -H -H -OCH2CHF2 -H -H 13,1 Hz),3,15 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2 Clorhidrato
3,69-3,81 (1H, m), 3,83-3,93 (1H, m), 4,10-4,46 (3H, m), 6,12-6,53 (1H, m), 6,90 (4H, s), 8,0-8,25 (1H,
______________________________________________________m), 9,9-10,1 (1H, m)._________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,20-1,46 (6H, m), 1,51 (3H, s),
1,63-1,91 (4H m ), 1,93-2,10 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,67-3,80 (1H,
837 -H -F -OCH2CHF2 -H -H m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,20-4,35 Clorhidrato
(2H, m), 6,18-6,51 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 1,8, 9,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,10 (1H, dd,
J = 9,5, 9,5 Hz), 8,05-8,2 (1H, m),
______________________________________________________9,75-9,95 (1H, m).____________________________
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm:
1,06-1,15 (1H, m), 1,15-1,38 (8H, m), I. 42-1,88 (5H, m), 2,17 (3H, s),
838
-H -CH3 -OCHF2 -H -H 2,68 (1H, d, J = II. 9 Hz), 3,04 (1H, 1/2 Fumarato d, J = 12,1 Hz), 3,1-3,9 (4H, m), 6,50 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 2,9, 8,9 Hz), 6,75-7,16 (3H, m).
839
-H -OCH3 -OCHF2 -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10-1,39 (9H, m), 1,45-1,90 (5H, u m), 2,72 (1H, d, J = 12,2Hz), . -H 2,95-4,1 (8H, m), 6,40 (1H, dd, J = 1/2 Fumarato
2,8, 8,9 Hz), 6,50 (1H, s), 6,57 (1H d, J = 2,7 Hz), 6,63-7,03 (2H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 6ppm 0,94-1,14 (1H, m), 1,14-1,17 (1H m), 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, s) 1,29-1,55 (3H, m), 1,59-1,73 (3H
840 -OCHF2 -H -H
H m), 1,76-1,90 (1H, m),2,49 (1H, d, J H = 11,2 Hz), 3,04 (1H, d, J =
11,2 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 70,2, 81,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,93-6,99 (1H, m), 7,07-7,18 (2H, m)_______________
Configuracion absoluta t1 <] CHa nr TcH3 hr*
Ejemplo
R4 RMN Sal
841
to RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,6-2,05 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), Clorhidrato 7,05 (1H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,9-8,1 (3H, m), 9,5-9,7 (1H, m).
842
WCH3 O RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,89-1,18 (5H, m), 1,25-1,74 (9H, m), I, 74-1,86 (1H, m), 2,19 (3H, d, J = 0,9 Hz), 2,52 (1H, d, J = II, 2 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,03-3,10 (1H, m), 3,47-3,52 - (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,84-6,88 (1H, m).
5
Tabla 92
Configuracion relativa
Ejemplo
843
R4
imagen354
RMN
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm 1,13-1,24 (1H, m) 1,25-1,36 (2H, m), 1,60-1,83 (3H, m), 1,64 (3H, s) 1,74 (3H, s), 1,89-2,02 (1H, m), 2,32-2,37 (1H, m)
2.80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,12-3,16 (1H, m) 3,22-3,29 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,5 Hz) 7,19-7,22 (2H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 9,52 (1H, s a)
9.81 (1H, s a)
Sal
Clorhidrato
844
imagen355
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,98 (13H, m), 1,98-2,28 (1H, a), 2,65-3,90 (4H, a), 4,18 (3H, s),
6,70-7,95 (3H, m), 8,22-8,60 (1H, a), 8,80-11,33 (3H, s a).
2 Clorhidrato
10
Tabla 93 Configuracion absoluta LJ H PH3 '^sTinY-CH3 H R4
Eiemplo
R* RMN Sal
845
H r RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,03-1,17 (23H, m), 1,17-1,41 M3LyCH3 (6H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,68 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), X zCH3 2,32-2,40 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,85 (1H, U L CIH m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), - X^CHa 3 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,37 H3C 3 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57-7,64 (2H, m).
846
\__ H C ru RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,82-1,17 (23H, m), 1,20-1,46 n3'-'yOH3 (9H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 2,35-2,45 \ / \ « I. (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, m), 2,91 \ / Q Si—C (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), - '---- K-u "3 7,09-7,15 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60-7,68 (2H, H3C UH3 m).
847
H r u RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,97-1,41 (29H, m), 1,43 (3H, s), ]| ^1^1 03yCH3 1,60-1,70 (1H, m), 1,70-1,80 (3H, m), 2,35-2,43 (1H, m), X_/CH3 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 1 0 |~>H 11,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = - Cl ^OhT3 2,1,9,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = H3C ^ 8,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz).
848
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm:0,74-1,42 (29H, m), 1,44 (3H, s), /=< >-OCH3CH3 1,58-1,83 (4H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = —\ /-CH3 11,3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,91 ^°~;siv_rH (3H, s), 5,19-5,27 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 - H3c ' XX 3 (1H, d, J = 2,2, 9,1Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,69 (1H, d, CH3CH3 j = 9,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,1Hz).
849
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,96-1,19 (23H, m), 1,19-1,42 H3C„jCH^pH3 (6H, m), 1,44 (3H, s), 1,57-1,78 (4H, m), 2,32-2,41 (1H, m), \ Xch 2,71 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = T T T U Sly_rH 3 11,3 Hz), 3,89 (3H, s), 4,94 (2H, d, J = 1,1Hz), 7,02 (1H, s), - Xu 7,22 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 tjh3 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, s).
5
Configuracion absoluta
imagen356
Ejemplo
850
R4
imagen357
RMN
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,88-1,03 (4H, m), 1,11-1,37 (6H, m), 1,45-1,68 (5H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,57 (1H, s a).
Sal
851
852
853
imagen358
imagen359
imagen360
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,88-1,02 (4H, m), 1,10-1,37 (6H, m), 1,44-1,74 (5H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,63-2,72 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,63 (1H, s).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,08 (4H, m), 1,15-1,40 (6H, m), 1,51-1,73 (4H, m), 2,35-2,47 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,2 H), 2,70-2,85 (2H, m), 2,90-3,75 (1H, a), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,05-11,25 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,10 (4H, m), 1,171,40 (6H, m), 1,56-1,80 (4H, m), 2,49-2,60 (1H, m), 2,73-2,87 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,18- 3,46 (1H, a), 7,10-7,18 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,95-10,75 (1H, a).
854
imagen361
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,07 (4H, m), 1,13-1,37 (6H, m), 1,47-1,70 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,65-2,74 (1H, m), 2,77 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (3H, s), 4,82 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,89 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,9,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,1 Hz).
855
imagen362
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,50 (9H, m), 1,53-1,73 (3H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,85 (2H, s), 2,89-3,00 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,61 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, s). (3H no encontrado)
Tabla 95 Configuracion absoluta hH ch3 Ysy mYch3
Ejemplo R4
RMN Sal
yp 856 \ )
RMN 1H (CDCI3) 5 ppm: 0,91-1,05 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1,12-1,62 (9H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 2,42- 2,50 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,75 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,91-3,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,78 (1H, d, J - = 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43- 7,54 (2H, m),
G)CH3
8,21-8,26 (1H, m), 8,50-8,54 (1H, m).
857 \
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 0,93-1,22 (2H, m), 1,26-1,44 (5H, m), 1,44-1,54 (1H, m), 1,56-1,77 (5H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,98-3,08 (2H, m), 3,33-3,50 (1H, m), 7,28 Clorhidrato (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 7,97-8,03 (1H, m), 8,43-8,52 (1H, m),
ch3
9,10-9,25 (1H, a), 9,62-9,77 (1H, a).
rf^i
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,00-1,30 (2H, m), 1,30-1,45 (4H, m), 1,45-1,62 (2H, m), 1,62-1,81 (5H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 12,6 Hz),
858
3,05-3,20 (2H, m), 3,41-3,57 (1H, m), 3,75-4,30 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,61-7,77 (5H, m), 7,98-8,05 (1H, m), 8,54-8,61 (1H, m), 8,77-8,88 (2H, m), 9,19-9,35 (1H, m), 9.669,81 (1H,
k^J
m).
859 I JT 1
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 0,90-1,45 (6H, m), 1,53-1,80 (7H, m), 1,97-2,12 (1H, m), 2,83-3,40 (4H, m), 3,86 (3H, s), 7,05-7,25 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 2,4 Hz), 7,42-7,68 (1H, a), 7,75-7,87 (2H, m), 8,25-9,55 (2H, a), 9,55-10,02 (1H, a).
860 ^
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 0,85-1,00 (1H, m), 1,10-1,70 (12H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,65-2,80 (3H, m), 2,99-3,10 (1H, m), 3,25-3,43 (4H, m), 6,46 (1H, s), 1/2 Fumarato 7,20-7,34 (3H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,0, 8,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07-9,40 (1H, a).
YY^
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,04-1,43 (6H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,86-3,07 (2H,
861 ^Yoch3
m), 3,07-3,30 (2H, m), 3,98 (3H, s), 7,43 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 9,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,95 2 Clomidlal° (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,11-8,95 (1H, a), 9,08-9,35 (1H, m), 9,60-9,86 (1H, m).
862
863
imagen363
imagen364
ch3
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,84-0,97 (1H, a), 1,03-1,17 (4H, m), 1,22-1,46 (6H, m), 1,61-1,74 (1H, m),
I, 74-1,88 (3H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,76 (1H, d, J =
II, 5 Hz), 2,82-2,90 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,77-7,86 (2H, m), 8,12 (1H, s).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,43 (6H, m),
1,54-1,80 (7H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,90-3,32 (4H, m), 3,95 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,24-7,36 (1H, 2 C|orhidrato a), 7,38-7,49 (2H, m), 7,50-7,68 (1H, a), 8,11 (1H, d, J = 2 CIolmdlal° 8,9 Hz), 9,00-9,45 (1H, a), 9,55-9,98 (1H, a),
10,50-12,10 (1H, a).
864
imagen365
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10-1,47 (6H, m),
1,54-1,80 (7H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,95-3,37 (4H,
m), 4,00 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, d, J 2 Clorhidrato
= 9,1 Hz), 7,73 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,39
(1H, s a), 9,90 (1H, s a), 11,80 (1H, s a).
865
imagen366
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,03-1,44 (6H, m),
1,53-1,79 (7H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 2,92-3,06 (2H,
m), 3,06-3,16 (1H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 6,24-7,14
(1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,1,8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2 Clorhidrato
2,1,8,8 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94
(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10-9,39
(1H, s a), 9,63-9,87 (1H, s a).
866
imagen367
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-1,19 (5H, m), 1,24-1,43 (3H, m), 1,45 (3H, s), 1,64-1,73 (1H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,83-2,92 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 7,50 (1H, s a), 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,94-7,99 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,34 (1H, s).
867
868
869
imagen368
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,45 (6H, m),
1,53-1,80 (7H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,94-3,09 (2H,
m), 3,09-3,18 (1H, m), 3,18-3,31 (1H, m), 4,00-4,62
(1H, a), 7,16 (0,25H, s), 7,32-7,40 (2,5H, m), 7,53 2 Clorhidrato
(0,25H, s), 7,61-7,72 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz).9,10-9,45 (1H, a), 9,61-9,90 (1H, a).
imagen369
imagen370
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,47 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,41-3,05 (2H, m), 3,05-3,16 (1H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 3,75-4,60 (4H, m), 7,45 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,48 (1H, s), 9,10-9,40 (1H, a), 9,61-9,90 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,45 (6H, m),
1,54-1,80 (7H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,93-3,04 (1H, m), 3,04-3,16 (2H, m), 3,18-3,32 1H, m), 4,23-4,51 (1H, a), 7,46-7,50 (1H, m), 7,58-7,67 (3H, m), 7,97-8,04 (1H, 2 Clorhidrato m), 8,08-8,14 (1H, m), 9,03-9,25 (1H, a), 9,51-9,75 (1H,
a).
870
imagen371
imagen372
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,08-1,45 (6H, m),
1,52-1,80 (7H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,96-3,17 (3H, m), 3,17-3,30 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, a), 7,16 (1H, dd, J 2 Clorhidrato = 1,7, 12,3 Hz), 7,48 (1H, s), 7,51-7,64 (2H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,15-9,36 (1H, a), 9,70-9,90 (1H, a).
871
imagen373
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,15-1,52 (7H, m), 1,57-1,68 (1H, m), 1,68-1,79 (3H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,28 (2H, dt, J = 4,1, 13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 4,1, 55,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,72 (2H, m).
872
873
imagen374
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,20-1,70 (8H, m), 1,70-1,88 (3H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,29 (2H, dt, J = 4,2,13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 4,1, 55,2 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65-7,74 (2H, m).
. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,06 (1H, m),
1,06-1,64 (17H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,80-1,83 (1H,
0 m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,86
L_CH (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,92-3,02 (1H, m), 4,78 (2H, s), Fumarato 6,48 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J =
U 2,2 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,3,8,6 Hz). 9,37-11,61 (1H,
5
Tabla 96
Configuracion absoluta
imagen375
Ejemplo
R4
RMN
Sal
874
imagen376
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,26-1,41 (4H, m), 1,47-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,91-9,09 (1H, m a), 9,54-9,70 (1H, s a).
Clorhidrato
875
imagen377
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm (80 °C): 1,03-1,46 (6H, m), 1,51-1,78 (7H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,08 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,68 (2H, m), 9,20 (1H, s a), 9,70 (1H, s
a).
Clorhidrato
Ejemplo
R4 RMN Sal
876
\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,40 (6H, m), // ^ 1 1,40-1,78 (7H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = / VS 12,5 Hz), 2,90-3,00 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = Clorhidrato \ / 12,5 Hz), 3,28-3,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 7,0 Hz), Cl°'md'al° 7,64 (1H, dd, J = 4,0, 5,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = V 5,4 Hz), 9,07 (1H, s a), 9,64 (1H, s a).
877
\ Z^ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,45 (6H, m), ft---^ / 1,45-1,80 (7H, m), 1,94-2,09 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = ff \--S 12,5 Hz), 2,93-3,05 (2H, m), 3,26-3,45 (1H, m), 7,28 \ / (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, Clorhidrato '=( d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,06 (1H, s a), 9,59 (1H, s a).
878
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,79 (13H, m), ff \,—S 1,35-2,06 (1H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,94 (3H, s), \ f''* 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 Clorhidrato \=/ (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,80 (1H, \ s a), 9,31 (1H, s a). och3 ) Tabla 97
5
Configuracion absoluta U H PH3 '^r'^Y-CHa H64
Eiemplo
R* RMN Sal
879
^ji RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,10 (1H, m), \ 1,10-1,41 (5H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 >---{ / (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,75-3,09 (3H, m), C|orhidrato // \ A 3,09-3,30 (1H, m), 6,58 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J = Clomidlal° \ 7,2 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = \------/ 7,8 Hz), 9,00 (1H, s a), 9,59 (1H, s a).
880
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,43 (6H, m), 1,44-1,78 (7H, m), 1,90-2,07 (1H, m), 2,42 (3H, d, jl \—QU J = 0,9 Hz), 2,75-3,30 (4H, m), 3,48-4,50 (1H, a), 2 Clorhidrato 3 6,54 (1H, s), 7,04 (1H, s a), 7,30 (1H, s a), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,11 (1H, s a), 9,70 (1H, s a).
881
\---&'/ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,99-1,15 (1H, m), ff \A 1,15-1,42 (5H, m), 1,47-1,77 (7H, m), 1,93-2,05 \ (1H, m), 2,75-3,18 (3H, m), 3,27 (1H, s a), 7,08 Clorhidrato \------/ (1H, s a), 7,22 (1H, s a), 8,14 (1H, s), 9,00 (1H, s / \ a), 9,67 (1H, s a). F F
Eiemplo
R4 RMN Sal
882
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,75-1,14 (5H, m), A 1,14-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,56-1,68 (2H, m), ' 1,68-1,79 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,65 (1H, d, ^ J = 11,1Hz), 2,74-2,85 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,61 - ] (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95 OCH3 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
883
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,01-1,42 (6H, m), | / 1,49-1,68 (6H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,95-2,05 n (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,01-3,10 (1H, m), 2 Clorhidrato \ 3,10-3,24 (1H, m), 6,50-7,80 (4H, m), 8,10 (1H, d, A J = 2,1 Hz), 9,13 (1H, s a), 9,71 (1H, s a).
884
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,41 (6H, m), \ 1,45-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,92-2,03 j / (1H, m), 2,80-2,94 (2H, m), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,65-4,00 (1H, a), 7,05 (1H, d, 2 Clorhidrato J ^ J = 2,1Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,43 (1H, d, J A. = 1,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10 (1H, s a), L't 9,60 (1H, s a).
885
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,92-1,07 (1H, m), X 1,07-1,88 (13H, m), 2,60-3,01 (4H, m), 3,10-4,92 7—CN (2H, a), 6,45 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J = 2,1,8,9 Hz), Fumarato 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), ^ 8,04 (1H, d, J = 0,8 Hz).
886
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,12 (4H, m), 7—CN 1,16-1,44 (6H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,75-2,85 (2H, - J ^ m), 7,04 (1H, dd, J = 1,8, 11,8Hz), 7,15 (1H, d, J = jl 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz).
887
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,15 (4H, m), i ] \__1,15-1,39 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,69 (3H, m), 1 JL / 1,69-1,80 (2H, m), 2,23-2,34 (1H, m), 2,65 (1H, d, O J = 11,1 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,76 - 1 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38 OCH3 (1H, s)
888
\--\ ^ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,99-1,42 (6H, m), // V—O 1,50-1,78 (7H, m), 1,72-2,05 (1H, m), 2,75-3,11 \ / (3H, m), 3,16-3,40 (1H, a), 4,95-6,80 (1H, a), 2 C|orhidrato \=( p 6,95-7,11 (2H, m), 7,12-7,21 (1,25H, m), 7,33 2 Clo'hid'ato V / (0,5H, s), 7,51 (0,25H, s), 8,08 (1H, s a), 9,05 O—\ (1H, s a), 9,64 (1H, s a). F
889
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,99-1,12 (4H, m), Kl 1'' X—PM 1,20-1,43 (7H, m), 1,62-1,83 (4H, m), 2,34-2,42 (! Jl / (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,76-2,85 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,92 (3H, s), 6,45 - 1 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,80-6,83 (1H, m), 7,45 (1H, OCH3 d, J = 0,9 Hz).
890
r-'''ASv.-0 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,01-1,15 (4H, m), [I j V—CN 1,20-1,45 (7H, m), 1,67-1,90 (4H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 2,98 (1H, d, J = - 11,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 1,6, 11,5 Hz), J- 6,90-6,94 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 0,9 Hz).
imagen378
Ejemplo
891
892
893
894
imagen379
imagen380
XX>
N^N CH3 HsC^Sr^CHs
H3C
K
h3c
ch3
imagen381
4
R
RMN
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,83-1,43 (26H, m), 1,52 (3H, s), 1,55-1,91 (7H, m), 2,34-2,61 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 6,69-6,84 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,76-1,40 (26H, m), 1,52 (3H, s), 1,56-1,95 (7H, m), 2,36-2,64 (2H, m), 2,80-3,01 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,54 (1H, d, J =
8.1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,73 (1H, d, J =
8.1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,1 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,98-1,17 (23H, m),
I, 17-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 1,84 (3H, quint., J = 7,5 Hz), 2,27-2,38 (1H, m), 2,72 (1H, d, J =
II, 2 Hz), 2,77-2,85 (2H, m), 6,47 (1H, d, J =
3.4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,61 (1H, d, J =
2.4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,90-1,40 (26H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,80 (4H, m), 1,95-2,06 (3H, m), 2,30-2,39 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,79-2,89 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Sal
imagen382
Ejemplo
R4 RMN Sal
895
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,77-0,92 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,08-1,35 (3H, m), 1,40 (3H, s), 1,47-1,58 (2H, m), 1,58-1,82 (3H, m), 2,27-2,48 (2H, m), 2,60-2,85 - (2H, m), 6,47 (1H, s a), 6,58-6,65 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,3, 10,9 Hz), 7,30 (1H, t, J = 2,6 Hz), 11,47 (1H, s).
896
)^Oh och3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,77-0,99 (4H, m), 1,08-1,90 (11H, m), 2,21-2,46 (2H, m), 2,58-2,85 (2H, m), 3,86 (3H, s), 6,38 (1H, s a), 6,47-6,63 (2H, m), 7,13 (1H, t, J - = 2,6 Hz), 11,07 (1H, s).
897
YX> ^NT'N H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,91-1,08 (1H, m), 1,08-1,60 (11H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 1,78-1,90 (1H, m), 2,60-2,71 (1H, m), 2,75 (1H, d, J = 11,7 Hz), F to 2,90-3,05 (2H, m), 6,39 (1H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 6,47 1/2 Fuma,al° (1H, s), 7,42-7,49 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18-10,97 (2H, a), 11,59 (1H, s).
898
H UQ-cn RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,81-1,02 (4H, m), 1,10-1,36 (6H, n), 1,36-2,05 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,75 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 1,7, 8,6 Hz), 7,03 (1H, - s), 7,27 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz) II. 93-12,33 (1H, a).
Tabla 100
Configuracion absoluta
imagen383
Ejemplo
899
R4 RMN
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-1,13 (5H, m), 1,25-1,45 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,62-1,85 (3H, m), 2,08-2,19 (1H, m), 2,66-2,78 (2H, m), 2,85-2,94 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,85 (3H, s), o 6,46 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), J 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 5,4 Hz).
imagen384
Sal
Eiemplo R4
RMN Sal
•"\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,91-1,62 (11H, m), ^ 1,62-1,84 (2H, m), 1,82-1,95 (1H, m), 2,65-2,83
900 ^fST
1 (2H, m), 2,99-3,10 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,41 (1H, IN d, J = 3,4 Hz), 6,48 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = Fumarato X|_( 3,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = '“'n3 2,2 Hz), 8,35-11,00 (2H, a) Tabla 101 Configuracion absoluta H ^ CH3
Eiemplo R4
RMN Sal
901 \ r
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,86-1,01 (1H, m), 1,12-1,40 (5H, m), 1,51-1,76 (7H, m), 1,72-2,10 (3H, m), 2,67-2,81 (2H, m), 2,81-3,00 (5H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 6,65-7,10 2 Clorhidrato (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,03-9,20 (1H, m),
<2I
9,59-9,77 (1H, m).
902
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,88-1,04 (1H, m), 1,15-1,41 \ (5H, m), 1,48-1,80 (7H, m), 1,90-2,10 (3H, m), 2,65-3,05 2 C|orhidrato N (7H, m), 3,05-3,22 (1H, m), 4,90-6,25 (1H, a), 6,94 (1H, 2 Clomidlal°
y s), 7,11 (1H, s), 9,21 (1H, s a), 9,70 (1H, s a).
” XX
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,93-1,22 (2H, m), 1,22-1,43 \ (4H, m), 1,43-1,79 (7H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,58-3,40 2 C|orhidrato / (6H, m), 4,52 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,30-6,20 (1H, a), 2 Clomidlal° 6,50-7,45 (3H, m), 8,65-9,38 (1H, a), 9,38-9,92 (1H, a).
904 TX°>
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,96-1,13 (1H, m), 1,13-1,42 (5H, m), 1,49-1,66 (6H, m), 1,66-1,77 (1H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 2,74-2,90 (2H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2 C|orhidrato y 3,08-3,20 (1H, m), 4,35-4,68 (1H, a), 6,95 (1H, dd, J = 2 Clomidlal°
p 2,0, 8,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,98-9,20 (1H, a), 9,60-9,85 (1H, a).
5
Ejemplo
905
906
907
908
909
910
imagen385
R4
imagen386
RMN Sal
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-1,04 (2H, m), 1,04-1,13 (21H, m), 1,15-1,37 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,52-1,75 (4H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,69-2,78 (2H, m), 6,76-6,81 (2H, m), 6,92-6,97 (2H, m).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,88-1,14 (23H, m),
I, 16-1,37 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,60-1,77 (4H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 2,57 (1H, d, J =
II, 3 Hz), 2,72-2,82 (2H, m), 6,60-6,65 (2H, m), 6,65-6,70 (1H, m), 7,07-7,14 (1H, m).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-1,15 (23H, m), 1,17-1,40 (9H, m), 1,52-1,75 (4H, m),
2,10-2,17 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,70-2,77 (2H, m), 6,69-6,74 (1H, m),
6,78-6,87 (2H, m).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm:0,81-1,38 (29H, m), 1,39 (3H, s), 1,58-1,76 (4H, m), 2,23-2,32 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,72-2,82 (2H, m), 4,79 (2H, s), 7,02-7,08 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm:0,75-1,35 (29H, m), 1,37 (3H, s), 1,62-1,78 (4H, m), 2,22-2,30 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,71-2,85 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 6,86 (1H, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,4 Hz).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm:0,75-1,39 (32H, m), 1,53-1,75 (4H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,68-2,77 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,4 Hz).
911
CHi RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,85-1,09 (23H, m), | T Y L-CH* 1,09-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, s), 1,50-1,75 3 (4H, m), 2,11-2,19 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = u L JrfH3 11,1 Hz), 2,67-2,77 (2H, m), 4,95 (2H, s), Li p/VCH3 6,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = n3^ CH3 8,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz). Tabla 103
5
Configuracion absoluta LJ H g CH3 r'^f'^CHa H r4
Ejemplo
R* RMN Sal
912
\ RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,92-1,06 (1H, m), 1,09 (3H, s), ]| 1,12-1,37 (3H, m), 1,40 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), j 1,66-1,78 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,57-2,65 (1H, m), - 2,69-2,83 (2H, m), 3,15-4,30 (2H, a), 6,72-6,79 (2H, m), Uh 6,95-7,01 (2H, m).
913
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,82-1,00 (4H, m), 1,09-1,35 \/V/vn (6H, m), 1,40-1,52 (1H, m), 1,52-1,70 (4H, m), 2,12-2,25 } T (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,66 (1H, d, - 1 J J = 11,0 Hz), 6,40-6,51 (3H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 9,21 (1H, s).
914
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,05-1,38 J| OH (5H, m), 1,38-1,62 (6H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,82-1,94 | (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,86 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,95-3,06 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,45 1/2 Fumarato UOM3 (2H, s), 4,65-5,60 (1H, a), 6,46 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,59-10,40 (1H, a).
915
^ P RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,82-0,99 (4H, m), 1,05-1,32 ^T""" (6H, m), 1,41-1,50 (1H, m), 1,50-1,65 (3H, m), 2,05-2,14 (1H, m), 2,47 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,53-2,62 (2H, m), - k 2,95-3,65 (1H, a), 6,67-6,72 (1H, m), 6,79-6,87 (2H, m), OH 8,65-10,50 (1H, m).
916
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,85-1,10 (5H, m), 1,15-1,42 I ^ (6H, m), 1,56-2,05 (5H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 2,56-2,65 | 1 am (1H, m), 2,72-2,84 (2H, m), 4,64 (2H, s), 7,04-7,10 (2H, - m), 7,25-7,32 (2H, m).
917
C RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,44 (11H, m), 1,44-2,20 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,4 Hz), T| I 2,72-2,86 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,0, - 12,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,29 (1H, t, J =
918
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,90-1,11 (4H, m), 1,14-1,42 T j (6H, m), 1,53-1,77 (4H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,57 (1H, d, [ J J = 11,2 Hz), 2,67-2,80 (2H, m), 2,81-3,38 (2H, a), - 6,89-6,97 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 0,5. 1,9 Hz).
Ejemplo
R4 RMN Sal
919
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,78-0,93 (1H, m), 0,95 (3H, J| OH s), 1,04-1,32 (6H, m), 1,37-1,66 (5H, m), 2,05-2,14 (1H, | m), 2,45-2,62 (3H, m), 4,43 (2H, s), 4,65-5,20 (1H, a), - 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), OH 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,81-9,28 (1H, a). Tabla 104
5
Configuracion absoluta LI H V cH3 r^r ^ch3 R9^kxR5
Ejemplo
R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,88-1,03 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,25-1,40 (4H, m), 1,45-1,66 (6H, m), 1,67-1,89 (1H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 2,26 (3H,
920
-CH3 -H -H -H -H m), 2,65 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,80 (1H, Clorhidrato d, J = 12,5 Hz), 2,88-3,00 (1H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 9,04 (1H, s a), 9,58 (1H, s a).
921
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,87-1,02 (1H, m), 1,10-1,24 (1H, m), 1,24-1,40 (4H, m), 1,40-1,64 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,21 (3H, -CH3 -CH3 -H -H -H s), 2,22 (3H, s), 2,59 (1H, d, J = Clorhidrato 12,5 Hz), 2,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,86-2,95 (1H, m), 3,15-3,37 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,07-1,15 (1H, m), 9,11 (1H, s a), 9,65 (1H, s a).
922
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,22-1,65 (10H, m), 1,65-1,84 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 3,38-3,61 u u u (4H, m), 3,78 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,83 „ ... . -H -F -CN -H -H (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,97 (1H, dd, 2 Clorhidrato J = 2,0, 13,7 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,93-9,15 (1H, m), 9,51-9,71 (1H, m).
923
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,00-1,15 (1H, m), 1,15-1,41 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,95-2,05 u u u u (1H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,01 (1H, d, „ ... . -H -H -OCF3 -H -H J = 12,5 Hz), 3( 11-3,25 ,(1H, m),2 Clorhidrato 5,42-6,30 (1H, a), 7,20-7,27 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 9,02-9,20 (1H, m a), 9,60-9,80 (1H, s a).
924
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,04-1,20 (1H, m), 1,20-1,41 (5H, m), 1,49-1,78 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,85-3,11 -H -F -OCF3 -H -H (3H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 5,10-6,60 2 Clorhidrato (1H, a), 7,00-7,15 (1H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 9,09 (1H, s a), 9,71 (1H, s a).
Eiemplo R5 R6 R7 R8 R9
RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,98-1,11 (1H, m), 1,11-1,25 (1H, m), 1,25-1,40 (4H, m), 1,48-1,65 (6H, m), 1,65-1,76 (1H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 2,75-2,90
925 -H -H -OCHF2 -H -H
(2H, m), 2,99 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2 Clorhidrato 3,10-3,23 (1H, m), 4,85-5,90 (1H, a), 7,01 (0,25H, s), 7,13-7,22 (4,5H, m), 7,38 (0,25H, s), 9,06 (1H, s a), 9,63 (1H, s a).
926 -H -Cl -OCHF2 -H -H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,02-1,42 (6H, m), 1,50-1,66 (6H, m), 1,66-1,77 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,81-2,94 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,23 (1H, m), 3,88-4,25 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,15 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,05-9,22 (1H, m), 9,62-9,80 (1H, m).
927 -H -OCHF2 -H -H -H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,02-1,16 (1H, m), 1,16-1,41 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,84-2,97 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,11-3,25 (1H, m), 6,89 2 Clorhidrato (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (1H, t, J = 74,1 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,30-9,30 (2H, a), 9,69-9,89 (1H, a).
928 -H -OCHF2 -Cl -H -H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,04-1,40 (6H, m), 1,50-1,69 (6H, m), 1,69-1,79 (1H, m), 1,92-2,04 (1H, m), 2,78-2,89 (1H, m), 2,89-3,06 (2H, m), 3,15-3,27 Clorhidrato (1H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,81-9,11 (1H, m), 9,40-9,69 (1H, m).
929 -H -OCHF2 -F -H -H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,47-1,65 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,96 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,24 (1H, m), Clorhidrato 7,02-7,11 (2,25H, m), 7,27 (0,5H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 10,5 Hz), 7,46 (0,25H, s), 8,80-9,00 (1H, a), 9,39-9,58 (1H, a).
930 -H -CN -OCHF2 -H -H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,03-1,15 (1H, m), 1,17-1,41 (5H, m), 1,48-1,82 (7H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,01 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,08-3,25 (1H, m), 2 Clorhidrato 4,00-4,60 (1H, a), 7,39 (1H, t, J = 2 Clorhidrato 72,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,90-9,10 (1H, a), 9,40-9,65 (1H, a).
931 -H -F -OCHF2 -F -H
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,08-1,42 (6H, m), 1,42-1,80 (7H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,10 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2 Clorhidrato 3,17-3,29 (1H, m), 3,55-3,85 (1H, a), 2 Clorhidrato 6,97-7,06 (2,25H, m), 7,19 (0,5H, s), 7,37 (0,25H, s), 8,90-9,07 (1H, a), 9,51-9,70 (1H, a).
Ejemplo
R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal
932
-H -H -OCH2CHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,98-1,80 (13H, m), 1,91-2,14 (1H, m), 2,61-3,50 (4H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 4,61-6,20 2 Clorhidrato (1H, a), 6,39 (1H, tt, J = 3,4, 54,5 Hz), 2 Clorhidrato 6,85-7,65 (4H, m a), 8,84-10,20 (2H, a).
933
-H -F -OCH2CHF2 -H -H RMN 1H (CDCl3) 6 ppm: 0,95-1,09 (4H, m), 1,15-1,44 (7H, m), 1,57-1,78 (4H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,70-2,79 (2H, m), 4,21- (2H, dt, J = 4,2, 13,1 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 4,2, 55,1 Hz), 6,77-6,83 (1H, m), 6,84-6,95 (2H, m).
934
-H -Cl -OCH2CHF2 -H -H RMN 1H (CDCl3) 6 ppm: 0,93-1,10 (4H, m), 1,15-1,41 (7H, m), 1,53-1,77 (4H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,68-2,79 (2H, m), 4,20 (2H, dt, J = 4,2, 13,0 Hz), 6,12 (1H, tt, J - = 4,2, 55,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,5 Hz).
935
-H -CH3 -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,12-1,40 (5H, m), 1,47-1,63 (6H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,21 (3H, m), 2,70-2,87 (2H, m), 2,96 (1H, d, J = 12,1Hz), 3,07-3,22 „ ... . (1H, m) 4,40-6,50 (1H, a), 6,94 2 Clorhidrato (0,25H, s), 6,97-7,03 (1H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 7,09-7,15 (1,5H, m), 7,31 (0,25H, s), 9,01 (1H, s a), 9,56 (1H, s a).
936
-H -OCH3 -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,02-1,40 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,78-2,95 (2H, m), 2,98-3,22 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 7,8 Hz), 6,80-6,93 (1,25H, m), 7,012 Clo[hidlaLo (0,5H, s), 7,11-7,21 (1,25H, m), 7,21-7,75 (1H, a), 9,14 (1H, s a), 9,77 (1H, s a).
Tabla 105
Configuracion absoluta
imagen387
Ejemplo
RMN
Sal
937
imagen388
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,15-1,60 (10H, m), 1,60-1,86 (2H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,41-3,66 (2H, m), 3,88 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,32-7,05 (1,5H, a), 7,18 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,45-9,40 (1,5 H, a).
Oxalato
5
4
R
Configuracion absoluta ^KiJ H^4
Eiemplo
R* RMN Sal
938
L CH3 h3c CHa RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,98-1,17 (23H, m), 1,17-1,40 (6H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,68 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), - 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57-7,64 (2H, m).
939
K H3CyCH3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,82-1,18 (23H, m), 1,20-1,40 (6H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,70 (1H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), - 7,09-7,15 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,61-7,68 (2H, m).
940
H3CyCH3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,97-1,41 (29H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,70 (1H, m), 1,70-1,80 (3H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = - 2,1,9,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz).
941
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm:0,75-1,42 (29H, m), 1,44 (3H, s), I, 58-1,83 (4H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = II, 3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,91 (3H, s), 5,19-5,27 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = - 9.1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,1 Hz).
942
H3CyCH:0H3 YYT^^ RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,95-1,18 (23H, m), 1,18-1,40 (6H, m), 1,44 (3H, s), 1,57-1,77 (4H, m), 2,33-2,41 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,94 (2H, d, J = 1,0 Hz), 7,02 (1H, - s), 7,22 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, s).
5
Configuracion absoluta
imagen389
Ejemplo R4 RMN Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,88-1,03 (4H, m), 1,10-1,37 (6H, m), 1,45-1,68 (5H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 2,58 (1H, d,
J = 10,9 Hz), 2,62-2,71 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = 10,9 Hz),
7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), - 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s a).
943
imagen390
944
imagen391
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,88-1,04 (4H, m), 1,12-1,37 (6H, m), 1,45-1,74 (5H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,63-2,72 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,62 (1H, s).
945
946
947
948
imagen392
imagen393
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,90-1,10 (4H, m), 1,15-1,40 (6H, m), 1,51-1,75 (4H, m), 2,35-2,48 (1H, m), 2,60-2,88 (3H, m), 2,96-3,88 (1H, a), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,92-11,38 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,93-1,12 (4H, m), 1,15-1,41 (6H, m), 1,54-1,80 (4H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 2,70-2,87 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,03-4,36 (1H, a), 7,08-7,18 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,89-11,11 (1H, a).
imagen394
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,90-1,05 (4H, m), 1,13-1,37 (6H, m), 1,47-1,70 (5H, m), 2,30-2,39 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,64-2,73 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (3H, s), 4,81 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,88 (2H, d, J =
5.2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz),
8.03 (1H, d, J = 9,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,50 (9H, m), 1,53-1,73 (3H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 2,58-2,70 ) J Un (1H, m), 2,85 (2H, s), 2,89-3,00 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,61 1/2
(2H, s), 6,46 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,7Hz), 7,22 Fumarato UCH3 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,79 (1H, s).
Tabla 108 Configuracion absoluta LJ H n p^3 ^ Y ch3 H ^4
Eiemplo
R4 RMN Sal
949
\____ff \ RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,91-1,05 (1H, m), 1,08 (3H, // \ / s), 1,12-1,62 (9H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 2,42- 2,50 ff W=/ (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,75 (1H, d, J = \ / 11,3 Hz), 2,91-3,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,78 (1H, d, - \ J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43- 7,54 (2H, OCH3 m), 8,21-8,26 (1H, m), 8,50-8,54 (1H, m).
950
\ // \ RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,93-1,22 (2H, m), \------ff \ 1,26-1,44 (5H, m), 1,44-1,54 (1H, m), 1,56-1,77 (5H, ff \ / m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = \ 12,4 Hz), 2,98-3,08 (2H, m), 3,33-3,50 (1H, m), 7,28 Clorhidrato \-r-=/ (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,54-7,61 \ (2H, m), 7,97-8,03 (1H, m), 8,43-8,52 (1H, m), CH3 9,10-9,25 (1H, a), 9,62-9,77 (1H, a).
951
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,00-1,30 (2H, m), 1,30-1,45 (4H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,65-1,85 (5H, ^ || m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 12,6 Hz), I II 3,05-3,20 (2H, m), 3,41- 2 3,57 (1H, m), 3,93-4,29 Clorhidrato (1H, a), 7,61-7,77 (5H, m), 7,98-8,05 (1H, m), jf 8,55-8,61 (1H, m), 8,77-8,88 (2H, m), 9,19-9,35 (1H, m), 9.669,81 (1H, m).
952
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,96-1,45 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,85-3,40 (4H, I [ \ m), 3,87 (3H, s), 7,05-7,26 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 2,5 Hz), 7,42-7,73 (1H, a), 7,73-7,90 (2H, m), 8,75-9,60 (2H, a), 9,60-10,15 (1H, a).
953
\____ff \ RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,85-1,00 (1H, m), ff~\ / 1,10-1,70 (12H, m), 1,75-1,87 (1H, m), 2,62-2,81 (3H, ff V=/ m), 2,98-3,12 (1H, m), 3,20-3,45 (4H, m), 6,46 (1H, s), 1/2 Fumarato \ / \ 7,15-7,35 (3H, m), 7,35-7,52 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = \ 8,1Hz), 8,05-9,35 (1H, a).
954
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,05-1,45 (6H, m), | 1,55-1,80 (7H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,91-3,08 (2H, 1 JL A m), 3,08-3,30 (2H, m), 3,98 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 2 Clorhidrato UCHk 9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,67 (1H, s a), 7,96 2 Clomidlal° 1. J (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,15-9,10 (1H, a), 9,17-9,40 (1H, m), 9,69-9,89 (1H, m).
955
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,80-0,98 (1H, a), 1,03-1,17 r'M (4H, m), 1,22-1,47 (6H, m), 1,63-1,74 (1H, m), UIN 1,74-1,89 (3H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,81-2,90 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,38-7,44 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,76-7,81 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1H,
s).
imagen395
956
957
958
imagen396
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,12-1,45 (6H, m), 1,55-1,90 (7H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 3,08-3,40 (4H, m), 4,52-5,08 (1H, a), 7,45 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,6, 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 9,10-9,25 (1H, a), 9,60-9,75 (1H, a).
2 Clorhidrato
imagen397
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,03-1,45 (6H, m), 1,50-1,80 (7H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,90-3,30 (4H, m), 3,95 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,23-7,34 (1H, a), 7,38-7,49 (2H, m), 7,48-7,65 (1H, a), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,10-9,36 (1H, a), 9,60-9,88 (1H, a), 10,00-11,50 (1H, a).
2 Clorhidrato
imagen398
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10-1,48 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1.981-2,10 (1H, m), 2,95-3,10 (2H,m ),3,10-3,21 (1H, m), 3,21-3,85 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,26 (1H, dd, J = 1,5, 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,93 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,20 (1H, s a), 9,72 (1H, s a), 9,89-10,70 (1H, s a).
2 Clorhidrato
959
imagen399
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10-1,43 (6H, m), 1,56-1,80 (7H, m), 1,99-2,09 (1H, m), 2,95-3,06 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,17-3,30 (1H, m), 6,05-7,25 (1H, a), 7,36 (1H, dd, J = 1,9, 8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,1,8,8 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,15-9,34 (1H, a), 9,69-9,85 (1H, a).
2 Clorhidrato
960
imagen400
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-1,19 (5H, m), 1,24-1,44 (3H, m), 1,41 (3H, s), 1,59-1,73 (1H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,81-2,92 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,94-7,99 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,34 (1H, s).
961
962
imagen401
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,15-1,48 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1,95-2,09 (1H, m), 2,91-3,05 (2H, m), 3,05-3,16 (1H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 3,70-4,4.10 (1H, a), 7,16 (0,25H, s), 7,32-7,40 (2,5H, m), 7,53 (0,25H, s), 7,62-7,70 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz).9,05-9,25 (1H, a), 9,54-9,78 (1H, a).
2 Clorhidrato
imagen402
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,05-1,50 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,40-3,05 (2H, m), 3,05-3,16 (1H, m), 3,16-3,31 (1H, m), 3,65-4,25 (4H, m), 7,44 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s), 9,05-9,35 (1H, a), 9,53-9,84 (1H, a).
2 Clorhidrato
963
964
imagen403
Cl
imagen404
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,08-1,46 (6H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,95-3,17 (3H, m), 3,17-3,31 1H, m), 4,65-4,45 (1H, a), 7,46-7,50 (1H, m), 7,57-7,67 (3H, m), 7,97-8,04 (1H, m), 8,07-8,15 (1H, m), 9,13-9,35 (1H, a), 9,62-9,80 (1H,
a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,08-1,47 (6H, m), 1,53-1,82 (7H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,93-3,17 (3H, m), 3,17-3,30 (1H, m), 4,30-4,85 (1H, a), 7,15 (1H, dd, J = 1,6, 12,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,51-7,64 (2H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,10-9,30 (1H, a), 9,67-9,85 (1H, a).
2 Clorhidrato
2 Clorhidrato
965
imagen405
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,17-1,52 (7H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,68-1,79 (3H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,28 (2H, dt, J = 4,1, 13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 4,1, 55,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,72 (2H, m).
966
imagen406
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,20-1,70 (8H, m), 1,70-1,88 (3H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,79-2,88 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,29 (2H, dt, J = 4,2, 13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 4,1,55,2 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65-7,74 (2H, m).
967
imagen407
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,91-1,05 (1H, m), 1,07-1,36 (5H, m), 1,36-1,63 (12H, m), 1,63-1,74 (1H, m), 1,80-1,83 (1H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,86 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,92-3,02 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz). 9,52-11,33 (1H, a).
Fumarato
5
Tabla 109
Configuracion absoluta
imagen408
Ejemplo.
968
R4
RMN
Sal
imagen409
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,26-1,41 (4H, m), 1,47-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,91-9,09 (1H, m a), 9,54-9,70 (1H, s a).
Clorhidrato
969
970
971
972
973
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm (80 °C): 1,03-1,46 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,53 (3H, PLJ s), 2,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), Un3 3,12-3,27 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,62-7,68 (2H, m), 9,25 (1H, s a), 9,75 (1H, s
a).
imagen410
imagen411
imagen412
F
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,41 (6H, m), 1,40-1,76 (7H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,84 (1H, d, J =
12.4 Hz), 2,93-3,01 (1H, m), 3,04 (1H, d, J =
12.4 Hz), 3,28-3,44 (1H, m), 7,25 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 4,0, 5,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,04-9,19 (1H, m a), 9,63-9,75 (1H, s a).
imagen413
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,43 (6H, m), 1,45-1,78 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,94-3,06 (2H, m), 3,26-3,43 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,12 (1H, s a), 9,66 (1H, s a).
imagen414
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,92-1,80 (13H, m), 1,36-2,05 (1H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,94 (3H, s), 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,81 (1H, s a), 9,31 (1H, s a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,15 (1H, m), 1,15-1,3 (1H, m), 1,3-1,45 (5H, m), 1,5-1,7 (6H, m), 1,7, 1,8 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,85-3,1 (3H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,70-7,77 (2H, m), 8,84 (1H, a), 9,28 (1H, a).
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
5
Tabla 110
Configuracion absoluta
imagen415
Ejemplo.
974
R4
imagen416
RMN
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,10-1,41 (5H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,75-3,09 (3H, m), 3,09-3,30 (1H, m), 6,58 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,00 (1H, s a), 9,59 (1H, s a).
Sal
Clorhidrato
975
976
977
978
979
980
981
982
983
imagen417
Cl
imagen418
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,44 (6H, m), 1,44-1,79 (7H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,42 (3H, d, J = 0,9 Hz), 2,78-3,30 (4H, m), 3,78-4,64 (1H, a), 6,55 (1H, s), 7,04 (1H, s a), 7,32 (1H, s a), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,91-9,35 (1H, a), 9,54-9,90 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,14 (1H, m), 1,14-1,42 (5H, m), 1,43-1,77 (7H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 2,72-3,12 (3H, m), 3,27 (1H, s a), 7,08 (1H, s a), 7,24 (1H, s a), 8,14 (1H, s), 8,95 (1H, s a), 9,57 (1H, s a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,86-1,13 (5H, m), 1,13-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,57-1,68 (2H, m), 1,68-1,79 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,74-2,85 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,02-1,42 (6H, m), 1,49-1,78 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,82-2,97 (2H, m), 3,04-3,25 (2H, m), 6,55-7,25 (3H, m), 7,30 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,11-9,30 (1H, m), 9,70-9,88 (1H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,45-1,78 (7H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,02-3,24 (2H, m), 3,78-4,47 (1H, a), 7,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,15 (1H, s a), 9,66 (1H, s a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,12-1,84 (13H, m), 2,55-2,95 (4H, m), 3,10-4,75 (2H, a), 6,43 (3H, s), 7,34 (1H, dd, J = 2,1,8,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 0,8 Hz).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,15 (4H, m), 1,15-1,45 (6H, m), 1,48-1,80 (5H, m), 2,21-2,30 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J = 1,8, 11,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz).
2 Clorhidrato
Clorhidrato
2 Clorhidrato
2 Clorhidrato
Fumarato
imagen419
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,96-1,15 (4H, m), 1,15-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,70 (3H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,75-2,86 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,76 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, s).
imagen420
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,99-1,42 (6H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,72-2,05 (1H, m), 2,75-3,11 (3H, m), 3,16-3,40 (1H, a), 4,95-6,80 (1H, a), 6,95-7,11 (2H, m), 7,12-7,21 (1,25H, m), 7,33 (0,5H, s), 7,51 (0,25H, s), 8,08 (1H, s a), 9,05 (1H, s a), 9,64 (1H, s a).
2 Clorhidrato
Ejemplo.
R4 RMN Sal
984
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,99-1,12 (4H, m), | j \__am 1,20-1,43 (7H, m), 1,62-1,83 (4H, m), 2,34-2,42 [t JL f (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,76-2,85 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,92 (3H, s), 6,45 (1H, - 1 d, J = 1,4 Hz), 6,80-6,83 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = OCH3 0,9 Hz).
985
'XY''^5V''Qv RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,01-1,15 (4H, m), ^—CN 1,20-1,45 (7H, m), 1,67-1,90 (4H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 2,98 (1H, d, J = - 11,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 1,6, 11,5 Hz), 6,90-6,94 £ (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 0,9 Hz). Tabla 111 Configuracion absoluta Lj H n PR3 iVl4^ hr4
Eiemplo
R4 RMN Sal
986
H3C^H3 /=\ I CH3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,83-1,44 (26H, m), 1,52 (3H, s), Si—■‘--QH 1,55-1,90 (7H, m), 2,36-2,62 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), - | j^QH ^ 6,69-6,84 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz). '^'F CH3 3
987
YVvcn l* RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,80-1,38 (26H, m), 1,42 (3H, s), N CH3 1,58-1,77 (4H, m), 2,01 (3H, sexteto, J = 7,5 Hz), 2,25-2,34 1. (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 7,11 - CH3 (1H, dd, J = 2,1,9,1Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,33 (1H, H-Q V. d, J = 0,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1Hz). H3dXH3
988
HsC CH3 r\ c-"<9u3 RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,76-1,40 (26H, m), 1,52 (3H, s), bJ CH3 1,56-1,94 (7H, m), 2,35-2,64 (2H, m), 2,79-3,01 (2H, m), T | r'CH-l 3,88 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = - CH3 J 3,1Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz). h3c
989
HVH3 rmn 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,95-1,20 (22H, m), 1,20-1,45 (3H, | CH3 m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,90 (7H, m), 2,10-2,20 (1H, m), ^ 2. N“Si“< 2,57-2,68 (2H, m), 2,83-2,95 (1H, m), 3,26 (1H, d, J = - L CH3 11,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,2 Hz), U Vt LJ X CH3 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 5,2 Hz). h3o
990
991
imagen421
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,17 (23H, m), 1,17-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 1,84 (3H, quint, J = 7,5 Hz), 2,28-2,37 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,76-2,85 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz).
imagen422
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,89-1,40 (26H, m), 1,43 (3H, s), 1,60-1,80 (4H, m), 1,95-2,07 (3H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 1,6, 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz).
5
Tabla 112
Configuracion absoluta
imagen423
Ejemplo
992
993
994
995
R4
RMN
Sal
imagen424
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,77-0,92 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,09-1,35 (3H, m), 1,40 (3H, s), 1,46-1,57 (2H, m),
I, 58-1,83 (3H, m), 2,29-2,47 (2H, m), 2,60-2,85 (2H, m), 6,47 (1H, s a), 6,58-6,65 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,3,
II, 0 Hz), 7,30 (1H, t, J = 2,7 Hz), 11,47 (1H, s).
imagen425
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,83-1,00 (4H, m), 1,08-1,34 (6H, m), 1,41-1,67 (5H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 12,25 (1H, s a).
imagen426
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-0,99 (4H, m), 1,08-1,90 (11H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 2,58-2,86 (2H, m), 3,86 (3H, s), 6,38 (1H, s a), 6,47-6,66 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 2,5 Hz), 11,07 (1H, s).
imagen427
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,21 (3H,
s), 1,25-1,65 (7H, m), 1,69-1,79 (1H, m), 1,86-2,03 (2H,
m), 2,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,96-3,21 (3H, m), 6,39 (1H,
d, J = 2,6 Hz), 6,49 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), Fumarato
7,33-7,38 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,35-11,15
(1H, a), 11,58 (1H, s).
Eiemplo
R4 RMN Sal
996
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,23 (1H, m), 1,23-1,38 (4H, m), 1,38-1,60 (6H, m), 1,63-1,75 j \ (1H, m), 1,84-1,95 (1H, m), 2,72-2,85 (2H, m), 3,00-3,13 1/2 1! JL. / (2H, m), 6,38-6,43 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,43-7,48 (1H, Fumarato IN N m), 7,75 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), J-| 8,35-11,30 (2H, a), 11,61 (1H, s).
997
|-| RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,10-1,36 iu (6H, m), 1,35-2,10 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,56 (1H, d, '''(l \ J = 11,0 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,75 (1H, d, J = 11,0Hz), - 1 i J*—CN 6,91 (1H, dd, J = 1,2, 8,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz) 11,93-12,33 (1H, a). Tabla 113 Configuracion absoluta LJ H ......y m ph3 r^rIN^CH3 L r! J h'^1 H r4
Eiemplo
R21 RMN Sal
998 ^
V RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,72-1,19 (5H, m), 1,25-1,45 (3H, \----^ l m), 1,48 (3H, s), 1,65-1,82 (3H, m), 2,08-2,20 (1H, m), // \—'N 2,65-2,80 (2H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = - C / spLj 11,9 Hz), 3,85 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J \=N '~'n3 = 5,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 5,3 Hz).
999
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,95-1,60 (11H, m), 1,60-1,83 1 (2H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,65-2,83 (2H, m), 3,00-3,10 IL (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,48 (2H, s), Fumarato [Vf N 7,50 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35-10,85 (2H, a).
5
Tabla 114 Configuracion absoluta u H H V, CH3 r^fINYCH3 o HiV
Eiemplo
R21 RMN Sal
1000
\ / RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,87-1,00 (1H, m), // ^ 1,15-1,40 (5H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,90-2,11 f y-"' (3H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2,80-3,05 (5H, m), 2 C|orhidrato \ / 3,09-3,25 (1H, m), 3,48 (1H, s a), 6,99 (1H, d, J = 2Clolmdlal° 8,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,90-9,10 (1H, m), 9,40-9,64 (1H, m).
Ejemplo
R4 RMN Sal
1001
' RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,89-1,04 (1H, m), 1,20-1,40 (5H, m), 1,46-1,78 (7H, m), 1,88-2,09 r Jf \ (3H, m), 2,64-3,00 (7H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 2 Clorhidrato I | / 3,25-3,50 (1H, a), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,70-9,10 (1H, s a), 9,15-9,55 (1H, s a).
1002
\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,21 (2H, m), Tfj ^1| \ 1,22-1,43 (4H, m), 1,43-1,80 (7H, m), 1,90-2,10 | / (1H, m), 2,58-3,40 (6H, m), 4,52 (2H, t, J = 2 Clorhidrato 8,6 Hz), 5,35-6,40 (1H, a), 6,55-7,60 (3H, m), W 8,60-10,20 (2H, a).
1003
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,98-1,13 (1H, m), \ r\ 1,13-1,40 (5H, m), 1,47-1,65 (6H, m), 1,65-1,77 F (1H, m), 1,91-2,06 (1H, m), 2,74-2,90 (2H, m), V'” 2,99 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,08-3,21 (1H, m), 2 Clorhidrato F 4,05-5,00 (1H, a), 6,95 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), U r 7,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,94-9,20 (1H, a), 9,55-9,85 (1H, a). Tabla 115
5
Configuracion absoluta ch3 |/>fIN'f-CH3 i Rk J YT hr4
Ejemplo
R* RMN Sal
1004
H3CVCH3 I j f rH RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,78-1,04 (2H, m), 1,04-1,14 (21H, \^^sS’aV)_c;i—m), 1,15-1,35 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,51-1,75 (4H, m), W [Yu 2,12-2,20 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,1Hz), 2,69-2,78 (2H, m), - 3 6,76-6,81 (2H, m), 6,92-6,97 (2H, m). h3c CH3
1005
\ HjC CH3 )==\ Y ru RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,85-1,15 (23H, m), 1,15-1,37 (6H, / \ q ci x 3 m), 1,38 (3H, s), 1,60-1,77 (4H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 2,58 \ Yu (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,72-2,82 (2H, m), 6,60-6,65 (2H, m), - n3 6,65-6,70 (1H, m), 7,07-7,13 (1H, m). h3c CHs
1006
H3CwCH3 1 1 T rw RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,75-1,13 (23H, m), 1,13-1,39 (9H, <^l~l3 m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = I U T(~;H 11,2 Hz), 2,69-2,78 (2H, m), 6,68-6,74 (1H, m), 6,77-6,86 (2H, - yj™* m)
1007
^ H3C ch3 Til f CH RMN 1H (CDCl3) 8 ppm:0,92-1,38 (29H, m), 1,39 (3H, s), L JL n—Si—( 3 1,58-1,76 (4H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,3 Hz), I CH3 2,71-2,82 (2H, m), 4,79 (2H, s), 7,02-7,08 (2H, m), 7,22-7,31 - h/™3 (2H, m).
1008
imagen428
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm:0,72-1,35 (29H, m), 1,36 (3H, s), 1,60-1,78 (4H, m), 2,21-2,30 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,71-2,84 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 6,86 (1H, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,4 Hz).
1009
W
cO
imagen429
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm:0,72-1,39 (32H, m), 1,52-1,75 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,67-2,77 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,4 Hz).
1010
imagen430
3
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,86-1,09 (23H, m), 1,09-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, s), 1,50-1,75 (4H, m), 2,11-2,19 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,67-2,77 (2H, m), 4,95 (2H, s), 6,67 (1H, -
d, J = 2,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,5,
8,5 Hz).
5
Tabla 116
Configuracion absoluta
imagen431
Ejemplo
1011
R4
RMN
Sal
imagen432
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,92-1,06 (1H, m), 1,09 (3H, s), 1,12-1,39 (3H, m), 1,41 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 1,66-1,79 (2H, m), 2,17-2,25 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,70-2,83 (2H, m), 3,53-4,70 (2H, a), 6,73-6,79 (2H, m), 6,94-7,01 (2H, m).
1012
VV°H
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,82-1,00 (4H, m), 1,09-1,35 (6H, m), 1,40-1,52 (1H, m), 1,52-1,70 (4H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,44-2,55 (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,39-6,51 (3H, m), 6,99-7,09 (1H, m), 9,21 (1H, s).
1013
imagen433
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,03 (1H, m), 1,05-1,53 (10H, m),
1,53-1,62 (1H, m), 1,62-1,74 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,48-2,59 (1H, m), 2,68 (1H, J = 11,8 Hz), 2,84 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,90-3,01 1/2
(1H, m), 3,74 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = Fumarato 8,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,10-10,15 (1H, a).
imagen434
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,83-1,00 (4H, m), 1,05-1,31 (6H, m), 1,40-1,51 (1H, m), 1,51-1,65 (3H, m), 2,05-2,14 (1H, m), 2,47 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,53-2,62 (2H, m), 3,10-3,60 (1H, a), 6,67-6,73 (1H, m), 6,79-6,87 (2H, m), 9,00-10,10 (1H, m).
1015
imagen435
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,84-1,12 (5H, m), 1,16-1,45 (6H, m), 1,59-2,14 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 2,72-2,85 (2H, m), 4,64 (2H, m), 7,07 (2H, dd, J = 1,3, 8,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz).
1016
imagen436
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,44 (11H, m), 1,44-2,22 (5H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,72-2,87 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,4 Hz).
1017
imagen437
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,89-1,12 (4H, m), 1,14-1,43 (6H, m), 1,53-1,77 (4H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,67-2,80 (2H, m), 2,80-3,30 (2H, a), 6,89-6,96 (2H, m), 7,05-7,09 (1H, m).
1018
imagen438
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,78-0,94 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,04-1,32 (6H, m), 1,39-1,66 (5H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,45-2,62 (3H, m), 4,43 (2H, s), 4,70-5,15 (1H, a), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,80-9,30 (1H, a).
Tabla 117
Configuracion absoluta
imagen439
1019 -CH3 -H
-H
-H -H
0,88-1,03 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,25-1,40 (4H, m), 1,45-1,66 (6H, m), 1,67-1,89 (1H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 2,26 (3H, m), 2,65 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,88-3,00 (1H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 9,04 (1H, s a), 9,58 (1H, s a).
Clorhidrato
1020 -CH3 -CH3
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,89-1,02 (1H, m), 1,09-1,23 (1H, m), 1,24-1,40 (4H, m), 1,40-1,66 (6H, m), 1,67-1,76 (1H, m),
1,93-2,02 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,60 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,76-2,95 (2H, m),
3,15-3,35 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,07-1,15 (1H, m), 9,07 (1H, s a), 9,61 (1H, s a).______________
Clorhidrato
H
H
H
Ejemplo
R5 R6 R7 R° R9 RMN Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,21-1,65 (10H, m), 1,65-1,84 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 3,38-3,61 (3H,
1021
-H -F -CN -H -H m), 3,78 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 13,7 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,93-9,15 (1H, m), 9,51-9,71 (1H, m). Fumarato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,15 (1H, m), 1,15-1,40 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m),
1022
-H -H -OCF3 -H -H 2,80-2,95 (2H, m), 3,01 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,11-3,25 (1H, m), 5,15-5,32 (1H, a), 7,20-7,27 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 9,10 (1H, s a), 9,68 (1H, s a). 2 Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,04-1,20 (1H, m), 1,20-1,41 (5H, m), 1.479-1,78 (7H, m), 1,97-2,07
1023
-H -F -OCF3 -H -H (1H, m), 2,86-3,11 (3H, m), 3,15-3,27 (1H, m), 4,45-6,85 (1H, a), 7,00-7,16 (1H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,46- 7,55 (1H, m), 9,12 (1H, s a), 9,77 (1H, s a). 2 Clorhidrato
1024
-H -H -OCHF2 -H -H RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,98-1,40 (6H, m), 1,49-1,77 (7H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,76-2,95 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,10-3,23 (1H, m), 6,20-6,90 (1H, a), 7,01 (0,25H, s), 7,13-7,23 (4,5H, m), 7,38 (0,25H, s), 9,17 (1H, s a), 9,74 (1H, s a). 2 Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,03-1,40 (6H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,23
1025
-H -F -OCHF2 -H -H (1H, m), 3,88-4,20 (1H, a), 6,96-7,01 (1H, m), 7,02 (0,25H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,1 Hz), 7,20 (0,5H, s), 7,33 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,39 (0,25H, s), 9,08-9,22 (1H, m), 9,70-9,88 (1H, m). 2 Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,02-1,15 (1H, m), 1,15-1,41 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 2,78-2,95 (2H, m), 2,95-3,06 (1H,
1026
-H -Cl -OCHF2 -H -H m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,50-4,05 (1H, a), 7,15 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,90-9,20 (1H, a), 9,44-9,75 (1H, a). 2 Clorhidrato
Ejemplo
R5 R0 R' R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d0) 8 ppm: 1,01-1,15 (1H, m), 1,15-1,42 (5H, m), 1,50-1,68 (6H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,83-2,96 (2H, m), 3,03 (1H, d, J
1027
H OCHF H H H = 12,7 Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 2 Clorhidrato -H -OCHF2 -H -H -H 6,89 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 2 Clorhidrato 2.1.8.1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7,27 (1H, t, J = 74,1 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,85-8,90 (1H, a), 9,00-9,25 (1H, a), 9,65-9,85 (1H, a).
1028
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,02-1,41 (6H, m), 1,49-1,80 (7H, m), 1,91-2,07 (1H, m), 2,78-2,90 (1H, m), 2,90-3,05 (2H, m), -H -OCHF2 -Cl -H -H 3,10-3,27 (1H, m), 3,90-4,65 (1H, 2 Clorhidrato a), 7,01-7,08 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,85-9,10 (1H, m), 9,39-9,70 (1H, m).
1029
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,47-1,65 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87 u t u u (1H, d, J =12,5 Hz), 2,96 (1H, d, J ... . -H -OCHF2 -F -H -H = 12,5 Hz), 3,10-3,24 (1H, m), Clorhidrato 7,02-7,11 (2,25H, m), 7,27 (0,5H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 10,5 Hz), 7,46 (0,25H, s), 8,80-9,00 (1H, a), 9,39-9,58 (1H, a).
1030
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,02-1,15 (1H, m), 1,17-1,40 (5H, m), 1,48-1,81 (7H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,01 (1H, d, J -H -CN -OCHF2 -H -H = 12,6 Hz), 3,08-3,25 (1H, m), 2 Clorhidrato 3,70-4,20 (1H, a), 7,39 (1H, t, J = 72,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,90-9,10 (1H, a), 9,35-9,70 (1H, a).
1031
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,08-1,40 (6H, m), 1,43-1,80 (7H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,88-2,99 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 13,1 Hz), lj r- r- 3,09 (1H, d, J = 13,1 Hz), „ . -H -F -OCHF2 -F -H 3,17-3,30 (1H, m), 3,48-3,70 (1H, 2 Clorhidrato a), 6,97-7,06 (2,25H, m), 7,19 (0,5H, s), 7,37 (0,25H, s), 8,81-9,04 (1H, a), 9,45-9,65 (1H, a).
1032
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,98-1,85 (13H, m), 1,90-2,20 (1H, m), 2,60-3,80 (4H, m), -H -H -OCH2CHF2 -H -H 4,20-4,40 (2H, m), 4,40-5,40 (1H, 2 Clorhidrato a), 6,38 (1H, tt, J = 3,4, 54,5 Hz), 6,85-7,70 (4H, m a), 8,84-10,40 ___________________________________________(2H, a).______________________________________
Ejemplo
R5 R6 R' R8 R9 RMN Sal
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,94-1,11 (4H, m), 1,14-1,41 (7H, m), 1,57-1,78 (4H, m), 2,13-2,22
1033
-H -F OCH2CHF2 -H -H (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,70-2,79 (2H, m), 4,21 (2H, dt, J = 4,2, 13,1 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 4,2, 55,1 Hz), 6,77-6,83 (1H, m), 6,83-6,95 (2H, m).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,93-1,11 (4H, m), 1,15-1,41 (7H, m), 1,55-1,77 (4H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,0 Hz),
1034
-H Cl OCH2CHF2 -H -H 2,68-2,78 (2H, m), 4,20 (2H, dt, J = 4,2, 13,0 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 4,2, 55,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,5, 8.7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,5 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,12-1,40 (5H, m), 1,47-1,63 (6H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,20 (3H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,95 (1H, d, J
1035
-H -CH3 -OCHF2 -H -H = 12,3 Hz), 3,08-3,22 (1H, m), 4,60-5,40 (1H, a), 6,94 (0,25H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,09-7,15 (1,5H, m), 7,31 (0,25H, s), 8,85-9,01 (1H, m), 9,40-9,55 (1H, m). 2 Clorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,50-1,80 (7H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,75-2,94 (2H, m), 2,96-3,07 (1H, m),
1036
-H -OCH3 -OCHF2 -H -H 3,09-3,22 (1H, m), 3,82 (3H, s), 6,08-6,65 (1H, a), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,80-6,89 (1,25H, m), 7,01 (0,5H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (0,25H, s), 9,09 (1H, s a), 9,72 (1H, s a). 2 Clorhidrato
Tabla 118
Configuracion absoluta
imagen440
Ejemplo
R4 RMN Sal
1038
\ RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1:15 (2H, m), 1,3-1,4 // C I (1H, m), 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,04 (1H, ff \—0 d, J = 11,1 Hz), 3,17 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,41 (1H, a), \ / 3,45-3,58 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 6,82 - (1H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1Hz).
1039
v q RMN 1H (DMSO-d6 8 ppm: 0,95-1,5 (3H, m), 1,5-1,7 \ (2H, m), 1,7-2,3(6H, m), 2,3-2,7(3H, m), 3,0-3,4(1H, ^ m), 3,59 (2H, a), 3,73 (1H, a), 7,07 (1H, a), 7,3-7,45 Clorhidrato (f \-----1 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,64 (1H, a), 7,75 \ T (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,75-10,3 (2H, m). Tabla 119
5
Configuracion absoluta u ___ l J
Eiemplo
R* RMN Sal
1040
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,1-1,35 (3H, m), 1,4-1,55 (1H, [j m), 1,55-1,95 (8H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = Fumarato |l JL 11,9 Hz), 2,8-4,0 (5H, m), 6,55 (1H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 1/2 ruma,al° 7,14-7,22 (2H, m).
1041
\-----RMN 1H (CDCI3 ) 8 ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), //. V,-0 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), \ ) W 3,17 (1H, d, J = 11,1Hz), 3,40 (1H, a), 3,45-3,5 (1H, m), 3,97 - V-----/ (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 V _ (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz). och3
1042
\-----RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), // 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 11,1 Hz), \ 3,17 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,41 (1H, a), 3,45-3,58 (1H, m), - \------/ 6,54 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = ‘2,5, 2,5 Hz), \ 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
1043
\ S- RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,5 (3H, m), 1,5-1,7 (2H, \____/ ji) m), 1,7-2,3 (6H, m), 2,3-2,7 (3H, m), 3,0-3,4 (1H, m), 3,59 fi \ J (2H, a), 3,73 (1H, a), 7,07 (1H, a), 7,3-7,45 (1H, m), Clorhidrato V 7"^ Clorhidrato 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,64 (1H, a), 7,75 (1H, d, \ / J = 5,4 Hz), 8,75-10,3 (2H, m).
5
Configuracion relativa
imagen441
Ejemplo
1044
R4
imagen442
RMN
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,90-2,30 (10H, m), 2,36-3,40 (7H, m), 3,50-3,70 (1H, m), 7,30-7,55 (3H, m), 7,55-7,75 (1H, m), 7,75-7,90 (3H, m), 9,75-10,40 (2H, a).
Sal
2 Clorhidrato
Tabla 121
Configuracion absoluta
imagen443
Ejemplo
1045
R4
imagen444
RMN Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,0 (1H, m),
1,12-1,40 (2H, m), 1,42-1,63 (3H, m), 1,65-1,78 (1H,
m), 1,84-1,97 (3H, m), 1,97-2,06 (1H, m).2,24-2,38
(2H, m), 2,39-2,49 (1H, m), 2,73-2,93 (2H, m), 3,03 2 Clorhidrato
(1H, d, J = 12,5 Hz), 3,23 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,6
(1H, a), 7,15-7,25 (2H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 9,37
(1H, a), 9,87 (1H, a).
1046
imagen445
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95-1,1 (1H, m), 1,15-1,45 (3H, m), 1,45-1,95 (10H, m), 2,45-2,7 (3H, m), 2,80 (1H, dd, J = 1,7, 11,2 Hz), 3,19 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,91 (3H, s), 7,08-7,15 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,71 (2H, m).
1047
imagen446
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,1 (1H, m), 1,1-1,45 (2H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,25-2,65 (3H, m), 2,85-3,35 (2H, m), 3,6-4,35 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,3-10,3 (2H, m).
2 Clorhidrato
1048
imagen447
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,8-1,0 (1H, m), 1,1-1,6(5H, m), 1,6-2,0(5H, m), 2,1-2,5 (3H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 2,95-3,13 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,56 (4H, s), 6,99-7,14 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 10,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,4 (5H, a).
2 Fumarato
Configuracion absoluta
imagen448
5
Ejemplo
1049
1050
R4
imagen449
RMN Sal
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,05 (1H, m),
1,1-1,4 (2H, m), 1,4-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m),
1,8-2,0 (3H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,25-2,4 (2H, m),
2,4-2,6 (1H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 2 Clorhidrato
3,23 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,5-4,0 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 9,3-9,6 (1H, m),
9,85-10,1 (1H, m).
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95-1,1 (1H, m), 1,1-1,45 (3H, m), 1,45-1,95 (10H, m), 2,45-2,7 (3H, m), 2,80 (1H, dd, J = 1,7, 11,2 Hz), 3,19 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,91 (3H, s), 7,07-7,15 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,71 (2H, m).
1051
imagen450
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,1 (1H, m),
1,1-1,4 (2H, m), 1,4-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m),
1,8-2,0 (3H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,25-2,65 (3H, 2 Clorhidrato m), 2,8-3,45 (2H, m), 3,5-4,25 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, 2 Clomidlal° m), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J =
8,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,3-10,3 (2H, m).
1052
imagen451
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,8-0,95 (1H, m),
1,1-1,4 (3H, m), 1,45-1,6 (2H, m), 1,6-1,7 (1H, m),
1,7-1,9 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,15-2,3 (1H, m),
2,35-2,5 (1H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 2,85-3,0 (1H, 1,5 Fumarato m), 3,13 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,53 (3H, s), 7,0-7,1 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 10,8 Hz), 8,07 (1H, d,
J = 2,1 Hz), 10,3 (4H, a).
Tabla 123
Configuracion relativa
imagen452
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 1,14-1,29 (1H, m), 1,29-1,38 (1H, m), 1,38-1,58 (3H, m), 1,62-1,86 (4H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,1-3,25 (3H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,74-6,82 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m).
1053
imagen453
Eiemplo.
R4 RMN Sal
1054
RMN 1H (CDCI3 ) 8 ppm: 1,14-1,36 (2H, m), X^XX'S, 1,37-1,65 (3H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 1,77-1,91 ||| (2H, m), 3,01-3,17 (2H, m), 3,19-3,28 (3H, m), i 3,75-3,83 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,97-7,11 (3H, m), - IJCH3 7,23-7,30 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,0 Hz).
1055
\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-1,14 (2H, m), ^ / 1,32-1,43 (1H, m), 1,43-1,67 (2H, m), 1,68-2,03 f \^0 (3H, m), 3,01-3,14 (2H, m), 3,25-3,43 (2H, m), 2 Fumarato \ / 3,55-3,64 (1H, m), 3,66-3,77 (1H, m), 6,55 (4H, s), 2 rumdldl° 6,68 (1H, a), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 10,7 Hz), 7,22 Y (1H, a), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,27 (5H, a).
1056
■ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 4,95-1,15 (2H, m), x O 1,28-1,40 (1H, m), 1,43-1,72 (3H, m), 1,94 (2H, a), \ /3S 2,90-3,12 (2H, m), 3,19-3,30 (1H, m), 3,34-3,57 >-----^ (2H, m), 3,70-3,87 (1H, a), 6,53 (2H, s), 7,00 (1H, Fumarato ff a), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = \ / 5,4 Hz), 7,5-7,65 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 5,4 Hz), 10,5 (3H, a).
1057
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,18 (2H, m), \ 1,33-1,72 (5H, m), 1,72-1,91 (1H, m), 1,92-2,07 )____/ ^7 (1H, m), 2,82-2,92 (1H, m), 3,03-3,17 (1H, m), // \ A 3,17-3,27 (1H, m), 3,38 (1H, a), 3,42-3,52 (1H, m), - f J—O 3,52-3,61 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,6H3 ), \___/ 7,21-7,28 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,40-7,47 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz).
1058
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,26-1,42 (2H, m), . Cl 1,42-1,63 (2H, m), 1,63-1,91 (3H, m), 1,91-2,04 (1H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,24-3,42 (1H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,06-4,19 Clorhidrato (1H, m), 6,95 (1H,dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,43' (1H, d, J = 9,0 Hz). 9,00 (1H, a), 9,62 (1H, a).
1059
\-----^"7 RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,9-1,15 (2H, m), // \ A 1,25-1,4 (1H, m), 1,4-1,7 (3H, m), 1,91 (2H, a), \ 2,82-2,92 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,15-3,60 Fumarato \------/ (7H, m), 6,52 (2H, s), 6,94 (1H, a), 7,15 (1H, dd, J = \ 8,9, 8,9 Hz), 7,59 (1H, a), 7,83 (1H, d, J = 5,3 Hz). F
1060
\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,0-1,15 (2H, m), // \ 1 1,28-1,40 (1H, m), 1,4-1,65 (2H, m), 1,65-1,77 (1H, ff \-'0 m), 1,78-1,98 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,15-3,25 \ / (1H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 3,43 (1H, a), 3,7-3,8 (1H, Fumarato X=s\ m), 6,53 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, s Xj a), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz).
1061
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,17-1,32 (2H, m), XyAs^ 1,34-1,56 (2H, m), 1,59-1,85 (3H, m), 1,86-1,96 || | \ (1H, m), 2,95-3,14 (2H, m), 3,23-3,40 (3H, m), |l / 3,90-3,99 (1H, m), 6,51 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J = Fumarato 5 2,3, 8,9 Hz), 7,27-7,34 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz).
1062
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,16-1,40 (3H, m),
1,40-1,55 (1H, m), 1,57-1,73 (2H, m), 1,73-1,87 (2H, m), 2,85-3,03 (3H, m), 3,04-3,83 (4H, m), Fumarato 3,85-3,93 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 1/2 Fumdldl°
2,2, 8,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,35-7,41 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz).
imagen454
5
Tabla 124
Configuracion absoluta
imagen455
Ejemplo.
1063
1064
R4
imagen456
imagen457
____________________RMN____________________
RMN 1H (CDCl3) 6 ppm: 1,23-1,43 (3H m ), 1,44-1,57 (1H, m), 1,58-1,72 (1H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 2,08-2,27 (2H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,2 Hz); 3,14-3,25 (2H, m), 3,81-3,90 - (4H, m), 4,22 (1H, d, J = 13,1 Hz), 6,97 (1H, s a), 7,02-7,09 (2H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).
RMN 1H ( CDCl3) 6 ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (3H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,75-3,2 (4H, m), 3,38 (1H, a), 3,60 (1H, a), 3,96 (3H, s), 4,19 (1H, a), 6,54 (1H, a), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, a), 7,22-7,29 ' (1H, m), 7,29-7,38 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Sal
Tabla 125
Configuracion absoluta
imagen458
10
Ejemplo.
RMN
Sal
1065
imagen459
RMN 1H (CDCl3) 6 ppm: 1,15-1,56 (5H, m), 1,65-1,76 (2H, m), 1,76-1,90 (2H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,20-3,28 (3H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 3,86 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz).
4
R
Ejemplo.
R* RMN Sal
1066
^~^CH3 RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,93-1,22 (2H, m), 1,33-1,47 (1H, m), 1,47-1,70 (1H, m), 1,70-1,94 (2H, m), 1,94-2,19 (1H, m), 2,88-3,22 (2H, m), 3,27-3,48 (2H, m), 3,59-3,78 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,69 (1H, a), 2 Clorhidrato 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,5 (1H, a), 9,00 (1H, a), 9,68 (1H, a).
5
Tabla 126
Configuracion absoluta
imagen460
Ejemplo.
R4
RMN
Sal
1067
imagen461
RMN 1H (CDCl3)8 ppm: 1,22-1,43 (3H m ), 1,45-1,56 (1H, m), 1,58-1,72 (1H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 2,08-2,27 (2H, m), 2,32-2,42 (1H, m), 2,73-2,79 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,14-3,25 (2H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,22 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,97 (1H, s a), 7,02-7,09 (2H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).
1068
imagen462
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm 1,0-1,2 (2H, m), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,85 (3H, m), 2,05-2,5 (3H, m), 2,65-3,15 (4H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 3,60 (1H, a), 3,96 (3H, s), 4,05-4,4 (1H, m), 6,54 (1H, a), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, a), 7,22-7,29 (1H, m), 7,29-7,38 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Tabla 127
Configuracion absoluta
imagen463
1069
1070
imagen464
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,15-1,56 (5H, m), 1,65-1,76 (2H, m), 1,76-1,89 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,28 (3H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,5,
9.0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J =
9.0 Hz).
imagen465
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,94-1,19 (2H, m), 1,35-1,47 (1H, m), 1,47-1,70 (1H, m), 1,70-1,91 (2H, m), 1,91-2,18 (1H, m), 3,0-3,25 (2H, m), 3,25-3,55 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,69 (1H, a), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H, a), 9,56 (1H, a).
Clorhidrato
5
Tabla 128
Configuracion absoluta
imagen466
Ejemplo
R* RMN Sal
1071
T^H3 h3c ch3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,96-1,19 (19H, m), 1,19-1,41 (6H, m), 1,50-1,67 (2H, m), 1,67-1,82 (3H, m), 2,48-2,65 (2H, m), 2,94-3,09 (2H, m), 3,09-3,25 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, dd, - J = 2,1, 11,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,66 (2H, m).
1072
b^VcH u rA ' CHs H3CCH3CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,14 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,20-1,45 (3H, m), 1,48-1,85 (8H, m), 2,58-2,74 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,17-3,30 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = - 7,3 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz).
1073
XX} CH, HaC^SpCHj H3Ch/CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,09-1,42 (21H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,95-3,10 (3H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 6,56 (1H, d, - J = 0,4, 3,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37-7,44 (2H, m).
1074
H-C^39^CH3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,94-1,06 (1H, m), 1,05-1,25 u A, \ j (19H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,42-2,50 QHg (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,13 (2H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 6,56 (1H, dd, ‘J = 0,7, 3,2 Hz), - ^3 6,97 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,32 | (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Tabla 129 Configuracion absoluta u H H t r>ps hr4
Eiemplo
R* RMN Sal
1075
\ RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,20-1,55 (4H, \____/ 7 m), 1,55-1,63 (1H, m), 1,66-1,86 (3H, m), 2,59-2,77 (2H, m), // \ i/|ii 2,81-3,01 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,18-3,30 (2H, m), - \ y-'INn 6,66-6,71 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 1,1,7,2 Hz), 7,10-7,21 \___/ (3H, m), 8,25 (1H, s a).
1076
\ RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,43 (3H, ill ^r"\ m), 1,43-1,65 (3H, m), 1,65-1,84 (2H, m), 2,42-2,53 (1H, m), ' / 2,53-2,66 (1H, m), 2,97-3,12 (3H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 1,0, 2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), - LJ 7,17-7,23 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = n 2,0 Hz), 8,36 (1H, s a).
1077
H RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,81-0,96 (1H, m), 1,06-1,35 S. KJ (3H, m), 1,43-1,57 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,01 (1H, s a), 7j T'""1 \ 2,30-2,41 (2H, m), 2,75-2,97 (4H, m), 6,31-6,37 (1H, m), 6,80 - | (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,89 (1H, s).
1078
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,85-0,98 (1H, m), 1,12-1,35 | (3H, m), 1,48-1,73 (4H, m), 2,17 (1H, s a), 2,32-2,50 (2H, m), | j 2,76-3,01 (4H, m), 6,99-7,08 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = - 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), Un 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,56 (1H, s a).
5
Tabla 130 Configuracion absoluta ljH H i /'stY |£T H64
Ejemplo
R* RMN Sal
1079
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 1,00-1,14 (1H, m), 1,20-1,45 (3H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,68 (1H, |Tj m), 1,68-1,85 (3H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 2,95-3,10 1 \ J (2H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, - 8,8 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,74-7,82 (3H, m).
1080 jj
... .. RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,98-1,12 (1H, m), 1,17-1,82 (8H, m), 2,48-2,64 (2H, m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,90 1 | (3H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = - 2,1,8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,70 (2H, ^ m).
Ejemplo
1081
1082
1083
1084
1085
1086
1087
1088
1089
imagen467
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,15-1,69 (6H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,93-3,13 (3H, m), 3,13-3,25 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,59 (1H, d, J =
2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz).
imagen468
imagen469
imagen470
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,22 (2H, m), 1,22-1,37 (1H, m), 1,39-1,51 (1H, m), 1,51-1,68 (2H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 2,92-3,75 (6H, m a), 4,30-5,75 (1H, a), 7,00-7,30 (2H, m), 7,30-7,52 (1H, m), 8,15 (1H, s), 9,45-10,15 (2H, s a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,101,38 (2H, m), 1,49-1,66 (3H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,10- 3,42 (5H, m), 3,53-4,15 (1H, a), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s a), 7,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J =
2,1 Hz), 9,51 (2H, s a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,10-1,52 (4H, m), 1,52-1,69 (2H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 2,03-2,22 (1H, m), 3,20-4,30 6H, m), 7,05 (1H, s), 7,25-7,70 (1H, m), 7,70-8,05 (2H, m), 8,14 (1H, s), 9,60-10,47 (2H, m). (1H no encontrado)
imagen471
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,13 (1H, m), 1,19-1,45 (3H, m), 1,58-1,90 (5H, m), 2,52-2,65 (2H, m), 2,95-3,25 (4H, m), 7,22 (1H, dt, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69-7,78 (2H, m).
imagen472
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,79-0,97 (1H, m), 1,05-1,56 (4H, m), 1,56-1,72 (2H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,79-3,19 (5H, m), 3,19-3,70 (1H, a), 3,75 (3H, s), 6,37-6,56 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,30-7,14 (1H, m), 7,14-7,33 (2H, m).
imagen473
imagen474
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,86-1,00 (1H, m), 1,04-1,47 (4H, m), 1,47-1,57 (1H, m), 1,61-1,71 (1H, m), 1,77-1,86 (1H, m), 2,55-2,72 (2H, m), 2,92-3,16 (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,25-6,25 (1H, a), 6,35 (1H, dd, J = 0,4, 3,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,25-7,33 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz). (2H no encontrado)
pl_| RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,11 (1H, m), 1,11-1,42 / *3 (3H, m), 1,53-1,82 (5H, m), 2,45-2,55 (1H, m),
‘ 2,55-2,64 (1H, m), 2,98-3,12 (3H, m), 3,15-3,25 (1H,
m), 3,75 (3H, s), 6,43 (1H, dd, J = 0,8, 3,1 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz).
imagen475
imagen476
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,87-1,02 (1H, m), 1,08-1,50 (4H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,57-2,76 (2H, m), 2,92-3,16 (4H, m), 3,20-4,38 (1H, a), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,8 Hz). (2H no encontrado)
imagen477
Ejemplo
R* RMN Sal
1090
^j^-^H3CyCH3 h3c ch3 RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,99-1,18 (19H, m), 1,20-1,41 (6H, m), 1,49-1,68 (2H, m), 1,68-1,82 (3H, m), 2,49-2,64 (2H, m), 2,94-3,10 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, - 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,1, 11,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,66 (2H, m).
1091
\ /****} CH3 AyaJ-cH, RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,93-1,10 (1H, m), 1,14 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,20-1,45 (3H, m), 1,49-1,85 (8H, m), 2,58-2,74 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,17-3,30 (2H, m), 6,74 - (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz).
1092
H3C-r§pCH3 H3CH3CKCH3 RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,41 (21H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 2,95-3,10 (3H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 0,4, - 3,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,1,8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37-7,44 (2H, m).
1093
h3cH3CLch3 H3C'sCch3 "05 CHt RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,94-1,06 (1H, m), 1,05-1,25 (19H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,13 (2H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J - = 1,7, 8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,32 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Tabla 132
Configuracion absoluta
imagen478
Ejemplo.
R4
RMN
Sal
imagen479
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,18-1,55 (4H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 1,66-1,85 (3H, m), 2,59-2,77 (2H, m), 2,81-3,01 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,18-3,30 (2H, m), - 6,67-6,71 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 1,1,7,2 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 8,15-8,47 (1H, a).
Eiemplo.
R4 RMN Sal
1095
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,11-1,43 (3H, m), [ \ 1,52-1,84 (5H, m), 2,42-2,52 (1H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,97-3,10 1 .L / (3H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 1,0, 2,1Hz), 7,06 (1H, - f\| dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), ‘7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1H, s a).
1096 ^
t-| RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,81-0,95 (1H, m), 1,05-1,35 (3H, m), ki 1,41-1,57 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,05 (1H, s a), 2,30-2,41 (2H, fj \ m), 2,75-2,97 (4H, m), 6,30-6,38 (1H, m), - 6,80 (1H, dd, J = 1,8, - d 8,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,89 (1H, s).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-0,99 (1H, m), 1,12-1,36 (3H, m), 1,48-1,76 (4H, m), 2,17 (1H, s a), 2,31-2,50 (2H, m), 2,76-3,01 (4H,
1097 I m), 6,99-7,08 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J =-2,0, 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J -
L .JL =1,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H,
s a).
Tabla 133
5
Configuracion absoluta 1 rT 1*1 J H1? H r4
Ejemplo.
R* RMN Sal
1098
. ... ... RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,14 (1H, m), 1,20-1,45 "^1 (3H, m), 1,45-1,68 (2H, m), 1,68-1,85 (3H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,15-3,26 (2H, - i ^ m), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,74-7,82 (3H, m).
1099
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,98-1,12 (1H, m), 1,17-1,45 (3H, m), 1,45-1,85 (5H, m), 2,49-2,64 (2H, m), | j 1 2,95-3,25 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,08-7,14 (2H, m), - 7,31 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), WV-'n3 7,63-7,70 (2H, m).
1100
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,15-1,69 (6H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 1 [ \ 2,54-2,63 (1H, m), 2,93-3,13 (3H, m), 3,13-3,25 (1H, ) / m), 7,19 (1H, dd, J = 2,0, 8,6Hz), 5,27 (1H, d, J = - 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz).
1101
)------('j RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,91-1,10 (1H, m), ff \ A 1,10-1,37 (2H, m), 1,41-1,66 (3H, m), 1,66-1,79 (1H, \ /—^ m), 1,06-2,09 (1H, m), 2,95-3,55 (6H, m), 3,70-4,95 2 Clorhidrato \------/ (1H, a), 7,00-7,17 (1H, m), 7,17-7,40 (2H, m), \ 8,08-8,19 (1H, m), 9,33-9,90 (2H, m). F
Eiemplo.
R4 RMN Sal
1102
\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,92-1,09 (1H, m), h \ i 1,10-1,39 (2H, m), 1,47-1,68 (3H, m), 1,68-1,78 (1H, (/ V-O m), 1,99-2,09 (1H, m), 2,94-3,14 (1H, a), 3,14-3,50 2 C|orhidrato \ / (5H, m a), 4,05-5,03 (1H, a), 7,08-7,19 (1H, m), 2Cloimdlal° N-------( 7,25-7,36 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,70 (2H, s a).
1103
^ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,12-1,51 (4H, m), 1,53-1,68 (2H, m), 1,69-1,79 (1H, m), 2,07-2,19 (1H, \ m), 3,20-4,27 6H, m), 7,04 (1H, s), 7,30-7,65 (1H, m), 2 Clorhidrato 7,65-8,05 (2H, m), 8,13 (1H, s), 9,65-10,40 (2H, m). (1H no encontrado)
1104
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,00-1,13 (1H, m), 1,18-1,45 (3H, m), 1,58-1,90 (5H, m), 2,52-2,65 (2H, m), [I | 2,95-3,11 (2H, m), 3,11-3,25 (2H, m), 7,22 (1H, dt, J = 0 2,5, 8,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,40 (1H, - dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69-7,78 (2H, m).
1105
y RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,80-0,96 (1H, m), \____1,05-1,56 (4H, m), 1,56-1,72 (2H, m), 1,77-1,90 (1H, ff \ / m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,77-2,90 (1H, m), 2,90-3,19 ff \-~N (4H, m), 3,19-3,70 (1H, a), 3,75 (3H, s), 6,37-6,54 Fumarato \ / 'CHo (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,14 (1H, m), \=/ '-'•<3 7,14-7,31 (2H, m).
1106
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,86-1,00 (1H, m), | | \ 1,04-1,47 (4H, m), 1,47-1,57 (1H, m), 1,61-1,70 (1H, li JL / m), 1,77-1,87 (1H, m), 2,55-2,72 (2H, m), 2,90-3,16 N (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,25-6,25 (1H, a), 6,35 (1H, d, J Oxaiato >si_l = 2,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J =1,7, 8,6 Hz), 7,25-7,33 OH3 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz). (2H no encontrado)
1107
OU RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,44 Yn3 (3H, m), 1,48-1,82 (5H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,98-3,12 (3H, m), 3,15-3,25 (1H, Y \ m), 3,75 (3H, s), 6,43 (1H, dd, J = 0,8, 3,1 Hz), - 1 A /? 6,98-7,03 (2H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz).
1108
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,87-1,02 (1H, m), \ 1,08-1,50 (4H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, ^Tf m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,54-2,76 (2H, m), 2,92-3,17 (4H, m), 3,20-5,40 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), Oxalato 7,10 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), V 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,0 Hz). (2H no encontrado)
Ejemplo.
1109
1110
1111
1112
1113
R4
imagen480
imagen481
H
Nn,XH3
imagen482
N
R4
RMN
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,22-1,52 (6H, m), 1,56-1,97 (4H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 2,75-2,95 (1H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 3,96-4,10 (1H, m), 4,20-4,57 (1H, a), 6,91-7,01 (2H, m), 7,19-7,31 (2H, m), 8,69 (1H, s a), 10,11 (1H, s a).
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 1,15-1,33 (6H, m),
I, 48-1,58 (2H, m), 1,66-1,85 (4H, m), 2,68 (1H, t, J =
II, 8 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 3,3,
11.4 Hz), 3,29-3,24 (1H, m), 3,76 (1H, td, J = 3,3,
11.4 Hz), 3,88 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02-7,30 (2H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,17-1,36 (2H, m), 1,36-1,51 (4H, m), 1,62-2,00 (4H, m), 2,06-2,17 (1H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,50-3,64 (2H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,59-5,50 (1H, a), 7,17 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,38 (1H, s a), 7,62 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,68 (1H, s a), 10,12 (1H, s a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,99-1,17 (2H, m), 1,30-1,49 (4H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,75-1,98 (2H, m), 1,98-2,13 (1H, m), 3,12-3,28 (2H, m), 3,28-3,50 (1H, m), 3,67-3,85 (2H, m), 6,67 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 10,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,6, 2,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz). 8,43 (1H, a), 9,94 (1H, a).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,03.1,21 (2H, m), 1,37-1,48 (4H, m), 1,58-1,85 (3H, m), 1,95-2,14 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,36-3,55 (2H, m), 3,64-3,76 (1H, m), 3,85-3,96 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,57-7,62 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,35-8,6 (1H, m), 9,82 (1H, a).
Sal
2 Clorhidrato
2 Clorhidrato
Clorhidrato
Clorhidrato
Tabla 134 Configuracion absoluta H ^ ^7.nn,xh3 $ R
Ejemplo.
R* RMN Sal
1114
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,95-1,10 (4H, m), 1,13 (18H, d, J = H3C CH3 7,3 Hz), 1,19-1,47 (7H, m), 1,59-1,67 (1H, m), 1,70-1,84 (3H, X zCH3 m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 10,3, 11,0 Hz), |l_V.J. 2,62-2,70 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,16-3,24 - u r'S-'H 3 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), t-f3U U-l3 7,27 (1h, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,65 (2H, m).
1115
.. .. /===\ RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,94-1,12 (4H, m), 1,15-1,46 (4H, m), \T"\-J 1,57-1,68 (2H, m), 1,68-1,85 (11H, m), 2,42-2,51 (1H, m), L 1L / 2,59-2,70 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,15-3,25 N CH3 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,30-7,37 (1H, m), - /—q -1—r;H 7,42-7,49 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = O L. 3 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz). CH3
5
Tabla 135 Configuracion absoluta H *1* /NuNn,XH3 GO
Ejemplo.
R21 RMN Sai
1116
___ RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,85-0,99 (4H, m), 1,13-1,35 (3H, m), 1,49-1,75 (4H, m), 1,99 (1H, s a), ------\ ft----ft. 2,32-2,50 (3H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 7,00-7,09 (2H, ___ff \__QLI m), 7,19 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = - \.J '"/n 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = ------ 8,8 Hz), 9,56 (1H, s a).
1117
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,10-1,57 (7H, m), !)------ft \ 1,57-1,71 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, U \ ,ff m), 3,00-3,40 (6H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2 Clorhidrato Z & 7,35-7,85 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,37 (1H, N s a), 9,96 (2H, s a), 11,61 (1H, s a). H
imagen483
5
Ejemplo.
1118
R4
RMN
imagen484
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,98-1,11 (4H, m), 1,17-1,58 (4H, m), 1,58-1,85 (4H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,15-3,25 (1H, m), 3,90 (3H, s), 7,08-7,16 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,9 Hz).
Sal
1119
1120
imagen485
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,95-1,05 (1H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,15-1,5 (3H, m), 1,5-1,6 (1H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, m), 2,85-4,35 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,8-7,9 (3H, m).
1/2 Fumarato
imagen486
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,98-1,12 (4H, m), 1,18-1,48 (4H, m), 1,58-1,69 (1H, m), 1,69-1,85 (3H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 10,2, 11,0 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 7,22 (1H, dt, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68-7,77 (2H, m).______________'________________________
Tabla 137
Configuracion absoluta
H
H
imagen487
Ejemplo.
1121
1122
R4 RMN Sal
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,97-1,17 (4H, m), 1,17-1,49 (4H, m), 1,53-1,89 (4H, m), 2,42-2,55 (1H, m), 2,55-2,71 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J = 2,8, 11,3 Hz), 3,13-3,26 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = - 2,0, 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d ,J = 8,6 Hz).
imagen488
imagen489
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,85-1,02 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,54 (4H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,63-1,83 (3H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,65-2,74 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J = 2,8, 11,4 Hz), 3,15-3,26 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 0,7, 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0
1123
imagen490
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,04 (1H, m), 1,12 (3H, d, J =
6.4 Hz), 1,17-1,35 (2H, m), 1,35-1,49 (1H, m), 1,50-1,62 (2H, m),
1,64-1,74 (1H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 2,65-2,84 (3H, m), 3,10
(1H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz), 3,21-3,34 (1H, m), 4,30-6,30 (1H, a), Fumarato 6,49 (2H, s), 7,18 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J =
5.4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Tabla 138
Configuracion absoluta i_l H L S1 RJ hr4
Ejemplo.
R* RMN Sal
1124
cp RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,96-1,38 (6H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,06-2,17 (1H, m), 3,01-3,20 (2H, m), 3,27-3,40 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 5,90-6,39 (1H, a), 7,05-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, s a), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,64 (1H, s a), 9,81 (1H, s a). 2 Clorhidrato
1125
Cl RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,00 (1H, m), 1,05-1,38 (5H, m), 1,38-1,75 (4H, m), 1,87-2,00 (1H, m), 2,65-3,00 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,9 Hz), 3,30-3,47 (1H, m), 6,53 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, s a), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H, no encontrado) Fumarato
1126
(DCH3 RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,02-1,38 (6H, m), 1,38-1,50 (1H, m), 1,50-1,79 (3H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 3,10-3,29 (2H, m), 3,29-3,57 (2H, a), 3,57-3,73 (1H, a), 3,94 (3H, s), 4,30-4,25 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s a), 7,31 (1H, s a), 7,93 (1H, s), 9,72 (1H, s a). 2 Clorhidrato
1127
^p ch3 RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,03-1,38 (6H, m), 1,40-1,79 (4H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,12-3,31 (2H, m), 3,31-3,56 (2H, m), 3,56-3,77 (1H, m), 5,39-6,13 (1H, a), 7,08-7,21 (2H, m), 7,21-7,40 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,79 (2H, s a). 2 Clorhidrato
1128
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,02-1,39 (6H, m), 1,45-1,80 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,32-3,55 (2H, m), 3,55-3,74 (1H, m), 5,50-6,15 (1H, a), 7,16-7,25 (1H, m), 7,25-7,36 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,55-10,05 (2H, s a). 2 Clorhidrato
1129
1130
1131
imagen491
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,08-1,35 (5H, m), 1,35-1,60 (3H, m), 1,63-1,73 (1H, m), 1,84-1,96 (1H, m), 2,62-2,85 (3H, m), 3,08 (1H, dd, J = 2,8, 11,8 Hz), 3,22-3,35 (1H, m), 6,50 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 0,9, 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,36 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H no encontrado)
Fumarato
imagen492
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,09-1,55 (7H, m), 1,55-1,80 (3H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 3,35-4,13 (5H, m), 4,13-5,22 (1H, a), 2 C|orhidrato 7,12 (1H, s), 7,60 (1H, s a), 7,81 (1H, s), 7,98 (1H, s a), 8,15 2 Cloimdlal° (1H, s), 10,09 (2H, s a).
imagen493
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,06 (1H, m), 1,15-1,38 (5H, m), 1,47-1,67 (3H, m), 1,67-1,80 (1H, m), 1,99-2,11 (1H, m),
2,80-3,30 (4H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,40-5,10 (1H, a), 2 Clorhidrato
7,13-7,38 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,05-9,58 (1H, a),
9,70-9,95 (1H, a).
5
Tabla 139
Configuracion absoluta
imagen494
Ejemplo.
1132
1133
1134
1135
R4
RMN
imagen495
>
N
6h3
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,94-1,10 (4H, m), 1,13-1,65 (6H, m), 1,65-1,83 (2H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 2,55-2,69 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,12-3,23 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 0,7, 3,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Sal
imagen496
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,09-1,35 (5H, m), 1,39-1,60 (3H, m), 1,64-1,76 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 2,79-2,94 (2H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 3,75 (3H, s), 6,36 (1H, d, J = 0,6, 3,1 Hz), 6,51 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz). (3H no encontrado)
imagen497
N
fcH3
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,82-0,92 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06-1,34 (4H, m), 1,38-1,58 (2H, m), 1,59-1,75 (2H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,89 (1H, dd, J = 2,6, 10,8 Hz), 2,94-3,04 (1H, m), 3,86 (3H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,9, 8,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Fumarato
imagen498
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,82-0,96 (1H, m), 1,01-1,35 (5H, m), 1,35-1,85 (4H, m), 1,85-1,96 (1H, m), 2,53-3,05 (3H, m), 3,05-3,23 (1H, m), 3,23-3,40 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,39-6,57 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,17-7,28 (2H, m). (3H no encontrado)____________________________
Fumarato
Ejemplo.
R4 RMN Sal
1136
/z===\ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,93-1,10 (1H, m), \ J. j) 1,10-1,35 (5H, m), 1,41-1,59 (3H, m), 1,64-1,78 (1H, 7| Jf m), 1,91-2,04 (1H, m), 2,75-3,04 (3H, m), 3,11 (1H, )------dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,32-3,46 (1H, m), 3,85 (3H, s), Fumarato 6,53 (2H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 1,9, ^ 8,6 Hz), 7,42-7,49 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), CHo 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,15 ^ '3 (1H, d, J = 7,7 Hz). (3H, no encontrado) Tabla 140
5
Configuracion absoluta /vY.Nv,CH3 uCB) inf H R4
Eiemplo
R* RMN Sal
1137
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,88-1,08 (4H, m), 1,15-1,57 (4H, m), 1 1,60-1,68 (2H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,46 (1H, ' JL dd, J = 10,4, 11,0 Hz), 2,55-2,63 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 2,8, - nQ| 11,2 Hz), 3,07-3,18 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m).
1138
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,98-1,10 (4H, m), 1,20-1,46 (4H, m), | T 1,65-1,90 (4H, m), 2,46-2,67 (3H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 6,98 (1H, (I 1 dd, J = 2,1,8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = - 85 Hz)
1139
c RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,11 (3H , d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,34 (2H, m), 1,34-1,47 (1H, m), 1,51-1,74 (3H, m), j T 1,82-1,94 (1H, m), 2,64-2,74 (2H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 3,14 (1H, I J dd, J = 3,0, 11,9 Hz), 3,20-3,33 (1H, m), 6,51 (2H, s), 6,97-7,04 humarato (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 11,3 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8,7 Hz), 8,90-11,40 (2H, a), (1H no encontrado)
1140
01 RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,14-1,45 (3H, m), 1,48-1,62 (2H, m), 1,65-1,73 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,58-2,81 (3H, m), 3,05 (1H, dd, J = 3,0, Fumarato k. 11,7 Hz), 3,19-3,30 (1H, m), 6,51 (2H, s), 7,11-7,18 (1H, m), F 7,31-7,41 (2H, m), 9,00-11,60 (2H, a), (1H no encontrado)
Tabla 141 Configuracion absoluta H1? NkXH3 f RT s '..^i"N^
Ejemplo
R* RMN Sal RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,96-1,10 (4H, m), 1,13
1141
H _ rH (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,19-1,50 (7H, m), 1,58-1,67 /"X (1H, m), 1,68-1,84 (3H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,57 \_/~\„n 4iYCH3 (1H, dd, J = 10,3, 11,0 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 3,12 IClHa (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,15-3,24 -(1H, m), 7,09 H CCH 3 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3 3 7,27 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,65 (2H, m).
1142
==v RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,94-1,12 (4H, m), X 1,15-1,46 (4H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 1,68-1,85 \ J (11H, m), 2,42-2,51 (1H, m), 2,59-2,70 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,15-3,25 (1H, m), ^ CH3 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,30-7,37 (1H, m), ‘ /"O-j—CH3 7,42-7,49 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,93 O L, (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 ^n3 (1H, d, J = 8,3 Hz).
5
Tabla 142 Configuracion absoluta f »T S L r! J H1? H^4
Ejemplo
R* RMN Sal
1143
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,83-1,00 (4H, m), / \___ 1,12-1,35 (3H, m), 1,48-1,75 (4H, m), 1,99 (1H, s ---X //--X a), 2,31-2,50 (3H, m), 2,92-3,03 (2H, m), X---ff \—QLJ 6,99-7,09 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), - \ / W 7,41 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s a).
1144
/==;, RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 1,10-1,57 (7H, m), / \___/ \ 1,57-1,71 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,11-2,22 (v Vl ^ (1H, m), 3,00-3,40 (6H, m), 7,22 (1H, t, J = „ ... . 7,4 Hz), 7,35-7,85 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 2 Clorhldrato 7,8 Hz), 8,37 (1H, s a), 9,96 (2H, s a), 11,61 (1H, s H a).
imagen499
5
Ejemplo
1145
1146
1147
R4 RMN Sal
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,98-1,12 (4H, m), 1,18-1,58 (4H, m), 1,58-1,85 (4H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,16-3,25 (1H, m), 3,90 (3H, s), 7,08-7,16 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J =
OCH3 2,01,8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J =
4,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,9 Hz).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,92-1,06 (1H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16-1,51 (3H, m), 1,52-1,64 (1H, m),
1,64-1,78 (2H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, m),
2,85-4,2 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 1/2 Fumarato 8,7 Hz), 7,39-7,51 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 1,9 Hz),
7,80-7,89 (3H, m),
imagen500
imagen501
imagen502
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,98-1,12 (4H, m), 1,18-1,48 (4H, m), 1,60-1,69 (1H, m), 1,69-1,85 (3H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,57 (1H,dd, J = 10,2, 11,0 Hz), 2,62-2,71 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 7,22 (1H, dt, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68-7,77 (2H, m).
Tabla 144
Configuracion absoluta
imagen503
Ejemplo
1148
1149
R4 RMN
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,97-1,17 (4H, m), 1,17-1,89 (8H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,53-2,69 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,13-3,22 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d ,J = 8,5 Hz).
imagen504
imagen505
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,86-1,02 (1H, m), 1,05 (3H, d, J =
6.4 Hz), 1,17-1,54 (4H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,63-1,83 (3H, m), 2,39-2,55 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,65-2,74 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J = 2,8, 11,4 Hz), 3,15-3,26 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 0,7, 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J =
5.5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Sal
1150
imagen506
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,04 (1H, m), 1,10-1,35 (5H, m), 1,35-1,62 (3H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,84-1,95 (1H, m), 2,65-2,84 (3H, m), 3,11 (1H, dd, J = 2,8, 11,8 Hz), 3,21-3,35 (1H, m), 6,49 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50-9,40 (1H, a).
Fumarato
Tabla 145
Configuracion absoluta fskXHs | rT s\ l r! J h^4
Eiemplo
R* RMN Sal
1151
F RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 0,96-1,39 (6H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,98-3,20 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,42-3,64 (1H, m), 5,23-6,05 (1H, a), 7,05-7,21 (2H, m), 7,30 (1H, s a), 8,03 (1H, s), 9,56 (1H, s a), 9,77 (1H, s a). 2 Clorhidrato
1152
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,00 (1H, m), 1,05-1,38 (5H, m), 1,38-1,75 (4H, m), 1,87-2,00 (1H, m), 2,65-3,00 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,9 Hz), 3,30-3,47 (1H, m), 6,53 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, s a), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H, no encontrado) Fumarato
1153
<dch3 RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,00-1,38 (6H, m), 1,38-1,50 (1H, m), 1,50-1,79 (3H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 3,09-3,25 (2H, m), 3,25-3,50 (2H, a), 3,54-3,70 (1H, a), 3,94 (3H, s), 4,35-5,05 (1H, a), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,20 (1H, m), 7,27 (1H, s a), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,68 (1H, s a). 2 Clorhidrato
1154
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,05-1,38 (6H, m), 1,38-1,52 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,62-1,79 (2H, m), 2,09-2,18 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,17-3,37 (2H, m), 3,37-3,66 (2H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 6,25-7,10 (1H, a), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, s a), 7,97 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,88 (2H, s a). 2 Clorhidrato
1155
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm a 80 °C: 1,00-1,38 (6H, m), 1,45-1,80 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 3,06-3,27 (2H, m), 3,27-3,49 (2H, m), 3,53-3,70 (1H, m), 4,94-5,68 (1H, a), 7,13-7,22 (1H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,45-10,00 (2H, s a). 2 Clorhidrato
Eiemplo
R4 RMN Sal
1156
^ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,05-1,35 (5H, m), 1,35-1,61 (3H, m), 1,61-1,75 (1H, m), 1,82-1,96 (1H, Jb m), 2,62-2,86 (3H, m), 3,08 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,21-3,36 (1H, m), 6,50 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J Fumarato = 1,3, 8,3 Hz), 7,36 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H no encontrado)
1157
^ RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,09-1,55 (7H, m), 1,55-1,80 (3H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 3,30-4,10 (5H, m), 4,10-5,20 (1H, 2 C|orhidrato y a), 7,11 (1H, s), 7,58 (1H, s a), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, s a), 2 ClomidlaLo 8,15 (1H, s), 10,06 (2H, s a).
1158
\---RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,10 (1H, m), 1,15-1,38 / \ A (5H, m), 1,47-1,69 (3H, m), 1,69-1,80 (1H, m), 2,00-2,11 (1H, \ Y"^ m), 2,80-3,40 (4H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 5,35-6,36 (1H, a), 2 Clorhidrato \---/ 7,13-7,44 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,08-9,66 (1H, a), / \ 9,66-10,08 (1H, a). F F Tabla 146
5
Configuracion absoluta H ^ N^CH3 I RJ sT l r! J
Eiemplo
R* RMN Sal
1159
\ RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,95-1,10 (4H, m), 1,10-1,54 Y Y\ (4H, m), 1,54-1,65 (2H, m), 1,65-1,83 (2H, m), y 2,37-2,47 (1H, m), 2,55-2,69 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,12-3,23 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,42 (1H, - d, J = 0,7, 3,1Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,1Hz), 7,08 (1H, d, PHo J = 2,0, 8,6 Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = ^ 3 1,8 Hz).
1160
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,05 (1H, m), CH3 1,09-1,35 (5H, m), 1,39-1,60 (3H, m), 1,64-1,75 (1H, . ... ki m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,67-2,95 (3H, m), 3,07 (1H, dd, J = 2,8, 12,0 Hz), 3,28-3,40 (1H, m), 3,75 (3H, s), 6,36 Fumarato b (1H, d, J = 0,6, 3,0 Hz), 6,51 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = k 1,6, 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz). (3H no encontrado)
1161
RMN 1H (CDCI3) 8 ppm: 0,82-0,92 (1H, m), 0,94 (3H, 1 \ Vpiu d, J = 6,3 Hz), 1,06-1,34 (4H, m), 1,38-1,58 (2H, m), 1 JL / 1,59-1,75 (2H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,89 (1H, dd, J = 2,6, 10,8 Hz), 2,94-3,04 (1H, m), - 3,86 (3H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,9, 8,9 Hz), 7,31 (1H, s), CH3 7,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Eiemplo
R4 RMN Sal
1162 ff
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,80-0,99 (1H, m), ---/ j 1,00-1,35 (5H, m), 1,35-1,98 (5H, m), 2,53-3,25 (4H, \ jsJ m), 3,23-3,40 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,40-6,58 (3H, m), Fumarato / 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz), --/ V^ri3 7,17-7,28 (2H, m). (3H no encontrado)
1163
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,93-1,08 (1H, m), \ 1,10-1,35 (5H, m), 1.401-1,60 (3H, m), 1,64-1,75 (1H, i m), 1,90-2,03 (1H, m), 2,72-3,00 (3H, m), 3,11 (1H, dd, j \--V J = 2,0, 12,0 Hz), 3,32-3,43 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,52 F . 1 / (2H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 1,9, humarato N 8,6 Hz), 7,43-7,49 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), U,, . 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,14 0^3 (1H, d, J = 7,7 Hz). (3H, no encontrado) Tabla 147
5
Configuracion absoluta H ^ ch3 H ^4
Ejemplo
R* RMN Sal
1164
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,88-1,08 (4H, m), 1,15-1,42 (3H, m), 1,42-1,60 (1H, a), 1,60-1,69 (2H, m), 1,69-1,82 (2H, m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J = 10,4, 11,0 Hz), 2,55-2,63 (1H, m), 3,00 - (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,07-3,18 (1H, m), 7,02-7,09 (2H, m), Ol 7,23-7,29 (2H, m).
1165
RMN 1H (CDCI3) 6 ppm: 0,98-1,10 (4H, m), 1,22-1,46 (4H, m), 1,65-1,90 (4H, m), 2,46-2,67 (3H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 6,98 1 (1H, dd, J = 2,1,8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,54 (1H, d, J = - 8,6 Hz)
1166 j
— RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,90-1,03 (1H, m), 1,12 (3H , d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,34 (2H, m), 1,34-1,48 (1H, m), 1,52-1,74 (3H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 3,14 Y (1H, dd, J = 3,0, 11,9 Hz), 3,22-3,34 (1H, m), 6,51 (2H, s), humarato 6,97-7,04 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 11,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,6 Hz), 8,60-11,75 (2H, a), (1H no encontrado)
1167
Ql RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm: 0,88-1,02 (1H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,14-1,45 (3H, m), 1,48-1,62 (2H, m), 1,65-1,73 (1H, m), I, 82-1,92 (1H, m), 2,60-2,81 (3H, m), 3,05 (1H, dd, J = 3,0, Fumarato II, 8 Hz), 3,19-3,30 (1H, m), 6,51 (2H, s), 7,11-7,18 (1H, m), F 7,30-7,41 (2H, m), 8,85-11,65 (2H, a), (1H no encontrado)
imagen507
Ejemplo
1168
R4
imagen508
RMN
9*RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,8-1,0 (4H, m),
1.1- 1,6 (7H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 2,5-2,75 (3H, m), 2,85-3,9 (5H, m), 6,5-6,55 (2H, m),
7.1- 7,2 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m).
Sal
Fumarato
1169
imagen509
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,95-1,1 (1H, m), 1,15-1,5 (5H, m), 1,5-1,85 (5H, m), 2,46-2,69 (3H, m), 2,91-3,01 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,91 (3H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,31 (1H ,dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64-7,71 (2H, m).
1170
1171
1172
imagen510
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,82-1,03 (4H, m), 1,091,36 (2H, m), 1,41-1,59 (4H, m), 1,59-1,75 (2H, m),
I, 92-2,06 (1H, m), 2,71-3,07 (3H, m), 3,10- 3,20 (1H, 2 Fumarato
m), 3,20-3,32 (1H, m), 6,56 (4H, s), 6,97-7,26 (3H, m),
II, 5 (5H, m).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,1-1,4(2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,85-3,22 (3H, m), 3,22-3,38 (2H, m), 4,09 (1H, a), 7,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,35-7,5 (2H, m), 7,7-7,8(2H, m), 9,15-9,35 (1H, m), 9,35-9,55 (1H, m).
2 Clorhidrato
imagen511
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,98-1,09 (1H, m), 1,14-1,50 (5H, m), 1,55-1,85 (5H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 2,91-3,00 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 2,7, 11,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz).
1173
imagen512
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,15-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,5-1,6 (3H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, m), 3,05-3,2 (2H, m), 3,6 (3H, a), 6,51 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Fumarato
imagen513
Ejemplo
R5 R° R7 R8 R9 EM (M+1)
1174
-H V‘>-CH3 O'N -H -H -H 327
1175
-H -H -H 317
1176
-H -H -H -H 327
1177
-H 'O -H -H -H 314
1178
-H 'TO U -H -H -H 328
1179
-H "O -H -H -H 310
1180
-H -H Lo -H -H 344
1181
imagen514
-H -H 357
1182 -H
-H
-H -H 344
H
H
1183
imagen515
328
1184
imagen516
342
imagen517
323
1186
-H
imagen518
-H
-H
328
1187
-H 'O -H -H -H 330
1188
-H -Cl -H -H 385
1189
imagen519
351
1190
imagen520
342
1191
-OCH3 -OCH3 -H -H -H 305
1192
-H -H -0(CH2)2CH3 -H -H 303
1193
-H -H —/NCH3 -H -H 343
1194
-F -H -OCH3 -H -H 293
1195
-Cl -H -H -CF3 -H 347
1196
-Cl -H -H -H -H 297
1197
-H -OCH3 -H -H 381
1198
-OCH3 -H -Cl -H -H 309
1199
-F -Cl -H -H -H 297
1200
-CH3 -H -och3 -Cl -H 323
1201
-H -OCH3 -H -H 381
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Ejemplo
R5 R6 R' R° R9 EM (M+1)
1202
-H -H -H -H 311
1203 -H /N\ -H -H -H 342
1204
imagen521
-H
357
1205
-OCH(CH3)2
-H
303
1206
312
1207
-OCH2CH3
-H
289
1208
1212
imagen522
-H
imagen523
337
1209
-Cl -CF3 -H -H -H 347
1210
-H -H -CH2CH(CHa)2 -H -H 301
1211
-CN -H -Cl -H -H 304
330
1213
imagen524
310
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
imagen525
Ejemplo
1214
1215
1216
1217
1218
1219
1220
R4
imagen526
N(CH3)2
imagen527
EM(M+1)
296
299
296
301
338
330
imagen528
303
1221
1226
330
imagen529
316
1227
1228
342
imagen530
315
1229
imagen531
299
1230
imagen532
314
Eiemplo
R* EM(M+1)
1231
~c^~0 313
Tabla 151
Configuracion absoluta
hK
CH3
N
Y^H3
H li
Eiemplo.
R* EM(M+1)
1232
(\ NyN och3 277
1233
A n-^ch3 260
1234
316
1235
-Q-O 329
1236
315
1237
_/=V och3 326
1238
322
imagen533
5
imagen534
1241
1242
1243
1244
1245
1246
1247
1248
1249
1250
imagen535
264
276
280
246
247
323
296
260
286
302
1251
imagen536
276
Ejemplo.
R* EM(M+1)
1252
~^xx s^^och3 332
1253
-£P N 297
1254
-cy~c'f3 N=^ 314
1255
S^N W 252
1256
imagen537
261
1257
1258
imagen538
372
330
1259
imagen539
1260
imagen540
imagen541
373
326
326
1263
1264
1265
1266
1267
1268
1269
1270
1271
imagen542
imagen543
302
imagen544
297
264
271
264
246
296
322
247
imagen545
1273
264
1274
247
1275
1278
330
imagen546
297
1279
imagen547
302
1280
imagen548
266
1281
328
imagen549
Tabla 152
Configuracion absoluta
imagen550
Ejemplo
1285
EM(M+1)
imagen551
282
1286
1287
245
imagen552
261
5
4
R
1289
imagen553
312
1290
imagen554
274
1291
imagen555
299
1292
1293
281
imagen556
277
1294
imagen557
337
1295
317
imagen558
imagen559
1298
imagen560
267
1299
imagen561
267
1300
275
1301
imagen562
297
1302
283
1303
imagen563
263
1304
249
1305
279
imagen564
1307
1308
279
imagen565
279
1309
imagen566
282
1310
imagen567
275
1311
273
1314
296
imagen568
297
imagen569
1315
265
1316
1319
259
imagen570
319
1320
271
imagen571
1324
1325
1326
imagen572
249
271
imagen573
288
1327
imagen574
1328
V^Ci
OCH2CH3
270
309
1329
1330
1331
1332
1333
imagen575
263
296
311
333
313
Ejemplo.
R* EM(M+1)
1334
-off* 328
1335
297
1336
286
1337
-ocf* 313
1338
imagen576
1339
1340
1341
imagen577
371
288
323
306
Tabla 153
Configuracion absoluta
imagen578
1344
imagen579
245
1345
imagen580
261
1346
imagen581
277
1347
1349
312
imagen582
299
1350
imagen583
333
1351
imagen584
245
1352
imagen585
281
1353
1359
299
imagen586
267
imagen587
1361
1362
297
imagen588
283
1363
1364
263
imagen589
249
1365
imagen590
279
1366
imagen591
285
1367
imagen592
279
imagen593
1369
282
1370
1371
275
imagen594
273
1372
imagen595
296
1373
297
1374
297
imagen596
1377
1378
275
imagen597
299
1379
1381
319
imagen598
288
1382
imagen599
231
1383
imagen600
249
1384
271
imagen601
1386
270
1387
imagen602
263
1388
imagen603
282
1389
imagen604
337
1390
imagen605
/=\
1391
333
1392
313
1393
Otf3 328
1394
<yo 297
1395
286
1396
1397
imagen606
imagen607
313
282
1398
imagen608
371
1399
1400
1401
imagen609
288
323
306
Tabla 154
Configuracion absoluta
Eiemplo.
R* EM(M+1)
1402
rp 307
1403
imagen610
325
5
1404
imagen611
309
1405
1407
316
imagen612
1408
imagen613
321
1409
297
1410
341
1411
imagen614
357
imagen615
1413
imagen616
347
1414
imagen617
331
1415
imagen618
311
1416
333
1417
imagen619
325
1418
335
1419
imagen620
347
1420
imagen621
297
1421
imagen622
321
1422
314
1423
imagen623
323
1424
332
1425
315
1426
imagen624
331
Tabla 155
Configuracion absoluta
imagen625
Ejemplo
EM (M+1)
imagen626
5
4
R
imagen627
1429
imagen628
309
1430
1433
316
imagen629
321
1434
imagen630
297
1435
imagen631
341
imagen632
1437
imagen633
331
1438
1439
1440
1441
1442
1443
imagen634
imagen635
ch3
imagen636
imagen637
imagen638
347
331
311
333
325
335
imagen639
1444
347
1445
1449
297
imagen640
332
1450
imagen641
315
1451
331
Ejemplo.
1452
1453
1454
1455
1456
1457
1458
Configuracion absoluta
imagen642
R4
imagen643
Cl
imagen644
H
EM(M+1)
307
325
309
316
313
309
296
imagen645
1460
imagen646
297
1461
imagen647
341
1462
imagen648
357
1463
331
1464
347
1465
331
1466
327
imagen649
1468
imagen650
333
1469
325
1470
imagen651
335
1471
imagen652
347
1472
321
1473
314
1474
imagen653
323
1475
imagen654
332
1476
315
1477
imagen655
331
Tabla 157
Configuracion absoluta
imagen656
Ejemplo.
EM(M+1)
1478
imagen657
307
1479
325
1480
309
1481
316
1482
imagen658
313
1483
imagen659
309
4
R
imagen660
1485
imagen661
321
1486
297
1487
341
1488
357
1489
imagen662
331
1490
imagen663
347
1491
331
1492
327
imagen664
1500
323
5
imagen665
Tabla 158
Configuracion relativa
imagen666
Ejemplo.
EM(M+1)
1504
imagen667
281
1505
299
1506
imagen668
283
1507
imagen669
290
4
R
imagen670
1509
imagen671
270
1510
imagen672
295
1511
imagen673
271
1512
imagen674
315
1513
331
1514
1515
305
imagen675
321
1517
imagen676
301
1518
1519
285
imagen677
307
1520
imagen678
299
1521
imagen679
309
1522
321
1523
imagen680
271
1524
imagen681
295
1525
1529
288
imagen682
305
Tabla 159
Configuracion absoluta
imagen683
Ejemplo.
EM(M+1)
1530
imagen684
299
1531
270
5
4
R
imagen685
1533
imagen686
271
1534
315
1535
331
1536
imagen687
305
1537
imagen688
321
1538
321
1539
imagen689
295
1540
1541
288
imagen690
306
1542
imagen691
289
imagen692
1543
305
Tabla 160
Configuracion absoluta
imagen693
Ejemplo.
EM (M+1)
1544
imagen694
281
1545
imagen695
299
1546
imagen696
270
5
4
R
imagen697
1548
imagen698
271
1549
imagen699
315
1550
imagen700
331
1551
imagen701
305
1552
321
1553
305
1554
imagen702
321
imagen703
1559
305
Tabla 161
Configuracion relativa
imagen704
Ejemplo
1560
1561
imagen705
EM (M+1)
275
imagen706
291
4
R
Configuracion absoluta
imagen707
Ejemplo.
R* EM(M+1)
1562
-CP 267
1563
ci^y
ci
285
1564
1566
269
imagen708
251
1567
imagen709
273
1568
269
imagen710
1570
281
1571
imagen711
257
1572
301
1573
317
1574
imagen712
275
1575
291
1576
imagen713
307
1578
1579
1580
1581
1582
imagen714
imagen715
imagen716
271
293
285
295
307
1583
1584
1585
imagen717
imagen718
imagen719
257
281
274
5
1586
imagen720
283
imagen721
1587
292
Tabla 163
Configuracion absoluta
imagen722
Ejemplo
1588
imagen723
EM (M+1)
267
1589
1592
285
imagen724
251
4
R
1593
1596
273
imagen725
281
1597
1600
257
imagen726
275
imagen727
1602
1603
307
imagen728
291
1604
1605
271
imagen729
293
1606
1608
285
imagen730
307
imagen731
1609
257
imagen732
274
1612
imagen733
283
1613
imagen734
292
Tabla 164
Configuracion absoluta
imagen735
Ejemplo
EM (M+1)
1614
imagen736
285
1615
imagen737
269
1616
276
R
imagen738
1618
281
1619
imagen739
257
1620
imagen740
301
1621
1623
317
imagen741
307
1624
imagen742
287
imagen743
1626
293
1627
295
1628
307
1629
imagen744
257
1630
281
1631
274
1632
imagen745
292
1633
imagen746
275
1634
imagen747
291
Tabla 165
Configuracion absoluta
imagen748
Ejemplo.
EM(M+1)
1635
imagen749
285
1636
imagen750
269
1637
imagen751
276
1638
269
1639
281
5
4
R
imagen752
1641
imagen753
301
1642
1647
317
imagen754
293
1648
1650
295
imagen755
257
1651
imagen756
281
1652
imagen757
274
1653
imagen758
283
1654
imagen759
292
1655
imagen760
275
1656
imagen761
291
5
10
15
20
25
30
Medicion de la actividad inhibidora de la captacion de serotonina (5-HT) del compuesto de ensayo utilizando sinaptosoma de cerebro de rata.
Se decapitaron ratas macho Wistar y sus cerebros se extirparon y se diseccionaron para extirpar el cortex frontal. El cortex frontal separado se coloco en 20 veces su peso de una solucion de sacarosa de molaridad (M) 0,32, y se homogeneizo con un homogeneizador de Potter. El homogeneizado se centrifugo a 1000 g a 4 °C durante 10 minutos, y el sobrenadante se volvio a centrifugar a 20.000 g a 4 °C durante 20 minutos. El sedimento se suspendio en un tampon de incubacion (tampon HEPES 20 mM, pH 7,4, que contema glucosa 10 mM, cloruro sodico 145 mM, cloruro potasico 4,5 mM, cloruro magnesico 1,2 mM y cloruro calcico 1,5 mM). La suspension se uso como una fraccion sin procesar de sinaptosoma.
La reaccion de captacion se llevo a cabo utilizando cada uno de los 96 pocillos de fondo redondo de una placa y en un volumen total de 200 jl de una solucion que contema pargilina (concentracion final: 10 jM) y acido ascorbico (concentracion final: 0,2 mg/ml).
Espedficamente, se anadieron por separado a los pocillos un disolvente, 5-HT sin marcar y diluciones en serie de compuestos de ensayo, y la fraccion de sinaptosoma se anadio en una cantidad de 1/10 del volumen final a cada pocillo y se preincubo a 37 °C durante 10 minutos. Despues, se anadio a esto una solucion de 5-HT marcada con tritio (concentracion final: 8 nM) para iniciar la reaccion de captacion a 37 °C. Diez minutos mas tarde, la reaccion de captacion se interrumpio mediante filtracion por succion a traves de un filtro de fibra de vidrio para placas de 96 pocillos. Ademas, el filtro se lavo con una solucion salina fria y despues se seco suficientemente. A esto se anadio MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) y se midio la radiactividad residual del filtro.
Un valor de captacion obtenido mediante la adicion solamente del disolvente se definio como del 100 %, y un valor de captacion (valor de captacion inespedfico) obtenido mediante la adicion de la 5-HT sin marcar (concentracion final: 10 mM) se definio como del 0 %. Acto seguido, se calculo una concentracion inhibidora del 50 % a partir de las concentraciones del compuesto de ensayo y de sus actividades inhibidoras. Los resultados se muestran en la Tabla 60.
[Tabla 601
Compuesto de ensayo
Concentracion inhibidora del 50 % (nM)
Compuesto del Ejemplo 2
7,1
Compuesto del Ejemplo 7*
1,0
Compuesto del Ejemplo 8*
2,4
Compuesto del Ejemplo 2
6,2
Compuesto del Ejemplo 13*
5,1
Compuesto del Ejemplo 15*
12,5
Compuesto del Ejemplo 27
5,8
Compuesto del Ejemplo 33
2,6
Compuesto del Ejemplo 72
2,6
Compuesto del Ejemplo 77
0,8
Compuesto del Ejemplo 85
7,2
Compuesto del Ejemplo 106
9,7
Compuesto del Ejemplo 112
7,1
Compuesto del Ejemplo 118
13,7
Compuesto del Ejemplo 120
9,2
Compuesto del Ejemplo 124
8,5
Compuesto del Ejemplo 125
4,7
Compuesto del Ejemplo 130
5,3
Compuesto del Ejemplo 131
6,1
Compuesto del Ejemplo 132
8,8
Compuesto del Ejemplo 136
1,3
Compuesto del Ejemplo 150
5,4
Compuesto del Ejemplo 165
12,0
Compuesto del Ejemplo 186
5,2
Compuesto del Ejemplo 187
5,8
Compuesto del Ejemplo 188
6,0
Compuesto del Ejemplo 191
3,2
Compuesto del Ejemplo 192
2,9
Compuesto del Ejemplo 193
3,4
Compuesto del Ejemplo 196
4,4
Compuesto del Ejemplo 233
7,4
Compuesto del Ejemplo 246
6,8
Compuesto de ensayo
Concentracion inhibidora del 50 % (nM)
Compuesto del Ejemplo 247
42,8
Compuesto del Ejemplo 273
44,0
Compuesto del Ejemplo 276
7,2
Compuesto del Ejemplo 281
5,8
Compuesto del Ejemplo 285
19,7
Compuesto del Ejemplo 288
56,1
Compuesto del Ejemplo 300
89,1
Compuesto del Ejemplo 307
19,3
Compuesto del Ejemplo 322*
9,6
Compuesto del Ejemplo 344*
6,8
Compuesto del Ejemplo 346*
10,0
Compuesto del Ejemplo 348*
6,4
Compuesto del Ejemplo 405
6,4
Compuesto del Ejemplo 409
35,6
Compuesto del Ejemplo 468
3,8
Compuesto del Ejemplo 577
5,2
Compuesto del Ejemplo 579
4,5
Compuesto del Ejemplo 580
2,5
Compuesto del Ejemplo 582
4,1
Compuesto del Ejemplo 586
5,2
Compuesto del Ejemplo 587
0,9
Compuesto del Ejemplo 593
4,9
Compuesto del Ejemplo 610
4,6
Compuesto del Ejemplo 621
7,0
Compuesto del Ejemplo 641
2,2
Compuesto del Ejemplo 654
1,5
Compuesto del Ejemplo 717
4,2
Compuesto del Ejemplo 778
87,5
Compuesto del Ejemplo 780
6,5
Compuesto del Ejemplo 781
6,2
Compuesto del Ejemplo 791
1,4
Compuesto del Ejemplo 805
42,6
Compuesto del Ejemplo 841
28,1
Compuesto del Ejemplo 850
7,3
Compuesto del Ejemplo 867
4,7
Compuesto del Ejemplo 884
7,3
Compuesto del Ejemplo 895
5,4
Compuesto del Ejemplo 918
10,0
Compuesto del Ejemplo 962
18,7
Compuesto del Ejemplo 983
6,5
Compuesto del Ejemplo 993
4,8
Compuesto del Ejemplo 1026
2,4
Compuesto del Ejemplo 1047
0,7
Compuesto del Ejemplo 1083
5,1
Compuesto del Ejemplo 1113
5,4
Compuesto del Ejemplo 1121
8,5
Compuesto del Ejemplo 1124
7,1
Compuesto del Ejemplo 1318
40,7
Compuesto del Ejemplo 1326
37,8
Compuesto del Ejemplo 1333
84,2
Compuesto del Ejemplo 1341
6,8
Compuesto del Ejemplo 1534
38,1
* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Estudio farmacologico 2
Medicion de la actividad inhibidora de la captacion de norepinefrina (NE) del compuesto de ensayo utilizando 5 sinaptosoma de cerebro de rata
Se decapitaron ratas Wistar macho, y sus cerebros se extirparon y se diseccionaron para extirpar el hipocampo. El hipocampo separado se coloco en 20 veces su peso de una solucion de sacarosa de molaridad (M) 0,32, y se homogeneizo con un homogeneizador de Potter. El homogeneizado se centrifugo a 1000 g a 4 °C durante 10 minutos, 10 y el sobrenadante se volvio a centrifugar a 20.000 g a 4 °C durante 20 minutos. El sedimento se suspendio en un tampon de incubacion (tampon HEPES 20 mM, pH 7,4, que contema glucosa 10 mM, cloruro sodico 145 mM, cloruro
potasico 4,5 mM, cloruro magnesico 1,2 mM y cloruro calcico 1,5 mM). La suspension se uso como una fraccion sin procesar de sinaptosoma.
La reaccion de captacion se llevo a cabo utilizando cada uno de los 96 pocillos de fondo redondo de una placa y en un 5 volumen total de 200 jl de una solucion que contema pargilina (concentracion final: 10 jM) y acido ascorbico (concentracion final: 0,2 mg/ml).
Espedficamente, se anadieron por separado a los pocillos un disolvente, NE sin marcar y diluciones en serie de compuestos de ensayo, y la fraccion de sinaptosoma se anadio en una cantidad de 1/10 del volumen final a cada 10 pocillo y se preincubo a 37 °C durante 10 minutos. Despues, se anadio a esto una solucion de NE marcada con tritio (concentracion final: 12 nM) para iniciar la reaccion de captacion a 37 °C. Diez minutos mas tarde, la reaccion de captacion se interrumpio mediante filtracion por succion a traves de un filtro de fibra de vidrio para placas de 96 pocillos. Ademas, el filtro se lavo con una solucion salina fria y despues se seco suficientemente. A esto se anadio MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) y se midio la radiactividad residual del filtro.
15
Un valor de captacion obtenido mediante la adicion solamente del disolvente se definio como del 100 %, y un valor de captacion (valor de captacion inespedfico) obtenido mediante la adicion de la NE sin marcar (concentracion final: 10 mM) se definio como del 0 %. Acto seguido, se calculo una concentracion inhibidora del 50 % a partir de las concentraciones del compuesto de ensayo y de sus actividades inhibidoras. Los resultados se muestran en la Tabla 20 61.
[Tabla 611
Compuesto de ensayo
Concentracion inhibidora del 50 % (nM)
Compuesto del Ejemplo 2
4,6
Compuesto del Ejemplo 7*
9,5
Compuesto del Ejemplo 8*
60,9
Compuesto del Ejemplo 10*
8,8
Compuesto del Ejemplo 13*
14,3
Compuesto del Ejemplo 15*
11,0
Compuesto del Ejemplo 27
0,9
Compuesto del Ejemplo 33
0,7
Compuesto del Ejemplo 72
1,0
Compuesto del Ejemplo 77
3,9
Compuesto del Ejemplo 85
4,9
Compuesto del Ejemplo 106
37,2
Compuesto del Ejemplo 112
87,3
Compuesto del Ejemplo 118
3,7
Compuesto del Ejemplo 120
9,2
Compuesto del Ejemplo 124
0,8
Compuesto del Ejemplo 125
1,9
Compuesto del Ejemplo 130
0,5
Compuesto del Ejemplo 131
0,7
Compuesto del Ejemplo 132
3,1
Compuesto del Ejemplo 136
0,5
Compuesto del Ejemplo 150
23,6
Compuesto del Ejemplo 165
2,4
Compuesto del Ejemplo 186
3,8
Compuesto del Ejemplo 187
6,0
Compuesto del Ejemplo 188
0,8
Compuesto del Ejemplo 191
2,1
Compuesto del Ejemplo 192
3,6
Compuesto del Ejemplo 193
4,4
Compuesto del Ejemplo 196
1,7
Compuesto del Ejemplo 233
3,2
Compuesto del Ejemplo 246
3,8
Compuesto del Ejemplo 247
6,6
Compuesto del Ejemplo 273
6,8
Compuesto del Ejemplo 276
4,5
Compuesto del Ejemplo 281
2,0
Compuesto del Ejemplo 285
1,4
Compuesto del Ejemplo 288
22,0
Compuesto del Ejemplo 300
9,9
Compuesto del Ejemplo 307
40,4
Compuesto del Ejemplo 322*
40,1
Compuesto del Ejemplo 344 *
7,5
Compuesto de ensayo
Concentracion inhibidora del 50 % (nM)
Compuesto del Ejemplo 346 *
8,8
Compuesto del Ejemplo 348 *
4,6
Compuesto del Ejemplo 405
4,4
Compuesto del Ejemplo 409
9,1
Compuesto del Ejemplo 468
7,5
Compuesto del Ejemplo 577
5,9
Compuesto del Ejemplo 579
5,1
Compuesto del Ejemplo 580
5,4
Compuesto del Ejemplo 582
6,0
Compuesto del Ejemplo 586
4.0
Compuesto del Ejemplo 587
1.9
Compuesto del Ejemplo 593
3.3
Compuesto del Ejemplo 610
5.9
Compuesto del Ejemplo 621
0.7
Compuesto del Ejemplo 641
76.0
Compuesto del Ejemplo 654
1.0
Compuesto del Ejemplo 717
4.8
Compuesto del Ejemplo 778
4,2
Compuesto del Ejemplo 780
0,6
Compuesto del Ejemplo 781
3,0
Compuesto del Ejemplo 791
0,7
Compuesto del Ejemplo 805
30,4
Compuesto del Ejemplo 841
0,9
Compuesto del Ejemplo 850
1,0
Compuesto del Ejemplo 867
11,7
Compuesto del Ejemplo 884
4,8
Compuesto del Ejemplo 895
3,0
Compuesto del Ejemplo 918
0,8
Compuesto del Ejemplo 962
31,9
Compuesto del Ejemplo 983
47,6
Compuesto del Ejemplo 993
8,7
Compuesto del Ejemplo 1026
4,2
Compuesto del Ejemplo 1047
0,7
Compuesto del Ejemplo 1083
2,5
Compuesto del Ejemplo 1113
1,7
Compuesto del Ejemplo 1121
0,7
Compuesto del Ejemplo 1124
0,8
Compuesto del Ejemplo 1318
6,6
Compuesto del Ejemplo 1326
1,8
Compuesto del Ejemplo 1333
39,6
Compuesto del Ejemplo 1341
42,7
Compuesto del Ejemplo 1534
4,0
* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Estudio farmacologico 3
Medicion de la actividad inhibidora de la captacion de dopamina (DA) del compuesto de ensayo utilizando sinaptosoma 5 de cerebro de rata.
Se decapitaron ratas Wistar macho y sus cerebros se extirparon y se diseccionaron para extirpar el cuerpo estriado. El cuerpo estriado separado se coloco en 20 veces su peso de una solucion de sacarosa de molaridad (M) 0,32, y se homogeneizo con un homogeneizador de Potter. El homogeneizado se centrifugo a 1000 g a 4 °C durante 10 minutos, 10 y el sobrenadante se volvio a centrifugar a 20.000 g a 4 °C durante 20 minutos. El sedimento se suspendio en un tampon de incubacion (tampon HEPES 20 mM, pH 7,4, que contema glucosa 10 mM, cloruro sodico 145 mM, cloruro potasico 4,5 mM, cloruro magnesico 1,2 mM y cloruro calcico 1,5 mM). La suspension se uso como una fraccion sin procesar de sinaptosoma.
15 La reaccion de captacion se llevo a cabo utilizando cada uno de los 96 pocillos de fondo redondo de una placa y en un volumen total de 200 jl de una solucion que contema pargilina (concentracion final: 10 jM) y acido ascorbico (concentracion final: 0,2 mg/ml).
Espedficamente, se anadieron por separado a los pocillos un disolvente, DA sin marcar y diluciones en serie de 20 compuestos de ensayo, y la fraccion de sinaptosoma se anadio en una cantidad de 1/10 del volumen final a cada pocillo y se preincubo a 37 °C durante 10 minutos. Despues, se anadio a esto una solucion de DA marcada con tritio
(concentracion final: 2 nM) para iniciar la reaccion de captacion a 37°C. Diez minutos mas tarde, la reaccion de captacion se interrumpio mediante filtracion por succion a traves de un filtro de fibra de vidrio para placas de 96 pocillos. Ademas, el filtro se lavo con una solucion salina fna y despues se seco suficientemente. A esto se anadio MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) y se midio la radiactividad residual del filtro.
5
Un valor de captacion obtenido mediante la adicion solamente del disolvente se definio como del 100 %, y un valor de captacion (valor de captacion inespedfico) obtenido mediante la adicion de la DA sin marcar (concentracion final: 10 mM) se definio como del 0 %. Acto seguido, se calculo una concentracion inhibidora del 50 % a partir de las concentraciones del compuesto de ensayo y de sus actividades inhibidoras. Los resultados se muestran en la Tabla 10 62.
[Tabla 621
Compuesto de ensayo
Concentracion inhibidora del 50 % (nM)
Compuesto del Ejemplo 2
85,9
Compuesto del Ejemplo 7*
78,9
Compuesto del Ejemplo 8*
377,8
Compuesto del Ejemplo 10*
64,8
Compuesto del Ejemplo 13*
85,4
Compuesto del Ejemplo 15*
68,4
Compuesto del Ejemplo 27
31,9
Compuesto del Ejemplo 33
15,1
Compuesto del Ejemplo 72
47,9
Compuesto del Ejemplo 77
41,2
Compuesto del Ejemplo 85
95,7
Compuesto del Ejemplo 106
336,8
Compuesto del Ejemplo 112
263,7
Compuesto del Ejemplo 118
8,3
Compuesto del Ejemplo 120
187,2
Compuesto del Ejemplo 124
9,1
Compuesto del Ejemplo 125
5,2
Compuesto del Ejemplo 130
3,9
Compuesto del Ejemplo 131
8,3
Compuesto del Ejemplo 132
3,9
Compuesto del Ejemplo 136
7,7
Compuesto del Ejemplo 150
200,5
Compuesto del Ejemplo 165
6,8
Compuesto del Ejemplo 186
29,8
Compuesto del Ejemplo 187
12,1
Compuesto del Ejemplo 188
7,9
Compuesto del Ejemplo 191
13,5
Compuesto del Ejemplo 192
8,6
Compuesto del Ejemplo 193
5,7
Compuesto del Ejemplo 196
18,3
Compuesto del Ejemplo 233
38,8
Compuesto del Ejemplo 246
8,8
Compuesto del Ejemplo 247
8,7
Compuesto del Ejemplo 273
8,7
Compuesto del Ejemplo 276
10,9
Compuesto del Ejemplo 281
6,6
Compuesto del Ejemplo 285
43,9
Compuesto del Ejemplo 288
74,7
Compuesto del Ejemplo 300
81,3
Compuesto del Ejemplo 307
68,2
Compuesto del Ejemplo 322*
67,7
Compuesto del Ejemplo 344*
9,8
Compuesto del Ejemplo 346*
7,8
Compuesto del Ejemplo 348*
27,3
Compuesto del Ejemplo 405
74,8
Compuesto del Ejemplo 409
165,3
Compuesto del Ejemplo 468
54,0
Compuesto del Ejemplo 577
47,9
Compuesto del Ejemplo 579
46,5
Compuesto del Ejemplo 580
202,0
Compuesto del Ejemplo 582
68,8
Compuesto del Ejemplo 586
93,0
Compuesto de ensayo
Concentracion inhibidora del 50 % (nM)
Compuesto del Ejemplo 587
76,1
Compuesto del Ejemplo 593
9,7
Compuesto del Ejemplo 610
13,2
Compuesto del Ejemplo 621
128,5
Compuesto del Ejemplo 641
9,7
Compuesto del Ejemplo 654
9,0
Compuesto del Ejemplo 717
60,1
Compuesto del Ejemplo 778
4,9
Compuesto del Ejemplo 780
4,3
Compuesto del Ejemplo 781
5,2
Compuesto del Ejemplo 791
160,9
Compuesto del Ejemplo 805
83,8
Compuesto del Ejemplo 841
5,1
Compuesto del Ejemplo 850
7,0
Compuesto del Ejemplo 867
85,7
Compuesto del Ejemplo 884
52,8
Compuesto del Ejemplo 895
19,9
Compuesto del Ejemplo 918
42,0
Compuesto del Ejemplo 962
69,5
Compuesto del Ejemplo 983
172,6
Compuesto del Ejemplo 993
38,6
Compuesto del Ejemplo 1026
12,3
Compuesto del Ejemplo 1047
1,1
Compuesto del Ejemplo 1083
53,7
Compuesto del Ejemplo 1113
26,0
Compuesto del Ejemplo 1121
29,9
Compuesto del Ejemplo 1124
49,3
Compuesto del Ejemplo 1318
83,5
Compuesto del Ejemplo 1326
91,8
Compuesto del Ejemplo 1333
73,0
Compuesto del Ejemplo 1341
113,3
Compuesto del Ejemplo 1534
214,8
* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invencion
Estudio farmacologico 4. Ensayo de natacion forzada
5 Este ensayo se llevo a cabo de acuerdo con el metodo de Porsolt y cols. (Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 229, pags. 327-336 (1977)).
Un compuesto de ensayo se suspendio en goma arabiga/ solucion salina al 5 % (m/v), y esta suspension se administro por via oral a ratones iCr macho (CLEA Japon, Inc. (JCL), de 5 a 6 semanas de vida). Una hora despues, los ratones 10 se colocaron en un deposito de agua que tema una profundidad del agua de 9,5 cm y una temperatura del agua de 21 a 25 °C, e inmediatamente despues se les permitio intentar nadar durante 6 minutos. Despues, se midio un tiempo durante el cual el raton estuvo inmovil (tiempo de inmovilidad) durante los ultimos 4 minutos. Se utilizo un Sistema SCANET MV-20 AQ fabricado por Melquest Ltd. para la medicion y el analisis del tiempo de inmovilidad.
15 En este experimento, los animales tratados con los compuestos de ensayo mostraron una reduccion en el tiempo de inmobilidad. Esto demuestra que los compuestos de ensayo son utiles como antidepresivos.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto heterociclico representado por la formula (1) o una sal del mismo:
    imagen1
    donde m = 2, 1 = 1 y n =1; X -CH2-;
    R representa hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo protector seleccionado entre grupos alcanoflo C1-C6 sustituido o sin sustituir, ftaloflo, alcoxicarbonilo C1-C6, sustituido o sin sustituir aralquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetioxicarbonilo, nitrofenilsulfenilo, aralquilo y alquilsililo C1-C6, o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6;
    R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de
    (1) un grupo fenilo,
    (2) un grupo indolilo,
    (3) un grupo benzotienilo,
    (4) un grupo naftilo,
    (5) un grupo benzofurilo,
    (6) un grupo quinolilo,
    (7) un grupo isoquinolilo,
    (8) un grupo piridilo,
    (9) un grupo tienilo,
    (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo,
    (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo,
    (12) un grupo dihidroquinolilo,
    (13) un grupo cromanilo,
    (14) un grupo quinoxalinilo,
    (15) un grupo dihidroindenilo,
    (16) un grupo dihidrobenzofurilo,
    (17) un grupo benzodioxolilo,
    (18) un grupo indazolilo,
    (19) un grupo benzotiazolilo,
    (20) un grupo indolinilo,
    (21) un grupo tienopiridilo,
    (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo,
    (23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo,
    (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo,
    (25) un grupo fluorenilo,
    (26) un grupo piridazinilo,
    (27) un grupo tetrahidroquinolilo,
    (28) un grupo carbazolilo,
    (29) un grupo fenantrilo,
    (30) un grupo dihidroacenaftilenilo,
    (31) un grupo pirrolopiridilo,
    (32) un grupo antrilo,
    (33) un grupo benzodioxinilo,
    (34) un grupo pirrolidinilo,
    (35) un grupo pirazolilo,
    (36) un grupo oxadiazolilo,
    (37) un grupo pirimidinilo,
    (38) un grupo tetrahidronaftilo,
    (39) un grupo dihidroquinazolinilo,
    (40) un grupo benzoxazolilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (41) un grupo tiazolilo,
    (42) un grupo quinazolinilo,
    (43) un grupo ftalazinilo,
    (44) un grupo pirazinilo, y
    (45) un grupo cromenilo, donde
    estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre (1-1) un atomo de halogeno,
    (1-2) un grupo alquilo C1-C6,
    (1-3) un grupo alcanoflo C1-C6,
    (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
    (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halogeno,
    (1-6) un grupo ciano,
    (1-7) un grupo alcoxi C1-C6,
    (1-8) un grupo alquiltio C1-C6,
    (1-9) un grupo imidazolilo,
    (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6,
    (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
    (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o mas grupos oxo,
    (1-13) un grupo fenilo que puede tener uno o mas grupos alcoxi C1-C6,
    (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6,
    (1-15) un grupo oxo,
    (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
    (1-17) un grupo tienilo,
    (1-18) un grupo furilo,
    (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
    (1-20) un grupo alquilamino C1-C6,
    (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
    (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6,
    (1-23) un grupo fenoxi que puede tener uno o mas atomos de halogeno,
    (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6,
    (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6,
    (1-26) un grupo alquilsulfamoflo C1-C6,
    (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
    (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6,
    (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6,
    (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6,
    (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6,
    (1-32) un grupo hidroxi,
    (1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
    (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,
    (1-35) un grupo oxazolilo,
    (1-36) un grupo piperidilo,
    (1-37) un grupo pirrolilo,
    (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6,
    (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
    (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6,
    (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6,
    (1-42) un grupo morfolinilo, y
    (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6.
  2. 2. El compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 representa cualquiera de
    (1) un grupo fenilo,
    (2) un grupo indolilo,
    (3) un grupo benzotienilo,
    (4) un grupo naftilo,
    (5) un grupo benzofurilo,
    (6) un grupo quinolilo,
    (7) un grupo isoquinolilo,
    (8) un grupo piridilo,
    (9) un grupo tienilo,
    (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo,
    (12) un grupo dihidroquinolilo,
    (13) un grupo cromanilo,
    (14) un grupo quinoxalinilo,
    (15) un grupo dihidroindenilo,
    (16) un grupo dihidrobenzofurilo,
    (17) un grupo benzodioxolilo,
    (18) un grupo indazolilo,
    (19) un grupo benzotiazolilo,
    (20) un grupo indolinilo,
    (21) un grupo tienopiridilo,
    (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo,
    (23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo,
    (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo,
    (25) un grupo fluorenilo,
    (26) un grupo piridazinilo,
    (27) un grupo tetrahidroquinolilo,
    (28) un grupo carbazolilo,
    (29) un grupo fenantrilo,
    (30) un grupo dihidroacenaftilenilo,
    (31) un grupo pirrolopiridilo,
    (32) un grupo antrilo,
    (33) un grupo benzodioxinilo,
    (34) un grupo pirrolidinilo,
    (35) un grupo pirazolilo,
    (36) un grupo oxadiazolilo,
    (37) un grupo pirimidinilo,
    (38) un grupo tetrahidronaftilo,
    (39) un grupo dihidroquinazolinilo,
    (40) un grupo benzoxazolilo,
    (41) un grupo tiazolilo,
    (42) un grupo quinazolinilo,
    (43) un grupo ftalazinilo,
    (44) un grupo pirazinilo, y
    (45) un grupo cromenilo, donde
    estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
    (1-1) un atomo de halogeno,
    (1-2) un grupo alquilo C1-C6,
    (1-3) un grupo alcanoflo C1-C6,
    (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
    (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halogeno,
    (1-6) un grupo ciano,
    (1-7) un grupo alcoxi C1-C6,
    (1-8) un grupo alquiltio C1-C6,
    (1-9) un grupo imidazolilo,
    (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6,
    (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo,
    (1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6,
    (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6,
    (1-15) un grupo oxo,
    (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-17) un grupo tienilo,
    (1-18) un grupo furilo,
    (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-20) un grupo alquilamino C1-C6,
    (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6,
    (1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 atomo de halogeno,
    (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6,
    (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6,
    (1-26) un grupo alquilsulfamoflo C1-C6,
    (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6,
    (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6,
    (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6,
    (1-32) un grupo hidroxi,
    (1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
    (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,
    (1-35) un grupo oxazolilo,
    (1-36) un grupo piperidilo,
    (1-37) un grupo pirrolilo,
    (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6,
    (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6,
    (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6,
    (1-42) un grupo morfolinilo, y
    (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.
  3. 3. El compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 2, donde
    R1 representa hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6; y R4 representa cualquiera de
    (1) un grupo fenilo,
    (2) un grupo indolilo,
    (4) un grupo naftilo,
    (5) un grupo benzofurilo, y
    (31) un grupo pirrolopiridilo, donde
    estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
    (1-1) un atomo de halogeno,
    (1-2) un grupo alquilo C1-C6,
    (1-3) un grupo alcanoflo C1-C6,
    (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
    (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halogeno,
    (1-6) un grupo ciano,
    (1-7) un grupo alcoxi C1-C6,
    (1-8) un grupo alquiltio C1-C6,
    (1-9) un grupo imidazolilo,
    (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6,
    (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo,
    (1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6,
    (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6,
    (1-15) un grupo oxo,
    (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-17) un grupo tienilo,
    (1-18) un grupo furilo,
    (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-20) un grupo alquilamino C1-C6,
    (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6,
    (1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 atomo de halogeno,
    (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6,
    (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6,
    (1-26) un grupo alquilsulfamoflo C1-C6,
    (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6,
    (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6,
    (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6,
    (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6,
    (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6,
    (1-32) un grupo hidroxi,
    (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,
    (1-35) un grupo oxazolilo,
    (1-36) un grupo piperidilo,
    (1-37) un grupo pirrolilo,
    (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas grupos alquilo C1-C6,
    (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6,
    (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6,
    (1-42) un grupo morfolinilo, y
    (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.
  4. 4. El compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 3, donde
    R1 representa hidrogeno;
    2 r3 ^ 23
    R y R , que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6; o R y R se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de
    (1) un grupo fenilo,
    (2) un grupo indolilo,
    (4) un grupo naftilo,
    (5) un grupo benzofurilo, y
    (31) un grupo pirrolopiridilo, donde
    estos grupos aromaticos o heterodclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
    (1-1) un atomo de halogeno,
    (1-2) un grupo alquilo C1-C6,
    (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halogeno,
    (1-6) un grupo ciano, y (1-7) un grupo alcoxi C1-C6.
  5. 5. El compuesto heterodclico representado por la formula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 4, que se selecciona entre
    (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina,
    2- cloro-4-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-ilo)benzonitrilo, (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo, (4a'R,8a'S)-4'-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina], (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina,
    5- ((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1H-indolo-2-carbonitrilo,
    6- ((4aS,8as)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-2-naftonitrilo, (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina, (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, (4aS,8aS)-1-(4-difluorometoxi)fenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina y (4aR,8aR)-1-(4-difluorometoxi)-
    3- fluorofenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina.
  6. 6. A composicion farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 como un principio activo y un transportador farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. El compuesto de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de los trastornos causados por la neurotransmision reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en depresion, estado depresivo causado por trastorno de adaptacion, ansiedad causada por trastorno de adaptacion, ansiedad causada por enfermedades diversas, trastorno de ansiedad generalizado, fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de panico, trastorno de estres postraumatico, trastorno de estres agudo, hipocondna, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitacion, trastorno dismorfico corporal, trastorno de la conducta alimentaria, obesidad, dependencia qmmica, dolor, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, deficit de memoria, enfermedad de Parkinson, smdrome de piernas inquietas, trastorno endocrino, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastorno gastrointestinal, smdrome negativo de esquizofrenia, smdrome premenstrual, incontinencia urinaria por estres, trastorno de Tourette, trastorno por deficit de atencion e hiperactividad (TDAH), autismo, smdrome de Asperger, trastorno del control de impulsos, tricotilomama, cleptomania, ludopatfa, cefalea en racimos, migrana, hemicranea paroxfstica cronica, smdrome de fatiga cronica, eyaculacion precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplejfa, smdrome de apnea del sueno y cefalea.
  8. 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la depresion se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; trastorno bipolar mixto; trastorno distfmico; trastorno bipolar de ciclo rapido; depresion atfpica; trastorno afectivo estacional; depresion postparto, hipomelancolfa, trastorno depresivo breve recurrente, depresion resistente al tratamiento, depresion cronica;
    depresion doble, trastorno del estado de animo inducido por alcohol, trastorno mixta ansioso-depresivo, depresion causada por enfermedades ffsicas diversas tales como smdrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, smdrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, diabetes mellitus, 5 infeccion vrnca, esclerosis multiple, smdrome de fatiga cronica, coronariopatia, dolor, cancer, etc,; depresion presenil; depresion senil; depresion en ninos y adolescentes; depresion inducida por farmacos tales como interferon, etc.
  9. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la ansiedad causada por enfermedades diversas se selecciona del grupo que consiste en ansiedad causada por traumatismo craneal, infeccion cerebral,
    10 deterioro del ofdo interno, insuficiencia cardiaca, arritmia, hiperadrenalismo, hipertiroidismo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
  10. 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor cronico, dolor psicogenico, dolor neuropatico, dolor del miembro fantasma, neuralgia postherpetica, smdrome
    15 del traumatismo cervical, dolor por lesion de la medula espinal, neuralgia del trigemino, neuropatfa diabetica.
  11. 11. Un proceso para producir un compuesto de la formula general (1):
    imagen2
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde m, l, n, X, R1, R2 y R3 se han definido anteriormente en la 20 reivindicacion 1, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el compuesto representado por la formula general;
    imagen3
    donde m, l, n, X, R1, R2,y R3 se han definido en la reivindicacion 1 anterior y el compuesto representado por la formula general;
    25
    R4-X1
    donde R4 y X1 se han definido anteriormente en la reivindicacion 1.
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