ES2553588T3 - Sales de triazolio como inhibidores de PAR1, su preparación y uso como medicamento - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I,**Fórmula** y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, en donde X representa C-R1 o N, A- representa un anión de un ácido orgánico o inorgánico, Q1 representa un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C0 C4)- C(O)-O-R11, -alquilen (C0-C4)-C(O)-N(R11)-R12, -alquilen (C0-C4)-C(O)-R11, -OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde alquilo y cicloalquilo están en cada caso no sustituidos o están sustituidos una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, con -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde en alquilo o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, Q2 y Q3 son iguales o diferentes e, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C6) o -cicloalquilo (C3-C6), en donde en alquilo o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes e, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, - alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -O-alquilo (C1-C8), -O-cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C0-C4)-C(O)-N(R11)-R12, - alquilen (C0-C4)-C(O)-O-R11, -alquilen (C0-C4)-N(R11)-C(O)-O-R12, -alquilen (C0-C4)-C(O)-R11, -alquilen (C0-C4)- N(R11)-R12, -alquilen (C0-C4)-N(R11)-C(O)-R12, halógeno, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -Si[-alquilo (C1-C4)]3, -alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -O-alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -O-alquilen (C0-C4)-arilo (C6-C14), -O-alquilen (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C6), -Het (C4-C15) u -O-alquilen (C1-C6)-O-alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), en donde alquilo, alquileno y cicloalquilo están en cada caso no sustituidos o están sustituidos una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, por -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde en alquilo, alquileno o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3 o R4 no sea un átomo de hidrógeno o R1 y R2, R2 y R3 o R3 y R4 forman, junto con los átomos del anillo a los que están unidos en cada caso, un anillo elegido del grupo 2,3,5,6,7,8-hexahidro-1,2,3a,4,5,8-hexaaza-ciclopenta[b]naftaleno; 2,6,7,8-tetrahidro-3H-5-oxa- 1,2,3a,4,8-pentaaza-ciclopenta[b]naftaleno; 2,3,6,7-tetrahidro-5,8-dioxa-1,2,3a,4-tetraaza-ciclopenta[b]naftaleno; 2,3,6,7-tetrahidro-5H-8-oxa-1,2,3a,4,5-pentaaza-ciclopenta[b]naftaleno; 2,6,7,8-tetrahidro-3H-5-tia-1,2,3a,4,8- pentaaza-ciclopenta[b]nafataleno; 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1,2,3a,4,6,9-hexaaza-ciclopenta[a]naftaleno; 2,3-dihidro-5,7- dioxa-1,2,3a,4-tetraaza-s-indacina; 2,6,7,8-tetrahidro-3H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina; 2,7,8,9- tetrahidro-3H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina y 2,3,6a,9a-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-d][1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazina, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido una o dos veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde en el anillo formado por 5 a 8 miembros, en alquilo o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, R11 y R12, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C6), -alquilen (C0-C4)-arilo (C6-C14), -alquilen (C0-C4)-Het (C4-C15), -SO2CH3 o -SO2CF3, en donde en alquilo, alquileno o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, o R11 y R12 en los fragmentos "N(R11)-R12" y "N(R11)-C(O)-R12" representan un anillo de 5 a 8 miembros, elegido del grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,6-dionilo, piperazin-2,6-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo y morfolin-3-onilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido, una o dos veces, independientemente uno de otro, con -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde en el anillo de 5 a 8 mimebros formado, en alquilo o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, R4, R5, R6, R7, R8 y R9, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -CN, -NO2, -O-alquilo (C1-C8), -O-cicloalquilo (C3-C6), -SO2CH3, -SO2CF3, -alquilen (C0-C4)-(CO)-N(R21)-R22, -alquilen (C0-C4)-C(O)-5 O-R21, halógeno, -SF5, -alquilen (C0-C4)-C(O)- R21, -alquilen (C0-C4)-N(R21)-R22, -alquilen (C0-C4)-N(R21)-C(O)-R22, -alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquilen (C0-C6)-O-alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -Si[-alquilo (C1-C4)]3, -alquilen (C0-C6)-O-alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C0-C6)-O-alquilen (C0-C6)-arilo (C6-C14) o -Het (C4-C15), en donde alquilo, alquileno y cicloalquilo están en cada caso no sustituidos o están sustituidos una, dos o tres veces, independientemente una de otra, con - alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6), -arilo (C6-C14), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos, tres, cuatro o cinco veces, independientemente una de otra, con halógeno, -alquilo (C1-C4), - cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), -Het (C4-C15), en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos, tres, cuatro o cinco veces, independientemente una de otra, con halógeno, -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O15 cicloalquilo (C3-C6), o está sustituido con -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde en alquilo, alquileno y cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, con la condición de que al menos un R5, R6, R7, R8 o R9 no sea un átomo de hidrógeno, o R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 forman, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, un anillo de 5 a 8 miembros, elegido del grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina; 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina; benzo[1,3]dioxol; 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido una o dos veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde en el anillo de 5 a 8 miembros formado, en alquilo o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, R21 y R22, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C6), -alquilen (C0-C4)-arilo (C6-C14), -alquilen (C0-C4)-Het (C4-C15), -SO2CH3 o -SO2CF3, en donde en alquilo, alquileno o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor, o R21 y R22 en los fragmentos "N(R21)-R22" y "N(R21)-C(O)-R22" representan un anillo de 5 a 8 miembros, elegido del grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,6-dionilo, piperazin-2,6-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo y morfolin-3-onilo, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido una o dos veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), OH, -O-alquilo (C1-C6) u -O-cicloalquilo (C3-C6), en donde en el anillo de 5 a 8 miembros formado, en alquilo o cicloalquilo los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por flúor.
Description
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isoindolilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopirrolilo, tienopiridina, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo o xantenilo. Para el caso de que X represente C-R1 e Y representa C-R2, y R1 y R2 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, se entienden sistemas de anillo heterocíclicos que juntos forman la 4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina en la fórmula I, por ejemplo forman un anillo de [1,2,4]triazol[4,3-b]pirin-3-ilamina que presenta la siguiente estructura: imagen7
Para el caso de que X represente N e Y representa C-R2, y R2 representa un átomo de hidrógeno, se entienden sistemas de anillo bicíclicos que juntos forman la 4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina en la fórmula I, por ejemplo forman un anillo de [1,2,4]triazol[4,3-a]piridazin-3-ilamina que presenta la siguiente estructura:
Por la expresión “R1 y R2, R2 y R3 o R3 y R4 forman, junto con los átomos del anillo a los que están en cada caso unidos, un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el anillo sólo se compone de átomos de carbono o 1, 2 ó 3 de estos átomos están reemplazados por átomos de N, O o S" se entienden, por ejemplo, sistemas de anillo tales como 2,3,5,6,7,8-hexahidro-1,2,3a,4,5,8-hexaaza-ciclopenta[b]naftaleno; 2,6,7,8-tetrahidro-3H-5-oxa-1,2,3a,4,8-pentaazaciclopenta[b]naftaleno; 2,3,6,7-tetrahidro-5,8-dioxa-1,2,3a,4-tetraaza-ciclopenta[b]naftaleno; 2,3,6,7-tetrahidro-5H-8oxa-1,2,3a,4,5-pentaaza-ciclopenta[b]naftaleno; 2,6,7,8-tetrahidro-3H-5-tia-1,2,3a,4,8-pentaazaciclopenta[b]naftaleno; 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1,2,3a,4,6,9-hexaaza-ciclopenta[a]-naftaleno; 2,3-dihidro-5,7-dioxa1,2,3a,4-tetraaza-s-indacina; 2,6,7,8-tetrahidro-3H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina; 2,7,8,9-tetrahidro-3Hciclopenta[d][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina o 2,3,6a,9a-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-d][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina. Por la expresión “R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 forman, junto con los átomos del anillo a los que están en cada caso unidos, un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el anillo sólo se compone de átomos de carbono o 1, 2 ó 3 de estos átomos están reemplazados por átomos de N, O o S" se entienden, por ejemplo, sistemas de anillo tales como 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina; 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina; benzo[1,3]dioxol; 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina o 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina. Por las expresiones "R11 y R12 en los fragmentos "N(R11)-R12" y "N(R11)-C(O)-R12" representan un anillo de 5 a 8 miembros que se forma junto con el átomo de nitrógeno "N" o el grupo "N-C(O)", formándose aminas cíclicas, imidas o lactamas que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales del grupo N, O o S" o "R11 y R12 en los fragmentos "N(R21)-R22" y "N(R21)-C(O)-R22" representan un anillo de 5 a 8 miembros que se forma junto con el átomo de nitrógeno "N" o el grupo "N-C(O)", formándose aminas cíclicas, imidas o lactamas que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales del grupo N, O o S" se entienden, por ejemplo, sistemas de anillo tales como aminas cíclicas tales como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en el caso de las imidas, radicales tales como pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,6-dionilo, piperazin-2,6-dionilo, morfolin-3,5dionilo, y en el caso de las lactamas, radicales tales como pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo, morfolin-3-onilo. Por la transcripción “alquilo, alquileno o cicloalquilo los átomos de hidrógeno están total o parcialmente reemplazados por flúor" se entiende un radical alquilo, alquileno o cicloalquilo parcial o totalmente fluorado que, por ejemplo para alquilo, se deriva de los siguientes radicales -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2, -CF2-CF2-CH2F, -CH(CF3)2, -CH(CHF2)2, CH(CFH2)2, -CH(CFH2)(CHF2), -CH(CFH2)(CF3), -CH(CFH2)(CH3), -CH(CHF2)(CH3), -CH(CF3)(CH3), -CF(CF3)2, CF(CHF2)2, -CF(CFH2)2, -CF(CFH2)(CHF2), -CF(CFH2)(CF3), -CF(CFH2)(CH3), -CF(CHF2)(CH3), oder -CF(CF3)(CH3), así como las otras posibles combinaciones para butilo, pentilo y hexilo que, al igual que propilo, también pueden estar ramificados,
8
para alquileno, por ejemplo de los siguientes radicales -CF2-, -CHF-, -CHF-CF2-, -CHF-CHF-, -CHF-CH2-, -CF2-CF2oder -CF2-CH2F, así como las otras posibles combinaciones para propileno, butileno, pentileno y hexileno, que también pueden estar ramificadas, y para cicloalquilo, por ejemplo, de los radicales
así como de los anillo mayores análogos ciclopentilo y ciclohexilo. Por el término "halógeno" se entiende flúor, cloro, bromo o yodo, se prefieren flúor, cloro o bromo, en particular flúor o cloro.
10 Las expresiones arriba descritas también se pueden combinar de forma arbitraria tal como sucede, por ejemplo, en "-(alquilen C0-C6)-O-alquilen (C0-C6)-arilo (C6-C14)".
Grupos funcionales de los compuestos intermedios utilizados, por ejemplo grupos amino o carboxilo en el compuesto de la fórmula I pueden estar enmascarados en este caso por grupos protectores adecuados. Grupos protectores adecuados para las funciones amino son, por ejemplo, el grupo t-butoxicarbonilo, el grupo 15 benciloxicarbonilo o el grupo ftaloilo, así como el grupo protector tritilo o tosilo. Grupos protectores adecuados para la función carboxilo son, por ejemplo, ésteres alquílicos, arílicos o arilalquílicos. Los grupos protectores pueden ser introducidos y separados por técnicas bien conocidas o aquí descritas (véase Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3ª edición, Wiley-Interscience, o Kocienski, P.J., Protecting Groups (2004) 3ª ed., editorial Thieme). La expresión grupo protector puede comprender también correspondientes grupos
20 protectores unidos a polímeros. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse según procedimientos bien conocidos o según procedimientos aquí descritos.
La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I y/o de una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I, que se caracteriza por que
25 a) compuesto de la fórmula II
en donde R5, R6, R7, R8, R9, Q2 y Q3 están definidos como en la fórmula I y W representa cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III,
en donde X, R2, R3 y R4 están definidos como en la fórmula I, con o sin adición de bases, en un disolvente para dar un compuesto de la fórmula I, o
9
b) el compuesto de la fórmula I, preparado según el procedimiento a), se aísla en forma libre o se libera a partir de sales fisiológicamente incompatibles, o en el caso de la presencia de grupos de carácter ácido o básico, se transforma en sales fisiológicamente compatibles, o
c) un compuesto de la fórmula I, preparado según el procedimiento a), o un precursor adecuado de la fórmula
5 I que, en virtud de su estructura química, se manifiesta en formas enantiómeras o diastereoisómeras, se separa en los enantiómeros o diastereoisómeros puros mediante formación de sales con ácidos o bases puros en cuanto a los enantiómeros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización mediante compuestos quirales puros en cuanto a los enantiómeros tales como aminoácidos, separación de los diastereoisómeros obtenidos con ello y disociación de los grupos auxiliares quirales.
10 La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I según el Esquema 1.
Los precursores II y III, en donde III se presenta eventualmente en forma de una sal, se hacen reaccionar en este caso, a la temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada de 40ºC a 60ºC, de manera ventajosa cuando
15 III se presenta en forma de sal, en presencia de una base, preferiblemente una base de Hünig, en un disolvente, preferiblemente dimetilformamida (DMF) o dioxano, para dar el compuesto de la fórmula I. Los radicales X, A-, Q1, Q2, Q3, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 están definidos como en la fórmula I, W corresponde a un grupo lábil bueno tal como cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, preferiblemente bromuro o mesilato. Las triazolopiridazinas (A) 2-sustituidas, eventualmente formadas bajo estas condiciones de reacción en función del
20 modelo de sustitución en diferentes proporciones, se pueden separar por cromatografía o mediante cristalización. Es ventajosa la separación a través de gel de sílice con diclorometano-metanol como mezcla de agentes eluyentes.
Hidrazinas del tipo de la fórmula V pueden ciclarse con componentes ciano del tipo Z-CN, formándose selectivamente los compuestos catiónicos 1-sustituidos del tipo de la fórmula I con Q1 igual a hidrógeno. 25 Alternativamente, las hidrazinas del tipo de la fórmula V se pueden ciclar selectivamente con isotiocianatos SCN-Q1’ del tipo de la fórmula XXV para formar los compuestos de la fórmula I catiónicos 1-sustituidos, en donde la tiourea formada de modo intermedio se puede ciclar con un “activador de azufre” tal como cloruro de tosilo, una carbodiimida, éster etílico del ácido bromoacético u óxido de mercurio, para formar compuestos del tipo de la fórmula
I. En este caso, los radicales, X, A-, Q1, Q2, Q3. R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados arriba
30 indicados y Q’ corresponde a Q1 o a un grupo protector tal como FMOC (fluoren-9-il-metiloxicarbonilo), que después del cierre del anillo se puede disociar de nuevo, de modo que se vuelven accesibles compuestos con Q1 igual a hidrógeno.
Esquema 2:
10
Compuestos de la fórmula II se pueden adquirir en el comercio o se pueden obtener según procedimientos conocidos por la bibliografía, por ejemplo partiendo de las correspondientes acetofenonas X o X’ (véase, por ejemplo: Phosphorus and Sulfur and the Related Elements (1985), 25(3), 357 o Tetrahedron Letters (1984), 25(34), 3715). Los compuestos del tipo de la fórmula X, bien conocidos y adquiribles en el comercio o sintetizables en numerosas variaciones estructurales, se pueden funcionalizar, por ejemplo, en el grupo acetilo, entre otros con cloro elemental, bromo, derivados de tribromuro tales como tribromuro de fenil-trimetilamonio, 1,3-diclorodimetilhidantoína, N-cloro-o N-bromo-succinimida. Compuestos del tipo de la fórmula X’ se pueden transformar, por ejemplo, con cloruro de mesilo o tosilo en los compuestos del tipo II.
Para determinados radicales R5 a R9 puede ser más favorable transformar las cetonas del tipo X primero en los cetales del tipo XI u XI’ que luego se pueden funcionalizar, preferiblemente bromar, de manera muy selectiva en el grupo metilo para dar los compuestos del tipo XII y, después de la descetalización con ácidos adecuados, conducen asimismo a compuestos del tipo II.
15 Los sustituyentes en los Esquemas 3 y 4 están definidos en este caso como arriba, T corresponde a un grupo alquilo (C1-C4), mientras que T’ representa etileno, propileno o butileno, W’ corresponde a un compuesto reactivo tal como tribromuro de fenil-trimetilamonio, N-bromo-o N-cloro-succinimida.
Esquema 4:
20 Compuestos de la fórmula III se pueden adquirir en el comercio o se pueden obtener según procedimientos conocidos por la bibliografía. Como precursores se adecúan en este caso compuestos del tipo XX que, en presencia de bromociano, clorociano o cianuro de tosilo, se pueden ciclar para dar compuestos del tipo III y que también pueden presentarse en la forma tautómera del tipo XXa.
11
filtración del agente de secado, se llevaron en vacío hasta sequedad. Se obtuvieron 136 mg del compuesto del título en forma de un sólido. LCMS-rt: 0,82 min [M+H]+: 206,2 (Met-a)
Análogamente se prepararon los siguientes elementos:
- Número
- R LCMS-rt [M+H]+ Observación:
- W1.005
-
imagen26 0,89 min 242,1 (Met-a) W2.001a (100 mg) empleado disuelto en NMP; producto bruto purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice con gradientes de diclorometano/metanol; producto: 48 mg
- W1.006
-
imagen27 0,95 min 234,1 (Met-a) W2.001 (200 mg); producto bruto purificado a través de HPLC preparativa (Met-A); producto: 47 mg (sal de TFA)
- W1.007
-
imagen28 0,88 min 220,1 (Met-a) W2.001 (463 mg); producto bruto purificado a través de HPLC preparativa (Met-A); producto: 15 mg (sal de TFA)
- W1.008
-
imagen29 0,92 min 222,1 (Met-a) W2.001a (194 mg) empleado suspendido en mezcla a base de 10 ml de DMF y 5 ml de 3-pentanol; producto bruto purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice con gradientes de diclorometano/metanol; producto: 155 mg
W1.009 6-ciclopropilmetoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina
Ciclopropilmetanol (2,64 ml) se dispuso en DMF (35 ml), se mezcló bajo argón con hidruro de sodio (795 mg) y se
10 agitó durante 1 h a 40ºC. A continuación, se añadió gota a gota hidrobromouro de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-ilamina (W2.001; 1,66 g), disueltos en DMF (35 ml). Después de 1 h, se mezcló con agua y se extrajo con agitación cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se mezcló triturando con MtB-éter, se filtró con succión y se secó. Se obtuvieron 720 mg del compuesto del título.
15 LCMS-rt: 0,80 min [M+H]+: 206,1 (Met-f)
Análogamente, se prepararon los siguientes elementos:
19
6-etoxi-7-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina
Sal trifluorooacetato de 6-cloro-7-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.011, 82 mg) se hizo reaccionar y se 5 elaboró análogamente a W1.075. Se obtuvieron 77 mg del compuesto del título. LCMS-rt: 0,69 min [M+H]+: 208,2 (Met-b)
W1.100
Dietilamida del ácido 3-amino-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-carboxílico
10 Dietilamida del ácido 3-amino-6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-carboxílico (W2.019, 50 mg) se dispuso en etanol (5 ml) y, con agitación, se mezcló con etilato de sodio (28 mg). Después de agitar durante 7 h a TA y de dejar reposar durante una noche, el disolvente se retiró y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y, después de separar por filtración el agente de secado, se llevó a sequedad en vacío. Se obtuvieron 51 mg del compuesto del título. LCMS-rt: 1,00 min [M+H]+: 279,2
15 (Met-b)
W1.101
Dietilamida del ácido 3-amino-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-carboxílico
20 Dietilamida del ácido 3-amino-6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-carboxílico (W2.020, 50 mg) se preparó análogamente a W1.100. Se obtuvieron 51 mg del compuesto del título. LCMS-rt: 1,04 min [M+H]+: 279,2 (Met-b)
W1.102
6-etoxi-N*7*,N*7*-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3,7-diamina
24
6-cloro-7-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.013, 100 mg) se hizo reaccionar y se trató de manera análoga a W1.071. Se obtuvieron 132 mg del compuesto del título que todavía estaba impurificado con algo de DMF. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 264,2 (Met-b)
W1.114
7-ciclopropil-6-(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina
- 10
- 6-cloro-7-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.012, 100 mg) se hizo reaccionar análogamente a W1.071. Se obtuvieron 116 mg del compuesto del título. LCMS-rt: 0,87 min 262,2 (Met-b) y se trató [M+H]+:
- W1.125
- 6,7-dietoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina
(5,6-dietoxi-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.120; 50 mg) se dispuso, bajo agitación a TA, en una mezcla a base de
15 etanol (3,5 ml) y agua (0,75 ml). Después se añadió gota a gota con cuidado bromoociano (55 mg, disueltos en 0,75 ml de etanol y 0,15 ml de agua). Después de agitar durante 7 h, se dejó reposar durante una noche. Después se añadieron otros 2 equivalentes de bromociano, disueltos en 0,75 ml de etanol y 0,15 ml de agua, y se agitó todavía durante otras 2 h a TA y luego durante 8 h a 55ºC. Después del enfriamiento, el disolvente se retiró y el residuo se mezcló con agua. Después de haber alcalinizado con disolución saturada de carbonato de potasio, se extrajo cuatro
20 veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y, después de separar por filtración el agente de secado, se llevaron a sequedad en vacío. El residuo se purificó a través de HPLC preparativa (Met-A). Las fracciones de producto limpias se reunieron, se liberaron en vacío de acetonitrilo, se alcalinizaron con disolución saturada de carbonato de potasio y se extrajeron cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y, después de separar por filtración el agente de secado, se llevaron a
25 sequedad en vacío. Se obtuvieron 36 mg del compuesto del título. LCMS-rt: 0,54 min [M+H]+: 224,2 (Met-b)
W1.130
6-metanosulfonil-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina
26
Hidrocloruro del ácido 3-amino-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico (W1.140; 780 mg) se disolvió en metanol (40 ml) y lentamente se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,9 ml), y luego se agitó a 65ºC. Después de 2,5 h, se llevó a sequedad, y el residuo se purificó a través de gel de sílice (cartucho de 24 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% en 60 min). Se obtuvieron 602 mg del compuesto del título. LCMS-rt: 0,37 min [M+H]+: 222,1 (Met-b)
W1.165
(6-etoxi-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina
(6-cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-(2,2,2-trifluoroetil)-amina (W2.150; 330 mg) se dispuso en
10 etanol (25 ml) y se mezcló con etilato de sodio (90 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 50ºC y luego se añadió etilato de sodio adicional (10 mg) y se continuó agitando durante 3 h a 50ºC. Después de reposar durante la noche, se mezcló con agua y se llevó a sequedad. El residuo se recogió en EE y se lavó tres veces con agua. La fase en EE se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. Se obtuvieron 340 mg del compuesto del título. LCMSrt: 0,82 min [M+H]+: 290,2 (Met-b)
15 Análogamente se prepararon:
- Número
-
imagen44 LCMS-rt [M+H]+ Observación:
- W1.166
-
imagen45 0,75 min 248,2 (Met-b) W2.166; 690 mg; producto: 508 mg
- W1.168
-
imagen46 0,78 min 250,2 (Met-b) W2.168; 78 mg; producto: 57 mg
- W1.169
-
imagen47 0,71 min 222,2 (Met-b) W2.169; 50 mg; producto: 27 mg
- W1.170
-
imagen48 0,49 min 208,2 (Met-b) W2.170; 105 mg; producto: 70 mg
W1.175 [6-(1-etil-propoxi)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]-metil-amina
28
sulfato de sodio y, después de separar por filtración el agente de secado, se llevaron a sequedad en vacío. Se aislaron 39 mg del compuesto del título. LCMS-rt: 1,64 min [M+H]+: 297,0 (Met-a)
Análogamente a O1.008 se prepararon:
- Número
-
imagen69 LCMSrt [M+H]+ Observación:
- O1.015
-
imagen70 1,77 min 285,1 (Met-a) O2.015 880 mg; en lugar de disolución de tiosulfato, añadir disolución al 5% de ácido cítrico; producto: 327 mg
- O1.016
-
imagen71 1,97 min 325,1 (Met-a) O2.016 1,02 g; en lugar de disolución de tiosulfato, agitada durante 2 h con disolución al 5% de ácido cítrico; producto: 1,23 g
- O1.017
-
imagen72 2,14 min 339,2(Met-a) O2.017: 25 mg; en lugar de disolución de tiosulfato, agitada durante 2 h con disolución al 5% de ácido cítrico; producto: 314 mg
- O1.018
-
imagen73 2,18 min 389,3(Met-a) O2.018: 638 mg; en lugar de disolución de tiosulfato, agitada durante 2 h con disolución al 5% de ácido cítrico; producto: 809 mg
- O1.019
-
imagen74 1,94 min 371,3(Met-a) O2.019: 360 mg; después de disolución de tiosulfato, lavada adicionalmente con disolución al 20% de ácido cítrico; producto: 261 mg
- O1.020
-
imagen75 1,72 min 299,1 (Met-a) O2.020: 1,53 g; después de disolución de tiosulfato, lavada adicionalmente con disolución al 20% de ácido cítrico; producto: 1,04 g
49
preparativa, eluyendo primero el producto de 1-alquilación deseado bajo las condiciones elegidas en el caso normal, mientras que después eluyó el producto de 2-alquilación. Si hubiera de ser necesaria una separación adicional a través de gel de sílice (véase el Ejemplo 1i) entonces, utilizando la mezcla de eluyentes DCM/metanol se invertiría la secuencia de la elución. El producto de 2-alquilación eluiría primero, el producto de 1-alquilación eluiría en segundo lugar.
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 002
-
imagen105 Trifluroacetato de 3-amino-1-[2-(3,5-diterc.-butil-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-6trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-1-io 1,38 449,1 (Met-a)
- Ej.: 003
-
imagen106 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3,5di-terc.-butil-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-1-io 1,23 381,2 (Met-a)
- Ej.: 004
-
imagen107 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-1-io 1,34 492,1 (Met-a)
- Ej.: 005
-
imagen108 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-5-metil-7-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-1-io 1,38 506,2 (Met-a)
- Ej.: 006
-
imagen109 Trifluoroacetato de 3-amino-5-cloro-1{2-[3-metilamino-5(pentafluorosulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-1-io 1,14 442,0 (Met-a)
79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 007
-
imagen110 Trifluoroacetato de 3-amino-7-etoxi-6etoxicarbonil-1-{2-[3-metilamino-5(pentafluorosulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-1-io 1,30 524,2 (Met-a)
- Ej.: 008
-
imagen111 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-7-etoxi-6etoxicarbonil-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-1-io 1,36 540,3 (Met-a)
- Ej.: 009
-
imagen112 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-7-etoxi-6metilcarbamoil-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-1-io 1,28 525,3 (Met-a)
- Ej.: 010
-
imagen113 Trifluoroacetato de 3-amino-6-cloro-1[2-(3,5-di-terc.-butil-4-hidroxi-fenil)-2oxo-etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,26 416,1 (Met-a)
- Ej.: 011
-
imagen114 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxoetil]-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,32 469,2 (Met-a)
- Ej.: 012
-
imagen115 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-isopropoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,35 483,3 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 013
-
imagen116 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-metoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,24 455,1 (Met-a)
- Ej.: 014
-
imagen117 Trifluoroacetato de 3-amino-6-etoxi-1[2-(4-metoxi-3-morfolin-4-il-5trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,17 481,1 (Met-a)
- Ej.: 015
-
imagen118 1-[2-(3-terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin4-il-fenil)-2-oxo-etil]-6-etoxi-3etoxicarbonilamino-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,34 541,3 (Met-a)
- Ej.: 016
-
imagen119 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-ciclopentiloxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,42 509,2 (Met-a)
- Ej.: 017
-
imagen120 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-ciclobutoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,36 495,2 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 018
-
imagen121 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-fenoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,34 517,3 (Met-a)
- Ej.: 019
-
imagen122 Trifluoroacetato de 3-amino-6benciloxi-1-[2-(3-terc.-butil-4-metoxi-5morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,39 531,2 (Met-a)
- Ej.: 020
-
imagen123 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,46 511,2 (Met-a)
- Ej.: 021
-
imagen124 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-ciclohexiloxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,44 523,2 (Met-a)
- Ej.: 022
-
imagen125 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1io 1,32 523,2 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 023
-
imagen126 Cloruro-hidrocloruro de 3-amino-1-[2(3-terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-ciclopropilmetoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,35 495,1 (Met-a)
- Ej.: 024
-
imagen127 3-acetilamino-1-[2-(3-terc.-butil-4metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]6-etioxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,27 511,4 (Met-a)
- Ej.: 025
-
imagen128 Trifluoroacetato de 3-amino-6-(1-etilpropoxi)-1-{2-[3-metilamino-5(pentafluorosulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,32 495,1 (Met-a)
- Ej.: 026
-
imagen129 Trifluoroacetato de 3-amino-6-(1-etilpropoxi)-1-{2-[3-metoxi-5(pentafluorosulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,35 496,1 (Met-a)
- Ej.: 027
-
imagen130 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-etoximetil-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 0,91 454,3 (Met-b)
- Ej.: 028
-
imagen131 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-ciclopropilmetoximetil-fenil)-2-oxoetil]-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,51 480,1 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.; 029
-
imagen132 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil4-5-dietoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,58 484,1 (Met-a)
- Ej.: 030
-
imagen133 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil4,5-bis-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxoetil]-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,64 536,5 (Met-a)
- Ej.: 031
-
imagen134 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-propoximetil-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 0,94 468,2 (Met-b)
- Ej.: 032
-
imagen135 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-etoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 0,92 440,2 (Met-b)
- Ej.: 033
-
imagen136 Trifluoroacetato de 3-amino-6-1etilpropoxi(1-[2-(3-metoxi-5trifluorometil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,31 438,1 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 034
-
imagen137 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 0,89 426,2 (Met-b)
- Ej.: 035
-
imagen138 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 0,95 466,3 (Met-b)
- Ej.: 036
-
imagen139 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-ciclobutilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 0,99 480,2 (Met-b)
- Ej.: 037
-
imagen140 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3benciloximetil-5-terc.-butil-fenil)-2-oxoetil]-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 0,97 516,3 (Met-b)
- Ej.: 038
-
imagen141 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3ciclohexilmetoxi-4,5-dimetoxi-fenil)-2oxo-etil]-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,49 512,5 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 039
-
imagen142 Cloruro de 3-amino-6-butoxi-1-[2-(3terc.-butil-5-metoximetil-fenil)-2-oxoetil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,31 426,3 (Met-a)
- Ej.: 040
-
imagen143 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-cloro-5metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,25 404,2 (Met-a)
- Ej.: 041
-
imagen144 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(8terc.-butil-4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-6-il)-2-oxo-etil}-6-(1etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,41 467,3 (Met-a)
- Ej.: 042
-
imagen145 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metox-5-morfolin-4-il-fenil) -2-oxo-etil}-6-dietilamino[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,42 496,4 (Met-a)
- Ej.: 043
-
imagen146 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metox-5-morfolin-4-il-fenil) -2-oxo-etil}-6-piperidin-1-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,35 508,3 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 044
-
imagen147 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3ciclohexilmetoxi-5-etoxi-fenil)-2-oxoetil]-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,00 496,3 (Met-b)
- Ej.: 045
-
imagen148 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-bromo-5metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 0,82 448,1 (Met-b)
- Ej.: 046
-
imagen149 Cloruro de 3-amino-6-(1-etil-propoxi)1-[2-(3-isopropil-5-metoxi-fenil)-2-oxoetil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 0,86 412,5 (Met-b
- Ej.: 047
-
imagen150 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3ciclohexilmetoxi-5-metoxi-fenil)-2-oxoetil]-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 0,98 482,2 (Met-b)
- Ej.: 048
-
imagen151 Cloruro de 3-amino-1-{2-[3-(3,3dimetilbutoxi)-5-etoxi-fenil]-2-oxo-etil}6-(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,54 484,4 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 049
-
imagen152 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(8terc.-butil-4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-6-il)-2-oxo-etil}-6etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-1-io 1,22 424,2 (Met-a)
- Ej.: 050
-
imagen153 Trifluoroacetato de 3-amino-6dietilamino-1-{2-[3-metoxi-5(pentafluorosulfanil)-fenil] -2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,27 481,1 (Met-a)
- Ej.: 051
-
imagen154 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -2-oxo-etil}-6-morfolin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,22 510,2 (Met-a)
- Ej.: 052
-
imagen155 Cloruro de 3-amino-1-[2-(5-bromo-2,3dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,32 478,2 (Met-a)
- Ej.: 053
-
imagen156 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-cloro-4,5dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,29 434,1 (Met-a
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 054
-
imagen157 Cloruro de 3-amino-1-{2-[3-terc.-butil5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,40 470,3 (Met-a)
- Ej.: 055
-
imagen158 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-(2-metoxietoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1io 0,78 414,2 (Met-b)
- Ej.: 056
-
imagen159 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil5-metoximetil-fenil)-2-oxo-etil]-6-(2metoxi-etoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,19 428,3 (Met-a)
- Ej.: 057
-
imagen160 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,45 459,2 (Met-a)
- Ej.: 058
-
imagen161 Trifluoroacetato de 3-amino-6-(1-etilpropoxi)-1-{2-[3-morfolin-4-il-5(pentafluorosulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,33 551,2 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 059
-
imagen162 Trifluoroacetato de 3-amino-6-etil-1-{2[3-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)-fenil]2-oxo-etil}-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,16 438,0 (Met-a)
- Ej.: 060
-
imagen163 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-etil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,24 453,3 (Met-a)
- Ej.: 061
-
imagen164 Trifluoroacetato de 3-amino-6-cloro-7dietilcarbamoil-1-{2-[3-metoxi-5(pentafluorosulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,46 543,1 (Met-a)
- Ej.: 062
-
imagen165 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-cloro-7dietilcarbamoil-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,55 558,3 (Met-a)
- Ej.: 063
-
imagen166 Trifluoroacetato de 3-amino-7dietilcarbamoil-6-etoxi-1-{2-[3-metoxi5-(pentafluorosulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,24 553,2 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 064
-
imagen167 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-cloro-7-dietilamino[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,37 530,2 (Met-a
- Ej.: 065
-
imagen168 Trifluoroacetato de 3-amino-6-cloro-7dietilamino-1-{2-[3-metoxi-5(pentafluoro-sulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,28 515,0 (Met-a)
- Ej.: 066
-
imagen169 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-7dietilaminocarbamoil-6-etoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,31 568,2 (Met-a)
- Ej.: 067
-
imagen170 Trifluoroacetato de 3-amino-7dietilamino-6-etoxi-1-{2-[3-metoxi-5(pentafluoro-sulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,62 525,2 (Met-a)
- Ej.: 068
-
imagen171 Trifluoroacetato de 3-amino-8dietilcarbamoil-6-etoxi-1-{2-[3-metoxi5-(pentafluoro-sulfanil)-fenil]-2-oxoetil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,26 553,2 (Met-a)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 069
-
imagen172 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-dietilamino-8-metil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,05 510,4 (Met-b)
- Ej.: 070
-
imagen173 Trifluoroacetato de 3-amino-6,7dietoxi-1-{2-[3-morfolin-4-il-5(pentafluoro-sulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 0,96 553,2 (Met-b)
- Ej.: 071
-
imagen174 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6,7-dietoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,00 513,3 (Met-b)
- Ej.: 072
-
imagen175 Trifluoroacetato de 1-[2-(3-terc.-butil-4metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]6-etoxi-7,8-dimetil-3-metilamino[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,04 511,4 (Met-b)
- Ej.: 073
-
imagen176 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-7-etil-6-(1-etilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,09 539,4 (Met-b)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 074
-
imagen177 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-etoxi-7-etil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,03 497,3 (Met-b)
- Ej.: 075
-
imagen178 Trifluoroacetato de 1-[2-(3-terc.-butil-4metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]6-(1-etil-propoxi-7,8-dimetil-3metilamino-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,11 553,4 (Met-b)
- Ej.: 076
-
imagen179 Cloruro de 3-amino-1-[2-(3-terc.-butil4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxoetil]-7-ciclopropil-6-(1-etil-propoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 1,10 551,4 (Met-b)
- Ej.: 077
-
imagen180 Trifluoroacetato de 3-amino-1-[2-(3terc.-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxo-etil]-6-(1-etil-propoxi-7isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin1-io 1,12 553,4 (Met-b)
- Ej.: 078
-
imagen181 Cloruro de 1-{2-[3-terc.-butil-5-(2hidroxi-etoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6-etoxi7,8-dimetil-3-metilamino[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 0,95 456,3 (Met-b)
- Ejemplo
- Estructura Nombre LCMSrt [min] [M]+ o [M+H+]
- Ej.: 084
-
imagen183 Cloruro de 1-{2-[3-terc.-butil-5-(3hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxoetil}-6-etoxi-7,8-dimetil-3-(2,2,2trifluoroetilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 1,02 568,3 (Met-b)
- Ej.: 085
-
imagen184 Cloruro de 1-{2-[3-terc.-butil-5-(2hidroxi-etoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6-etoxi7,8-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1-io 0,99 524,3 (Met-b)
- Ej.: 086
-
imagen185 Cloruro de 1-{2-[3-terc.-butil-5-(2hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxoetil}-6-dimetilcarbamoil-8-metil-3metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-1-io 0,74 499,2 (Met-b)
Ejemplos farmacológicos
Método de determinación de PAR1: Inhibición de la agregación de trombocitos mediada por PAR1
El ensayo farmacológico de las sustancias tuvo lugar en la agregación de trombocitos inducida por TRAP (péptido
5 activador del receptor de trombocitos) en formato de 96 pocillos. Para ello se tomó sangre de voluntarios sanos en jeringas de 20 ml en las que estaba presente 2 ml de disolución de citrato de sodio al 3,13%. Después de una centrifugación durante 20 minutos a 150 x g, se separó el plasma rico en plaquetas (PRP), y se mezcló con 1 μl de disolución PGE1 (500 µg/ml en etanol) / ml de PRP. Después de 5 minutos de incubación a TA se centrifugó durante 15 minutos a 120 xg con el fin de eliminar los leucocitos. El PRP exento de leucocitos se transfirió en porciones de 5
10 ml a tubitos de 15 ml de PP y se separó mediante centrifugación durante 15 minutos a 360xg para sedimentar las plaquetas. A continuación, el plasma se decantó y se re-suspendió el sedimento de plaquetas a base de 5 ml de PRP en 1 ml de Tyrode (NaCl 120 mM, KCl 2,6 mM, NaHCO3 12 mM, NaH2PO4 x H2O 0,39 mM, HEPES 10 mM, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,35%, glucosa 5,5 mM, pH 7,4) y se ajustó con Tyrode a un recuento de plaquetas de 3x105 / microlitro (μL). 13 ml de esta suspensión celular se mezcló luego con 866 μL de disolución de
15 CaCl2 10 mM y 120 μL de la misma se pipetearon por pocillo de una placa de 96 pocillos, en la que estaban dispuestos 15 μL de la sustancia a ensayar. Después de 30 minutos de incubación a TA en la oscuridad se añadieron 15 μL de una disolución de TRAP (70-100 μΜ) como un agonista y se registró una cinética en un aparato SpectraMax 340 a 650 nm durante 20 minutos a 37° C con sacudimiento. Se calcularon las áreas bajo las curvas de control negativo (Tyrode/DMSO) y control positivo (15 μl de agonista/DMSO) y se estableció la diferencia como el
20 valor 100%. Las sustancias a ensayar se pipetearon en determinación doble como series de dilución, igualmente se determinó la AUC de cada una de las sustancias y se calculó el % de inhibición de las AUC frente al control. En base
95
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-
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