ES2603302T3 - Imidazopiridazinas como inhibidores de PAR1, su obtención y empleo como medicamento - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la fórmula I**Fórmula** y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal del compuesto de la fórmula I compatible desde el punto de vista fisiológico, siendo Q1, Q2 y Q3 iguales o diferentes, y representando, independientemente entre sí, átomo de hidrógeno o -(C1- C6)-alquilo, pudiendo estar los átomos de hidrógeno en alquilo completa o parcialmente substituidos por flúor, siendo R1, R2 y R3 iguales o diferentes, y representando, independientemente entre sí, átomo de hidrógeno, -(C1- C6)-alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, -O-(C1-C8)-alquilo, -O-(C3-C6)-cicloalquilo, -(C0-C4)-alquilen-C(O)-N(R11)-R12, -(C0- C4)-alquilen-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquilen-C(O)-R11, -(C0-C4)-alquilen-N(R11 )-R12, -(C0-C4)-alquilen-N(R11 )-C(O)- R12, halógeno, OH, -CN, -(C1-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilo, -O-(C1-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilo u -O-(C1-C4)- alquilen-(C3-C6)-cicloalquilo, no estando substituidos alquilo, alquileno y cicloalquilo respectivamente, o estando substituidos una, dos o tres veces, independientemente entre sí, por -(C1-C4)-alquilo, OH o -O-(C1-C6)-alquilo, o puediendo estar los átomos de hidrógeno en alquilo, alquileno o cicloalquilo completa o parcialmente substituidos por flúor, con la condición de que al menos un R1, R2 o R3 no sea átomo de hidrógeno, representando R11 y R12, independientemente entre sí, átomo de hidrógeno, -(C1-C6)-alquilo o -(C3-C6)-cicloalquilo, siendo R4, R5, R6, R7 y R8 iguales o diferentes y representando, independientemente entre sí, átomo de hidrógeno, -(C1-C6)-alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, OH, -CN, -O-(C1-C8)-alquilo, -O-(C3-C6)-cicloalquilo, -(C0-C4)-alquilen-(CO)- N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquilen-C(O)-O-R21, halógeno, -SF5, -(C0-C4)-alquilen-C(O)-R21, -(C0-C4)-alquilen-N(R21)- R22, -(C0-C4)-alquilen-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilo, -(C0-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilen-O- (C1-C6)-alquilo, o -(C0-C6)-alquilen-O-(C1-C4)-alquilen-(C3-C6)-cicloalquilo, no estando substituidos alquilo, alquileno y cicloalquilo respectivamente, o estando substituidos una, dos o tres veces, independientemente entre sí, por -(C1-C4)-alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, OH, -O-(C1-C6)-alquilo u -O-(C3-C6)- cicloalquilo, o estando los átomos de hidrógeno en alquilo, alquileno o cicloalquilo completa o parcialmente substituidos por flúor, con la condición de que al menos un R4, R5, R6, R7 o R8 no sea átomo de hidrógeno, representando R9 átomo de carbono o -(C1-C6)-alquilo, pudiendo estar substituidos los átomos de hidrógeno en alquilo completa o parcialmente por flúor, representando R21 y R22, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, -(C1-C6)-alquilo o -(C3-C6)- cicloalquilo, pudiendo estar substituidos los átomos de hidrógeno en alquilo o cicloalquilo completa o parcialmente por flúor, o representando R21 y R22 en los fragmentos "N(R21)-R22" y "N(R21)-C(O)-R22" un anillo seleccionado a partir del grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,6-dionilo, piperazin-2,6-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo y morfolinil-3-onilo, no estando substituido el anillo, o estando substituido una o dos veces, independientemente entre sí, por -(C1-C4)- alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, OH, -O-(C1-C6)-alquilo u -O-(C3-C6)-cicloalquilo, pudiendo estar substituidos los átomos de hidrógeno en alquilo o cicloalquilo completa o parcialmente por flúor.

Description

DESCRIPCION
Imidazopiridazinas como inhibidores de PAR1, su obtencion y empleo como medicamento La invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula I
imagen1
5
teniendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 y Q3 el significado descrito anteriormente. Los compuestos de la formula I tienen actividad antitrombotica e inhiben en especial el receptor activado por proteasa 1 (PAR1). La invencion se refiere ademas a un procedimiento para la obtencion del compuesto de la formula I y al compuesto de la formula I para empleo como medicamento.
10 El receptor activado por proteasa 1 (PAR1) es un receptor de trombina, que pertenece a la clase de receptores acoplados a G protema (GPCR). El gen para PAR1 se situa en el cromosoma 5q13, esta constituido por dos exones, y cubre una region de aproximadamente 27 kb.
PAR1 se exprime, entre otras, en celulas endoteliales, celulas musculares lisas, fibroblastos, neuronas y plaquetas sangumeas humanas. En las plaquetas sangumeas, PAR1 es un receptor importante de la transferencia de senal, 15 que participa en la agregacion de plaquetas sangumeas.
La activacion del PARs se efectua a traves de la disociacion proteolftica de una parte del termino N del PARs, mediante lo cual se descubre una nueva secuencia N-terminal, que activa entonces el receptor (Pharmacol Rev 54:203-217, 2002).
La coagulacion sangumea es un proceso de control de la corriente sangumea esencial para la supervivencia de 20 mairnferos. El proceso de coagulacion y la subsiguiente disolucion del coagulo una vez efectuada la cicatrizacion
comienza tras un dano vascular, y se puede dividir en cuatro fases:
1. La fase de constriccion vascular: de este modo se reduce la perdida de sangre en el area danada.
2. La siguiente fase es la adhesion a plaquetas en el colageno descubierto en subendotelio. Esta adhesion primaria a la matriz activa las plaquetas, que segregan a continuacion diversos activadores que conducen al refuerzo de la
25 activacion. Estos activadores estimulan ademas el reclutamiento adicional de nuevas plaquetas en el lugar del dano vascular, y favorecen la agregacion de plaquetas. Las plaquetas se agregan en el punto del deterioro de la pared vascular, y forman un coagulo de plaquetas aun mas suelto. Ademas, la activacion de las plaquetas conduce a la presentacion de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies de membranas celulares. La exposicion de estos fosfolfpidos es esencial para el enlace y la activacion de componentes multienzimaticos de la cascada de 30 coagulacion sangumea.
3. El agregado de plaquetas, aun mas suelto inicialmente, se reticula a traves de fibrina. Si el trombo contiene unicamente plaquetas y fibrina, se trata de un trombo blanco. Si adicionalmente estan presentes globulos rojos, se trata de un trombo rojo.
4. Tras cicatrizacion se disuelve el trombo mediante la accion de la protema plasmina.
35 Dos vfas alternativas conducen a la formacion de un coagulo de fibrina, la via intrmseca y la via extrmseca. Estas vfas se inducen mediante diferentes mecanismos, pero convergen en la fase posterior en un tramo comun de la cascada de coagulacion. La formacion de un trombo rojo o de un coagulo en el cuerpo de una anomalfa de pared vascular sin lesion es el resultado de la via intrmseca. La formacion del coagulo de fibrina como respuesta a un dano de tejidos o una lesion es el resultado de la via extrmseca. Ambas vfas incluyen un mayor numero de protemas, que 40 son conocidas como factores de coagulacion.
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La via intrmseca requiere los factores de coagulacion VIII, IX, X, XI y XII, asf commo precalicrema, quininogeno de peso molecular elevado, iones calcio y fosfoUpidos de plaquetas. Cada una de estas protemas conduce a la activacion del factor X.
La via intrmseca se induce cuando precalicrema, quininogeno de peso molecular elevado factor XI y XII, se unen a una superficie cargada negativamente. Este momento se denomina fase de contacto. La exposicion frente a un colageno de pared vascular es el estfmulo primario de la fase de contacto. El resultado de los procesos de la fase de contacto es la transformacion de precalicrema en calicrema, que activa a su vez el factor XII. El factor XIIa hidroliza precalicrema adicional para dar calicrema, de modo que la consecuencia es una activacion. Con activacion de factor XII creciente se llega a la activacion del factor XI, que conduce a una liberacion de bradiquinina, un vasodilatador. De este modo se llega a la conclusion de la fase inicial de vasoconstriccion. Bradiquinina se produce a partir del quininogeno de peso molecular elevado. En presencia de iones Ca2+, el factor XIa activa el factor IX. El factor IX es un proenzima, que contiene restos c-carboxiglutamato (GLA) dependientes de vitamina K. La actividad de serinproteasa es eficaz tras union de iones Ca2+ a estos restos GLA. Varias de las serinproteasas de la cascada de coagulacion sangumea (factores II, VII, IX y X) contienen tales restos GLA dependientes de vitamina K. El factor IXa disocia el factor X y conduce a la activacion del factor Xa. La condicion para la formacion del factor IXa es la formacion de un complejo de proteasa a partir de plaquetas activadas en la superficie por iones Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X. Una de las reacciones de plaquetas activadas es la presentacion de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies. Solo la exposicion de estos fosfolfpidos hace posible la formacion del complejo de proteasa. El factor VIII en este proceso tiene la funcion de un receptor para los factores IXa y X. Por lo tanto, el factor VIII representa un cofactor en la cascada de coagulacion. La activacion del factor VIII con formacion del factor VIIIa, el verdadero receptor, requiere solo una cantidad minima de trombina. Con aumento de la concentracion de trombina, el factor VIIIa se disocia de modo subsiguiente y se desactiva finalmente a traves de trombina. Esta actividad dual de trombina respecto al factor VIII conduce a una autolimitacion de la formacion de complejos de proteasa, y con ello a una limitacion de la coagulacion sangumea.
En la activacion de plaquetas sangumeas humanas a traves de trombina juegan un papel central PAR1 y PAR4; la activacion de estos receptores conducen a modificaciones morfologicas en plaquetas sangumeas, liberacion de ADP y agregacion de las plaquetas sangumeas (Nature 413: 26-27, 2001).
Se describen inhibidores de PAR 1, a modo de ejemplo, en las solicitudes de patente europeas EP1391451, EP1394152 o EP 1 813 282, las solicitudes de patente americanas US 6,063,847 y US 2004/0152736, asf como la solicitud internacional WO 03/089428, y en Chackalamannil S. et al., Expert Opin. Ther. Patents, Informa. Healthcare, GB, 2006, tomo 16(4), 493-505.
Los compuestos de la formula I muestran una elevada inhibicion espedfica del receptor activado por proteasa 1, y por lo tanto son apropiados para la aplicacion profilactica, como tambien terapeutica en personas que sufren enfermedades que van acompanadas de trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o modificaciones fibroticas. Son ejemplos de tales enfermedades trombosis, trombosis vascular profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, ataque cardfaco, hipertension, enfermedades inflamatorias, reuma, asma, glomerulonefritis u osteoporosis. Los compuestos de la formula I se pueden emplear para la prevencion secundaria, y son apropiados tanto para una terapia aguda, como tambien para una terapia de larga duracion. Los compuestos de la formula I son empleables tambien en combinaciones con productos activos, que actuan a traves de otros principios antitromboticos, como PAR 1.
1) Por lo tanto, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I
imagen2
y/o todas las formas estereoisomeras o tautomeras del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporcion, y/o una sal del compuesto de la formula I compatible desde el punto de vista fisiologico,
siendo Q1, Q2 y Q3 iguales o diferentes, y representando, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno o -(C-i-C6)-alquilo, pudiendo estar los atomos de hidrogeno en alquilo completa o parcialmente substituidos por fluor,
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siendo R1, R2 y R3 iguales o diferentes, y representando, independientemente entre s^ atomo de hidrogeno, -(Ci-C6)-alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, -O-(Ci-C8)-alquilo, -O-(C3-C6)-cicloalquilo, -(C0-C4)- alquilen-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-alquilen-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquilen-C(O)-R11, -(Co-C4)-alquilen- N(R11 )-R12, -(Co-C4)-alquilen-N(R11 )-C(O)-R12, halogeno, OH, -CN, -(Ci-Ca)-alquilen-O-(Ci-Ca)-alquilo, -
O-(Ci-Ca)-alquilen-O-(Ci-Ca)-alquilo u -O-(Ci-C4)-alquilen-(C3-Ca)-cicloalquilo,
no estando substituidos alquilo, alquileno y cicloalquilo respectivamente, o estando substituidos una, dos o tres veces, independientemente entre sf, por -(Ci-C4)-alquilo, OH o -O-(Ci-Ca)-alquilo, o puediendo estar los atomos de hidrogeno en alquilo, alquileno o cicloalquilo completa o parcialmente substituidos por fluor, con la condicion de que al menos un R1, R2 o R3 no sea atomo de hidrogeno,
representando R11 y R12, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(Ci-Ca)-alquilo o -(C3-Ca)- cicloalquilo,
siendo R4, R5, Ra, R7 y R8 iguales o diferentes y representando, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(Ci-Ca)-alquilo, -(C3-Ca)-cicloalquilo, Oh, -CN, -O-(Ci-C8)-alquilo, -O-(C3-Ca)-cicloalquilo, -(Co- C4)-alquilen-(cO)-N(R2i)-R22, -(Co-C4)-alquilen-C(o)-O-R2i, halogeno, -SF5, -(Co-C4)-alquilen-C(O)-R2i, - (Co-C4)-alquilen-N(R2i)-R22, -(Co-C4)-alquilen-N(R2i)-C(O)-R22, -(Ci-Ca)-alquilen-O-(Ci-Ca)-alquilo, -(Co- Ca)-alquilen-O-(Ci-Ca)-alquilen-O-(Ci-Ca)-alquilo, o -(Co-Ca)-alquilen-O-(Ci-C4)-alquilen-(C3-Ca)-cicloalquilo, no estando substituidos alquilo, alquileno y cicloalquilo respectivamente, o estando substituidos una, dos o tres veces, independientemente entre sf, por -(Ci-C4)-alquilo, -(C3-Ca)-cicloalquilo, OH, -O-(Ci-Ca)-alquilo u -O-(C3-Ca)-cicloalquilo, o
estando los atomos de hidrogeno en alquilo, alquileno o cicloalquilo completa o parcialmente substituidos por fluor, con la condicion de que al menos un r4, R5, Ra, R7 o R8 no sea atomo de hidrogeno,
representando R9 atomo de carbono o -(Ci-Ca)-alquilo, pudiendo estar substituidos los atomos de hidrogeno en alquilo completa o parcialmente por fluor,
representando R2i y R22, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, -(Ci-Ca)-alquilo o -(C3- Ca)-cicloalquilo,
pudiendo estar substituidos los atomos de hidrogeno en alquilo o cicloalquilo completa o parcialmente por fluor, o
representando R2i y R22 en los fragmentos "N(R2i)-R22" y "N(R2i)-C(O)-R22" un anillo seleccionado a partir del grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,a-dionilo, piperazin-2,a-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin- 2-onilo y morfolinil-3-onilo, no estando substituido el anillo, o estando substituido una o dos veces, independientemente entre sf, por -(Ci-C4)-alquilo, -(C3-Ca)-cicloalquilo, OH, -O-(Ci-Ca)-alquilo u -O-(C3-Ca)- cicloalquilo, pudiendo estar substituidos los atomos de hidrogeno en alquilo o cicloalquilo completa o parcialmente por fluor.
La invencion se refiere ademas a un compuesto de la formula I,
siendo Qi, Q2 y Q3 iguales, y representando respectivamente un atomo de hidrogeno,
siendo Ri, R2 y R3 iguales o diferentes y representando, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(Ci- C4)-alquilo, -O-CH2-CF3 u -O-(Ci-Ca)-alquilo,
con la condicion de que al menos un Ri, R2 o R3 no sea atomo de hidrogeno,
representando R4 y R8 respectivamente un atomo de hidrogeno, siendo R5, Ra y R7 iguales o diferentes y representando, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(Ci-Ca)-alquilo, -O-(Ci-C4)-alquilo, -SF5 o - N(R2i)-R22,
con la condicion de que al menos un R5, Ra o R7 no sea atomo de hidrogeno, y R9 represente atomo de hidrogeno, representando R2i y R22, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno o -(Ci-C4)-alquilo, o representando R2i y R22 en el fragmento "N(R2i )-R22" un anillo seleccionado a partir del grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,a-dionilo, piperazin- 2,a-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo y morfolinil-3-onilo.
Son extraordinariamente preferentes compuestos de la formula I, estando incluidos los siguientes compuestos,
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1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(7-imino-2,3-dimetoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-etanona como sal de acido trifluoracetico,
1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(2,3-diethoxy-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-etanona como sal de acido trifluoracetico,
5 N-{3-[2-(2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-acetyl]-5-pentafluorsulfanyl-fenil}-acetamida como sal de acido trifluoracetico,
1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[7-imino-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il]- etanona, 2-(2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-1-(5-metilamino-3-pentafluorsulfanyl-fenil)-etanona o
2- (2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-1-[3-metilamino-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-etanona.
10 Bajo el concepto "(Ci-C4)-alquilo" o "(Ci-C6)-alquilo" se entiende hidrocarburos cuya cadena de carbono es lineal o ramificada, y contiene 1 a 4 atomos de carbono, o 1 a 6 atomos de carbono, a modo de ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilbutilo o neohexilo. Bajo el concepto "-(C0-C4)-alquilen" o "-(C1-C6)-alquileno" se entiende hidrocarburos cuya cadena de carbono es lineal o ramificada y contiene 1 a 4 o 1 a 6 atomos de carbono, a modo de ejemplo metileno, etileno, 115 metilmetileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-propilmetileno, 1-etil-1-metilmetileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1- dimetilmetileno, 1 -etiletileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, pentileno, 1-metilbutileno, hexileno, 1-metilpentileno. "-Co-alquileno" es un enlace covalente. Bajo el concepto "-O-(C1-C6)-alquilo" o "-O-(C1-C8)-alquilo" se entiende restos alcoxi cuya cadena de carbono es lineal o ramificada, y contiene 1 a 6 o 1 a 8 atomos de carbono, a modo de ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, 1-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, 1-hexoxi, 220 hexoxi, 3-hexoxi, 1-heptoxi, 2-heptoxi, 3-heptoxi, 4-heptoxi, 2,4-dimetil-pentan-3-oxi, 1-octoxi, 2-octoxi, 3-octoxi, 2,2,4-trimetil-pentan-3-oxi, 2,3,4-trimetil-pentan-3-oxi o 4-octoxi.
Bajo el concepto "(C3-C6)-cicloalquilo" se entiende restos, como compuestos que se derivan de monociclos de 3 a 6 eslabones, commo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano.
Bajo el concepto "-O-(C3-C6)-cicloalquilo" se entiende restos cicloalcoxi, como compuestos que se derivan de 25 monociclos de 3 a 6 eslabones, como ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.
"R21 y R22 en los fragmentos "N(R21)-R22" y "N(R21)-C(O)-R22" representan un anillo que se forma junto con el atomo de nitrogeno "N" o el grupo "N-C(O)", formandose aminas, imidas o lactamas dclicas, que contienen hasta 2 heteroatomos del grupo N, O o S“, siendo seleccionadas las aminas dclicas a partir de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, siendo seleccionadas las imidas a partir de pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,6- 30 dionilo, piperazin-2,6-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, y siendo seleccionadas las lactamas a partir de pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo, morfolin-3-onilo.
Bajo la descripcion „alquilo, alquileno o cicloalquilo, los atomos de hidrogeno pueden estar completa o parcialmente substituidos por fluor" se entiende un resto alquilo, alquileno o cicloalquilo parcial o completamente fluorado, que se deriva, a modo de ejemplo para alquilo, de los siguientes restos -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF- 35 CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-
CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, - CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2- CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2- CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2, -CF2-CF2-CH2F, -CH(CF3)2, -CH(CHF2)2, -CH(CFH2)2, - 40 CH(CFH2)(CHF2), -CH(CFH2)(CF3), -CH(CFH2)(CH3), -CH(CHF2)(CH3), -CH(CF3)(CH3), -CF(CF3)2, -CF(CHF2)2, -
CF(CFH2)2, -CF(CFH2)(CHF2), -CF(CFH2)(CF3), -CF(CFH2)(CH3), -CF(CHF2)(CH3), -CF(CF3)(CH3), as^ como las demas posibles combinaciones para butilo, pentilo y hexilo, que pueden estar tambien ramificadas, como propilo, para alquileno, a modo de ejemplo, de los siguientes restos -CF2-, -CHF-, -CHF-CF2-, -CHF-CHF-, -CHF-CH2-, -CF2- CF2-, -CF2-CH2F, asf como las demas posibles combinaciones para propileno, butileno, pentileno y hexileno, que 45 tambien pueden estar ramificadas, y se derivan, para cicloalquilo, a modo de ejemplo, de los restos
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asf como los anillos analogos superiores ciclopentilo y ciclohexilo.
Bajo el concepto „Hal“ se entiende fluor, cloro, bromo o yodo, son preferentes fluor, cloro o bromo, en especial fluor 5 o cloro.
Los conceptos descritos anteriormente son tambien combinables a voluntad, como por ejemplo en "-(Co-C6)-alquilen- O-(Co-C6)-alquilen-(C6-Ci4)-arilo".
En este caso, los grupos funcionales de los productos intermediarios empleados, a modo de ejemplo grupos amino o carboxilo en el compuesto de la formula I, se pueden enmascarar mediante grupos protectores apropiados. Los 10 grupos protectores apropiados para funciones amino son, a modo de ejemplo, el grupo t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o ftaloilo, asf como el grupo protector tritilo o tosilo. Los grupos protectores apropiados para la funcion carboxilo son, a modo de ejemplo, alquil-, aril- o arilalquilesteres. Los grupos protectores se pueden introducir y eliminar mediante tecnicas muy conocidas o aqrn descritas (vease Greene, T. W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a ed., Wiley-Interscience, o Kocienski, P. J., Protecting Groups 15 (2004), 3a ed., Thieme. El concepto grupo protector puede comprender tambien los correspondientes grupos
protectores unidos a polfmero. Los compuestos segun la invencion se pueden obtener segun procedimientos muy conocidos o segun procedimientos aqrn descritos.
La invencion se refiere ademas a un procedimiento para la obtencion del compuesto de la formula I y/o una forma estereoisomera del compuesto de la formula I y/o una sal del compuesto de la formula I compatible desde el punto 20 de vista fisiologico, que esta caracterizado por que
a) se hace reaccionar un compuesto de la formula II
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siendo definidos R4, R5, R6, R7, R8, Q2 y Q3 como en la formula I, y representando W cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, con un compuesto de la formula III,
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siendo definidos R1, R2, R3, R9 y Q1 como en la formula I, con o sin adicion de base, en un disolvente para dar un compuesto de la formula I, o
b) se hace reaccionar un compuesto de la formula VII,
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siendo definidos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q2 y Q3 como en la formula I, con un compuesto Q1-W‘, significando W cloruro, bromuro, tosilato, mesilato, metilsulfato, o un buen grupo saliente similar, con o sin adicion de base, para dar un compuesto de la formula I, o
c) se hace reaccionar un compuesto de la formula XXIV
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siendo definidos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q2 y Q3 como en la formula I, con un compuesto Z- CN, significando Z un buen grupo saliente, como tosilato, cloruro o bromuro, con o sin adicion de base, para dar un compuesto de la formula VII, o
d) se hace reaccionar un compuesto de la formula XXVII,
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siendo definidos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 y Q3 como en la formula I, con un activador de azufre para dar un compuesto de la formula I, o
e) el compuesto de la formula I obtenido segun los procedimientos a) a d) se aisla en forma libre, o bien se libera a partir de sales incompatibles fisiologicamente, o, en el caso de presencia de grupos acidos o basicos, se transforma en sales compatibles fisiologicamente, o
f) un compuesto de la formula I obtenido segun los procedimientos a) a d), o un precursor de la formula I apropiado, que se presenta en formas enantiomeras o diastereomeras debido a su estructura qmmica, se separa mediante formation de sales con aciso o bases enantiomericamente puros, cromatograffa en fases estacionarias quirales, o derivatizacion por medio de compuestos quirales enantiomericamente puros, como aminoacidos, separation de los diastereomeros obtenidos de este modo, y elimination de los grupos auxiliares quirales en los enantiomeros o diastereomeros puros.
La invention se refiere ademas a un procedimiento para la obtencion del compuesto de la formula I segun el esquema 1.
Esquema 1
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Los eductos II y III, presentandose II, en caso dado, en forma de una sal, se hacen reaccionar en este caso a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada, de 40°C a 60°C ventajosamente, si II se presenta como sal, en presencia de una base, preferentemente base de Hunig, en un disolvente, preferentemente dimetilformamida 5 (DMF), THF o dioxano, para dar el compuesto de la formula I. Los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 y Q3 son definidos como en la formula I, W corresponde a un buen grupo saliente, como cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, preferentemente bromuro o mesilato.
Los compuestos de la formula II son comerciales, o se pueden obtener segun procedimientos conocidos por la literatura, a modo de ejemplo partiendo de las correspondientes acetofenonas X o X‘ (vease, a modo de ejemplo: 10 Phosphorus and Sulfur and the Related Elements (1985), 25(3), 357 o Tetrahedron Letters (1984), 25(34), 3715). Los compuestos de tipo X, muy conocidos y comerciales en numerosas variaciones estructurales, se pueden funcionalizar, a modo de ejemplo en el grupo acetilo, entre otros, con cloro, bromo elemental, derivados de tribromo, como tribromuro de fenil-trimetilamonio, 1,3-diclorodimetilhidantoma, N-cloro- o N-bromosuccinimida. Los compuestos del tipo X‘ se pueden transformar, a modo de ejemplo, con cloruro de mesilo o tosilo, en los compuestos 15 de tipo II.
Esquema 2:
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Para determinados restos R4 a R8 puede ser conveniente transformar las cetonas de tipo X primeramente en los cetales de tipo XI o XI‘, que se pueden funcionalizar entonces muy selectivamente, preferentemente bromar, en el 20 grupo metilo para dar los compuestos de tipo XII, y conducen igualmente a compuestos de tipo II tras descetalizacion con acidos apropiados. Los substituyentes en los esquemas 2 y 3 se definen como anteriormente en este caso, T corresponde a un grupo -(C1-C4)-alquilo, mientras que T‘ representa etileno, propileno o butileno, W‘ corresponde a un compuesto reactivo, como tribromuro de fenil-trimetilamonio, N-bromo- o N-clorosuccinimida.
Esquema 3:
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Para la smtesis de compuestos del tipo de la formula III‘ (tipo formula III con Q1 = H) se ciclan compuestos compuestos de la formula XX - en caso dado en forma de sus sales (HA) - preferentemente en presencia de una base con una fuente de ciano de tipo XXI para dar las imidazopiridinas deseadas. Como acidos HA entran en
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consideracion preferentemente HBr, HCl, acido trifluoracetico (TFA) y acido sulfurico. Z representa un buen grupo saliente, preferentemente tosilato, cloruro o bromuro.
Esquema 4:
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Alternativamente se pueden obtener compuestos del tipo de la formula III mediante reacciones con isotiocianatos del tipo de la formula XXII, formandose tioureas intermediarias de tipo XXIII. Estas se pueden transformar entonces en los compuestos del tipo de la formula III deseados con „activadores de azufre“, como yoduro de metilo, oxido de mercurio o bromoacetato de etilo.
Esquema 5:
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Esquema 6:
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En este caso se transforman piridazinas de tipo XXIV en presencia de un nucleofilo de nitrogeno „N“, y en caso dado una reaccion sucesiva para la desproteccion del grupo -NH2-, en las piridazinilmetilaminas XX. Como nucleofilos de nitrogeno, en este caso entran en consideracion amoniaco, que conduce a los compuestos de tipo XX directamente, sin desproteccion adicional, azidas, como azida sodica, que se dede reducir posteriormente para establecer la funcion amino, para lo cual entran en consideracion trifenilfosfina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2925, 2002) o catalizadores de metales nobles, como paladio o platino, en presencia de hidrogeno (J. Med. Chem. 5005, 2002), ftalimida, que se debe tratar adicionalmente con hidrazina para la desproteccion de la funcion amino (J. Med. Chem. 1315, 2004), o urotropina, que se debe tratar con acido, preferentemente acido clorhndrico, para la desproteccion de la funcion amino (Synthesis 2145, 2003). Los restos R1, R2, R3 y R9 se definen como en la formula I, e Y representa un buen grupo saliente, como cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, y en este caso puede corresponder tambien a - OH, que se activa „in situ“ para dar un buen grupo saliente, que se substituye a continuacion por uno de los nucleofilos de nitrogeno mencionados anteriormente (Chem. Pharm. Bul 1493, 1989; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2463, 2004).
En el esquema 7 se representa otro acceso a aminas de tipo XX.
Esquema 7:
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Partiendo de 3-cianopiridazinas de tipo XXV, la funcion nitrilo se reduce con agentes reductores, como hidrogeno, en presencia de catalizadores metalicos, como paladio o mquel Raney, par dar las aminas de tipo XX. Si la funcion nitrilo se hace reaccionar antes de la reduccion con reactivos organometalicos, como compuestos de Grignard u 5 organolitio, tambien por esta v^a se puede introducir el substituyente R9. Las iminas obtenidas de manera intermediaria de este modo se pueden reducir mediante borhidruro sodico, triacetoxiborhidruro sodico o cianoborhidruro sodico, para dar las aminas XX. Los restos R1, R2, R3 y R9 se definen como anteriormente. Met representa -Li o -MgBr.
Alternativamente se pueden obtener compuestos de la formula I como se representa en el esquema 8.
10 Esquema 8:
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En este caso se ciclan compuestos de la formula XXVI - en caso dado en forma de sus sales (HA) - en un disolvente, como agua, metanol, etanol, acido acetico, acetonitrilo, tolueno, o mezclas apropiadas de estos disolventes, preferentemente tolueno, en presencia de una base, preferentemente base de Hunig, con una fuente de 15 ciano XXI, preferentemente bromociano, para dar las imidazopiridazinas deseadas. Los restos R1 a R9, Q2, Q3 y Z se definen como anteriormente.
Los compuestos de la formula XXVI se obtienen correspondientemente al esquema 9, haciendose reaccionar aminas de la formula XX con derivados de acetofenona del tipo de la formula II. Esto se efectua preferentemente en disolventes como DMF, tetrahidrofurano (THF) o acetonitrilo, preferentemente en THF. Como bases entran en 20 consideracion bases de Hunig, hexametildisilazano de litio o carbonato potasico, preferentemente hexametildisilazano de litio. Los restos se definen como anteriormente en este caso.
Esquema 9:
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Alternativamente se pueden transformar compuestos de la formula XXVI segun el esquema 10 con isocianato del 25 tipo de la formula XXII para dar las tioureas XXVII. Estos se tratan a continuacion con un „activador de azufre“, como oxido de mercurio, yoduro de metilo o bromoacetato de etilo, de modo que se ciclan directamente para dar compuestos del tipo de la formula I. Los restos se definen como anteriormente en este caso.
Esquema 10:
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Los compuestos de la formula I tambien se pueden presentar parcialmente en formas isomeras, pudiendo Q1 presentar configuracion (E), o bien (Z), en la siguiente formula parcial de la formula I:
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Un compuesto de la formula I obtenido segun el esquema 1, o un precursor de la formula I apropiado, que se presenta en formas enantiomeras debido a su estructura qmmica, se puede separar en los enantiomeros puros mediante formacion de sales con acidos o bases enantiomericamente puros, cromatograffa en fases estacionarias quirales o derivatizacion por medio de compuestos quirales enantiomericamente puros, como aminoacidos, separacion de los diastereomeros obtenidos de este modo, y eliminacion de los grupos auxiliares quirales (procedimiento f)), o el compuesto de la formula I obtenido segun el esquema 1 se puede aislar en forma libre o, en el caso de presencia de grupos acidos o basicos, transformar en sales compatibles fisiologicamente (procedimiento
e)).
Los productos acidos o basicos del compuesto de la formula I se pueden presentar en forma de sus sales o en forma libre. Son preferentes sales compatibles farmacologicamente, a modo de ejemplo sales de metales alcalinos o alcalinoterreos, o hidrocloruros, sulfatos, hemisulfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos, todos los posibles fosfatos, asf como sales de aminoacidos, bases o acidos carboxflicos naturales, como lactatos, citratos, tartratos, acetatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, maleinatos o pamoatos.
La obtencion de acidos compatibles fisiologicamente a partir de compuestos de la formula I aptos para la formacion de sales, incluyendo sus formas estereoisomeras, segun el paso de procedimiento e), se efectua de modo conocido en sl Si los compuestos de la formula I contienen funcionalidad acida, se pueden formar sales alcalinas, alcalinoterreas o amonicas estables, en caso dado substituidas, con reactivos basicos, como hidroxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcoholatos, asf como amoniaco, o bases organicas, a modo de ejemplo trimetil- o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol, o tambien aminoacidos basicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Los grupos basicos de los compuestos de la formula I forman, con acidos, sales de adicion de acido. A tal efecto entran en consideracion acidos tanto inorganicos, como tambien organicos, como acido clorhudrico, bromhudrico, sulfurico, hemisulfurico, fosforico, metanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, 4- bromobencenosulfonico, ciclohexilamidosulfonico, trifluormetilsulfonico, 2-hidroxietanosulfonico, acetico, oxalico, tartarico, succmico, glicerolfosforico, lactico, malico, adfpico, cftrico, fumarico, maleico, gluconico, glucuronico, palm^tico o trifluoracetico.
En el paso de procedimiento f), el compuesto de la formula I, en tanto se presente como mezcla de diastereomeros o enantiomeros, o se produzca como sus mezclas en la smtesis seleccionada, se separa en los estereoisomeros puros, mediante cromatograffa en un material soporte, en caso dado quiral, o, en tanto el compuesto racemico de la
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formula I sea apto para la formacion de sales, tambien se puede llevar a cabo una cristalizacion fraccionada de las sales diastereomeras formadas con una base o acido opticamente activo como substancia auxiliar. Como fases estacionarias quirales para la separacion cromatografica en capa fina o columna de enantiomeros son apropiados, por ejemplo, soportes de gel de sflice modificados (las denominadas fases de tipo Pirkle), asf como hidratos de carbono de peso molecular elevado, como trietilcelulosa. Para fines analfticos tambien son aplicables metodos de cromatograffa de gases en fases estacionarias quirales, tras correspondientes derivatizacion, conocida por el especialista. Para la separacion de enantiomeros de los acidos carboxflicos racemicos se forman las sales diastereomeras, de diferente solubilidad, con una base opticamente activa, por regla general disponible comercialmente, como (-)-nicotina, (+)- y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginina, se afslan los componentes menos solubles como material solido, se precipita el diastereomero mas soluble a partir de las aguas madre, y se obtienen los enantiomeros puros a partir de las sales diastereomeras obtenidas de este modo. De un modo similar en principio, los compuestos racemicos de la formula I, que contienen un grupo basico, como un grupo amino, se pueden transformar en los enantiomeros puros con acidos opticamente activos, como acido (+)-canfo-10- sulfonico, acido D- y L-tartarico, acido D- y L-lactico, asf como acido (+) y (-)mandelico. Tambien se puede transformar compuestos quirales, que contienen funciones alcohol o amina, con aminoacidos correspondientemente activados o, en caso dado, N-protegidos, enantiomericamente puros, en los correspondientes esteres o amidas, o viceversa, transformar acidos carboxflicos quirales en las amidas con aminoacidos carboxi-protegidos, enantiomericamente puros, o en los correspondientes esteres quirales con acidos hidroxicarboxflicos enantiomericamente puros, como acido lactico. A continuacion, la quiralidad del resto aminoacido o alcohol introducido en forma enantiomericamente pura se puede utilizar para la separacion de isomeros, efectuandose una separacion de los diastereomeros ahora presentes mediante cristalizacion o cromatograffa en fases estacionarias apropiadas, y disociandose de nuevo a continuacion la parte molecular quiral introducida por medio de metodos apropiados. En algunos de los compuestos segun la invencion se da ademas la posibilidad de emplear productos de partida diastereomerica o enantiomericamente puros para la obtencion de las estructuras de esqueleto. De este modo, tambien se pueden emplear procedimientos diferentes o simplificados para la purificacion de los productos finales. Estos productos de partida se obtienen previamente en forma enantiomerica o diastereomericamente pura segun procedimientos conocidos por la literatura. Esto puede significar en especial que en la smtesis de las estructuras basicas se empleen procedimientos enantioselectivos, o bien se lleve a cabo una separacion de enantiomeros (o diastereomeros) en una etapa de smtesis temprana, y no solo en la etapa de productos finales. Del mismo modo, se puede obtener una simplificacion de las separaciones al procederse en dos o mas etapas.
La invencion se refiere tambien a medicamentos caracterizados por un contenido eficaz en al menos un compuesto de la formula I y/o una sal del compuesto de la formula I compatible fisiologicamente y/o una forma, en caso dado estereoisomera, del compuesto de la formula I, junto con una substancia soporte apropiada desde el punto de vista farmaceutico y compatible fisiologicamente, un aditivo y/u otros productos activos y auxiliares.
Debido a las propiedades farmacologicas, los compuestos segun la invencion son apropiados, a modo de ejemplo, para la profilaxis, prevencion secundaria y terapia de todas aquellas enfermedades que son tratables mediante una inhibicion del receptor activado por proteasa 1 (PAR1). De este modo, los compuestos segun la invencion son apropiados para una aplicacion tanto profilactica, como tambien terapeutica, en personas. Son apropiados tanto para un tratamiento agudo, como tambien para una terapia de larga duracion. Los compuestos de la formula I se pueden emplear en pacientes que sufren de trastornos del bienestar o enfermedades que van acompanadas de trombosis, embolias, hipercoagulabilidad, modificaciones fibroticas o enfermedades inflamatorias.
A estas pertenecen el infarto de miocardio, la angina de pecho, y todas las demas formas de smdrome coronario agudo, apoplejfa, enfermedades vasculares perifericas, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, episodios embolicos o tromboticos ocasionados por arritmias cardiales, episodios cardiovasculares, como restenosis tras revascularizacion, angioplastia e intervenciones similares, como implantes de stents y operaciones de bypass. Ademas se pueden emplear los compuestos de la formula I en todas las intervenciones que conducen a un contacto de la sangre con superficies ajenas, a modo de ejemplo en pacientes de dialisis y pacientes con cateteres permanentes. Los compuestos de la formula I se pueden emplear para reducir el peligro de trombosis tras intervenciones quirurgicas, como en operaciones de rodilla y cadera.
Los compuestos de la formula I son apropiados para el tratamiento de pacientes con coagulacion intravascular diseminada, sepsis y otros episodios intravasculares, que van acompanados de una inflamacion. Ademas, los compuestos de la formula I son apropiados para la profilaxis y el tratamiento de pacientes con arteriosclerosis, diabetes y el smdrome metabolico, y sus consecuencias. Trastornos del sistema hemostatico (a modo de ejemplo depositos de fibrina) se implicaron en mecanismo que conducen a crecimiento de tumores y a metastatizacion de tumores, asf como en enfermedades articulares inflamatorias y degenerativas, como artritis reumatoide y artrosis. Los compuestos de la formula I son apropiados para la ralentizacion o inhibicion de tales procesos.
Otras indicaciones para el empleo de los compuestos de la formula I son modificaciones fibroticas de los pulmones, como enfermedad pulmonar obstructiva cronica, respiratory distress syndrome (ARDS) y del ojo, como depositos de
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fibrina tras operaciones oculares. Los compuestos de la formula I son apropiados tambien para la inhibicion y/o el tratamiento de cicatrizacion.
La aplicacion de los medicamentos segun la invencion se puede efectuar mediante aplicacion oral, por inhalacion, rectal o transdermica, o mediante inyeccion subcutanea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Es preferente la aplicacion oral. Es posible un revestimiento de stents y otras superficies, que entran en contacto con sangre en el cuerpo, con compuestos de la formula I.
La invencion se refiere tambien a un procedimiento para la obtencion de un medicamento que esta caracterizado por que al menos un compuesto de la formula I se lleva a una forma de administracion apropiada con un soporte apropiado desde el punto de vista farmaceutico y compatible desde el punto de vista fisiologico, y en caso dado otras substancias activas, aditivos o substancias auxiliares.
Formas de preparacion solidas o galenicas apropiadas son, a modo de ejemplo, granulados, polvos, grageas, comprimidos, (micro)capsulas, supositorios, siropes, jugos, suspensiones, emulsiones, gotas o disoluciones inyectables, asf como preparados con liberacion de producto activo prolongada, en cuya obtencion se emplean substancias auxiliares habituales, como substancias soporte, agentes explosivos, aglutinantes, de revestimiento, hinchamiento, deslizantes o lubricantes, saborizantes, edulcorantes y solubilizadores. Como substancias auxiliares empleadas frecuentemente cftense carbonato de magnesio, dioxido de titanio, lactosa, manita y otros azucares, talco, protema lactea, gelatina, almidon, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, como aceite de fugado de bacalao, aceite de girasol, cacahuete o sesamo, polietilenglicol, y disolventes, como por ejemplo agua esteril y alcoholes mono- o polivalentes, como glicerina.
Los preparados farmaceuticos se obtienen y se administran preferentemente en unidades de dosificacion, conteniendo cada unidad como componente activo una determinada dosis de compuesto de la formula I segun la invencion. En el caso de unidades de dosificacion solidas, como comprimidos, capsulas, grageas o supositorios, esta dosis puede ascender a hasta 1000 mg, pero de modo preferente aproximadamente 50 a 300 mg, y en disoluciones de inyeccion en forma de ampolla hasta aproximadamente 300 mg, pero de modo preferente aproximadamente 10 a 100 mg.
Para el tratamiento de un paciente adulto, de aproximadamente 70 kg de peso, segun eficacia del compuesto segun la formula I son indicadas dosis diarias de aproximadamente 2 mg a 1000 mg de principio activo, de modo preferente aproximadamente 50 mg a 500 mg. No obstante, bajo ciertas circunstancias tambien pueden ser oportunas dosis diarias mas elevadas o mas reducidas. La administracion de la dosis diaria se puede efectuar tanto mediante adicion unica en forma de una unidad de dosificacion aislada, o bien de varias unidades de dosificacion reducidas, como tambien mediante adicion multiple de dosis subdivididas a determinados intervalos.
Los compuestos de la formula I se pueden administrar tanto como monoterapia, como tambien en combinacion o junto con todos los antitromboticos (anticoagulantes e inhibidores de agregacion de plaquetas), tromboltticos (activadores de plasminogeno de cualquier tipo), otras substancias con eficacia profibrinolftica, reductores de la presion sangumea, reguladores del azucar en sangre, reductores de lfpidos y antianitmicos. Como inhibidores de la agregacion de plaquetas, en este caso entran en consideracion inhibidores de ciclooxigenasa 1, como aspirina, antagonistas de P2Y12 irreversibles, como clopidogrel o prasugrel, antagonistas de P2Y12 reversibles, como cangrelor o AZD6140, y antagonistas de tromboxano A2/prostaglandina H2, como terutroban. A modo de ejemplo, se pudieron mostrar ya efectos aditivos de bloqueo de PAR 1 en combinacion con bloqueo de P2Y12 (Eur. Heart J. 2007, 28, Abstract Supplement, 188).
Ejemplos
Por regla general, los productos finales se caracterizan mediante metodos de cromatograffa-espectroscopfa de masas (acoplamiento LCUV/ESI-MS) y 1H-NMR. Los compuestos se describen mediante indicacion del correspondiente tiempo de retencion en corriente ionica (LCMS-Rt) y de la correspondiente senal M+H+ en el caso de ionizacion positiva en el correspondiente espectro de masas. Si no se pudo obtener una senal de masas M+H+, se indicaron alternativamente los datos de 1H-NMR. Las abreviaturas empleadas se explican, o bien corresponden a las convenciones habituales. Las separaciones en gel de sflice se efectuaron manualmente(cromatograffa flash), o bien se apoyaron mediante sistema de cartuchos semiautomatico, como Companion (CombiFlash) o Flashmaster II (Jones Chromatography). En tanto no se indique lo contrario, las separaciones cromatograficas en gel de sflice se llevaron a cabo con mezclas de acetato de etilo/heptano, diclorometano/etanol o diclorometano/metanol como agente eluyente. La evaporacion de disolventes se efectuo generalmente bajo presion reducida a 35°C hasta 45°C en el evaporador rotatorio, y se describe como „exento de disolvente“, „concentrado por evaporacion“, „evaporado por rotacion“, „desecado“, „disolvente eliminado, o bien extrafdo" o espresiones similares. Si no se indica lo contrario, los analisis por LCUV/MS se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones:
Sistema:
sistema Agilent 1100 HPLC acoplado a 1100 LC/MSD
Columna:
YMC J'shere ODS H80 20x2,1 mm, material de empaquetadura 4 pm
Agente eluyente:
ACN:H2O+0,05% TFA (flujo 1 ml/min)
Gradiente:
4:96 (0 min) ^ 95:5 (2 min) ^ 95:5 (2,4 min) ^4:96 (2,45 min)
lonizacion:
ESI+
HPLC preparativa con gel de s^lice en fase inversa (RP) se llevo a cabo con los siguientes metodos: Metodo A, metodo estandar, si en el texto no se menciona ningun otro.
Columna:
Merck (Darmstadt, Deutschland) Purosfere® RP18 25x250 mm, 10 pm
Agente eluyente:
ACN:H2O+0,05%TFA (flujo 25 ml/min)
Gradiente:
10:90 (0 min) ^ 90:10 (40 min)
Metodo B
Columna:
Merck Purosphere® RP18 25x250 mm, 10 pm
Agente eluyente:
ACN:H2O+0,05%TFA (flujo 25 ml/min)
Gradiente:
0:100 (0 min) ^ 0:100 (5 min) ^ 20:80 (20 min)
5 Metodo C
Columna:
Agilent Prep-C18, 30 x 250mm, 10 pM
Agente eluyente:
ACN:H2O+0,05%TFA (flujo 75 ml/min)
Gradiente:
10:90 (0 min) ^ 90:10 (12,5 min) ^ 90:10 (15min) ^ 10:90 (15,5 min) ^ 10:90 (17.5 min)
Las reacciones tuvieron lugar en instalaciones de reaccion estandar, como matraces de una o varias bocas que, si no se describe lo contrario, presentaban un volumen de 5 ml a 2000 ml adaptado a la demanda, y estaban equipados de septum, tapon, refrigerador, agitador u otros objetos de equipo segun necesidad. Si no se menciona lo 10 contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo argon como gas de proteccion, y se agitaron con agitadores magneticos.
Las reacciones en microondas se llevaron a cabo en Emrys Optimizer de Personal Chemistry en los recipientes de 0,5 a 10 ml de capacidad segun demanda.
Abreviaturas empleadas:
5
10
15
20
25
abs.
Absoluto
ACN
Acetonitrilo
Boc
Butoxicarbonilo
DCM
Diclorometano
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig)
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfoxido
EE
Acetato de etilo
HPLC
Cromatograffa lfquida de alta resolucion
LCMS-Rt
Tiempo de retencion del compuesto en la corriente ionica
LCUV/MS
Cromatograffa ffquida ultravioleta/espectroscopfa de masas
MeOH
Metanol
RT
Temperatura ambiente (20 °C a 25 °C)
TFA
Acido trifluoracetico
THF
Tetrahidrofurano
Ejemplo 1
N-{3-[2-(2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-acetil]-5-pentametil-sulfanil-fenil}-acetamida como sal de acido trifluoracetico
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a) Acido 3-nitro-5-pentafluorsulfanil-benzoico
imagen22
Se disolvio acido 3-pentafluorsulfanil-benzico (5,0 g) en acido mtrico fumante (20 ml) y se agito a RT bajo exclusion de humedad. Despues se anadio acido sulfurico concentrado (3 ml) y se agito a 75 °C, Despues de 5 h de agitacion a 75°C se anadio acido sulfurico adicional (1,5 ml) y se dejo reposar durante la noche tras 2 h de agitacion a 75°C. Despues se introdujo en agua helada y se agito 2 h. El precipitado formado se separo por succion y se seco en alto vado. Se obtuvieron 4,2 g de acido 3-pentafluorsulfanil-5-nitro-benzoico. Se pudieron obtener 900 mg adicionales a partir de las aguas madre tras extraccion triple con cloruro de metileno, secado de las fases de cloruro de metileno
reunidas sobre sulfato de magnesio y concentracion por evaporacion del disolvente. El precipitado se empleo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da) [ppm]: 8,82 (1 H); 8,80 (1 H); 8,62 (1 H)
b) N-metoxi-N-metil-5-nitro-3-pentafluorsulfanil-benzamida
5
imagen23
Se disolvio acido 3-nitro-5-pentafluorsulfanil-benzoico (4,0 g) bajo agitacion en cloruro de tionilo (25ml), y se mantuvo 10 h a reflujo bajo exclusion de humedad. Tras reposo durante la noche a RT se elimino cloruro de tionilo excedente en vado, el residuo obtenido se disolvio en diclorometano (50 ml), y se mezclo con hidrocloruro de N,O- 10 dimetilhidroxilamina (1,25 g) y dietilisopropilamina (1,66 g) bajo agitacion. Tras 1 h de agitacion a RT se concentro la mezcla por evaporacion en vado, se disolvio el residuo en acetato de etilo y se lavo 5 veces con agua. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro por evaporacion. El producto crudo obtenido (4,2 g) se empleo directamente en la siguiente etapa. LCMS-Rt: 1,50 min [M+H]+: 337,0
c) 3-amino-N-metoxi-N-metil-5-pentafluorsulfanil-benzamida
15
Se disolvio N-metoxi-N-metil-5-nitro-3-pentafluorsulfanil-benzamida (4,2 g) en metanol (120 ml) y se anadio mquel Raney (aproximadamente 700 mg). Con balon de hidrogeno aplicado se hidrogeno sobre un agitador magnetico. Despues de 5 h se separo por filtracion y se lavo con metanol el catalizador. El filtrado se concentro por evaporacion en vado, y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto se 20 reunieron, se liberaron de acetonitrilo, se basifico con disolucion de hidrogenocarbonato sodico, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. Se obtuvieron 1,73 g del compuesto deseado.
LCMS-Rt: 1,27 min [M+H]+: 307,0
d) 3-acetilamino-N-metoxi-N-metil-5-(pentafluorsulfanil)-benzamida
25
Se disolvio 3-amino-N-metoxi-N-metil-5-pentafluorsulfanil-benzamida (1,2 g) en cloruro de metileno (15 ml), y se anadio bajo agitacion trietilamina (0,7 ml), seguida de anhfdrido de acido acetico (1,75 ml) bajo exclusion de humedad. Despues de 3 h de agitacion a RT se anadieron agua y disolucion de hidrogenocarbonato sodico saturada, se separaron las fases, y la fase de cloruro de metileno se lavo aun tres veces con agua, se seco sobre 30 sulfato de magnesio, se filtro y se concentro por evaporacion. El producto obtenido (1,3 g) se empleo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
LCMS-Rt: 1,26 min [M+H]+: 349,0
e) N-[3-acetil-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-acetamida
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5
10
15
20
25
30
35
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Se disolvio 3-acetilamino-N-metoxi-N-metil-5-(pentafluorsulfanil)-benzamida (1,2 g) en THF absoluto (30 ml) y se agito a 0°C con hexametildisilazano de litio (721 pl; densidad: 0,8 g/l; al 23% en ferc-butilmetileter) 30 min. A 0°C se anadio gota a gota bajo agitacion bromuro de metilmagnesio (2,87 ml, 3 M en dietileter). Despues de 2,5 h de agitacion a RT se anadio bromuro de metilmagnesio adicional (1 ml, 3 M en dietileter) y se agito de nuevo 2,5 h. Para la elaboracion se anadio gota a gota acido clorhndrico 1 N bajo refrigeracion de hielo, seguido de agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, y la fase acuosa acuosa se extrajo aun dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtrarion y se concentraron por evaporacion. El producto crudo (1,03 g) se reunio con un producto crudo obtenido del mismo modo (75 mg), y se purifico sobre gel de sflice con diclorometano-metanol como agente eluyente. Se obtuvieron 860 mg del compuesto deseado.
LCMS-Rt: 1,34 min [M+H]+: 304,0
f) N-[3-(2-bromo-acetil)-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-acetamida
imagen27
Se disolvio N-[3-acetil-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-acetamida (859 mg) en una mezcla de metanol (10 ml) y THF (10 ml), y se anadio bajo agitacion tribromuro de feniltrimetil-amonio (1,065 g) en porciones. Despues de 2 h de agitacion a RT se calento 3 h a 40°C. Tras el enfriamiento se anadio la mezcla de reaccion a acido sulfurico 2 N y se extrajo la fase acuosa 3 veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. El producto crudo se purifico a traves de gel de sflice con acetato de etilo/heptano como agente eluyente. Se obtuvieron 480 mg del compuesto deseado.
LCMS-Rt: 1,47 min [M+H]+: 382,0
g) 1-oxido de 3,4-dietoxi-6-metil-piridazina
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Se dispuso 1-oxido de 3-metoxi-6-metil-4-nitropiridazina (2 g) en etanol (100 ml) a RT. Despues se anadio bajo agitacion metilato sodico solido (1,4 g) en porciones. Despues de 1,5 h de agitacion a 55°C se enfrio la mezcla de reaccion a RT, se mezclo con agua, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. El producto crudo se purifico por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto puras se reunieron, se liberaron de acetonitrilo y se extrajeron tres veces con diclorometano. Las fases organicas reuindas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. Se obtuvieron 176 mg del producto deseado. La fase acuosa se liofilizo y proporciono 781 mg del producto deseado. Para la obtencion de producto adicional se reunieron y se liofilizaron las fracciones impurificadas de la cromatograffa. El residuo se purifico de nuevo por medio de HPLC preparativa, y el producto puro se aislo como se describe anteriormente. Se obtuvieron otros 130 mg de producto.
LCMS-Rt: 0,72 min [M+H]+: 199,1
h) (5,6-dietoxi-piridazin-3-il)-metanol
5
10
15
20
25
30
35
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Se dispuso 1-oxido de 3,4-dietoxi-6-metil-piridazina (1,44 g) en diclorometano (50 ml) y se mezco a RT con anlmdrido de acido trifluoracetico (2,5 ml) gota a gota. Despues de 2,5 h se llevo a sequedad, y el residuo se absorbio con etanol y disolucion de carbonato potasico saturada. Tras 4 h de agitacion a rT se llevo de nuevo a sequedad, y el residuo se mezclo con agua y diclorometano. Tras separacion de la fase organica se extrajo dos veces mas con diclorometano, las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. El residuo se purifico dos veces con diclorometano/metanol como agente eluyente sobre gel de sflice. Las fracciones que conteman producto se reunieron y se llevaron a sequedad. Se obtuvieron 716 mg del producto deseado.
LCMS-Rt: 0,57 min [M+H]+: 199,1
i) Metanosulfonato de 5,6-dietoxi-piridazin-3-ilmetilo
imagen30
Se dispuso (5,6-dietoxi-piridazin-3-il)-metanol (716 mg) en diclorometano (35 ml), y se anadio gota a gota sucesivamente bajo agitacion anlmdrido de acido metanosulfonico (1,7 g disueltos en 5 ml diclorometano) y trietilamina (0,8 ml). Despues de 2 h se mezclo con agua y disolucion de hidrogenocarbonato sodico saturada, y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. Se obtuvieron 1,1 g del compuesto deseado.
LCMS-Rt: 0,98 min [M+H]+: 277,0
j) C-(5,6-dietoxi-piridazin-3-il)-metilamina
imagen31
Se disolvio metanosulfonato de 5,6-dietoxi-piridazin-3-ilmetilo (620 mg) en metanol (10 ml), y se goteo bajo refrigeracion de hielo a una disolucion de amoniaco (16 ml; 7 N en metanol). Despues de 6 horas de agitacion y reposo durante la noche se extrajo el disolvente, y se purifico el residuo por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto se reunieron, se liberaron de acetonitrilo y se liofilizaron. Se obtuvieron 305 mg del producto deseado.
LCMS-Rt: 0,62 min [M+H]+: 198,1
k) 2,3-dietoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamina como sal de acido trifluoracetico
imagen32
Se dispuso C-(5,6-dietoxi-piridazin-3-il)-metilamina (296 mg) en una mezcla de etanol (15 ml) y agua (3 ml) bajo agitacion a RT. Despues se anadio gota a gota bromociano (0,8 ml; 5 M en acetonitrilo). Despues de 6 h de agitacion y reposo durante la noche se anadio bromociano adicional (0,8 ml). Despues de 9 h de agitacion y reposo durante la noche se extrajo el disolvente, y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto se reunieron, se liberaron de acetonitrilo y se liofilizaron. El producto aun impurificado se separo a traves de gel de sflice con diclorometano-metanol como agente eluyente para la purificacion adicional. Se obtuvieron 99 mg del compuesto deseado.
5
10
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LCMS-Rt: 0,83 min [M+H]+: 223,1
I) N-{3-[2-(2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-acetil]-5-pentametilsulfanil-fenil}-acetamida como sal de acido trifluoracetico
Se dispuso sal de acido 2,3-dietoxHmidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamin-trifluoracetico (22 mg) en DMF absoluto (2,5 ml) a RT bajo agitacion, y se mezclo con diisopropiletilamina (5 jl). Despues se anadio gota a gota N-[3-(2-bromo- acetil)-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-acetamida (25 mg), disuelta en DMF absoluto (1 ml). Despues de 4 h de agitacion y reposo durante la noche se extrajo el disolvente, y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto se reunieron, se liberaron de acetonitrilo y se liofilizaron. Se obtuvieron 24mg del compuesto deseado.
LCMS-Rt: 1,23 min [M+H]+: 524,0
Ejemplo 2
1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(7-imino-2,3-dimetoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-etanona como sal de acido trifluoracetico
imagen33
a) 1-oxido de 3,4-dimetoxi-6-metil-piridazina
imagen34
Se hizo reaccionar y se elaboro 1-oxido de 3-metoxi-6-metil-4-nitropiridazina (1 g) analogamente al ejemplo 1g). No fue necesaria una cromatograffa del producto crudo. En este caso se emplearon como disolvente metanol (30 ml) y como base metilato sodico (como disolucion al 30 % en metanol, 1,1 ml). Rendimiento: 900 mg LCMS-Rt: 0,29 min [M+H]+: 171,1
b) Metanosulfonato de (5,6-dimetoxi-piridazin-3-il)-metilo
imagen35
Se transformo 1-oxido de 3,4-dimetoxi-6-metil-piridazina (880 mg) en el compuesto del tftulo analogamente a la secuencia del ejemplo 1h-1i). Rendimiento: 690 mg.
LCMS-Rt: 0,71 min [M+H]+: 249,0
c) Sal de acido C-(5,6-dimetoxi-piridazin-3-il)-metilamin-trifluoracetico
5
10
15
20
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30
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Se disolvio metanosulfonato de (5,6-dimetoxi-piridazin-3-il)-metilo (690 mg) en cloroformo (10 ml), y se goteo a una disolucion de urotropina (390 mg en 20 ml de cloroformo) a 0 °C. Despues se retiro el bano refrigerante, se agito 1,5 h a RT, y despues 5 h a 40°C. Tras reposo durante el fin de semana se agito de nuevo 5 h a 40 °C. Despues se extrajo el disolvente, se absorbio el residuo con metanol (40 ml), se anadio acido clorlmdrico concentrado (1,2 ml), y se agito 30 min a RT. Despues se llevo a sequedad, se absorbio el residuo con agua/acetonitrilo, y se liofilizo. Se obtuvieron 1,2 g de producto crudo. Se purificaron 184 mg de los mismos por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto se reunieron, se liberaron de acetonitrilo y se liofilizaron. Se obtuvieron 40 mg del compuesto deseado.
LCMS-Rt: 0,20 min [M+H]+: 170,1
d) Sal de acido 2,3-dimetoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamin-trifluoracetico
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Se dispuso sal de acido C-(5,6-dimetoxi-piridazin-3-il)-metilamin-trifluoracetico (37 mg) en una mezcla de etanol y agua (3,75/0,75 ml) bajo agitacion a RT. Despues se anadio gota a gota cuidadosamente la disolucion de bromociano (0,1 ml; 5 M en ACN), y se agito 3 h a RT. Despues se anadio disolucion de bromociano adicional (0,1 ml) y se dejo reposar durante la noche. Tras nueva adicion de disolucion de bromociano (0,1 ml) se agito 4 h, se dejo reposar durante el fin de semana, y despues se calento 2 h a 40°C. A continuacion se extrajo el disolvente y se purifico el residuo por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto se reunieron, se liberaron de acetonitrilo y se liofilizaron. Se obtuvieron 18 mg del compuesto deseado.
LCMS-Rt: 0,64 min [M+H]+: 195,1
e) 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(7-imino-2,3-dimetoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-etanona como sal de acido trifluoracetico
Se hicieron reaccionar entre sf sal de acido 2,3-dimetoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamin-trifluoracetico (15 mg) y 2- bromo-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-etanona (20 mg; obtenida como se describe en el documento WO 2004/078721) analogamente al ejemplo 1l), se elaboro y se purifico. Se obtuvieron 27 mg del compuesto del tttulo.
LCMS-Rt: 1,28 min [M+H]+: 484,4
ejemplo 3
1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-etanona como sal de acido trifluoracetico
imagen38
Se hicieron reaccionar entre sf sal de acido 2,3-dietoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamin-trifluoracetico [ejemplo 1k), 15 mg] y 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-etanona (27 mg; obtenida como se describe en el
documento WO 2004/078721) analogamente al ejemplo 1I), se elaboro y se purifico. Se obtuvieron 27 mg del compuesto del tttulo.
LCMS-Rt: 1,38 min [M+H]+: 512,3 ejemplo 4
5 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[7-imino-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il]- etanona como sal de acido trifluoracetico
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a) 1-oxido de 3-metoxi-6-metil-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridazina
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10 Se dispuso 2,2,2-trifluoretanol (3 ml) a RT y se mezclo bajo refrigeracion de hielo con hidruro sodico (403 mg) en porciones. Despues se calento la mezcla de reaccion 2 h a 55°C, y seguidamente se anadio gota a gota disolucion de 1-oxido de 3-metoxi-6-metil-4-nitropiridazina (500 mg, en 3 ml de 2,2,2-trifluoretanol). Tras 1 h de agitacion a RT se calento 2,5 h a 55°C. Tras reposo durante la noche a RT se mezclo con agua y DCM. Tras separacion de la fase de DCM se extrajo la fase acuosa aun tres veces con DCM, y las fases de DCM reunidas se secaron sobre sulfato 15 sodico, se filtraron y se concentraron por evaporacion. Se obtuvieron 571 mg del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 0,80 min [M+H]+: 239,1
b) C-[6-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridazin-3-il]-metilamina como sal de acido trifluoracetico
imagen41
Se transformo 1-oxido de 3-metoxi-6-metil-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridazina (570 mg) en el compuesto del tftulo 20 analogamente a la secuencia del ejemplo 1h-1j). Se obtuvieron 210 mg del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 0,64 min [M+H]+: 238,1
c) 2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoretoxi)-imidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamina como hidrobromuro
5
10
15
20
25
imagen42
Se dispuso sal de acido C-[6-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridazin-3-il]-metilamin-trifluoracetico, 204 mg) en una mezcla de etanol/agua (15/3 ml). Despues se anadio gota a gota disolucion de bromociano (62 mg disueltos en etanol/Wasser 3,75/0,75 ml). Despues de 2 h de agitacion a RT se anadio gota a gota de nuevo la misma cantidad de bromociano. Tras 4 h de agitacion a RT se dejo reposar durante la noche, y despues se agito 4 h mas. A continuacion se anadio bromociano adicional (60 mg disueltos en etanol/agua 1,88/0,38 ml). Tras 3 h de agitacion a RT se dejo reposar de nuevo durante la noche, y despues se extrajo el disolvente. El residuo se purifico a traves de gel de sflice (cartucho de 25 g, gradiente de DCM/metanol). Las fracciones que conteman substancia se reunieron y se llevaron a sequedad. Ademas de 62 mg de educto se obtuvieron 20 mg del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 0,86 min [M+H]+: 263,0
d) 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[7-imino-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il]- etanona como sal de acido trifluoracetico
Se hicieron reaccionar entre sf hidrobrumuro de 2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoretoxi)-imidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamina (18 mg) y 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morpholin-4-il-fenil)-etanona (22 mg; obtenida como se describe en el documento WO 2004/078721) analogamente al ejemplo 1), se elaboro y se purifico. Se obtuvieron 31 mg del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 1,39 min [M+H]+: 552,2
Ejemplo 5
2-(2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-1-[3-metilamino-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-etanona como sal de acido trifluoracetico
imagen43
a) N-metoxi-N-metil-3-(pentafluorsulfanil)-5-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-benzamida
imagen44
Se disolvio 3-amino-N-metoxi-N-metil-5-pentafluorsulfanil-benzamida [ejemplo 1 c); 1,45 g] en cloruro de metileno (15 ml), y se anadio bajo agitacion trietilamina (0,8 ml), seguida de acido trifluoracetico (0,85 ml) bajo exclusion de humedad. Despues de 3 h de agitacion a RT y reposo durante la anoche se anadieron agua y disolucion de hidrogenocarbonato sodico saturada, se separaron las fases, y la fase de cloruro de metileno se lavo aun tres veces
5
10
15
20
25
30
35
con agua, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro por evaporacion. El producto obtenido (1,75 g) se empleo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
LCMS-Rt: 1,53 min [M+H]+: 403,0
b) N-(3-acetil-5-pentafluorsulfanil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
imagen45
Se disolvio N-metoxi-N-metil-3-(pentafluorsulfanil)-5-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-benzamida (1,65 g) en THF (25 ml). Se anadio a 0°C bajo agitacion bis(trimetilsilil)-amida de litio (0,9 ml). Despues de 30 min se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio (3,5 ml, 3 M en dietileter)g. Una vez concluida la adicion se retiro el bano de hielo y se agito 2 h a RT. A continuacion se anadieron acido ciorhudrico 1 N, agua y EE bajo agitacion. Tras separacion de la fase organica, la fase acuosa se extrajo aun dos veces con EE. Las fases de EE reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. El producto crudo es una mezcla de N-(3-acetil-5- pentafluorsulfanil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida y 1-[3-amino-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-etanona, de modo que el producto crudo (1,3 g) se absorbio en cloruro de metileno (60 ml) y se mezclo con trietilamina (155 jl). Despues se anadio bajo agitacion anhfdrido de acido trifluoracetico (160 jl). Despues de 3 h de agitacion a RT se anadieron agua y disolucion de hidrogenocarbonato sodico saturada, se separaron las fases, y se lavo la fase de DCM aun tres veces con agua. La fase de DCM se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro por evaporacion. Se obtuvieron 1,3 g del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 1,61 min [M+H]+: 358,0
c) N-[3-acetil-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida
imagen46
En una pieza insertada de microondas se disolvio N-(3-acetil-5-pentafluorsulfanil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida (0,25 g) en dimetoxietano absoluto (7,5 ml), se anadio carbonato potasico pulverizado, y se mezclo con yodometano (80 jl). A continuacion se calento en el microondas 40 min a 100°C. Despues de hacer reaccionar N-(3-acetil-5- pentafluorsulfanil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida adicional (4 x 250 mg) del modo descrito, se elaboraron conjuntamente las cinco cargas, decantandose de carbonato potasico bajo refrigeracion de hielo en acido clorhudrico 1 N. Despues de lavado multiple del residuo de carbonato potasico con dimetoxietano se extrajo la fase acuosa cinco veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que conteman producto se reunieron, se liberaron de acetonitrilo y se extrajeron cinco veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. Se obtuvieron 1,03 g del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 1,62 min [M+H]+: 372,0
d) N-[3-(2-bromo-acetil)-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen47
Se disolvio N-[3-acetil-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida (1,03 g) en una mezcla de metanol (20 ml) y THF (20 ml). Se anadio bajo agitacion tribromuro de fenil-trimetilamonio (1,05 g). Despues de 5 h a RT se dejo reposar durante la noche, despues se anadio tribromuro de fenil-trimetilamonio adicional (100 mg) y se calento 2 h a 60°C. Tras enfriamiento se anadio la mezcla de reaccion a acido sulfurico 2 N y se agito 10 min. Despues se extrajo la fase acuosa tres veces con EE. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se llevo a sequedad tras filtracion del agente desecante en vado. Se obtuvieron 1,2 g del compuesto del tftulo, que tema pureza suficiente para las siguientes reacciones.
LCMS-Rt: 1,72 min [M+H]+: 449,9
e) 2-bromo-1-[3-metilamino-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-etanona
imagen48
Se mezclo N-[3-(2-bromo-acetil)-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida (O1.075; 1,2 g) con agua (15 ml), y se anadio gota a gota acido sulfurico (15 ml) bajo agitacion y refrigeracion de hielo. Se calento a 80°C, y se agito 7 h a esta temperatura. Tras enfriamiento se anadio la mezcla de reaccion lentamente a una mezcla constituida por disolucion de hidroxido sodico 10 N y EE, y se extrajo la fase acuosa cinco veces con EE. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se llevaron a sequedad tras filtracion del agente desecante en vado. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa. Las fracciones de producto puras en cada caso se reunieron, se liberaron de acetonitrilo en vado, se neutralizaron con hidrogenocarbonato sodico, y se extrajeron tres veces con EE. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se llevaron a sequedad tras filtracion del agente desecante en vado. Se aislaron 420 mg del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 1,64 min [M+H]+: 354,0
f) 2-(2,3-dietoxi-7-imino-imidazo[1,5-b]piridazin-6-il)-1-[3-metilamino-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-etanona como sal de acido trifluoracetico
Se hicieron reaccionar sal de acido 2,3-dietoxi-imidazo[1,5-b]piridazin-7-ilamin-trifluoracetico [ejemplo 1k), 10 mg] y 2-bromo-1-[3-metilamino-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-etanona (18 mg) analogamente al ejemplo 1l), se elaboraron y se purificaron. Tras purificacion subsiguiente se cromatografio aun una vez a traves de gel de sflice tras la HPLC preparativa (cartucho de 2 g; gradiente de DCM/metanol). Tras reunion de las fracciones puras se llevo a sequedad. El residuo se absorbio con ACN/agua (+ 0,05 % TFA) y se liofilizo. Se obtuvieron 4 mg del compuesto del tftulo.
LCMS-Rt: 1,29 min [M+H]+: 491,1
Ejemplos farmacologicos
Metodo de determinacion de PAR1: inhibicion de la agregacion de trombocitos mediada por PAR1
El ensayo farmacologico de substancias se efectuo en la agregacion de trombocitos inducida por TRAP (peptido activador del receptor de trombina) en formato de 96 pocillos. A tal efecto se extrajo sangre de donantes sanos voluntarios en jeringas de 20 ml, en las que se habfan dispuesto 2 ml de disolucion de citrato sodico al 3,13 %. Tras un centrifugado de 20 minutos con 150 x g se separo el plasma rico en plaquetas (PRP) y se mezclo con 1 pl de disolucoin de PGE1 (500 pg/ml en etano) / ml PRP. Despues de 5 minutos de incubacion a temperatura ambiente se
centrifugo 15 min con 120 x g para eliminar los leucocitos. El PRP exento de leucocitos se traslado en porciones de 5 ml a tubitos de PP de 15 ml, y se centrifugo 15 minutos con 360xg para peletizar las placas. A continuacion se decanto el plasma, y el sedimento de plaquetas constituido por 5 ml de PRP en 1 ml de Tyrode (120 mM NaCl, 2,6 mM KCl, 12 mM NaHCOa, 0,39 mM NaH2PO4 x H2O, 10 mM HEPES 0,35% BSA, 5,5 mM glucosa, pH 7,4) se 5 resuspendio y se ajusto con Tyrode a un numero de plaquetas de 3x105 / microlitro (jL). Despues se mezclaron 13 ml de esta suspension celular con 866 jL de disolucion de CaCl2 10 mM y 120 jL de la misma se pipetearon por pocillo de una placa de 96 pocillos, en la que se habfan dispuesto 15 jL de la substancia a analizar. Despues de 30 minutos de incubacion a temperatura ambiente en la oscuridad se anadieron 15 jL de una disolucion de TRAP (70100 jM) como agonista, y se trazo una cinetica con un SpectraMax 340 a 650 nm durante 20 minutos a 37° C bajo 10 agitacion. Se calcularon las superficies bajo las curvas de controles negativos (Tyrode/ DMSO) y controles positivos (15 jl de agonista /DMSO), y se determino la diferencia como 100 % de valor. Las substancias a analizar se pipetearon en determinacion doble como series de dilucion, del mismo modo se determino la AUC de cada concentracion de substancia y se calculo el % de inhibicion de AUC frente al control. Por medio del % de inhibicion se calculo IC50 con ayuda de analisis de regresion no lineal segun la ecuacion de parametro 4.
15 La tabla 1 muestra los resultados
Tabla 1:
Compuesto del ejemplo
Inhibicion de la agregacion de trombocitos IC50 [micro M] Compuesto del ejemplo Inhibicion de la agregacion de trombocitos IC50 [micro M]
1
0,005 3 0,004
4
0,18

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1.- Compuesto de la formula I
    imagen1
    y/o todas las formas estereoisomeras o tautomeras del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporcion, y/o una sal del compuesto de la formula I compatible desde el punto de vista fisiologico,
    siendo Q1, Q2 y Q3 iguales o diferentes, y representando, independientemente entre s^ atomo de hidrogeno o -(C1- C6)-alquilo, pudiendo estar los atomos de hidrogeno en alquilo completa o parcialmente substituidos por fluor,
    siendo R1, R2 y R3 iguales o diferentes, y representando, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(C1- C6)-alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, -O-(Ci-C8)-alquilo, -O-(C3-C6)-cicloalquilo, -(Co-C4)-alquilen-C(O)-N(R11)-R12, -(Co- C4)-alquilen-C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquilen-C(O)-R11, -(Co-C4)-alquilen-N(R11 )-R12, -(Co-C4)-alquilen-N(R11 )-C(O)- R12, halogeno, OH, -CN, -(C1-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilo, -O-(C1-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilo u -O-(C1-C4)- alquilen-(C3-C6)-cicloalquilo,
    no estando substituidos alquilo, alquileno y cicloalquilo respectivamente, o estando substituidos una, dos o tres veces, independientemente entre sf, por -(C1-C4)-alquilo, OH o -O-(C1-C6)-alquilo, o puediendo estar los atomos de hidrogeno en alquilo, alquileno o cicloalquilo completa o parcialmente substituidos por fluor, con la condicion de que al menos un R1, R2 o r3 no sea atomo de hidrogeno,
    representando R11 y R12, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(C1-C6)-alquilo o -(C3-C6)-cicloalquilo,
    siendo R4, R5, R6, R7 y R8 iguales o diferentes y representando, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(C1-C6)-alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, OH, -CN, -O-(C1-C8)-alquilo, -O-(C3-C6)-cicloalquilo, -(Co-C4)-alquilen-(CO)- N(R21)-R22, -(Co-C4)-alquilen-C(O)-O-R21, halogeno, -SF5, -(Co-C4)-alquilen-C(O)-R21, -(Co-C4)-alquilen-N(R21)- R22, -(Co-C4)-alquilen-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilo, -(Co-C6)-alquilen-O-(C1-C6)-alquilen-O- (C1-C6)-alquilo, o -(Co-C6)-alquilen-O-(C1-C4)-alquilen-(C3-C6)-cicloalquilo,
    no estando substituidos alquilo, alquileno y cicloalquilo respectivamente, o estando substituidos una, dos o tres veces, independientemente entre sf, por -(C1-C4)-alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, OH, -O-(C1-C6)-alquilo u -O-(C3-C6)- cicloalquilo, o
    estando los atomos de hidrogeno en alquilo, alquileno o cicloalquilo completa o parcialmente substituidos por fluor, con la condicion de que al menos un R4, R5, R6, R7 o R8 no sea atomo de hidrogeno,
    representando R9 atomo de carbono o -(C1-C6)-alquilo, pudiendo estar substituidos los atomos de hidrogeno en alquilo completa o parcialmente por fluor,
    representando R21 y R22, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, -(C1-C6)-alquilo o -(C3-C6)- cicloalquilo,
    pudiendo estar substituidos los atomos de hidrogeno en alquilo o cicloalquilo completa o parcialmente por fluor, o
    representando R21 y R22 en los fragmentos "N(R21)-R22" y "N(R21)-C(O)-R22" un anillo seleccionado a partir del grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,6-dionilo, piperazin-2,6-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo y morfolinil-3-onilo, no estando substituido el anillo, o estando substituido una o dos veces, independientemente entre sf, por -(C1-C4)- alquilo, -(C3-C6)-cicloalquilo, OH, -O-(C1-C6)-alquilo u -O-(C3-C6)-cicloalquilo, pudiendo estar substituidos los atomos de hidrogeno en alquilo o cicloalquilo completa o parcialmente por fluor.
  2. 2.- Compuesto de la formula I, segun la areivindicacion 1,
    siendo Q1, Q2 y Q3 iguales, y representando respectivamente un atomo de hidrogeno,
    siendo R1, R2 y R3 iguales o diferentes y representando, independientemente entre s^ atomo de hidrogeno, -(Ci- C4)-alquilo, -O-CH2-CF3 u -O-(Ci-C6)-alquilo,
    5 con la condicion de que al menos un R1, R2 o R3 no sea atomo de hidrogeno, representando R4 y R8 respectivamente un atomo de hidrogeno, siendo R5, R6 y R7 iguales o diferentes y representando, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno, -(Ci-C6)-alquilo, -O-(Ci-C4)-alquilo, -SF5 o - N(R21)-R22,
    con la condicion de que al menos un R5, R6 o R7 no sea atomo de hidrogeno, y 10 representando R9 atomo de hidrogeno,
    representando R21 y R22, independientemente entre sf, atomo de hidrogeno o -(Ci-C4)-alquilo, o
    representando R2i y R22 en el fragmento "N(R2i )-R22" un anillo seleccionado a partir del grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidin-2,5-dionilo, piperidin-2,6-dionilo, piperazin- 2,6-dionilo, morfolin-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo y morfolinil-3-onilo.
    i5 3.- Compuesto de la formula I segun la reivindicacion i, seleccionandose el compuesto de la formula I a partir del grupo i-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(7-imino-2,3-dimetoxi-imidazo[i,5-b]piridazin-6-il)-etanona , i-(3- terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(2,3-diethoxy-7-imino-imidazo[i,5-b]piridazin-6-il)-etanona , N-{3-[2-(2,3-
    dietoxi-7-imino-imidazo[i,5-b]piridazin-6-il)-acetyl]-5-pentafluorsulfanyl-fenil}-acetamida , i-(3-terc-butil-4-metoxi-5- morfolin-4-il-fenil)-2-[7-imino-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-imidazo[i,5-b]piridazin-6-il]-etanona, 2-(2,3-dietoxi-7- 20 imino-imidazo[i,5-b]piridazin-6-il)-i-(5-metilamino-3-pentafluorsulfanyl-fenil)-etanona o 2-(2,3-dietoxi-7-imino-
    imidazo[i,5-b]piridazin-6-il)-i-[3-metilamino-5-(pentafluorsulfanil)-fenil]-etanona.
  3. 4.- Medicamento caracterizado por un contenido eficaz de al menos un compuesto de la formula I segun una o varias de las reivindicaciones i a 3 junto con una substancia soporte apropiada desde el punto de vista farmaceutico y compatible fisiologicamente, un aditivo, y/u otros productos activos y auxiliares.
    25 5.- Empleo del compuesto de la formula I segun una o varias de las reivindicaciones i a 3 para la obtencion de un
    medicamento para la profilaxis, prevencion secundaria y terapia de que van acompanadas de trombosis, embolias, hipercoagulabilidad, modificaciones fibroticas o enfermedades inflamatorias.
  4. 6. - Empleo segun la reivindicacion 5, caracterizado por que se trata del infarto de miocardio, la angina de pecho, y todas las demas formas de smdrome coronario agudo, la apoplejfa, las enfermedades vasculares perifericas, la
    30 trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar, episodios embolicos o tromboticos ocasionados por arritmias cardiales, episodios cardiovasculares, como restenosis tras revascularizacion, angioplastia e intervenciones similares, como implantes de stents y operaciones de bypass, o la reduccion del peligro de trombosis tras intervenciones quirurgicas, como en operaciones de rodilla y cadera, o intervenciones que conducen a un contacto de la sangre con superficies ajenas, como en pacientes de dialisis y pacientes con cateteres permanentes, o la 35 coagulacion intravascular diseminada, sepsis y otros episodios intravasculares, que van acompanados de una inflamacion, arteriosclerosis, diabetes y el smdrome metabolico y sus consecuencias, crecimiento de tumores y metastatizacion de tumores, enfermedades articulares inflamatorias y degenerativas, como la artritis reumatoide y la artrosis, trastornos del sistema hemostatico, como depositos de fibrina, modificaciones fibroticas de los pulmones, como la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, respiratory distress syndrome o depositos de fibrina del ojo tras 40 operaciones oculares, o inhibicion y/o tratamiento de la cicatrizacion.
  5. 7. - Procedimiento para la obtencion del compuesto de la formula I segun una o varias de las reivindicaciones i a 3, caracterizado por que
    a) se hace reaccionar un compuesto de la formula II
    imagen2
    siendo definidos R4, R5, R6, R7, R8, Q2 y Q3 como en la formula I, y representando W cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, con un compuesto de la formula III,
    imagen3
    5
    10
    15
    siendo definidos R1, R2, R3, R9 y Q1 como en la formula I, con o sin adicion de base, en un disolvente para dar un compuesto de la formula I, o
    b) se hace reaccionar un compuesto de la formula VII,
    imagen4
    siendo definidos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 y Q3 como en la formula I, con un compuesto Q1-W‘, significando W‘ cloruro, bromuro, tosilato, mesilato, metilsulfato, o un buen grupo saliente similar, con o sin adicion de base, para dar un compuesto de la formula I, o
    c) se hace reaccionar un compuesto de la formula XXIV
    imagen5
    siendo definidos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 y Q3 como en la formula I, con un compuesto Z-CN, significando Z un buen grupo saliente, como tosilato, cloruro o bromuro, con o sin adicion de base, para dar un compuesto de la formula VII, o
    d) se hace reaccionar un compuesto de la formula XXVII,
    imagen6
    siendo definidos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 y Q3 como en la formula I, con un activador de azufre para dar un compuesto de la formula I, o
    e) el compuesto de la formula I obtenido segun los procedimientos a) a d) se aisla en forma libre, o bien se libera a partir de sales incompatibles fisiologicamente, o, en el caso de presencia de grupos acidos o basicos, se transforma en sales compatibles fisiologicamente, o
    f) un compuesto de la formula I obtenido segun los procedimientos a) a d), o un precursor de la formula I apropiado, que se presenta en formas enantiomeras o diastereomeras debido a su estructura qmmica, se separa mediante formacion de sales con aciso o bases enantiomericamente puros, cromatograffa en fases estacionarias quirales, o derivatizacion por medio de compuestos quirales enantiomericamente puros, como 5 aminoacidos, separacion de los diastereomeros obtenidos de este modo, y eliminacion de los grupos
    auxiliares quirales en los enantiomeros o diastereomeros puros.
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