ES2553869T3 - Procedimiento para obtener un extracto estandarizado de quercetina y 3-O-metilquercetina a partir de flores de marcela (Achyrocline satureioides), y composiciones cosméticas y farmacéuticas que comprenden dicho extracto - Google Patents
Procedimiento para obtener un extracto estandarizado de quercetina y 3-O-metilquercetina a partir de flores de marcela (Achyrocline satureioides), y composiciones cosméticas y farmacéuticas que comprenden dicho extracto Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de extracción para obtener un extracto estandarizado de quercetina y 3-O-metilquercetina a partir de inflorescencias de marcela (Achyrocline satureioides) caracterizado por comprender las siguientes etapas: A) moler las inflorescencias de Achyrocline satureioides para obtener un material de planta molida; B) someter la planta molida a al menos cuatro fases secuenciales de extracción hidroalcohólica a una temperatura de 60ºC a 80ºC, durante 3 a 4 horas para cada fase, para obtener 4 extractos hidroalcohólicos intermedios; C) combinar los 4 extractos hidroalcohólicos intermedios; D) concentrar la mezcla de extractos hidroalcohólicos intermedios; para obtener hasta un máximo de 20% de la masa inicial de los extractos hidroalcohólicos intermedios; E) secar el material obtenido en (D).
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para obtener un extracto estandarizado de quercetina y 3-O-metilquercetina a partir de flores de marcela (Achyrocline satureioides), y composiciones cosmeticas y farmaceuticas que comprenden dicho extracto
La presente invencion se refiere a un procedimiento para obtener un extracto a partir de inflorescencias de marcela (Achyrocline satureioides). La presente descripcion tambien se refiere a composiciones cosmeticas, farmaceuticas y veterinarias que contienen el susodicho extracto.
La presente descripcion tambien se refiere al uso y al metodo de aplicacion del susodicho extracto de marcela. Descripcion del estado de la tecnica
Achyrocline satureioides, tambien conocida como marcela, es una planta de la familia Asteraceae, que se encuentra en Argentina, Uruguay, Brasil y Paraguay y se usa ampliamente en la medicina tradicional. Es una planta anual, de altura media y con inflorescencias amarillas, comunmente encontrada en Brasil, principalmente en los estados de la region del sur (Marques, 1995; Marques & Barros, 2000). Se puede propagar a partir de semillas (Ikuta, 1993; Marques, 1995; Marques & Barros, 2000) o por esquejes (Pardo, 1995). Tambien hay datos escritos sobre la produccion en invernaderos (Marques & Barros, 2001) y la evaluacion del potencial de las semillas para la explotacion en cultivo agncola (Ikuta, 1993; Marques, 1995; Marques & Barros, 2000).
La marcela es una hierba anual, monoica, ramificada que crece hasta 1,5 m de altura, cubierta de pelos blancos. Tiene hojas alternas, enteras, sesiles, lineales y lanceoladas, de hasta 12 cm de largo y 1,8 cm de ancho. Tiene un capttulo con dos tipos de flores, que se reunen en una pamcula corimbosa; flores doradas-amarillas, con uno o dos centros hermafroditas de una corola tubulosa, asf como cuatro o cinco flores marginales, las cuales son femeninas con una corola filiforme. Su fruto es aquenio, glabro y marron (Simoes et al., 1998; Medeiros et al., 2005).
Investigaciones farmacologicas de extractos y sus inflorescencias demuestran actividades sedantes, analgesicas, antiinflamatorias y antiespasmodicas (SimSes, 1988; Oliveira et al., 2001), actividad antimicrobiana frente a Staphylococcus aureus (Lemos, 2000), actividad vasorrelajante (Hnatyszyn et al., 2004), actividad antihiperglucemica (Carney et al., 2002) y actividad hepatoprotectora (Kadarian et al., 2002).
Tambien se ha informado que comunmente se usa para tratar diferentes dolores, problemas digestivos (D'Avila, 1910; Ritter et al., 2002) y, mas recientemente, para la perdida de peso (Dickel et al., 2007).
Los procedimientos extractivos para obtener el extracto de Achyrocline satureioides (marcela) y, mas espedficamente, su uso en composiciones destinadas para la prevencion y el tratamiento de reacciones inflamatorias, ya son conocidos.
En este contexto, se puede resaltar el documento de patente Brasileno PI0103468-5, el cual describe un procedimiento de extraccion de los compuestos activos de Achyrocline satureioides.
El uso del producto resultante a partir de ese procedimiento tiene el potencial para ser usado en la preparacion de medicinas para el tratamiento de molestias gastrointestinales, que surgen de la indigestion (antiespasmodico) y para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y las infecciones vmcas topicas relacionadas con los herpes.
Basicamente, el procedimiento de extraccion que es el objeto de ese documento de patente brasileno incluye las siguientes fases: preparar el material que consiste en inflorescencias secas y molidas de Achyrocline satureioides; poner este material en contacto con un macerador que contiene un disolvente organico polar tal como el alcohol C1 a C4 o mezclar con agua; separar los solidos presentes en la mezcla de extraccion de la fase lfquida; tratar la disolucion con agentes adyuvantes tales como dioxido de silicio coloidal, por ejemplo; y secar el extracto resultante.
Despues de evaluar un documento escrito por los mismos inventores (Bassani et al. 1997), y anterior a ese documento de patente, se aprendio que el procedimiento consiste en un maceracion que usa una disolucion disolvente en la proporcion de 7,5% (p/v), o mas, 7,5 g de la planta por cada 100 ml de disolucion disolvente. Ademas, para cada fase del procedimiento de extraccion, objeto de ese estado del documento de la tecnica, la mezcla puede ser, preferentemente, etanol/agua en la proporcion de etanol al 80% y agua al 20% o en concentraciones crecientes de etanol hasta etanol al 100%. En este contexto, se debena observar que el anteriormente mencionado estado del documento de la tecnica brasileno describe un procedimiento que requiere un largo tiempo, debido al uso de maceracion, cuya extraccion ocurre a una temperatura ambiente y puede llevar de 24 a 160 horas, de acuerdo con el documento. Ademas, el procedimiento es de baja eficacia para la extraccion de los compuestos de interes, principalmente, quercetina y 3-O-metilquercetina, debido a que el extracto seco contiene aquellos compuestos en concentraciones de, como mucho, 0,9391% y 0,7294%, respectivamente. Tambien se sabe que en este documento de patente de la tecnica anterior, la 3-O-metilquercetina esta dosificada concomitantemente con luteolina, dando como resultado el contenido de la 3-O-metilquercetina que es incluso menos del 0,7294%.
En relacion con el uso de los extractos de Achyrocline satureioides en productos cosmeticos y farmaceuticos se destaca, por ejemplo, el documento Japones JP10226619, el cual describe una preparacion para la piel para uso
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externo que presenta una accion antioxidante para prevenir la oxidacion de los componentes lipfdicos usando el extracto de una planta del genero Achyrocline, tal como marcela (Achyrocline satureioides). Ese documento Japones describe un procedimiento que implica las flores, los tallos, las rafces, las hojas y las semillas de las especies pertenecientes al genero Achyrocline. Sin embargo, un experto en la tecnica sabe que las sustancias de interes para los beneficios de nuestra patente, principalmente la quercetina y la 3-O-metilquercetina, estan concentradas en las inflorescencias y no se encuentran en cantidades adecuadas en los otros organos, tales como las hojas, los tallos y las rafces para la produccion de un concentrado de extracto seco en estas sustancias.
El documento JP 59044313 describe una composicion antibacteriana que es util como cosmetico eficaz en el tratamiento del acne, etc., que usa quercetina como componente activo y rutina e isoramnetina o 3-O-rutinosido como componentes esenciales y auxiliares. La actividad antibacteriana de la composicion es elevada en un pH debilmente acido de aproximadamente 5,0-5,5 y la composicion es adecuada para usarse en el tratamiento del acne frente a Propionibacterium acnes. La concentracion de la quercetina es preferentemente de 0,2 a 0,6% en peso.
El documento Norteamericano US 2004/0170581 tambien describe preparaciones cosmeticas que contienen una cantidad eficaz de al menos un ester derivado de acido cafeico. Una de las actividades atribuidas a estos esteres se basa en su potencial antiinflamatorio.
Este documento Norteamericano tambien describe las fuentes para obtener el acido cafeico anteriormente mencionado. El mecanismo antiinflamatorio de los esteres del acido cafeico descrito por este documento se basa en su accion inhibidora sobre la liberacion de los mediadores proinflamatorios, por los mastocitos, eosinofilos y basofilos.
El documento Norteamericano US 7.192.611 describe un metodo de tratamiento de la osteoartritis que comprende la administracion de una composicion basada en flavonoides con un anillo B no sustituido y, opcionalmente, un vehiculizante fisiologicamente aceptable. Las especies del genero Achyrocline estan mencionadas entre las fuentes reclamadas como opciones para la extraccion de los susodichos flavonoides.
El documento Norteamericano US 2008/0070875 describe una composicion para el tratamiento del acne que incluye un antimicrobiano/molecula de polifenol(es) antiinflamatorio(s), incluyendo quercetina y acido rosmarmico en combinacion con acido salidlico y/o sales de salicilato en un vehiculizante cosmetico. Tambien se refiere a un metodo para el tratamiento del acne mediante administracion de manera topica de una composicion en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir la rojez y los granitos asociados con el acne. Ese documento no menciona marcela como fuente de ingredientes activos a usar en el tratamiento del acne.
Por consiguiente, ese documento Norteamericano esta directamente relacionado con el potencial antiinflamatorio (inhibicion de COX-2) de los extractos derivados de las especies pertenecientes al genero Achyrocline.
El documento Norteamericano US 2004/0220119 describe un metodo del tratamiento de enfermedades mediadas por la accion de COX y LOX. Este metodo se basa en la aplicacion local de una composicion que contiene flavonoides con un anillo B no sustituido y, al menos, un flavano. Una de las opciones reivindicadas como fuente para obtener los flavonoides con un anillo B no sustituido son las especies vegetales pertenecientes al genero Achyrocline.
Tal como un experto en la tecnica sabe, las cadenas enzimaticas COX y LOX estan directamente relacionadas con los mecanismos de inflamacion. Por lo tanto, este documento hace referencia al potencial antiinflamatorio de los extractos de las especies pertenecientes al genero Achyrocline.
Ademas, esos documentos Norteamericanos no estan directamente relacionados con el ambito cosmetico y, por lo tanto, las bases de las composiciones de aplicacion topica capaces de estabilizar los flavonoides con un anillo B no sustituido no estan descritos en detalle.
A partir de la siguiente descripcion de la presente invencion, se puede concluir que ninguno documento del estado de la tecnica presenta, como objetivo, un procedimiento de extracciones alcoholicas y/o hidroalcoholicas multiples de las inflorescencias de Achyrocline satureioides (marcela), dando como resultado un extracto que contiene, al mismo tiempo, quercetina y 3-O-metilquercetina en una concentracion elevada. Ademas, el extracto de marcela resultante a partir del procedimiento de la presente invencion presenta actividades antiinflamatorias, antioxidantes y antimicrobianas.
Tambien, se describiran composiciones cosmeticas, farmaceuticas y veterinarias que contienen el susodicho extracto de marcela, usado para la prevencion cosmetica y farmaceutica y el tratamiento de las patologfas que surgen de los procedimientos inflamatorios, infecciones microbianas y lesiones celulares mediante procedimientos oxidativos.
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Objetivos de la invencion
La presente invencion tiene como objetivo proporcionar un procedimiento de extraccion de inflorescencias de Achyrocline satureioides (marcela) que de como resultado un extracto que contenga concentraciones elevadas de quercetina y 3-O-metilquercetina presentando un alto rendimiento y un bajo uso de etanol.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para obtener un extracto estandarizado de quercetina y 3-O- metilquercetina a partir de inflorescencias de Achyrocline que comprende las siguientes etapas:
A) moler las inflorescencias de Achyrocline satureioides para obtener un material de planta molida;
B) someter la planta molida a al menos cuatro fases secuenciales de extraccion hidroalcoholica a una
temperatura de 60°C a 80°C, durante 3 a 4 horas para cada fase, para obtener 4 extractos hidroalcoholicos intermedios;
C) combinar los 4 extractos hidroalcoholicos intermedios;
D) concentrar la mezcla de los extractos hidroalcoholicos intermedios; para obtener hasta un maximo del 20%
de la masa inicial de los extractos hidroalcoholicos intermedios;
E) secar el material obtenido en (D).
Tambien se ha descrito en la presente memoria una composicion cosmetica y una composicion farmaceutica que comprenden, en un vehiculizante fisiologicamente aceptable, un extracto de inflorescencia de marcela obtenido a partir del procedimiento de extraccion de inflorescencias de Achyrocline satureioides anteriormente descrito.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 ilustra un esquema de una realizacion preferida del procedimiento de extraccion, objeto de la presente invencion;
la Figura 2 ilustra el resultado de la prueba del perfil fitoqmmico de los extractos obtenidos a partir del procedimiento, objeto de la presente invencion;
la Figura 3 ilustra el resultado de la prueba de la Cromatograffa en Capa Fina de Alta Resolucion realizada con tres ejemplos de extractos obtenidos mediante el procedimiento, objeto de la presente invencion;
la Figura 4 ilustra el resultado del ensayo de fototoxicidad, refiriendose al extracto de marcela obtenido mediante el procedimiento, objeto de la presente invencion;
la Figura 5 ilustra el resultado del ensayo de citotoxicidad, refiriendose al extracto de marcela obtenido mediante el procedimiento, objeto de la presente invencion;
la Figura 6 ilustra, a la izquierda, la separacion de los compuestos del extracto de inflorescencia de marcela con un sistema disolvente de cloroformo/acetato de etilo/metanol/agua (60:32:12:8) y revelado con NP/PEG. A la derecha se muestran los halos de inhibicion formados despues de la incubacion durante 72 horas con P. acnes ATCC 6538 y revelado con cloruro de tetrazolio (TTC, del Ingles “Tetrazolium Chloride”);
la Figura 7 ilustra el resultado del ensayo de la actividad del extracto de inflorescencia de marcela en un modelo de fibroblasto con induccion por LPS;
la Figura 8 ilustra el resultado del ensayo de la actividad del extracto de inflorescencia de marcela en un modelo de fibroblasto con induccion por UVB;
la Figura 9 ilustra el resultado de la prueba de la actividad antiinflamatoria del extracto de inflorescencia de marcela en un modelo de cepa de queratinocitos humanos (HaCaT) mediante la induccion de la produccion de citoquina por Propionibacterium acnes inactivada por temperatura (80°C, 30 min);
la Figura 10 ilustra el resultado del ensayo de la actividad antioxidante del extracto de marcela obtenido a partir del procedimiento, objeto de la presente invencion.
la Figura 11 ilustra el resultado del ensayo de la Concentracion Inhibidora Minima (MIC, del Ingles “Minimum Inhibitory Concentration”) para dos lotes y el portador.
la Figura 12 ilustra el resultado del ensayo de la Concentracion Inhibidora Minima (MIC) para un tercer lote, quercetina y el portador.
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Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para obtener un extracto estandarizado de quercetina y 3-O- metilquercetina a partir de inflorescencias de Achyrocline satureioides que comprende las siguientes etapas:
- moler las inflorescencias de Achyrocline satureioides para obtener un material de planta molida;
- someter la planta molida a al menos cuatro fases secuenciales de extraccion con etanol o hidroalcoholica (siendo al menos el 50% del disolvente alcohol) bajo calentamiento de 60°C a 80°C, durante 3 a 4 horas para cada fase, para obtener 4 extractos hidroalcoholicos intermedios;
- combinar los 4 extractos hidroalcoholicos intermedios;
- concentrar la mezcla de los extractos hidroalcoholicos intermedios hasta un maximo del 20% de la masa inicial de los extractos hidroalcoholicos intermedios;
- secar el material resultante.
Preferiblemente las etapas secuenciales de las extracciones hidroalcoholicas se llevan a cabo bajo reflujo, durante 12 horas y comprenden las siguientes fases:
i) someter a extraccion un extracto intermedio con una disolucion hidroalcoholica 1:30 (m/m de material de planta molida/disolucion de extraccion) durante un periodo de 3 a 4 horas, preferiblemente durante al menos 3 horas, a una temperatura en el intervalo de 60 a 80°C, preferiblemente a 80°C, para obtener una primera disolucion extrafda;
ii) volver a someter a extraccion el extracto hidroalcoholico de (i) con una disolucion hidroalcoholica en la proporcion de 1:20 (m/m de farmaco de planta/disolucion de extraccion) durante un periodo de 3 horas a una temperatura de 80°C obteniendo asf una segunda disolucion extrafda;
iii) combinar la primera y la segunda disolucion extrafda para obtener una tercera disolucion extrafda;
iv) someter a extraccion un lote fresco de planta molida con dicha tercera disolucion extrafda en la proporcion de 1:30 (m/m de ingrediente de planta molida/disolucion extrafda de las fases 1 y 2) durante un periodo de 3 horas a una temperatura de 80°C;
v) volver a someter a extraccion el extracto hidroalcoholico de la fase (iv) con una disolucion hidroalcoholica en la proporcion de 1:16 (m/m de extracto hidroalcoholico/disolucion de extraccion) durante 3 horas a 80°C para obtener una disolucion extrafda final.
El procedimiento de extraccion, objeto de la presente invencion, es altamente eficaz (hasta 64,62% de rendimiento en relacion con la quercetina de acuerdo con la realizacion preferente) con un reducido consumo de disolvente. Por ejemplo, se usaron 546,875 litros de etanol para 28,13 kg de inflorescencias de marcela, es decir, 19,44 litros de etanol por cada kg de inflorescencia de marcela.
Es un procedimiento limpio (sin subproductos indeseables o el uso de disolventes daninos al medio ambiente), presentando un resultado optimizado en relacion con las ensenanzas de la tecnica anterior. Se proporciona un extracto con 3 veces mas de quercetina que el descrito en el documento PI0103468-5, usando menos etanol y comprendiendo tambien 3-O-metilquercetina.
Presenta una constitucion ideal para usarse como antiinflamatorio, antioxidante y antimicrobiano, tal como se describira mas adelante.
Las proporciones preferibles de etanol y agua usadas en las fases de extraccion son 1:1 m/m etanol:agua o 1,25:1 v/v etanol:agua, y la cantidad de agua se puede reducir hasta que unicamente se usa etanol.
De acuerdo con el procedimiento de la presente invencion, los compuestos qmmicos quercetina (CAS 117-39-5) y 3- O-metilquercetina (CAS 1486-70-0) se mantienen y estan concentrados en el extracto resultante final.
En la bibliograffa tecnica no se encuentran datos que describan la presencia de estos dos componentes, concomitantemente, y en similares proporciones a las descritas por este procedimiento, derivados de las inflorescencias de marcela. Sobre la evaluacion del procedimiento objeto de la presente invencion, se puede percibir que una de las ventajas del susodicho procedimiento es su bajo coste debido a que los disolventes estan facilmente disponibles y se conocen bien. El equipo es convencional y tiene un impacto medioambiental reducido debido a la menor cantidad de residuos organicos eliminados despues del procedimiento. Esto es porque el alcohol evaporado se puede volver a usar para una nueva extraccion de inflorescencias de marcela.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el procedimiento para obtener el extracto de marcela comprende las siguientes etapas:
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i) moler las inflorescencias de marcela, para obtener el farmaco de planta molida en un molinillo de cuchillas (“knife grinder”);
ii) mezclar el farmaco de planta molida con una disolucion hidroalcoholica de extraccion en la proporcion de 1:1 (m/m), usando etanol 96°GL como alcohol, en la proporcion inicial de 1 parte de ingrediente vegetal por 30 partes de disolucion hidroalcoholica, en base a la masa de los materiales. Realizar la extraccion de los compuestos durante un periodo de al menos 3 horas a una temperatura de 80°C en un reactor cerrado;
iii) filtrar la mezcla obtenida en ii) para obtener un primer extracto hidroalcoholico intermedio y un primer residuo que consiste en los componentes del farmaco de la planta no extrafdo;
iv) mezclar el primer residuo que consiste en los componentes del farmaco de planta no extrafdo con una disolucion hidroalcoholica de extraccion fresca, constituida por una mezcla de etanol 96°GL y agua en la proporcion 1:1 (m/m). La masa de la disolucion hidroalcoholica de extraccion a anadir es 2/3 de la masa de la primera disolucion hidroalcoholica de extraccion durante un periodo de 3 horas a una temperatura de 80°C en un reactor cerrado;
v) filtrar la mezcla obtenida en iv) para obtener un segundo extracto hidroalcoholico intermedio y un segundo residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo;
vi) moler una segunda cantidad del farmaco de planta, obteniendo una segunda cantidad de farmaco de planta molida:
vii) mezclar el primero y el segundo extracto hidroalcoholico intermedio con la segunda cantidad de farmaco de planta molida obtenido en vi) en la proporcion de 1:30 (m/m de farmaco de planta/disolucion hidroalcoholica de extraccion) durante un periodo de 3 horas a una temperatura de 80°C (intervalo: 60°C a 80°C) en un reactor cerrado;
viii) filtrar la mezcla obtenida en vii) para obtener un tercer extracto hidroalcoholico intermedio y un tercer residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo;
ix) mezclar el tercer residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo con una nueva disolucion hidroalcoholica, constituida por una mezcla de etanol 96°GL y agua en la proporcion 1:1 (m/m). La masa de la nueva disolucion hidroalcoholica de extraccion a anadir es 11/20 de la masa del tercer extracto hidroalcoholico intermedio durante un periodo de 3 horas a una temperatura de 80°C en un reactor cerrado.
x) filtrar la mezcla obtenida en ix) para obtener un cuarto extracto hidroalcoholico intermedio y un cuarto residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo;
xi) evaporar el etanol de la mezcla obtenida en x) mediante evaporacion asistida por vacio (temperatura de 60°C, vacio de 93,32 kPa (700 mmHg)) hasta que la masa corresponda a aproximadamente 25% de la masa de la mezcla obtenida en x);
xii) mezclar el concentrado de xi) con un vehiculizante apropiado para llevar a cabo el secado mediante secador por pulverizacion, preferiblemente maltodextrina en la proporcion maxima en masa de 50% de los solidos esperados en el producto cuando se seca.
xiii) rociar la suspension obtenida en xii) en un secador por pulverizacion con una temperatura de entrada de 185°C y una temperatura de salida de 85°C.
En una de las realizaciones preferentes de la presente invencion, la fase final de la concentracion se realiza en un concentrador al vacio a una temperatura de 60°C y un vacio de 79,99 kPa (600 mmHg), en donde el susodicho extracto hidroalcoholico final esta concentrado aproximadamente 4 veces. Despues de la etapa de concentracion, se anade un polisacarido a la disolucion respetando una proporcion de 50% en masa con respecto al estimado de masa seca presente en la disolucion, siendo este preferentemente maltodextrina no geneticamente modificada. Otros materiales que tambien se pueden anadir a esta fase son dioxido de silicio, amida y ciclodextrina. Esta mezcla se somete a secado mediante secador por pulverizacion (temperatura de entrada de 180/185°C y temperatura de salida de 80/85°C bajo agitacion) para obtener un extracto seco.
Como ejemplo, el equipo que se puede usar en el procedimiento, objeto de la presente invencion, es:
- Molinillo: molino de martillos (“hammer mil”) con tamices abiertos de 5 y 10 mm;
- Reactor: capacidad de 750 litros;
- Concentrador: concentrador mediante evaporacion convencional, capacidad productiva de 50 a 200 kg/h, potencial instalado de 7,5 kW;
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- Secador por pulverizacion: secador atomizador, flujo concurrente con un disco rotativo, capacidad de evaporacion de agua de 15 a 25 l/hora.
El contenido de etanol evaporado en la fase de concentracion final se determinara mediante alcometros y se volvera a usar en un nuevo procedimiento extractivo de marcela.
Es necesario funcionar con al menos 4 fases de extracciones distintas y secuenciales para obtener un extracto de marcela con los compuestos concentrados de interes. Si se empleara una fase simple de extraccion, no se alcanzana la concentracion requerida. Ademas, proporcionalmente, el volumen del disolvente usado puede ser mucho menor que el usado en una unica fase debido a que el disolvente se puede volver a usar en fases sucesivas.
El uso de otros disolventes o la realizacion de otros procedimientos para obtener el extracto de marcela puede dar como resultado la perdida de al menos uno de los componentes qmmicos de interes: quercetina y/o 3-O- metilquercetina.
Durante el procedimiento de la presente invencion, los disolventes usados para la extraccion son basicamente etanol y agua, en la proporcion de 15,55 kg de agua y 15,55 kg de etanol por cada 1 kg de farmaco de planta a someter al procedimiento de extraccion. Para cada fase de extraccion del procedimiento de acuerdo con la presente invencion, la mezcla puede ser, preferentemente, etanol/agua (1:1 m/m) hasta completamente etanol.
Con la realizacion de todas las fases anteriormente mencionadas, se obtiene un extracto de marcela que esta estandarizado en quercetina y 3-O-metilquercetina, obtenido mediante un procedimiento extractivo con un rendimiento de hasta el 67,4% en relacion con la masa de quercetina. Las concentraciones de quercetina y 3-O- metilquercetina son hasta 301% y 262%, respectivamente, en relacion con la masa de quercetina (CAS 117-39-5) y 3-O-metilquercetina (CAS 1486-70-0) presente en las inflorescencias. El contenido actual obtenido mediante el procedimiento era de hasta el 3,01% para la quercetina y hasta el 2,62% para la 3-O-metilquercetina. El extracto seco se obtuvo a partir de un farmaco de planta con un contenido del 1,00% de quercetina en una base seca.
La Figura 1 ilustra un esquema de un ejemplo de una realizacion preferente del procedimiento de extraccion, objeto de la presente invencion.
El extracto seco de inflorescencias de Achyrocline satureioides (marcela) resultante a partir del procedimiento de acuerdo con la presente invencion, esta constituido, basicamente, por altas concentraciones de los flavonoides: quercetina y 3-O-metilquercetina. Este extracto seco estandarizado presenta actividades antiinflamatorias, antioxidantes y antimicrobianas.
Los factores que se debenan controlar en este procedimiento, en particular, son:
- la proporcion de la composicion de la mezcla hidroalcoholica extractiva debena ser una parte de etanol por una parte de agua, expresadas en masa;
- la temperatura usada en las etapas de extraccion debenan estar entre 60°C y 80°C;
- el tiempo de la extraccion debena estar entre 3 horas y 4 horas;
- la temperatura de secado cuando se realiza en un secador por pulverizacion debena estar entre 180°C y 185°C para la entrada del material y entre 80°C y 85°C para la temperatura de salida del material;
- se debena respetar la secuencia de las fases de extraccion y la cantidad suministrada al equipo en estas fases.
Las ventajas percibidas de emplear el procedimiento de acuerdo con la presente invencion, se resaltan como sigue:
- el procedimiento para obtener un extracto de marcela es altamente eficiente: 60% de eficiencia de rendimiento en relacion con la masa de quercetina (CAS 117-39-5);
- los disolventes usados en las etapas de extraccion son de bajo coste y reutilizables. Ademas, el etanol es una fuente naturalmente renovable. Es un procedimiento limpio con un resultado optimizado;
- el extracto contiene quercetina (CAS 117-39-5) y 3-O-metilquercetina (CAS 1486-70-0) en altas concentraciones. Estos dos compuestos qmmicos se encuentran en estas concentraciones en extractos obtenidos mediante solamente una extraccion de una fase. Tambien, el procedimiento de una fase tiene una concentracion de quercetina 3 veces menor que la obtenida en el procedimiento de la presente invencion;
- el extracto obtenido tiene diversas actividades y, por lo tanto, se puede usar para productos antiinflamatorios, antiacne, antimicrobianos y antioxidantes, para el tratamiento de la disfuncion erectil y para el tratamiento farmacologico de asma bronquial;
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- el extracto puede sustituir parcial o totalmente un complejo antioxidante porque funciona como antioxidante en la formula;
- el uso del extracto incrementa el mdice de contenido vegetal de formulas cosmeticas;
- el extracto obtenido se considera que es un producto de origen vegetal y natural;
- la obtencion del susodicho extracto tiene una buena relacion coste beneficio para las clases de productos farmaceuticos, cosmeticos y veterinarios para los que se destinan;
- el extracto no afecta al color, olor y aspecto del producto.
Ejemplo del procedimiento de preparacion del extracto de marcela
El siguiente ejemplo es una realizacion preferente del procedimiento de preparacion del extracto de marcela de la presente invencion y no se debena interpretar como una limitacion a la susodicha invencion. En este contexto, se debena entender que el alcance de la presente invencion tiene otras realizaciones posibles y esta limitado solamente por el contenido de las reivindicaciones adjuntas, incluyendo todos los posibles equivalentes en las mismas.
i) moler las inflorescencias de marcela, para obtener el farmaco de planta molida en un molinillo de cuchillas;
ii) mezclar el ingrediente de planta molida con una disolucion hidroalcoholica de extraccion en la proporcion de 1:1 (m/m), usando etanol 96°GL como alcohol, en la proporcion inicial de 1 parte de farmaco de planta por 30 partes de disolucion hidroalcoholica, en masa de los materiales. Realizar la extraccion de los compuestos durante un periodo de 4 horas a una temperatura de 80°C en un reactor cerrado;
iii) filtrar la mezcla obtenida en ii) en un filtro con una especificacion de porosidad de 60 mesh, para obtener un primer extracto hidroalcoholico intermedio y un primer residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo;
iv) mezclar el primer residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo con una disolucion hidroalcoholica de extraccion fresca, constituida por una mezcla de etanol 96°GL y agua en la proporcion 1:1 (m/m). La masa de disolucion hidroalcoholica de extraccion a anadir debena ser un maximo de 2/3 de la masa de la primera disolucion hidroalcoholica de extraccion durante un periodo de 4 horas a una temperatura de 80°C en un reactor cerrado;
v) filtrar la mezcla obtenida en iv) en un filtro con una especificacion de porosidad de 60 mesh, para obtener un segundo extracto hidroalcoholico intermedio y un segundo residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo;
vi) moler una segunda cantidad de farmaco de planta en un molinillo de cuchillas, obteniendo una segunda cantidad de farmaco de planta molida;
vii) mezclar el primero y el segundo extracto hidroalcoholico intermedio con la segunda cantidad de farmaco de planta molida obtenida en vi) en la proporcion de 1:30 (m/m de farmaco de planta/disolucion hidroalcoholica de extraccion) durante un periodo de 4 horas a una temperatura de 80°C en un reactor cerrado;
viii) filtrar la mezcla obtenida en vii) en un filtro con una especificacion de porosidad de 60 mesh, para obtener un tercer extracto hidroalcoholico intermedio y un tercer residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo;
ix) mezclar el tercer residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo con una disolucion hidroalcoholica fresca, constituida por una mezcla de etanol 96°GL y agua en la proporcion 1:1 (m/m). La masa a anadir de la disolucion hidroalcoholica de extraccion fresca es 11/20 de la masa del tercer extracto hidroalcoholico intermedio durante un periodo de 4 horas a una temperatura de 80°C en un reactor cerrado;
x) filtrar la mezcla obtenida en ix) en un filtro con una especificacion de porosidad de 60 mesh, para obtener un cuarto extracto hidroalcoholico intermedio y un cuarto residuo constituido por los componentes del farmaco de planta no extrafdo;
xi) evaporar el etanol de la mezcla obtenida en xi) mediante evaporacion asistida por vacio (temperatura desde 40°C a 60°C, vacio de 79,99 a 93,32 kPa (600 a 700 mmHg)) hasta que la masa corresponda a aproximadamente 25% de la masa de la mezcla obtenida en x);
xii) mezclar el concentrado obtenido en xi) con un vehiculizante (portador) apropiado para llevar a cabo el secado mediante secador por pulverizacion, siendo este maltodextrina (u opcionalmente dioxido de silicio,
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amida o ciclodextrina) en la proporcion maxima en masa de 50% de los solidos esperados en el producto cuando se seca.
xiii) atomizar la suspension obtenida en xii) en un secador por pulverizacion con una temperatura de entrada de 180 a 185°C y una temperatura de salida de 80 a 85°C.
Pruebas y ensayos
I. Prueba mediante Cromatograffa Lfquida de Alta Resolucion (HPLC)
El resultado de la prueba del perfil fitoqmmico comparativo mediante HPLC entre los tres lotes obtenidos a partir del procedimiento de extraccion descrito en el anterior ejemplo esta ilustrado en la Figura 2.
La Tabla 1 muestra a continuacion el contenido de quercetina y 3-O-metilquercetina presente en los susodichos lotes de extracto de inflorescencias de marcela.
Tabla 1
- Muestra
- Compuesto Contenido Promedio Desviacion Estandar Coeficiente de Variacion
- Lote 1
- quercetina 2,95% 0,01% 0,21%
- 3-O-metilquercetina
- 2,62% 0,01% 0,47%
- Lote 2
- quercetina 2,60% 0,01% 0,21%
- 3-O-metilquercetina
- 2,30% 0,01% 0,42%
- Lote 3
- quercetina 3,01% 0,02% 0,72%
- 3-O-metilquercetina
- 2,60% 0,01% 0,44%
Se determino el contenido promedio mediante el metodo anafftico cuantitativo en Cromatograffa Lfquida de Alta Resolucion (HPLC, del Ingles “High Performance Liquid Chromatography”) para muestras en triplicado mediante dos inyecciones consecutivas de cada alfcuota. El analisis del contenido de quercetina (CAS 117-39-5) y 3-O- metilquercetina (CAS 1486-70-0) se uso para verificar la reproducibilidad del procedimiento de produccion de los tres lotes. En resumen, se tomaron alfcuotas de los 3 lotes que alcanzaban un promedio entre 2,6% y 3,0% de quercetina y 2,3% y 2,6% de 3-O-metilquercetina. Las muestras se diluyeron en metanol y se sometieron a analisis mediante HPLC. Las condiciones del sistema cromatografico:
Columna: Merck Lichrospher 100RP18e (4,6x250 mm, 5 pm)
Sistema: Isocratico
Fase movil: acido fosforico al 0,5%:metanol (1:1/ v:v)
Temperatura: 25°C
Flujo: 0,6 ml/min
Longitud de onda: 370 nm
Volumen de inyeccion: 20 pl
Tiempo de ejecucion: 55 minutos
Patron: quercetina dihidratada (CAS 117-39-5)
Nota: la concentracion de 3-O-metilquercetina (CAS 1486-70-0) se dosifico como la quercetina (CAS 117-39-5) porque tiene el mismo grupo cromatografico.
II. Prueba mediante Cromatograffa en Capa Fina de Alta Resolucion (HPTLC)
La Figura 3 ilustra la evaluacion fitoqmmica mediante HPTLC (siglas del Ingles, “High Performance Thin Layer Chromatography”) que se realizo para identificar los otros compuestos que no se observaron en la HPLC. La prueba demostro que la extraccion de otros compuestos tambien era reproducible en los tres lotes. Se identificaron otros compuestos qmmicos, principalmente, apigenina y acido clorogenico. La investigacion usando tecnicas de
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cromatograffa en capa fina permitio la comparacion de los tiempos de retencion de los patrones de referencia y la coloracion obtenida despues de la derivatizacion con reactivos espedficos. Para la evaluacion de las sustancias identificadas, las placas cromatograficas se sometieron a derivatizacion con el reactivo NP/PEG y se evaluaron bajo luz UV a 365 nm. El reactivo de NP/PEG consiste en una mezcla 1:1 de una disolucion de polietilenglicol 4.000 al 5% en etanol y una disolucion de difenil borato de aminoetanol al 1% en metanol.
III. Ensayos de citotoxicidad y fototoxicidad
Se evaluaron la fototoxicidad y la citotoxicidad para uno de los lotes del extracto de marcela producido de acuerdo con el procedimiento del anterior ejemplo.
El estudio de la fototoxicidad se condujo con el objetivo de evaluar el potencial fototoxico en fibroblastos de cepa permanente 3T3 en presencia y ausencia de luz UVA.
El estudio de la citotoxicidad se condujo con el objetivo de evaluar el potencial citotoxico de una sustancia por medio de metodologfa in vitro, la cual evalua el potencial de citotoxicidad de la sustancia de ensayo en fibroblastos de la cepa permanente 3T3 en concentraciones diferentes.
La Figura 4 ilustra el resultado del ensayo de fototoxicidad relacionado con el extracto de marcela.
La Figura 5 ilustra el resultado del ensayo de citotoxicidad relacionado con el extracto de marcela.
Como resultado, se concluyo que el extracto de marcela obtenido mediante el procedimiento de acuerdo con la presente invencion no presento potencial fototoxico en ninguno de sus concentraciones ensayadas y que el potencial citotoxico es bajo, presentando IC50=0.5 mg/ml. Por consiguiente, el susodicho extracto seco de marcela puede ser indicado para el uso topico para seres humanos.
IV. Halo de inhibicion en un cultivo de Propionibacterium acnes
Esta prueba se realizo para determinar el potencial bacteriostatico del extracto de inflorescencias de marcela resultante a partir del procedimiento de acuerdo con la presente invencion, es decir, la capacidad que el extracto tiene de inhibir el desarrollo de la colonia de Propionibacterium acnes.
Para estos ensayos, se aplicaron 0,5% del extracto seco de inflorescencias de marcela en una formulacion cosmetica basica (base A).
Las mediciones del halo de inhibicion del extracto seco de marcela aplicado a una formulacion cosmetica basica se compararon con el producto farmaceutico disponible en el mercado, BENZAC AC® producido por Galderma, el cual tiene peroxido de benzoilo al 5,0% como ingrediente activo.
La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos en el ensayo:
- Formulaciones ensayadas
- Halo medido
- Base A - no extracto
- Ausente
- Base A - 0,10% de extracto
- Ausente
- Base A - 0,25% de extracto
- Ausente
- Base A - 0,50% de extracto
- 10,0 mm
- Base A - 1,50% de extracto
- 15,0 mm
- BENZAC AC® al 5,0%
- 10,0 mm
En base a los resultados anteriormente enumerados se puede observar que la composicion cosmetica basica con 0,5% de extracto de marcela demostraba los mismos resultados que el producto citado BENZAC AC®, a pesar de que presenta un ingrediente antimicrobiano activo en una concentracion 10 veces menor en la formula. Tambien se demostro que la base cosmetica para la aplicacion del extracto no presenta ninguna capacidad de inhibicion de Propionibacterium acnes.
V. Concentracion inhibidora Minima (MIC)
Los ensayos se llevaron a cabo para evaluar las concentraciones inhibidoras mmimas de 3 lotes del extracto seco de inflorescencias de marcela producido de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion frente a Propionibacterium acnes.
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El procedimiento usado para este ensayo es el siguiente:
Preparacion del inoculo: el microorganismo a usar en el ensayo se replico a un matraz de cristal que contema 10 ml
caldo de medio de cultivo esterilizado (TSB);
- se incubaron los matraces a 35°C +/- 2°C durante 24 horas;
- se repitio el anterior procedimiento durante 2 dfas consecutivos;
- se distribuyeron 100 microlitros de caldo TSB en una microplaca con la excepcion de la columna 1;
- la columna 1 se inoculo con 200 microlitros de la muestra a ensayar previamente preparada y solubilizada;
- se llevaron a cabo las diluciones al transferir 100 microlitros de la columna 1 a la columna 2 y 100 microlitros de la columna 2 a la columna 3 y asf sucesivamente hasta la columna 10. Las columnas 11 y 12 se reservaron para los controles de inoculo y medio TSB respectivamente;
- despues de que se llevaron a cabo las diluciones, se inocularon 20 microlitros de cada microorganismo a ensayar en todos los pocillos de la microplaca con la excepcion de la columna 12 (control del medio de cultivo);
- se incubaron las microplacas inoculadas con bacterias a 35°C +/- 2°C durante 48 horas y las microplacas inoculadas con levaduras y mohos a 25°C +/- 2°C durante 72 horas. La placa en la que se inoculo Propionibacterium acnes fue incubada bajo anaerobiosis a 35°C +/- 2°C durante 96 horas;
- despues del periodo de incubacion se llevo a cabo la lectura, observando asf la turbidez de los pocillos:
- se pesaron las muestras y se diluyeron en el vehiculizante etanol 96°GL/agua destilada (1:1) de acuerdo con los pesos y volumenes de a continuacion:
- Muestra
- quercetina BDP 009960 BDP 009960 BDP 009960
- Lote
- MM2-7016 PI001 PI002 PI003
- Contenido de quercetina
- 100,0 2,95 2,60 3,01
- Masa de la muestra (mg)
- 29,1 1.005,9 1.122,2 990,9
- Dilucion inicial (ml)
- 100,0 100,0 100,0 100,0
La dilucion fue ayudada por microondas durante 30 minutos. Despues de la dilucion se filtraron las muestras por gravedad sobre papel de filtro de calidad. Se calcularon las diluciones para que los lotes de la muestra BDP 09960 contuvieran la misma concentracion de quercetina entre ellos y en relacion con la concentracion de quercetina pura diluida.
Las concentraciones preparadas fallaron para determinar la MIC, pero los resultados mostraron que para cada lote, denominados como PI001, PI002, PI003 MlCs caen por debajo de 0,020, 0,022 y 0,019 mg/ml, respectivamente, tal como se ilustra en las Figuras 11 y 12 y se muestra en las tablas de a continuacion:
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- A
- 10,059/ 0,2967* 5,030/ 0,1484* 2,515/ 0,0742* 1,257/ 0,0371* 0,629/ 0,0185* 0,314/ 0,0093* 0,157/ 0,0046* 0,079/ 0,0023* 0,039/ 0,0012* 0,020/ 0,0006* Inoculo TSB
- B
- 10,059/ 0,2967* 5,030/ 0,1484* 2,515/ 0,0742* 1,257/ 0,0371* 0,629/ 0,0185* 0,314/ 0,0093* 0,157/ 0,0046* 0,079/ 0,0023* 0,039/ 0,0012* 0,020/ 0,0006* Inoculo TSB
- C
- 10,059/ 0,2967* 5,030/ 0,1484* 2,515/ 0,0742* 1,257/ 0,0371* 0,629/ 0,0185* 0,314/ 0,0093* 0,157/ 0,0046* 0,079/ 0,0023* 0,039/ 0,0012* 0,020/ 0,0006* Inoculo TSB
- D
- 11,222/ 0,2918* 5,611/ 0,1459* 2,806/ 0,0729* 1,403/ 0,0365* 0,701/ 0,0182* 0,351/ 0,0091* 0,175/ 0,0046* 0,088/ 0,0023* 0,044/ 0,0011* 0,022/ 0,0006 Inoculo TSB
- E
- 11,222/ 0,2918* 5,611/ 0,1459* 2,806/ 0,0729* 1,403/ 0,0365* 0,701/ 0,0182* 0,351/ 0,0091* 0,175/ 0,0046* 0,088/ 0,0023* 0,044/ 0,0011* 0,022/ 0,0006 Inoculo TSB
- F
- 11,222/ 0,2918* 5,611/ 0,1459* 2,806/ 0,0729* 1,403/ 0,0365* 0,701/ 0,0182* 0,351/ 0,0091* 0,175/ 0,0046* 0,088/ 0,0023* 0,044/ 0,0011* 0,022/ 0,0006 Inoculo TSB
- G
- veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo Inoculo TSB
- H
- veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo Inoculo TSB
Notas:
Las concentraciones se muestran en mg/ml de muestra;
(*)= concentracion calculada como el contenido de quercetina presente en la muestra TSB= medio de cultivo “Veiculo”= “vehiculizante”
Inoculo’- “inoculo’
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- A
- 9,909 0,2983* 4,955 0,1491* 2,477 0,0746* 1,239 0,0373* 0,619 0,0186* 0,310 0,0093* 0,155 0,0047* 0,077 0,0023* 0,039 0,0012* 0,019 0,0006* Inoculo TSB
- B
- 9,909 0,2983* 4,955 0,1491* 2,477 0,0746* 1,239 0,0373* 0,619 0,0186* 0,310 0,0093* 0,155 0,0047* 0,077 0,0023* 0,039 0,0012* 0,019 0,0006* Inoculo TSB
- C
- 9,909 0,2983* 4,955 0,1491* 2,477 0,0746* 1,239 0,0373* 0,619 0,0186* 0,310 0,0093* 0,155 0,0047* 0,077 0,0023* 0,039 0,0012* 0,019 0,0006* Inoculo TSB
- D
- 0,2910 0,1455 0,0728 0,0364 0,0182 0,0091 0,0045 0,0023 0,0011 0,0006 Inoculo TSB
- E
- 0,2910 0,1455 0,0728 0,0364 0,0182 0,0091 0,0045 0,0023 0,0011 0,0006 Inoculo TSB
- F
- 0,2910 0,1455 0,0728 0,0364 0,0182 0,0091 0,0045 0,0023 0,0011 0,0006 Inoculo TSB
- G
- veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo Inoculo TSB
- H
- veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo veiculo Inoculo TSB
Notas:
Las concentraciones se muestran en mg/ml de muestra;
(*)= concentracion calculada como el contenido de quercetina presente en la muestra TSB= medio de cultivo “Veiculo”= “vehiculizante”
Inoculo’- “inoculo’
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El valor de MIC encontrado para quercetina patron con grado de pureza del 100% era de 0,0364 mg/ml. Puesto que la dilucion maxima del extracto de marcela ensayada para los tres lotes es de aproximadamente 0,002 mg/ml y sabiendo que la MIC para ese extracto esta en un intervalo de valores inferiores a este, se concluye que el poder de ese extracto para la actividad de inhibicion del crecimiento de Propionibacterium acnes es al menos de la misma magnitud que la propia quercetina en un estado de maxima pureza. Ademas, tomando en cuenta la concentracion de los lotes de quercetina PI001, PI002 y PI003, principalmente 2,95, 2,60 y 3,01%, se indica que la concentracion de quercetina presente en la dilucion maxima del extracto de marcela de los tres lotes que aun tienen actividad en la inhibicion del crecimiento de Propionibacterium acnes es de aproximadamente 0,0006 mg/ml, es decir, una concentracion aproximadamente 60 veces inferior que la MIC de quercetina. Por tanto, aunque no se alcanzo la maxima dilucion de dicho extracto de marcela para determinar la MIC, esta claro que la actividad de inhibicion del crecimiento de Propionibacterium acnes in vitro no se puede atribuir solamente a la presencia de quercetina en ese extracto obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invencion. Otros productos qmmicos, tales como 3-O- metilquercetina contribuyen al efecto completo del extracto por lo que respecta a esa actividad.
VI Bioautograffa de Propionibacterium acnes
Las pruebas bioautograficas se condujeron para determinar las clases de los compuestos presentes en el extracto de inflorescescencia de Achyrocline satureioides que realiza la actividad antibacteriana frente a Propionibacterium acnes. La bioautograffa consiste en la separacion cromatografica de los compuestos mediante HPTLC y la posterior aplicacion de la inoculacion al medio de cultivo sobre la placa cromatografica.
La Figura 6 ilustra, a la izquierda, la separacion de los compuestos del extracto de inflorescencia de marcela con el sistema disolvente de cloroformo/acetato de etilo/metanol/agua (60:32:12:8) y revelado con NP/PEG. A la derecha, esa figura muestra los halos de inhibicion formados despues de la incubacion durante 72 horas con P. acnes ATCC 6538 y revelado con cloruro de tetrazolio (TTC).
Los resultados obtenidos en la prueba de bioautograffa demostraron que los flavonoides quercetina y 3-O- metilquercetina son los principales ingredientes responsables para la actividad antimicrobiana.
VII. Actividad antiinflamatoria en un modelo de fibroblastos en un modelo inflamatorio inducido por LPS (lipopolisacarido de una membrana de bacteria gram-negativa) y por radiacion UVB
El potencial antiinflamatorio del extracto seco de inflorescencia de marcela se evaluo por medio de la dosificacion de citoquinas proinflamatorias, usando un cultivo de fibroblastos de piel humana. El lipopolisacarido de una membrana de bacteria gram-negativa (LPS) o la radiacion UVB se usaron para inducir el estfmulo para la produccion de citoquinas IL-6, IL-8 y de la prostaglandina PG-E2 en fibroblastos humanos en un cultivo con diferentes concentraciones de extracto.
La Figura 7 ilustra el resultado del ensayo de la actividad del extracto de inflorescencia de marcela en un modelo de fibroblastos con induccion por LPS.
La Figura 8 ilustra el resultado del ensayo de la actividad del extracto de inflorescencia de marcela en un modelo de fibroblastos con induccion por UVB.
Se concluye que, en el modelo de estimulacion con LPS, el extracto presento una reduccion significante en la secrecion de PG-E2 en concentraciones entre 0,003 mg/ml y 0,03 mg/ml. En el modelo de estimulacion con UVB, se noto una reduccion significante en la secrecion de IL-6 y IL-8 en la concentracion de 0,03 mg/ml, y la inhibicion de PG-E2 en concentraciones entre 0,001 mg/ml y 0,03 mg/ml. De acuerdo con los datos analizados, el extracto de marcela indica actividad antiinflamatoria en fibroblastos de piel (dermis) humana in vitro.
VIII. Actividad antiinflamatoria en un modelo in vitro en un cultivo de queratinocitos humanos
El potencial antiinflamatorio del extracto seco de inflorescencias de marcela se evaluo por medio de la dosificacion de citoquinas proinflamatorias, usando un cultivo de queratinocitos del linaje HaCat. Se uso Propionibacterium acnes inactivado para inducir la produccion de IL-8 en queratinocitos del linaje HaCat en un cultivo con diferentes concentraciones del extracto, tal como comunmente se alcanza con LPS (lipopolisacarido de una membrana de bacteria gram-negativa).
La Figura 9 ilustra el resultado de la prueba de la actividad antiinflamatoria del extracto de inflorescencia de marcela en un modelo de linaje de queratinocitos humanos (HaCat) con induccion por Propionibacterium acnes.
Se concluye que, en el modelo de estimulacion con P. acnes, el extracto de inflorescencias de marcela obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion presenta una reduccion mayor del 30% en la secrecion de IL- 8 en las concentraciones entre 0,003 mg/ml y 0,03 mg/ml. De acuerdo con los datos analizados, el extracto de marcela indica actividad antiinflamatoria potencial en queratinocitos humanos del linaje HaCat in vitro.
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IX. Ensayo de la actividad antioxidante
Los ensayos se realizaron para la actividad antioxidante mediante DPPH del extracto seco de marcela obtenido mediante secador por pulverizacion. Los ensayos indicaron que el IC50 de la actividad antioxidante se obtema con una concentracion de extracto seco de marcela de 0,02 mg/ml. Trolox (un derivado de la vitamina E vendido por Hoffman LaRoche) se uso como patron del susodicho ensayo y tiene su IC50 de actividad la antioxidante obtenido con 0,005 mg/ml. Por lo tanto, se puede concluir que el extracto seco de marcela tiene extremadamente alta eficacia antioxidante, unicamente 4 veces menos que Trolox.
La Figura 10 ilustra el resultado del ensayo para la actividad antioxidante del extracto de marcela obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion.
Composicion cosmetica y/o farmaceutica que comprende el extracto de marcela:
La composicion cosmetica y/o farmaceutica, tambien descrita en la presente memoria, contiene un portador fisiologicamente aceptable y de 0,1% a 5,0%, en masa, preferiblemente, de 0,1% a 0,5% en masa, en base a la masa total de la composicion, de extracto de inflorescencias de marcela obtenido a partir del procedimiento de extraccion de inflorescencias de Achyrocline satureioides de acuerdo con la presente invencion.
Una composicion cosmetica, farmaceutica o veterinaria, descrita en la presente memoria, que comprende un extracto de Achyrocline satureioides obtenido mediante el procedimiento de la presente invencion es el unico que presenta actividad antioxidante, antiinflamatoria y antimicrobiana debido a las altas cantidades de quercetina y 3-O- metilquercetina.
Debido a la presencia, en la composicion, del extracto de marcela obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion - que contiene altas concentraciones de quercetina y 3-O-metilquercetina - la composicion cosmetica y/o farmaceutica descrita en la presente memoria presenta actividad antiinflamatoria, antioxidante y antimicrobiana.
La composicion cosmetica y/o farmaceutica se puede usar en la prevencion y tratamiento del acne, espedficamente debido a sus actividades antiinflamatorias y antimicrobianas frente a Propionibacterium acnes y actividad antioxidante. Entre los ejemplos de danos que surgen a partir de las reacciones inflamatorias, microbianas y oxidativas se pueden citar: arrugas de expresion, signos de fotoenvejecimiento cutaneo, celulitis, acne, discroirna de la piel y dermatitis topica, hipersensibilidad de la piel (dermis), entre otros.
Tambien, al presentar altas concentraciones de estos compuestos qmmicos, esta composicion tambien se puede usar para la disfuncion erectil y para el tratamiento farmacologico del asma bronquial (la referencia se hace a artfculos cientfficos enumerados mas adelante).
Un extracto etanolico de inflorescencias de Achyrocline satureioides muestra actividad relajante en los musculos lisos del corpus cavernosum de cobaya. Esta actividad principalmente se debe a las moleculas de quercetina y 3-O- metilquercetina presentes en el extracto en 0,02% (m/m) y 0,07% (m/m), respectivamente. Estos compuestos, en una forma aislada, muestran la misma actividad relajante (Hnatyszyn et al., 2004). El mecanismo de accion de esta actividad proporcionada por 3-O-metilquercetina y supuestamente tambien por quercetina es la inhibicion de la enzima fosfodiesterasa mediante el posterior incremento de los mediadores cAMP y cGMP, con reduccion de la concentracion de Ca intracelular (Ko, et al. 2001). En otro estudio, era evidente que la quercetina es un potente inhibidor de PDE 5A, con IC50 de 1,9 pM, mientras que 3-O-metilquercetina es menos selectiva para esta enzima, con IC50 de 86,9 pM (Lines & Ono, 2006). La inhibicion de PDE 5a es el mismo mecanismo por el cual sidenafil ayuda a la vasodilatacion, ayudando asf a la ereccion en humanos que sufren de disfuncion erectil. Se puede concluir que la quercetina y la 3-O-metilquercetina contenidas en el extracto de Achyrocline satureioides estan entre las moleculas responsables de la actividad relajante en el musculo liso del corpus cavernosum de cobaya y debido a esto podna ser un indicio para el uso del extracto estandarizado de Achyrocline satureioides citado en la presente invencion en forma de una medicacion para el tratamiento farmacologico de la disfuncion erectil en humanos.
En un modelo experimental in vitro de la actividad muscular relajante en traqueas de cobaya, se mostro que la 3-O- metilquercetina es capaz de provocar la relajacion del musculo liso de las traqueas que estan previamente contracturadas con histamina, carbacol, KCI y forskolina mediante el mecanismo de la inhibicion enzimatica competitiva de la fosfodiesterasa. Esta inhibicion da como resultado la reduccion de AMPc y GMPc con la posterior reduccion de Ca+ intracelular, dando como resultado la relajacion muscular (Ko et al., 2002). En otro estudio, se demostro que la 3-O-metilquercetina es un inhibidor dual de la fosfodiesterasa 3 y 4 (PDE3/4), mas selectivo para PDE3 que para PDE4, con IC50 respectivo de 1,6 pM y 28,5 pM. (Chiu & Chang, 1998 apud Ko et al., 2007). Los inhibidores duales de PDE 3/4 son mas eficaces en el control del asma que los inhibidores simples de PDE4. Estos resultados indican que el extracto estandarizado obtenido de acuerdo con esta invencion, puede ser indicado para usarse en productos farmaceuticos y veterinarios para el tratamiento farmacologico del asma bronquial y otras patologfas que implican hipersensibilidad bronquial.
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Los ejemplos mas relevantes de los productos que se pueden preparar a partir del extracto de marcela obtenido mediante el procedimiento de la presente invencion o a partir de las composiciones cosmeticas y farmaceuticas que comprenden dicho extracto son:
- leche corporal hidratante;
- leche hidratante para la cara;
- locion corporal hidratante;
- locion hidratante para la cara
- geles;
- productos para el cuero cabelludo;
- protectores o bloqueadores solares para uso de adulto o nino, destinados o no destinados al uso concomitante en la practica de deportes;
- hidratantes corporales o faciales;
- productos anti-mancha (cuidado de la piel) corporales o faciales;
- productos reafirmantes corporales o faciales;
- productos autobronceadores;
- productos repelentes de insectos;
- iluminadores de la piel hidratantes corporales o faciales;
- preparaciones farmaceuticas para la aplicacion topica;
- preparaciones cosmeticas corporales o faciales para el uso de ninos;
- preparaciones cosmeticas de accion localizada, espedficamente para la region periocular, el contorno de labios, los labios, antimachas y antiojeras, entre otros;
- productos antiacne;
- productos para la aclarar la piel;
- composiciones farmaceuticas para el tratamiento de dermatosis espedfica;
- barra de labios y cacaos;
- coloretes y bases de maquillaje;
- polvos faciales
- cualquier producto de maquillaje para el area de los ojos;
- productos anticelulitis;
- productos para piel sensible;
- tonicos;
- dentffricos;
- enjuagues bucales.
Componentes de la composicion:
Extracto de marcela:
El extracto de marcela se obtiene mediante un procedimiento de extraccion de inflorescencias de Achyrocline satureioides de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion tal como se ha descrito anteriormente.
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Portador
El agua es la base de diversas composiciones cosmeticas preferidas descritas en la presente memoria, actuando como el portador para los otros componentes. Las composiciones descritas en la presente memoria comprenden agua, preferiblemente desmineralizada o destilada, en un porcentaje apropiado (q.s) para alcanzar el 100% de la formula en base al peso total de la presente composicion. Naturalmente, se pueden usar otros portadores cosmeticamente aceptables.
Componentes opcionales:
Algunos ejemplos de adyuvantes cosmeticos compatibles con las propiedades de la composicion descrita en la presente memoria se enumeraran despues mas adelante - de una manera no restrictiva, solamente con propositos demostrativos - los cuales, adicionalmente, se pueden emplear en la presente composicion cosmetica y/o farmaceutica destinada a la prevencion y tratamiento de danos que surgen a partir de reacciones inflamatorias, microbianas y oxidativas/lipoperoxidativas:
- Agentes antioxidantes: BHT, tocoferol y/o sus derivados, catecoles, taninos y/o sus derivados, compuestos fenolicos e hidroquinonas, entre otros;
- Agentes conservantes: metilparabenos, propilparabenos, isotiazolinonas, fenoxietanol;
- Agentes formadores de pelfcula: goma de agar, goma de carragenano, alginatos, goma arabiga, gelatina;
- Agentes formadores para una red microcristalina de sosten: dextranos, metilacrilatos, PHB, PHA;
- Agentes polimericos y/o agentes copolimericos: copolfmeros de silicona, polfmeros de siloxano y/o silicona modificada, copolfmeros de acrilato;
- Agentes desnaturalizantes: benzoato de denatonio;
- Agentes de consistencia: ceras vegetales, hidrocarbonatos minerales, parafina, cera de abeja, cera blanca, esperma de ballena, manteca de cacao, manteca de karite, cera de cana de azucar;
- Emolientes: parafina lfquida, aceite de palma, manteca de cupuagu, lecitina, aminoacidos de leche, protema de trigo, protemas vegetales, aceites vegetales fosfolfpidos, ceramidas, ceramidas de la fruta de la pasion, esfingolfpidos, esperma de ballena, lanolina, aceite de almendra, carbonato de dicaprilo, elastomeros de silicona, ciclometicona;
- Agentes humectantes y/o agentes hidratantes: glicerina, propilenglicol, acido hialuronico, urea, PCA;
- Agentes acondicionadores: sales de amonio cuaternarias, siliconas, siloxanos; y
- Activos.
La presente composicion cosmetica y/o farmaceutica presenta otras caractensticas ffsico-qmmicas que son apropiadas y seguras para el usuario del producto final:
1. Es estable durante un periodo de al menos dos anos;
2. Tiene una textura apropiada durante la aplicacion que es no pegajosa y no aceitosa;
3. Se extiende facilmente;
4. No vuelve la piel aceitosa despues de la aplicacion;
5. No presenta comedogenicidad;
6. No presenta fotoxicidad y citotoxidad;
7. No presenta alergenicidad;
8. No es sensibilizante;
9. No provoca ningun tipo de reaccion adversa o lesion cutanea u ocular, en condiciones normales de uso o
en condiciones de transpiracion forzada;
10. Presenta un nivel excelente de homogeneidad y estabilidad;
11. Al no provocar irritacion a la piel, llega a ser mas confortable y permite usarse diariamente o incluso mas de una vez al dfa;
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12. Presenta estabilidad qmmica apropiada;
13. Comprende un extracto multifuncional de marcela que presenta actividades antimicrobianas, antioxidantes y antiinflamatorias. Tambien presenta bajo coste en la preparacion de la composicion ya que prescinde de la adicion de antioxidantes y conservantes complejos;
14. El extracto de marcela presenta un color y olor agradable que no impacta sobre el resultado final de la composicion;
15. El extracto presenta caractensticas sensoriales (suavidad, textura y brillo) que son ideales para las composiciones cosmeticas de uso topico;
16. El extracto combate la inflamacion espedfica inducida por los componentes qmmicos presentes en la membrana de Propionibacterium acnes.
Ejemplo de una composicion cosmetica y/o farmaceutica que comprende un extracto de marcela:
Los siguientes ejemplos son realizaciones preferentes de composiciones cosmeticas y/o farmaceuticas destinadas a la prevencion y tratamiento del dano que surge de las reacciones inflamatorias, microbianas y oxidativas y no debenan, por lo tanto, interpretarse como limitaciones de las mismas. En este contexto, se debena entender que el alcance de la presente invencion tiene otras realizaciones posibles y esta limitado por el contenido de las reivindicaciones adjuntas, incluyendo todos los equivalentes posibles en las mismas.
En la tabla 5 se describe un ejemplo de una realizacion (formulacion) de la composicion cosmetica y/o farmaceutica, objeto de la presente invencion:
Ejemplo 1: locion astringente con marcela
Tabla 5:
- Fase
- Componente Cantidad (% en masa)
- 1
- Glicerina bidestilada vegetal 2,00
- 1
- Agua desmineralizada Qs
- 1
- Glycereth-26 3,00
- 2
- Zinc pca 0,75
- 3
- Acido salidlico 0,50
- 3
- Agua desmineralizada 5,00
- 3
- Extracto de marcela 0,10
- 3
- Alcohol etflico neutro hidratado organico 20,00
- 3
- Disolucion de benzoato de denatonio 20% p/v 0,0006
- 4
- Aceite de ricino hidrogenado 2,00
- 5
- Tocoferil acetato 0,25
- 5
- Fragancia 0,10
- 5
- Alfa bisabolol natural certificado 0,50
- 5
- Metil-4-isotiazolin-3-ona 0,07
- 5
- Fenoxietanol 0,40
- 6
- Agua desmineralizada 3,00
- 6
- Hidroxido de sodio 0,05
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Preparacion de la composicion cosmetica del ejemplo 1
a. homogenizar los componentes de la fase 1;
b. anadir a la fase obtenida en (a) los componentes de la fase 2 y homogenizar;
c. anadir a la fase obtenida en (b) los componentes previamente solubilizados de la fase 3 y homogeneizar;
d. calentar los componentes de la fase 4 hasta que esten completamente solubilizados y a continuacion enfriar;
e. cuando la temperatura es menor de 40°C, solubilizar los componentes de la fase 5 sobre la fase 4 y anadir a la fase principal (obtenida en (c)) y homogeneizar;
f. anadir los componentes previamente solubilizados de la fase 6 en agua a la fase obtenida en (e) y homogeneizar.
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Claims (5)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de extraccion para obtener un extracto estandarizado de quercetina y 3-O-metilquercetina a partir de inflorescencias de marcela (Achyrocline satureioides) caracterizado por comprender las siguientes etapas:A) moler las inflorescencias de Achyrocline satureioides para obtener un material de planta molida;B) someter la planta molida a al menos cuatro fases secuenciales de extraccion hidroalcoholica a unatemperature de 60°C a 80°C, durante 3 a 4 horas para cada fase, para obtener 4 extractos hidroalcoholicos intermedios;C) combinar los 4 extractos hidroalcoholicos intermedios;D) concentrar la mezcla de extractos hidroalcoholicos intermedios; para obtener hasta un maximo de 20% dela masa inicial de los extractos hidroalcoholicos intermedios;E) secar el material obtenido en (D).
- 2. El procedimiento, de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa B las fases secuenciales de la extraccion hidroalcoholica se llevan a cabo bajo reflujo, durante 12 horas y comprende las siguientes fases:i) someter a extraccion el extracto intermedio con una disolucion hidroalcoholica 1:30 (m/m de material de planta molida/disolucion de extraccion) durante un periodo de 3 a 4 horas, preferiblemente durante al menos 3 horas, a una temperatura en el intervalo de 60 a 80°C, preferiblemente a 80°C, para obtener una primera disolucion extrafda;ii) volver a someter a extraccion el extracto hidroalcoholico de (i) con una disolucion hidroalcoholica en la proporcion de 1:20 (m/m de farmaco de planta/disolucion de extraccion) durante un periodo de 3 horas a una temperatura de 80°C obteniendo asf una segunda disolucion extrafda;iii) combinar la primera y la segunda disolucion extrafda para obtener una tercera disolucion extrafda;iv) someter a extraccion un lote fresco de planta molida con dicha tercera disolucion extrafda en la proporcion de 1:30 (m/m de ingrediente de planta molida/disolucion extrafda de las fases 1 y 2) durante un periodo de 3 horas a una temperatura de 80°C;v) volver a someter a extraccion el extracto hidroalcoholico de la fase (iv) con una disolucion hidroalcoholica en la proporcion de 1:16 (m/m de extracto hidroalcoholico/disolucion de extraccion) durante 3 horas a 80°C para obtener una disolucion extrafda final.
- 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque la etapa C se lleva a cabo en un concentrador al vacio a temperatura de 60°C y una presion de 79,99 kPa (600 mmHg).
- 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha disolucion extrafda final es 5 veces mas concentrada que la disolucion inicial.
- 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa D se anade unportador apropiado para rociar en una proporcion de 50% en masa y el posterior secado se lleva a cabo en unsecador por pulverizacion.
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