ES2554376T3 - Micromatriz de sorción - Google Patents

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ES2554376T3 ES08153320.0T ES08153320T ES2554376T3 ES 2554376 T3 ES2554376 T3 ES 2554376T3 ES 08153320 T ES08153320 T ES 08153320T ES 2554376 T3 ES2554376 T3 ES 2554376T3
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Una micromatriz de sorción (1; 16; 17; 18; 19) para la sorción de una sustancia de una muestra de ensayo, que consta de un soporte (11; 116; 117; 118; 119) y varios elementos de sorción (14; 146; 147; 148; 149) dispuestos según unas características geométricas bien definidas en relación con el soporte (11; 116; 117; 118; 119), en el que la distancia entre cada elemento de sorción (14; 146; 147; 148; 149) y el elemento de sorción adyacente (14; 146; 147; 148; 149) está predefinido, la micromatriz de sorción (1; 16; 17; 18; 19) consta además de varias puntas (13; 136; 137; 138; 139) conectadas al soporte (11; 116; 117; 118; 119), con cada elemento de sorción (14; 146; 147; 148; 149) está dispuesto en un ápice (131; 1.316; 1317) de una de las puntas (13; 136; 137; 138; 139), caracterizada porque la micromatriz de sorción (1; 16; 17; 18; 19) consta además de varios voladizos (12; 126; 127; 128; 129) de los que cada uno tiene una primera región en un extremo longitudinal (121; 1216; 1.217) y una segunda región en un extremo longitudinal (122; 1226; 1.227), donde cada una de las primeras regiones de un extremo (121; 1216; 1217) están conectadas al soporte (11; 116; 117; 118; 119) y cada una de las segundas regiones de un extremo (122; 1226; 1227) están conectadas a uno de los elementos de sorción (14; 146; 147; 148; 149) dispuestos en los ápices (131; 1316; 1317) de las puntas (13; 136; 137; 138; 139).

Description

DESCRIPCION
Micromatriz de sorcion 5 Campo tecnico
[0001] La presente invencion se refiere a una micromatriz de sorcion y mas concretamente a un sistema de obtencion de imagenes y un metodo de obtencion de imagenes.
10 Estado de la tecnica
[0002] En diversas aplicaciones medicas, qulmicas, bioqulmicas o farmaceuticas, es importante analizar la distribucion espacial y la redistribucion dinamica de sustancias, es decir, moleculas, atomos, complejos moleculares y similares, en una muestra de ensayo, por ejemplo, celulas vivas o fijadas, tejidos y organos. Por ejemplo, la
15 (re)distribucion temporal y espacial de las moleculas y los complejos moleculares es fundamental para los procesos biologicos del cuerpo humano o animal, tales como el desarrollo de enfermedades o la accion de los farmacos. Con el fin de recabar informacion sobre la (re)distribucion de una sustancia en una muestra de ensayo, se emplean varios "metodos de obtencion de imagenes qulmicas" en los que se generan imagenes finales en una escala de trama de millmetros, micrometros o nanometros.
20
[0003] Por ejemplo, estos metodos de obtencion de imagenes qulmicas consisten en la obtencion de imagenes opticas de secciones de tejido tenidas o de moleculas marcadas mediante fluorescencia en una muestra de ensayo, la tomografla por emision de positrones, autorradiograflas, microscopla electronica y microscopla de fuerza atomica. Si bien todos estos metodos pueden generar imagenes multidimensionales con las resoluciones a
25 escala entre milimetrica y nanometrica, estos metodos generan informacion qulmica mas bien limitada que en muchos casos es tan importante como las caracterlsticas morfologicas de la muestra de ensayo analizada.
[0004] Otros ejemplos de metodos de imagen qulmica que generan gran cantidad de informacion qulmica son la espectroscopia por infrarrojos, la espectroscopia de Raman y la obtencion de imagenes mediante resonancia
30 magnetica nuclear. Si bien ofrecen mucha informacion qulmica, estos metodos suelen carecer de suficiente sensibilidad y resolucion espacial para proporcionar informacion de forma satisfactoria sobre la microdistribucion temporal y espacial de sustancias en muestras biologicas, especialmente en celulas, tejidos y organos.
[0005] Otra estrategia de gran sensibilidad que se emplea para obtener imagenes qulmicas es la 35 espectrometrla de masas. Ya se han desarrollado varios metodos de espectrometrla de masas de obtencion de
imagenes. La espectrometrla de masas es un metodo analltico que mide las proporciones entre masa y carga de los iones que permiten detectar sustancias conocidas as! como tambien desconocidas. Un requisito general para el analisis de espectrometrla de masas es que la sustancia que se quiere analizar se debe transferir a la fase gaseosa e ionizar. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la desorcion inducida mediante un haz de iones, un laser 40 de desorcion o una ionizacion mediante electrospray. En la obtencion de imagenes mediante espectrometrla de masas, se transfieren las sustancias de varios puntos espaciales predefinidos de una muestra de ensayo a la fase gaseosa, se ionizan y luego se analizan mediante espectrometrla de masas, una tras otra. Los resultados del analisis de espectrometrla de masas junto con la informacion espacial de los puntos pueden servir para generar una imagen final qulmica correspondiente a la muestra de ensayo.
45
[0006] Algunos metodos de espectrometrla de masas para obtencion de imagenes son, entre otros, la desorcion inducida mediante un haz de iones para realizar la ionizacion y el bombardeo ionico de sustancias mediante un haz de iones de gran energla. Este haz de iones se suele generar por medio de un campo electrico, y se le hace impactar contra la superficie de la muestra de ensayo con el fin de inducir colisiones. De este modo se
50 expulsan algunas de las sustancias de la muestra de ensayo de la superficie a la fase gaseosa. Tlpicamente, la desorcion inducida mediante un haz de iones hace que se produzcan pequenos fragmentos de iones y atomos y no es adecuada para obtener imagenes de moleculas mas grandes, sobre todo biomoleculas.
[0007] Otros metodos de espectrometrla de masas para la obtencion de imagenes son la desorcion mediante 55 laser, en la que en lugar de los iones de gran energla descritos anteriormente se emplean fotones de un haz de
laser. Tambien con este metodo se generan pequenos fragmentos de iones y atomos, de modo que no se pueden obtener imagenes satisfactorias de imagenes mas grandes. Se ha seguido desarrollando la desorcion mediante laser y con ello se ha llegado a la ionizacion mediante desorcion con laser con el auxilio de una matriz (MALDI, por sus siglas en ingles), especialmente para obtener imagenes de moleculas de mayor tamano. Con este metodo, la
muestra de ensayo queda recubierta por una matriz primaria y se extraen ciertas sustancias se extraen. A continuacion, un foco de laser adecuado atraviesa la muestra de analisis, por lo general mediante un patron de trama. La matriz que lleva a las sustancias que se desean ionizar y liberar de la matriz absorbe la radiacion del laser a nivel local. Durante este proceso de desorcion se fragmentan muy pocas de las sustancias, lo cual hace que la 5 ionizacion mediante desorcion con laser con una matriz auxiliar sea apta para muchas aplicaciones de obtencion de imagenes qulmicas. No obstante, el desarrollo y la seleccion de un material de matriz adecuado para la desorcion de una gran variedad de sustancias es una tarea ardua. Ademas, en muchos casos, la matriz no extrae verticalmente las sustancias de la muestra de ensayo y la difusion horizontal de las moleculas se produce dentro de la matriz. Por ultimo, el volumen de plasma de la matriz que se desea generara para ionizar las biomoleculas no puede hacerse 10 infinitamente pequeno, de modo que la extraction de iones solo empieza despues de un umbral de volumen finito. Estos efectos deterioran la resolution espacial de los metodos de obtencion de imagenes qulmicas mediante espectrometrla de masas con ionizacion mediante desorcion laser con matriz auxiliar.
[0008] Es mas, los metodos de espectrometrla de masas para la obtencion de imagenes tambien pueden 15 contemplar el uso de alta tension para extraer sustancias de la muestra de ensayo y para retener las sustancias en
un extractor. Este uso de alta tension hace que se fragmenten las moleculas y tampoco es adecuado para obtener imagenes qulmicas de moleculas mas grandes, sobre todo biomoleculas.
[0009] Ademas de los metodos de ionizacion descritos que se emplean en la espectrometrla de masas para 20 la obtencion de imagenes, se conocen otros metodos de ionizacion para los que aun no se ha encontrado aplicacion
en la obtencion de imagenes de los biomateriales. Entre estos metodos se encuentra la ionizacion por electrospray, en la que se forma un aerosol de gotitas muy ionizadas compuestas de disolventes volatiles y sustancias de analitos no volatiles en un campo electrico. A las gotitas se les reduce posteriormente el tamano mediante una combination de evaporation del disolvente y explosiones coulombicas de disolvente hasta que se producen sustancias ionizadas 25 en fase gaseosa. La ionizacion mediante electrospray hace que las sustancias se fragmenten muy poco. No obstante, en las muestras de ensayo con concentraciones elevadas de sales inorganicas, detergentes u otras sustancias no volatiles en la forma en que se presentan en secciones de tejido y otros biomateriales, los metodos de espectrometrla de masas con ionizacion mediante electrospray directo no son adecuados.
30 [0010] Por lo tanto hay necesidad de obtener un dispositivo que permita obtener imagenes qulmicas de forma
economica y exacta de moleculas comparativamente grandes, en especial de biomoleculas en muestras de ensayo.
[0011] La patente de Estados Unidos 2006/115383 A1 describe un dispositivo de extraccion mediante sorcion en la superficie de una placa de un flujo transversal a un pocillo.
35
[0012] La patente de Estados Unidos 2005/0276726 A1 da a conocer un sensor qulmico-mecanico microelectrico.
Descripcion de la invencion
40
[0013] De acuerdo con la invencion, esta necesidad se resuelve mediante una micromatriz de sorcion definida por las caracterlsticas de la reivindicacion independiente 1, mediante un sistema de obtencion de imagenes definido por las caracterlsticas de la reivindicacion 10 y mediante un metodo definido por las caracterlsticas de la reivindicacion 15. Las realizaciones preferentes se detallan en las reivindicaciones dependientes.
45
[0014] En particular, la invencion se refiere a una micromatriz de sorcion de una sustancia de una muestra de ensayo. Se compone de un soporte y de varios elementos de sorcion dispuestos con caracterlsticas geometricas definidas en relation con el soporte. La distancia entre cada elemento de sorcion y su elemento de sorcion adyacente esta predefinida. El termino "sustancia" tal como se utiliza aqul se refiere a cualquier tipo de molecula o
50 entidad molecular qulmica y/o biologica, por ejemplo, azucares, llpidos, hormonas, protelnas, peptidos y acidos nucleicos. Ademas, el termino "muestra de ensayo", tal como se usa aqul, se refiere a organismos, tejidos o cultivos de celulas fijados mediante metodos qulmicos o congelados, lo cual incluye muestras liofilizadas, o bien porciones, secciones o extractos de estos, incluidos frotis. Es mas, el termino "sorcion", as! como los derivados de este en la forma en que se utiliza aqul se refieren a mecanismos de enlace no covalente reversible aptos para asimilar una 55 sustancia en el elemento de sorcion.
[0015] Con el fin de obtener una micromatriz de sorcion que sea solida y economica de fabricar, el soporte se puede hacer, por ejemplo, con un material polimerico, con una lamina de metal o con una silicona cristalina. Los elementos de sorcion se fabricaran preferiblemente con un material apto para absorber sustancias cuya presencia,
concentracion y/o distribucion se deseen detectar y visualizar. En particular, los elementos de sorcion se pueden fabricar con un material cromatografico y mas concretamente con un material cromatografico de fase inversa. Se pueden optimizar la forma y el tamano del elemento de sorcion para las condiciones quimicoflsicas de las sustancias, la muestra de ensayo y la micromatriz de sorcion. Por ejemplo, la micromatriz de sorcion puede estar 5 provista de elementos de sorcion comparativamente grandes si una comparativamente gran cantidad de moleculas si se desea absorber una cantidad de moleculas necesaria para la detection comparativamente grande. Es preferible que los elementos de sorcion de una micromatriz de sorcion tengan las mismas (o similares) propiedades mecanicas (p. ej., altura del apice, resistencia, etc.), geometricas (p. ej., forma) y qulmicas (p. ej., absorcion). El termino "similar" en este contexto significa, que, en condiciones identicas (es decir, en el punto de contacto con la 10 muestra esta presente la misma cantidad de sustancia y los elementos de sorcion se presionan contra la muestra con la misma fuerza), se une la misma cantidad de sustancia a los elementos de sorcion.
[0016] En uso, la micromatriz de sorcion puede quedar situada en una position predefinida en contacto con la
muestra de ensayo de tal manera que los elementos de sorcion puedan absorber una o varias sustancias de la 15 muestra de ensayo. Las sustancias absorbidas se pueden analizar de forma cualitativa y/o cuantitativa mediante una unidad de analisis adecuada en la que normalmente se tengan que preprocesar las sustancias antes de analizarlas. Por ejemplo, cuando se utilizan elementos de sorcion fabricados mediante un material cromatografico, es posible que se tengan que eluir las sustancias de los elementos de sorcion y luego se tenga que analizar el eluido mediante una unidad de analisis adecuada. En este contexto, el termino "elucion", as! como sus derivados contempla todos los 20 procedimientos adecuados para la desorcion de una sustancia o partes de esta de un elemento de sorcion que haya absorbido la sustancia tal como se describe anteriormente. Para el analisis se pueden emplear distintas unidades de analisis; en funcion de la sustancia que se desee detectar, la muestra de analisis y las condiciones de analisis, puede ser mas o menos conveniente utilizar distintas unidades de analisis. Por ejemplo, en una realization preferente, se pueden emplear espectrometros de masas de ionizacion mediante electrospray para detectar e 25 identificar sustancias. Otras unidades de analisis especialmente adecuadas para analizar biomoleculas son, por ejemplo, los dispositivos de espectrometrla de masas y cromatografla de gases, los dispositivos de infrarrojos mediante transformation de Fourier, los dispositivos de desorcion/ionizacion mediante laser con matriz auxiliar, las matrices de anticuerpos multiplexados y los dispositivos de reaction en cadena de la polimerasa.
30 [0017] Dado que en la micromatriz de sorcion conforme con la invention todos los elementos de sorcion
estan dispuestos en un lugar bien definido de la micromatriz de sorcion, es decir, con unas caracterlsticas geometricas establecidas con distancias bien definidas entre si, el resultado del analisis de cada elemento de sorcion se puede asignar de forma exacta a una ubicacion bien definida de la muestra de ensayo. De esta manera, se puede proporcionar una imagen final exacta qulmica de la microdistribucion de las sustancias de la muestra de 35 ensayo. El termino "imagen final" en este contexto incluye todo el almacenamiento de datos o la visualization de estos para describir la distribucion de las sustancias en la muestra de ensayo. Por ejemplo, incluye la combination de la information obtenida mediante la unidad de analisis con information de la ubicacion de la muestra de ensayo, como, por ejemplo, las coordenadas de los elementos de sorcion en la muestra de ensayo, en una base de datos o en la representation grafica de estos.
40
[0018] Por lo tanto, la micromatriz de sorcion conforme con la invencion permite extraer con cuidado y de forma localizada sustancias a partir de una muestra de ensayo esencialmente sin deteriorar las sustancias, y se producen el analisis de las sustancias extraldas en una unidad de analisis exclusiva en la que se lleva a la elucion y el analisis de las sustancias extraldas con el fin de generar una imagen qulmica de la muestra de ensayo. Ademas,
45 la micromatriz conforme con la invencion brinda la posibilidad de que la muestra de ensayo y la unidad de analisis estan separadas localmente una de la otra y de que las sustancias absorbidas de la muestra de ensayo se puedan transferir a la unidad de analisis distante.
[0019] En una realizacion preferente, los distintos elementos de sorcion se disponen en una fila, y la distancia 50 entre cada elemento de sorcion y el adyacente esta predefinida. Tal disposition de los elementos de sorcion en una
fila ofrece una distribucion geometrica sencilla que permite asignar facilmente una ubicacion a la muestra de ensayo. En otra realizacion preferente, la micromatriz de sorcion consta de varias filas de elementos de sorcion, y la distancia entre cada fila y la fila adyacente esta predefinida. De esta manera, se puede generar una imagen final de forma mas eficiente que con las realizaciones en las que se emplean elementos de sorcion individuales o filas individuales 55 de elementos de sorcion. En especial, cuando se utilizan elementos de sorcion fabricados con un material cromatografico, el proceso de sorcion de las sustancias de la muestra de ensayo o de elucion de estos en un eluido puede llevar mucho mas tiempo que en el proceso de analisis de las sustancias. Por este motivo puede resultar mas eficiente llevar a cabo la sorcion de las sustancias en varios lugares externos a la muestra de ensayo en paralelo.
[0020] Preferiblemente, la distancia de cada elemento de sorcion y su elemento de sorcion adyacente es menor de 100 micrometros (micras), preferiblemente menor de 30 micras. Con esta disposicion de los elementos de sorcion, se puede obtener una micromatriz de sorcion compacta que puede ofrecer de forma eficiente una imagen final a una escala y una resolucion adecuadas que represente la microdistribucion de las sustancias en la muestra
5 de ensayo. En especial con la sorcion de biomoleculas, la distancia sera preferiblemente inferior a 100 pm, y, en funcion de las sustancias concretas, la distancia suele ser ventajosamente inferior a 30 pm.
[0021] En una realizacion preferente, la micromatriz de sorcion tiene una forma fundamentalmente rectangular, y los lados tienen una longitud inferior a 1 pm. Esta micromatriz de sorcion ofrece una disposicion
10 relativamente compacta de la micromatriz de sorcion que tiene una cantidad suficiente de elementos de sorcion como para absorber sustancias a una resolucion satisfactoria.
[0022] En una realizacion preferente, la micromatriz de sorcion consta ademas de varios voladizos que tienen cada uno una primera region longitudinal en un extremo y una segunda region longitudinal en el otro extremo; cada
15 una de las primeras regiones de los extremos esta conectada al soporte y cada una de las segundas regiones de los extremos esta conectada a uno de los elementos de sorcion. Estos voladizos ofrecen una interconexion elastica entre los elementos de sorcion y el soporte que permite compensar la posible irregularidad de la muestra de ensayo, as! como tambien empujar levemente los elementos de sorcion, es decir, aplicar una pequena fuerza sobre los elementos de sorcion sobre la muestra de ensayo mientras se absorben las sustancias.
20
[0023] Ademas, la micromatriz de sorcion consta preferiblemente de varias puntas que se conectan al soporte en el que cada elemento de sorcion se coloca en el apice de cada una de las puntas. Con los elementos de sorcion dispuestos en los apices de las puntas, el elemento de sorcion se recorta contra el soporte de manera que se pueden poner en contacto facilmente los elementos de sorcion y la muestra de ensayo. Cuando la micromatriz de
25 sorcion consta de voladizos como los que se describieron anteriormente, cada punta queda dispuesta en la segunda region longitudinal de un extremo de uno de los voladizos. Esto facilita, ademas, compensar una posible irregularidad de la muestra de ensayo, as! como tambien empujar levemente los elementos de sorcion sobre la muestra de ensayo.
30 [0024] En una realizacion preferente, cada punta tiene un canal longitudinal en el que uno de los elementos
de sorcion queda dispuesto de forma que se solapa con el apice de la punta correspondiente. En esta disposicion, los elementos de sorcion se pueden conectar directamente con la elucion a traves de los canales, de tal manera que las sustancias absorbidas se pueden eluir de cada elemento de sorcion a traves del canal que lo abarca. Ademas, cada elemento de sorcion puede tener un volumen relativamente grande, lo cual permite absorber cantidades
35 relativamente grandes de sustancias y/o de sustancias de tamano relativamente grande. En particular, cuando se utiliza la micromatriz de sorcion para obtener imagenes de la microdistribucion de biomoleculas en muestras de ensayo, se tiene que absorber una determinada cantidad minima de biomoleculas en un solo elemento de sorcion con el fin de que la unidad de analisis pueda detectarla. Cuando se utilizan unidades de analisis conformes con el estado de la tecnica, tales como, por ejemplo, espectrometrla de masas, tiene que haber una cantidad minima de
40 aproximadamente 100 moles atomicos de biomoleculas en un picolitro para que se la pueda detectar.
[0025] Cada elemento de sorcion puede tener una forma en punta que sobresale hacia fuera del soporte. Con esta forma puntiaguda, se puede perforar la muestra de ensayo. Por ejemplo, cuando la muestra de ensayo consta de celulas, las membranas de las celulas se pueden perforar de manera que se pueda alcanzar el interior de las
45 celulas mediante la micromatriz de sorcion. Los elementos de sorcion se pueden disponer en el interior de canales longitudinales del interior de las puntas de la forma que se describio anteriormente, asi como tambien de cualquier otra manera adecuada.
[0026] En una segunda forma de realizacion preferente, cada elemento de absorcion tiene forma de globulo
50 con un diametro de menos de 50 pm, preferiblemente inferior a 20 pm y de forma mas preferible aun inferior a 2 pm.
Con esta disposicion de los elementos de sorcion en una escala relativamente pequena y compacta, es decir, nanometrica, se puede obtener una micromatriz en la que cada elemento de sorcion tenga suficiente capacidad de enlace como para detectar sustancias en una unidad de analisis adecuada. Con el fin de lograr una absorcion lo mas eficiente posible con una resolucion tan elevada como se pueda obtener, los diametros del globulo entran en los
55 intervalos mencionados anteriormente en funcion del tipo de biomoleculas que se desea absorber. Ademas, estos elementos de sorcion en forma de globulos se pueden fabricar facilmente.
[0027] Preferiblemente, la micromatriz de sorcion esta coloreada de tal manera que cada uno de los elementos de sorcion se puede calentar mediante un haz de luz o radiacion infrarroja. Por ejemplo, la superficie del
soporte apartado hacia los elementos de sorcion o los puntos de la superficie adyacente a los elementos de sorcion se pueden colorear con un color oscuro, en especial con negro. Cuando se apunta un haz de luz o radiacion infrarroja a dichos puntos, se pueden calentar el soporte y los elementos adyacentes de sorcion. Especialmente cuando se usan muestras de ensayo congeladas, como pueden ser muestras de ensayo de secciones de tejido 5 congelado, se pueden descongelar areas pequenas de la muestra de ensayo a la vez que se absorben las sustancias. Dado que los procesos de sorcion son mas eficientes en fase llquida que en fase congelada, una micromatriz de sorcion coloreada de esta forma ofrece una sorcion mas eficiente de las sustancias. Ademas, permite descongelar solo pequenas areas de la muestra de ensayo que esten en contacto con elementos de sorcion y mantener el resto de la muestra de ensayo en estado congelado. As! se puede evitar la difusion longitudinal y se 10 pueden obtener imagenes de gran resolucion.
[0028] Un segundo aspecto de la invencion se ocupa de un sistema de obtencion de imagenes que consta de
la micromatriz de sorcion descrita anteriormente. El sistema de obtencion de imagenes consta, ademas, de un chip de microfluidos con un canal de fluidos por el que puede circular un eluyente, y de un sumidero de elucion para 15 colocar uno de los elementos de sorcion en contacto con el canal de fluidos. El eluyente puede ser cualquier fluido, incluidos llquidos y gases, lo cual lo hace adecuado para eluir sustancias fuera de los elementos de sorcion. Como se describe mas adelante, la combinacion de la micromatriz de sorcion y el chip de microfluidos en un sistema de obtencion de imagenes permite obtener imagenes de una muestra de ensayo de forma comoda y eficiente.
20 [0029] Con el sistema de obtencion de imagenes conforme con la invencion, se pueden absorber una o
varias sustancias para extraerlas de una muestra de ensayo por medio de la micromatriz de sorcion descrita anteriormente. Despues de esta sorcion, se puede recolocar la micromatriz de sorcion y ubicarla en el chip de microfluidos de forma tal que uno de los elementos de sorcion quede colocado en el sumidero de elucion. El eluyente se puede hacer pasar a traves del canal de fluidos y a traves del sumidero de elucion. Si el elemento de 25 sorcion que se esta colocando en el sumidero de elucion ha absorbido las sustancias, el eluyente puede extraer estas del elemento de sorcion mediante elucion. El eluido se puede pasar entonces a una unidad de analisis donde se puede analizar. Los datos de los resultados de este analisis junto con la informacion de la posicion de la muestra de ensayo se pueden guardar para generar una imagen final. En pasos ulteriores se puede colocar un elemento de sorcion tras otro en el sumidero de elucion y se puede eluir hasta que todos los elementos de sorcion de la 30 micromatriz de sorcion de hayan eluido. La micromatriz de sorcion de puede volver a poner en contacto con la muestra de ensayo en un lugar predefinido diferente, y despues de la sorcion se puede volver a colocar en el chip de microfluidos. Como es obvio para una persona experta en la tecnica, la micromatriz de sorcion se puede regenerar tambien antes de colocarla de nuevo en contacto con la muestra de ensayo, o bien se puede utilizar una sola vez y luego desecharla. Los pasos de sorcion, elucion y analisis se pueden repetir hasta que se obtenga una imagen final 35 a una escala y una resolucion preferentes.
[0030] Preferiblemente, el chip de microfluidos consta ademas de una valvula dispuesta en el canal de fluidos mas arriba del sumidero de elucion para controlar el eluyente que pasa por el sumidero de elucion. Con una valvula de este tipo se puede controlar facilmente el paso del eluyente a traves del canal de fluidos. Por ejemplo, la valvula
40 puede abrirse durante un tiempo determinado mientras uno de los elementos de sorcion esta colocado en el sumidero de elucion. Esto permite, por ejemplo, que este suficientemente despejado en cualquier momento en que se eluya el elemento de sorcion y en que se analice el eluido.

[0031] Preferiblemente, el chip de microfluidos consta ademas de un calentador para calentar el sumidero de

45 elucion. Con un calentador de este tipo, se puede optimizar la temperatura para realizar la elucion mientras se
coloca uno de los elementos de sorcion en el sumidero de elucion de forma tal que se pueda conseguir una elucion mejor.
[0032] En una realizacion preferente, el chip de microfluidos tiene varios canales de fluidos y varios

50 sumideros de elucion dispuestos de forma que contengan los elementos de sorcion de una fila de los elementos de
sorcion a la vez. Con esta disposition, los elementos de sorcion de la micromatriz de sorcion se pueden eluir sin recolocar la micromatriz de sorcion despues de la elucion de cada uno de los elementos de sorcion. Esto permite eluir de forma mas eficiente todos los elementos de sorcion de la micromatriz de sorcion.
55 [0033] Preferiblemente, el chip de microfluidos contiene ademas huecos para colocar todos los demas
elementos de sorcion que no se colocan en un sumidero de elucion cuando al menos uno de los elementos de sorcion esta colocado en el fregadero de elucion. Con esta disposicion, los elementos de sorcion que no se colocan en un sumidero de elucion se pueden mantener de forma organizada y protegida.
[0034] Un tercer aspecto de la invencion se refiere a un metodo para obtener imageries de la distribucion de al menos una sustancia en una muestra de ensayo mediante el sistema de obtencion de imagenes descrito anteriormente. El metodo comprende las etapas de
5 (a) colocacion de la micromatriz de sorcion en contacto con la muestra de ensayo en una posicion predefinida;
(b) la sorcion de la al menos una sustancia de la muestra de ensayo en los elementos de sorcion de la micromatriz de sorcion;
(c) la recolocacion de la micromatriz de sorcion a partir de la muestra de ensayo y la colocacion de esta en el chip de microfluidos de tal manera que al menos un elemento de sorcion quede colocado en al menos un sumidero de
10 elucion del chip de microfluidos;
(d) la elucion de al menos una sustancia para extraerla de al menos un elemento de sorcion colocado en al menos un sumidero de sorcion;
(e) paso del eluido a una unidad de analisis para analizar al menos una sustancia;
(f) recogida de los resultados de analisis para obtener una imagen final que represente la muestra de ensayo;
15 (g) la repeticion de los pasos (c) a (f) con por lo menos el siguiente elemento de sorcion de la micromatriz de sorcion hasta que cada uno de los elementos de sorcion de la micromatriz de sorcion haya quedado colocado en al menos un sumidero de elucion; y
(f) la repeticion de los pasos (a) a (g) con un cambio de las posiciones predefinidas hasta que la imagen final tenga una escala y una resolucion predefinidas.
20
[0035] Con este metodo es posible obtener de forma eficiente una imagen final que represente la microdistribucion de una sustancia en una muestra de ensayo.
25 [0036] Preferiblemente, al menos un canal de fluidos con al menos un sumidero de elucion del chip de
microfluidos correspondiente ya se habra llenado de eluyente mientras que el al menos un elemento de sorcion quedara colocado en el al menos un sumidero de elucion (paso (c)). Para hacer pasar el eluyente a la unidad de analisis, se podra conectar directamente el chip de microfluidos a la unidad de analisis. Otra opcion es que el eluyente, que constara de al menos una sustancia, se pueda hacer pasar tambien principalmente a un dispositivo de 30 transferencia y/o almacenamiento, como puede ser una microplaca con varios pocillos, y que luego se analice. En particular, la microplaca de pocillos multiples puede ser una microplaca de pocillos multiples estandarizada dispuesta conforme a las normas elaboradas por la Society for Biomolecular Screening (SBS) y aprobadas por el American National Standards Institute (ANSI) [ver Society for Biomolecular Screeneing. ANSI/SBS 1-2004: Dimensiones de volumen de las microplacas, ANSI / SBS 2-2004: Dimensiones de altura de las microplacas, ANSI / SBS 3-2004: 35 Dimensiones de flancos externos a la parte inferior de las microplacas y ANSI / SBS -2004: Posiciones de las microplacas de pocillos.
http://www.sbsonline.org: Society for Biomolecular Screeneing, 2004.]. Cuando se utiliza un chip de microfluidos adecuado, tambien se pueden colocar todos los elementos de sorcion de la micromatriz de sorcion en los sumideros de elucion del chip de microfluidos de una vez, de tal forma que los pasos (c) a (f) solamente se tengan que realizar una vez y no se tengan que repetir.
40
[0037] En una realizacion preferente, la muestra de ensayo esta presente en una seccion congelada y cada uno de los elementos de sorcion se calienta, preferiblemente mediante un haz de luz o mediante radiacion infrarroja, a la vez que se absorbe al menos una sustancia de la muestra de ensayo en los elementos de sorcion de la micromatriz de sorcion. Para implantar este metodo, se utilizara preferentemente una micromatriz de sorcion
45 coloreada tal como la descrita anteriormente. De igual forma, se pueden descongelar pequenos puntos de la muestra de ensayo con un tamano suficiente como para que se puedan absorber sustancias mediante elementos de sorcion individuales. La otra muestra de ensayo completa se puede conservar en una fase congelada y estable para que a esta solo le afecte donde se realice la sorcion. De esta forma, la obtencion de imagenes podra ser precisa y sin alteraciones. Breve descripcion de los dibujos 50
[0038] A continuacion se describen con mas detalle la micromatriz de sorcion conforme con la invencion, el sistema de obtencion de imagenes conforme con la invencion y el procedimiento conforme con la invencion mediante ejemplos de realizacion y con referencia a los dibujos adjuntos, en donde:
55 [0039] La figura 1 presenta una vista en perspectiva de una seccion de una micromatriz de sorcion
esquematica conforme con la invencion de una primera forma de realizacion de un sistema de obtencion de imagenes conforme con la invencion;
[0040] La figura 2 presenta una vista superior de la micromatriz de sorcion de la figura 1;
[0041] La figura 3 presenta una vista en seccion transversal a lo largo de la llnea A-A de la
sorcion a partir de la figura 2;
5 [0042] La figura 4 presenta una vista en seccion transversal a lo largo de la llnea B-B de la
sorcion a partir de la figura 2;
[0043] La figura 5 presenta una vista superior de un chip de microfluidos del sistema de obtencion de imagenes de la figura 1;
10
[0044] La figura 6 presenta una vista lateral del chip de microfluidos de la fig. 5;
[0045] La figura 7 presenta una vista superior de la micromatriz de sorcion y el chip de microfluidos del
sistema de obtencion de imagenes de la figura 1 en la que una esquina de la micromatriz de sorcion esta cortada;
15
[0046] La figura 8 presenta una vista en seccion transversal a lo largo de la llnea A-A del sistema de obtencion de imagenes de la figura 7;
[0047] La figura 9 presenta una vista en perspectiva de una seccion del sistema de obtencion de imagenes 20 de la figura 7;
[0048] La figura 10 muestra una vista en perspectiva de una seccion de la micromatriz de sorcion del sistema
de obtencion de imagenes de la figura 7 que interactua con una seccion de una muestra de ensayo en una forma de
realizacion de un metodo conforme con la invention;
25
[0049] La figura 11 presenta una vista en perspectiva de la seccion de la micromatriz de sorcion de la figura 10 que interactua con el chip de microfluidos del sistema de obtencion de imagenes de la figura 7 en el metodo de la figura 10;
30 [0050] La figura 12 presenta una vista en perspectiva de la seccion de la micromatriz de sorcion de la figura
10 que interactua con una unidad de regeneration del metodo de la figura 10;
[0051] La figura 13 presenta una vista superior de una micromatriz de sorcion y un chip de microfluidos de una segunda forma de realizacion del sistema de obtencion de imagenes conforme con la invencion;
35
[0052] La figura 14 presenta una seccion en torno a un sumidero de elucion de una vista en seccion transversal a lo largo de la llnea A-A del sistema de obtencion de imagenes de la figura 13;
[0053] La figura 15 muestra una vista superior de una micromatriz de sorcion y un chip de microfluidos de una
40 tercera forma de realizacion del sistema de obtencion de imagenes conforme con la invencion;
[0054] La figura 16 presenta una vista en seccion transversal a lo largo de la llnea A-A del sistema de
obtencion de imagenes de la figura 15;
45 [0055] La figura 17 presenta una vista en perspectiva de una seccion de otra forma de realizacion de un
esquema de micromatrices de sorcion conforme con la invencion;
[0056] La figura 18 presenta una seccion de una vista en seccion transversal de la micromatriz de sorcion de la figura 17 transversal a los voladizos;
50
[0057] La figura 19 presenta una vista en perspectiva de una seccion de otra forma de realizacion de un esquema de micromatrices de sorcion conforme con la invencion;
[0058] La figura 20 presenta una seccion de una vista en seccion transversal de la micromatriz de sorcion de 55 la figura 19 transversal a los voladizos;
[0059] La figura 21 presenta una vista en seccion transversal de la micromatriz de sorcion de la figura 19 transversal a los voladizos en la parte superior de un chip de microfluidos de una cuarta forma de realizacion del sistema de obtencion de imagenes conforme con la invencion; y
micromatriz de micromatriz de
[0060] La figura 22 presenta una seccion de la vista en seccion transversal de la figura 21 rodeada de la ilnea punteada A.
5 Modo(s) de llevar a cabo la invencion
[0061] En la siguiente descripcion se emplean determinados terminos por motivos de conveniencia y no deben interpretarse como excluyentes. Los terminos "derecha", "izquierda", "hacia arriba" y "encima" se refieren a direcciones en las figuras. La terminologla abarca los terminos mencionados expllcitamente, as! como los derivados
10 y los terminos con un significado similar.
[0062] En la fig. 1 se muestra una micromatriz de sorcion que consta de un soporte 11 y varios voladizos 12. En la primera region del extremo longitudinal 121, cada uno de los voladizos 12 pasa al soporte 11. En la segunda region del extremo longitudinal 122 de cada uno de los voladizos 12 se dispone una punta piramidal 13 con un apice
15 131. Ademas, en el apice 131 de cada una de las puntas 13a se dispone un elemento de sorcion 14 con forma de globulo.
[0063] Lo siguiente se aplica al resto de esta descripcion. Si, con el fin de aclarar los dibujos, una figura contiene signos de referencia que no se explican en la parte de la descripcion asociada directamente, se hace
20 referencia a partes anteriores de la descripcion.
[0064] Tal como se puede ver con mayor claridad en la fig. 2, la micromatriz de sorcion 1 tiene la forma de un cuadrado y consta de sesenta y cuatro elementos de sorcion 14 dispuestos en ocho filas paralelas. Cada fila contiene ocho elementos de sorcion 14, y la distancia entre cada elemento de sorcion 14 y el elemento de sorcion
25 adyacente 14 esta predefinida. La distancia entre cada fila y su fila adyacente es igual a la distancia entre los elementos de sorcion 14. Tal como se puede ver con mayor claridad en la fig. 2 junto con la fig. 3, los voladizos 12 y el soporte 11 estan fabricados con una sola pieza plana y cuadrada en la que cada voladizo 12 se forma disponiendo tres ranuras a que atraviesan la pieza a la vez y que juntas constituyen los dos lados longitudinales y un lado a lo ancho de un rectangulo. La pieza puede ser de cualquier material adecuado, como, por ejemplo, un 30 material polimerico, una lamina de metal o silicona.
[0065] Cada voladizo 12 esta dispuesto en paralelo al voladizo adyacente 12 en una direccion y en llnea con el voladizo adyacente 12 en la otra direccion, de forma que la segunda region del extremo 122 de todos los voladizos 12 queden en el extremo derecho de los voladizos 12 y la primera region del extremo 121 de todos los
35 voladizos 12 queden en el extremo izquierdo de los voladizos 12. En la segunda region del extremo 122 de cada uno de los voladizos 12 se dispone una de las puntas 13; las puntas 13 estan fabricadas tambien de la pieza individual mencionada anteriormente.
[0066] La fig. 4 presenta una fila de elementos de sorcion 14. Los elementos de sorcion 14 tienen forma de
40 globulo; pueden estar hechos de cualquier material de sorcion adecuado, como, por ejemplo, un material
cromatografico y en especial un material cromatografico de fase inversa.
[0067] La fig. 5 y la fig. 6 presentan un chip de microfluidos 2 con nueve canales de fluidos 21 que empiezan en una sola entrada 211 y que terminan en una sola entrada 212. Ocho de los canales de fluidos 21 estan
45 dispuestos fundamentalmente en paralelo unos a otros, y cada uno de ellos pasa por un sumidero de elucion 23 de forma tal que los ocho sumideros de elucion 23 quedan en una fila. En cada uno de los canales de fluidos 21 hay dispuesta una valvula 22 en posicion anterior al sumidero de elucion 23, respectivamente, entre la entrada 211 y la salida 212 del noveno canal de fluidos 21 que no pasa por uno de los sumideros de elucion. Ademas, siete filas de los ocho huecos 24 correspondientes se disponen en el lado izquierdo de la fila de los sumideros de elucion, al 50 tiempo que se disponen siete filas de los ocho huecos 24 correspondientes en el lado derecho de la fila de los sumideros de elucion 23.
[0068] En su aplicacion, se puede hacer pasar un fluido a los canales de fluidos 21 mediante la entrada 211.
Dependiendo del estado de las valvulas 22, el fluido queda bloqueado dentro de los canales de fluidos 21 o bien se
55 puede hacer pasar a traves de los canales de fluidos correspondientes para salir del chip de microfluidos 2 mediante la salida 212. Los canales de fluidos 21 se abren en direccion ascendente. Como el diametro de los canales de fluidos 21 suelen ser muy pequenos, por ejemplo, en un rango de pm, el fluido se puede mantener dentro de los canales de fluidos 21 mediante fuerzas capilares. Asl, dependiendo de las propiedades del fluido utilizado en el chip de microfluidos 2, el fluido no puede escapar involuntariamente los canales de fluidos 21.
[0069] La fig. 7, la fig. 8 y la fig. 9 presentan un sistema de obtencion de imageries que consta de la micromatriz de sorcion 1 descrita anteriormente y el chip de microfluidos 2 que tambien se describio anteriormente. En su aplicacion, despues de que se haya hecho entrar en contacto la micromatriz de sorcion 1 con la muestra de
5 ensayo y se haya podido absorber una sustancia, se puede colocar la micromatriz de sorcion de forma que la primera fila de elementos de sorcion 14 cercana a la parte frontal de la micromatriz de sorcion 1 quede colocada dentro de la fila de los sumideros de elucion 23. Al mismo tiempo, las otras siete filas de los elementos de sorcion 14 de la micromatriz de sorcion 1 quedan colocados dentro de las siete filas de los huecos 24 a la izquierda de la fila de sumideros de elucion 23. En este estado, se puede hacer pasar un fluido adecuado, es decir, un eluyente, a traves 10 de un sumidero de elucion 23 despues que otro abriendo y cerrando una valvula 22 despues que la otra. De esta forma, la sustancia que pueden absorber los elementos de sorcion 14 se puede eluir del elemento de sorcion 14 y el eluido se puede hacer pasar a traves de la salida 212 a un dispositivo de analisis adecuado. Despues de que se hayan eluido todos los elementos de sorcion 14 de la primera fila de elementos de sorcion 14, la micromatriz de sorcion 1 se puede recolocar de forma que la siguiente fila de elementos de sorcion 14 quede colocada dentro de la 15 fila de sumideros de elucion 23. Por lo tanto, la primera fila de elementos de sorcion 14 queda colocada dentro de la primera fila de huecos 24 situada a la derecha de la fila de sumideros de elucion 23 y las otras seis filas de elementos de sorcion 14 quedan colocadas dentro de las seis filas de huecos 24 a la izquierda de la fila de sumideros de elucion 23. Este procesamiento por filas de los elementos de sorcion 13 se puede seguir ejecutando hasta que se hayan eluido todos los elementos de sorcion 14.
20
[0070] Como los elementos de sorcion 14 se procesan secuencialmente uno detras de otro en el chip de microfluidos 2, siempre hay la posibilidad de asegurarse de que eluido correspondiente a que elemento de sorcion 14 se esta analizado cada vez. De esta manera se puede establecer de que punto de la muestra de analisis se ha tomado una sustancia analizada, de forma que el resultado del analisis de cada eluido se pueda asignar a una
25 posicion bien definida de la muestra de analisis. Por lo tanto, es posible obtener una imagen final exacta de la muestra de ensayo.
[0071] La fig. 10, la fig. 11 y la fig. 12 ilustran un metodo conforme con la invencion en el que se ha empleado un sistema de obtencion de imagenes como el descrito anteriormente. La figura 10 presenta los pasos
30 que se realizan en interaccion con una muestra de ensayo 3, como, por ejemplo, una seccion congelada de un tejido. La micromatriz de sorcion 1 esta colocada en una posicion bien definida en contacto con la muestra de ensayo 3 en los primeros puntos de sorcion 31. Para colocarla de esta forma se puede emplear cualquier sistema de colocacion, como pueden ser sistemas de colocacion conocidos como de microscopla de fuerza atomica que permitan colocar la muestra con una precision aproximadamente medio nanometro. Mientras estan en contacto con 35 la muestra de ensayo 3, se absorben sustancias, como pueden ser biomoleculas, presentes en la muestra de ensayo y que los elementos de sorcion 14 pueden absorber de la muestra de ensayo 3 en los elementos de sorcion 14. Despues de la sorcion, la micromatriz de sorcion 1 se recoloca con respecto a la muestra 3 y se coloca en el chip de microfluidos 2. Tal como se puede ver con mas claridad en la fig. 11, se coloca una fila de elementos de sorcion 14 en la fila correspondiente de los sumideros de elucion 23 del chip de microfluidos 2. Mientras tanto, las demas 40 filas de elementos de sorcion 14 que no se coloquen dentro de la fila de sumideros de elucion 23 queda dentro de las filas correspondientes de huecos 24. En esta fase, se abre una valvula 22 despues de otra de tal manera que pase un eluyente adecuado a traves de un sumidero de elucion 23 despues de otro. Las sustancias de un elemento de sorcion 14 despues de otro se eluyen y se hacen pasan los eluidos correspondientes, ya sea directamente o a traves de una unidad de transferencia, a un dispositivo de analisis adecuado. Despues se eluyen todos los 45 elementos de sorcion 14 de la micromatriz de sorcion 1 de la forma descrita anteriormente y se recoloca la micromatriz de sorcion 1 en una unidad de regeneracion 4 que tenga una capa de regeneracion 41. Tal como se puede ver en la fig. 12, los elementos de sorcion 14 se mantienen en la capa de regeneracion 41 hasta que se ha realizado una regeneracion optimizada de los elementos de sorcion 14.
50 [0072] Despues de la regeneracion, se dispone la micromatriz de sorcion en una posicion bien definida en
contacto con la muestra de ensayo 3 en otros puntos para una segunda sorcion 32 y se vuelven a realizar los demas pasos del metodo de la forma descrita anteriormente en un segundo ciclo. Despues de este segundo ciclo, se dispone la micromatriz de sorcion en una posicion bien definida en contacto con la muestra de ensayo 3 en otros puntos para una tercera sorcion 33 y se vuelven a realizar los demas pasos del metodo de la forma descrita 55 anteriormente en un segundo ciclo. En el metodo conforme con la invencion, se realizan tanto ciclos de procesamiento como se desee para obtener una imagen final con una escala y una resolucion predefinidas. Durante el procesamiento o en una fase posterior, se pueden recoger todos los resultados de analisis del dispositivo de analisis, como, por ejemplo, informacion cualitativa y cuantitativa de biomoleculas, y se puede combinar con la information espacial de la muestra de ensayo 3. De esta forma se puede obtener una imagen final exacta que
represente la muestra de ensayo 3.
[0073] En la fig. 13 y la fig. 14 se muestra otra forma de realizacion de un sistema de obtencion de imagenes
conforme con la invencion. Este se compone de una micromatriz de sorcion 19 con un soporte 119, voladizos 129, 5 puntas 139 y elementos de sorcion 149 dispuestos como en la micromatriz de sorcion 1 descrita anteriormente. Ademas, consta de un chip de microfluidos 29 con canales de fluidos 219, una entrada 2119, una salida 2129, valvulas 229, 239, sumideros de elucion 239 y huecos 249 como en el chip de microfluidos 2 descrito anteriormente. El chip de microfluidos 29 tiene ademas una resistencia calefactora 259 dispuesta en torno a los sumideros de elucion 239. Por medio de esta resistencia calefactora 259, se puede calentar el sumidero de elucion 239 mientras 10 se disponen los elementos de sorcion 149 dentro del sumidero de elucion 239 de forma que se pueda procesar la elucion a una temperatura elevada. La elucion a una temperatura elevada puede ser significativamente mas eficiente que a una temperatura baja, con lo que se puede procesar la elucion de los elementos de sorcion 149 a mayor velocidad y/o de una forma mas completa.
15 [0074] Ademas se dispone una cubierta 269 en la parte superior del chip de microfluidos 29 en la que la
cubierta 269 tiene orificios transversales correspondientes a los sumideros de elucion 239 y los huecos 249 del chip de microfluidos 29. Por medio de esta cubierta se puede evitar el escape indeseado de fluido de los canales de fluido 219. Esto es especialmente ventajoso si se emplean canales de fluido 219 con diametros relativamente grandes, si se emplea un llquido con propiedades de fuerza capilar escasa y en concreto si se utiliza un fluido 20 gaseoso.
[0075] En la fig. 15 y la fig. 16 se muestra otra forma de realizacion mas de un sistema de obtencion de imagenes conforme con la invencion. Este se compone de una micromatriz de sorcion 18 con un soporte 118, voladizos 128, puntas 138 y elementos de sorcion 148 dispuestos como en la micromatriz de sorcion 1 y como en la
25 micromatriz de sorcion 19 descrita anteriormente. Ademas, consta de un chip de microfluidos 28 con canales de fluidos 218, una entrada 2118, sumideros de elucion 238, huecos 268, una resistencia calefactora 258 y una cubierta 269 dispuesta basicamente como en el chip de microfluidos 29 descrito anteriormente. Ademas de los chips de microfluidos 2 y 29 descritos anteriormente, el chip de microfluidos 28 no contiene valvulas ni un noveno canal de fluidos que no pase por uno de los sumideros de elucion 238. Ademas, el chip de microfluidos 28 tiene forma de T y 30 una porcion de vastago 278, as! como tambien una porcion cruzada 288. La entrada 2118, los sumideros de elucion 238, los huecos 248 y la resistencia calefactora 258 estan dispuestos en la porcion de vastago 278. La porcion cruzada 288 consta de una fila de ocho salidas 2128 que estan conectadas a uno de los canales de fluidos 218.
[0076] Como los canales de fluidos 218 se ensanchan en la porcion cruzada 288 antes de terminar en las 35 salidas 2128, las salidas 2128 estan separadas por una distancia relativamente grande. Por lo tanto, se pueden
conectar facilmente a un dispositivo de transferencia y/o de almacenamiento adecuado, como, por ejemplo, una microplaca con varios pocillos. En su aplicacion, todos los elementos de sorcion 148 de una fila de los elementos de sorcion 148 de la micromatriz de sorcion 18 se pueden eluir en un paso cuando se disponen dentro de la fila de sumideros de elucion 238 mediante el paso del fluido, es decir, el eluyente, a traves de la entrada 2118 y los canales 40 de fluido 218 por medio de los sumideros de elucion 238. Despues de pasar por las salidas 2128, el eluido se puede recoger en un dispositivo de almacenamiento y/o transferencia.
[0077] La fig. 17 y la fig. 18 presentan otra forma de realizacion de una micromatriz de sorcion 17 conforme con la invencion que consta de un soporte 117 y varios voladizos 127. En la primera region del extremo longitudinal
45 1217, cada uno de los voladizos 127 pasa al soporte 117. En la segunda region del extremo longitudinal 1227 de cada uno de los voladizos 127 se dispone una punta piramidal 137 con un apice 1317. Cada punta 137 tiene un canal 1327 que se prolonga a traves de la punta 137 en direction longitudinal. Dentro de cada canal 1327 se dispone un elemento de sorcion cillndrica 147 de forma tal que se solapa con el apice 1317 de su punta correspondiente 137.
50
[0078] Los elementos de sorcion cillndricos 147 tienen un volumen relativamente grande que puede absorber una cantidad relativamente grande sustancias y/o absorber moleculas relativamente grandes. Ademas, los canales 1327 se pueden conectar a una fuente de eluyente de forma tal que despues de que se haya absorbido una sustancia se puedan eluir directamente los elementos de sorcion 137 mediante los canales 1327.
55
[0079] La fig. 19 y la fig. 20 presentan otra forma de realizacion de una micromatriz de sorcion 16 conforme con la invencion que consta de un soporte 116 y varios voladizos 126. En la primera region del extremo longitudinal 1216, cada uno de los voladizos 126 pasa al soporte 116. En la segunda region del extremo longitudinal 1226 de cada uno de los voladizos 126 se dispone una punta piramidal 136 con un apice 1316. Cada punta 136 tiene un
canal 1326 que se prolonga a traves de la punta 136 en direction longitudinal. Dentro de cada canal hay dispuesto un elemento de sorcion cilindrico 146 superpuesto al apice 1316 de la punta 136 correspondiente y con un extremo puntiagudo que se proyecta hacia afuera del soporte 116.
5 [0080] Ademas de lo que se ha descrito en la forma de realization de la fig. 17 y la fig. 18, se pueden
emplear los elementos de sorcion 146 con los extremos puntiagudos para perforar una muestra de ensayo. En concreto, los elementos de sorcion 146, por ejemplo, se pueden emplear para perforar la membrana de una muestra de ensayo de celulas biologicas para acceder al interior de la celula.
10 [0081] En la fig. 21 y la fig. 22 se muestra otra forma de realizacion mas de un sistema de obtencion de
imagenes conforme con la invention. El sistema de obtencion de imagenes consta de la micromatriz de sorcion 16, un chip de microfluidos 27 y una pipeta 297. El chip de microfluidos 27 tiene sumideros de elucion 237, cada uno de ellos con una parte con forma de embudo 2317 conectada a una boquilla 2327 apta para espectrometria de masas mediante ionization con electrospray.
15
[0082] Para eluir los elementos de sorcion 146 de la micromatriz de sorcion 16, la micromatriz de sorcion 16 se puede colocar en la parte superior del chip de microfluidos 27 de forma tal que el extremo inferior de una fila de los elementos de sorcion 146 junto con la parte inferior de los apices correspondientes 1316 quede colocada dentro de las partes con forma de embudo 2317 de una fila de sumideros de elucion 237 del chip de microfluidos 27. Luego,
20 la pipeta 297 queda dispuesta en uno de los canales 1326 de la fila de los elementos de sorcion 146 uno detras de otro. Mientras esta dentro de uno de los canales 1326, la pipeta 297 administra un eluyente en el elemento de sorcion correspondiente 146. El eluido se transfiere del elemento de sorcion 146 a la boquilla correspondiente 2327 o bien se recoge, por ejemplo, de la forma descrita anteriormente con otras formas de realizacion de chips de microfluidos. Para disponer de opciones de accesibilidad mas avanzadas, las aberturas superiores de los canales 25 1326 estan ensanchadas de forma tal que se pueda introducir facilmente la pipeta 297.
[0083] Se pueden idear otras formas de realizacion alternativas de la micromatriz de sorcion conforme con la invencion, el sistema de obtencion de imagenes y el metodo conforme con la invencion. En este contexto se menciona explicitamente lo siguiente:
30
• La micromatriz de sorcion puede tener tambien una forma distinta de la de un cuadrado. Tambien se puede disponer un numero de filas de elementos de sorcion distinto de ocho en la micromatriz de sorcion; cada fila podra contar tambien con un numero de elementos de sorcion distinto de ocho. En concreto, la disposition de los elementos de sorcion se puede adaptar conforme al dispositivo de transferencia y/o almacenamiento.
35 • Los elementos de sorcion pueden disponerse directamente sobre los voladizos o directamente sobre el soporte.
• Las puntas pueden tener una forma adecuada distinta de la de una piramide.
• Tambien se pueden disponer los apices de las puntas o incluso partes de los voladizos o del soporte como elementos de sorcion. La disposicion de la micromatriz de sorcion con distintas filas de elementos de sorcion puede ser tal que la distancia entre cada fila de elementos de sorcion y la fila adyacente sea diferente de la distancia entre
40 los elementos de sorcion y los elementos de sorcion adyacentes.
• Cuando se emplee una micromatriz de sorcion con puntas que contengan canales, tal como la descrita anteriormente, un dispositivo de elucion adecuado con una fuente de eluyente conectada a los canales puede eluir los elementos de sorcion directamente mediante los canales. Por ejemplo, despues de haber absorbido sustancias de una muestra de ensayo, se puede recolocar la micromatriz de sorcion en una estacion de recogida y se pueden
45 purgar los elementos de sorcion mediante el eluyente de forma tal que se eluyan las sustancias de los elementos de sorcion.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) para la sorcion de una sustancia de una muestra de
    ensayo, que consta de un soporte (11; 116; 117; 118; 119) y varios elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149)
    5 dispuestos segun unas caracterlsticas geometricas bien definidas en relacion con el soporte (11; 116; 117; 118;
    119), en el que la distancia entre cada elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) y el elemento de sorcion adyacente (14; 146; 147; 148; 149) esta predefinido, la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) consta ademas de varias puntas (13; 136; 137; 138; 139) conectadas al soporte (11; 116; 117; 118; 119), con cada elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) esta dispuesto en un apice (131; 1.316; 1317) de una de las puntas (13; 136; 137; 138; 10 139), caracterizada porque la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) consta ademas de varios voladizos (12; 126; 127; 128; 129) de los que cada uno tiene una primera region en un extremo longitudinal (121; 1216; 1.217) y
    una segunda region en un extremo longitudinal (122; 1226; 1.227), donde cada una de las primeras regiones de un
    extremo (121; 1216; 1217) estan conectadas al soporte (11; 116; 117; 118; 119) y cada una de las segundas regiones de un extremo (122; 1226; 1227) estan conectadas a uno de los elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 15 149) dispuestos en los apices (131; 1316; 1317) de las puntas (13; 136; 137; 138; 139).
  2. 2. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de la reivindicacion 1, en la que los distintos elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) estan dispuestos en una fila y la distancia entre cada elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) y el adyacente (14; 146; 147; 148; 149) esta predefinida.
    20
  3. 3. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de la reivindicacion 2, que consta de varias filas de elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149), en la que la distancia entre cada fila y su fila adyacente esta predefinida.
    25 4. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las
    que la distancia entre cada elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) y el elemento de sorcion adyacente (14; 146; 147; 148; 149) es menor de 100 m, preferiblemente menor que 30 pm.
  4. 5. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una 30 forma basicamente rectangular, en la que los lados son menores de 1 pm.
  5. 6. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de la reivindicacion 1 a 5, en la que cada punta (13; 136; 137; 138; 139) tiene un canal longitudinal en el que hay dispuesto uno de los elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) superpuesto al apice (131; 1316; 1317) de la punta correspondiente (13; 136; 137; 138; 139).
    35
  6. 7. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que cada elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) tiene una forma puntiaguda que sobresale fuera del soporte (11; 116; 117; 118; 119).
    40 8. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las
    que cada elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) tiene forma de globulo con un diametro inferior a 50 pm, preferentemente inferior a 20 pm y mas preferentemente aun inferior a 2 pm.
  7. 9. La micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, coloreada de 45 tal manera que cada uno de los elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) se pueda calentar mediante un haz
    de luz o radiacion infrarroja.
  8. 10. Un sistema de obtencion de imagenes que consta de una unidad de analisis, un dispositivo de almacenamiento y/o de visualization de datos, una micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) y un chip de
    50 microfluidos (2; 28; 29) con un canal de fluido ( 21; 218; 219) por el que puede circular un eluyente, y un sumidero de elucion (23; 238; 239) que puede contener un elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) de la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) en conexion con el canal de fluidos (21; 218; 219), en el que los medios de almacenamiento y/o de visualizacion de datos estan disenados para ofrecer una representation grafica de la information obtenida de la unidad de analisis junto con information de ubicacion de la muestra de ensayo 55 correspondiente, caracterizado porque la micromatriz de sorcion es una micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) conforme con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  9. 11. El sistema de obtencion de imagenes de la reivindicacion 10, en el que el chip de microfluidos (2; 28; 29) consta ademas de una valvula (22; 228) esta dispuesto en el canal de fluidos (21; 218; 219) en position anterior
    con respecto al sumidero de elucion (23; 238; 239) para controlar el eluyente que pasa por el sumidero de elucion (23; 238; 239).
  10. 12. El sistema de obtencion de imagenes de la reivindicacion 10 u 11, en el que el chip de microfluidos (2; 5 28; 29) consta ademas de una resistencia calefactora (258, 259) para calentar el sumidero de elucion (23; 238; 239).
  11. 13. El sistema de obtencion de imagenes de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el chip de microfluidos (2; 28; 29) tiene varios canales de fluidos (21; 218; 219) y varios sumideros de elucion (23; 238; 239) dispuestos para colocar los elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) de una fila de los elementos de sorcion
    10 (14; 146; 147; 148; 149) de una vez.
  12. 14. El sistema de obtencion de imagenes de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el chip de microfluidos (2; 28; 29) contiene tambien huecos (24; 248; 249) para colocar todos los demas elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) que no se coloquen en un sumidero de elucion (23; 238; 239) cuando se coloque al
    15 menos uno de los elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) en el sumidero de elucion).
  13. 15. Un metodo para obtener imagenes de la distribucion de al menos una sustancia en una muestra de ensayo mediante un sistema de obtencion de imagenes conforme con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que contempla los pasos de:
    20
    (a) colocacion de la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) en contacto con la muestra de ensayo en una posicion predefinida;
    (b) sorcion de al menos una sustancia de la muestra de ensayo en los elementos de sorcion (14; 146; 148; 7; 149) de la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19);
    25 (c) reubicacion de la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) de la muestra de ensayo y colocacion de esta en el chip de microfluidos (2; 28; 29) de tal manera que al menos un elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) quede colocado en al menos un sumidero de elucion (23; 238; 239) del chip de microfluidos (2; 28; 29);
    (d) elucion de al menos una sustancia para extraerla de al menos un elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) colocado en al menos un sumidero de sorcion (23; 238; 239);
    30 (e) paso del eluido a una unidad de analisis para analizar al menos una sustancia;
    (f) recogida de los resultados de analisis para obtener una imagen final que represente la muestra de ensayo;
    (g) repeticion de las etapas (c) a (f) con al menos el siguiente elemento de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) de la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) hasta que cada de los elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) de la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19) hayan quedado colocados en al menos un sumidero de elucion; y (f)
    35 repeticion de los pasos (a) a (g) cambiando las posiciones predefinidas hasta que la imagen final tenga una escala y una resolucion predefinidas.
  14. 16. El metodo de la reivindicacion 15, en el que la muestra de ensayo esta presente en una seccion congelada y cada uno de los elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) se calienta mientras se absorbe al
    40 menos una sustancia de la muestra de ensayo en elementos de sorcion (14; 146; 147; 148; 149) de la micromatriz de sorcion (1; 16; 17; 18; 19).
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