ES2554511T3 - Método para preparar 3-trifluorometil-chalconas - Google Patents

Método para preparar 3-trifluorometil-chalconas Download PDF

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1**Fórmula** en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido; que comprende destilar agua a partir de una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula 2**Fórmula** un compuesto de Fórmula 3**Fórmula** una base que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en hidróxidos de metal alcalino-térreo de Fórmula 4 M(OH)2 4 en donde M es Ca, Sr o Ba, carbonatos de metal alcalino de Fórmula 4a (M1)2CO3 4a en donde M1 es Li, Na o K, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y un disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.

Description

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En la técnica se conoce una amplia variedad de métodos de síntesis que permiten la preparación de anillos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos; para consultas más pormenorizadas véanse los ocho volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C.W. Rees, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1984, y los doce volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky, C.W. Rees y E.F.V. Scriven, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1996.
En algunos casos, en este documento las proporciones se indican como números simples, que están en relación con el número 1; por ejemplo, una proporción de 4 significa 4 : 1.
En el contexto de la presente invención, “decantador” hace referencia a un dispositivo capaz de retirar por separado una fase líquida superior (es decir, menos densa) y/o una fase líquida inferior (es decir, más densa) de un líquido (por ejemplo, condensado azeotrópico) que comprende dos fases líquidas. Un ejemplo de un tipo de decantador es el aparato (o trampa) de Dean-Stark.
Realizaciones de la presente invención incluyen:
Realización 1. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar el compuesto de Fórmula 1, que comprende destilar agua de la mezcla, que comprende el compuesto de Fórmula 2, el compuesto de Fórmula 3, la base y el disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Realización 1A. El método de la Realización 1, en el que la base es un hidróxido de metal alcalino térreo de Fórmula 4, y la mezcla comprende, además, un disolvente polar aprótico.
Realización 1B. El método de la Realización 1, en el que la base comprende un hidróxido de metal alcalino de Fórmula 4a.
Realización 1C. El método de la Realización 1, en el que la base comprende 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o una mezcla de los mismos.
Realización 1D. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar un compuesto de Fórmula 7, empleando un compuesto de Fórmula 1, en donde el método se distingue por que el compuesto de Fórmula 1 se prepara por el método de la Realización 1.
Realización 1E. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar un compuesto de Fórmula 7, empleando un compuesto de Fórmula 1, en donde el método se distingue por que el compuesto de Fórmula 1 se prepara por el método de la Realización 1A.
Realización 1F. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar un compuesto de Fórmula 7, empleando un compuesto de Fórmula 1, en donde el método se distingue por que el compuesto de Fórmula 1 se prepara por el método de la Realización 1B.
Realización 1G. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar un compuesto de Fórmula 7, empleando un compuesto de Fórmula 1, en donde el método se distingue por que el compuesto de Fórmula 1 se prepara por el método de la Realización 1C.
Realización 2. El método según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 1G, en el que Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R3;
cada R3 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, haloalquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, haloalquinilo-C3-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquilC1-C6-tio, alquil-C2-C7-carbonilo, haloalquil-C2-C7-carbonilo, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6-sulfonilo, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 o – NO2; o un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquil-C1C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6sulfonilo, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 y R7;
cada R4 es, independientemente, H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo, alquil-C2-C7-carbonilo o alcoxi-C2-C7-carbonilo;
cada R5 es, independientemente, H; o alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7cicloalquilo o cicloalquil-C4-C7-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
cada R6 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, alquilC1-C6-sulfonilo, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C8-amino, cicloalquil-C3-C6-amino, alquil-C2-C7-carbonilo, alcoxi-C2C7-carbonilo, alquil-C2-C7-aminocarbonilo, dialquil-C3-C9-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-carbonilo, haloalcoxi-C2C7-carbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo, halodialquil-C3-C9-aminocarbonilo, -OH, -NH2, -CN o –NO2; o Q1;
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cada R7 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de R8;
cada R8 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquilC1-C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6sulfonilo, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C8-amino, alquil-C2-C4-carbonilo, alcoxi-C2-C4-carbonilo, alquil-C2-C7aminocarbonilo, dialquil-C3-C7-aminocarbonilo, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -CN o –NO2;
cada Q1 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6-sulfonilo, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C6-amino, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 y – C(=O)OR10;
cada R9 es, independientemente, H, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo;
cada R10 es, independientemente, H; o alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo;
cada R11 es, independientemente, H; o alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo, alquil-C2-C7-carbonilo, alcoxi-C2-C7-carbonilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6sulfonilo; y
cada W es, independientemente, O o S.
Realización 2A. El método de la Realización 2, en el que Q es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3.
Realización 2B. El método de la Realización 2, en el que Q es 1-naftalenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3.
Realización 2C. El método de la Realización 2, en el que cada R3 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, -C(W)N(R4)R5, -C(W)OR5 o –CN; o un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, -CN, -C(=W)N(R4)R5 y C(=O)OR5.
Realización 2D. El método de la Realización 2, en el que cada R4 es, independientemente, H o alquilo-C1-C6.
Realización 2E. El método de la Realización 2, en el que cada R5 es, independientemente, H; o alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
Realización 2F. El método de la Realización 2, en el que cada R6 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, alcoxi-C2-C7-carbonilo, alquil-C2-C7-aminocarbonilo, dialquil-C3-C9-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo, halo-dialquil-C3-C9-aminocarbonilo o –CN; o Q1.
Realización 2G. El método de la Realización 2, en el que cada Q1 es, independientemente, un anillo de piridinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos.
Realización 2H. El método de la Realización 2B, en el que Q es
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y R3 es C(O)N(R4)R5 o C(O)OR5. Realización 2I. El método de la Realización 2H, en el que R4 es H, alquil-C2-C7-carbonilo o alcoxi-C2-C7-carbonilo. Realización 2J. El método de la Realización 2I, en el que R4 es H.
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Realización 2K. El método de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2J, en el que R3 es C(O)N(R4)R5 o C(O)OR5a,
R5 es alquilo-C1-C6 o haloalquilo-C1-C6, cada uno sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, alquil-C2-C7-aminocarbonilo, dialquil-C3-C9-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo y halodialquil-C3-C9-aminocarbonilo; y
R5a
es alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6 o alquinilo-C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi-C1-C2 y fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo-C1-C3.
Realización 2L. El método de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2K, en el que R5a es alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo.
Realización 2M. El método de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2L, en el queR3 es C(O)N(R4)R5.
Realización 2N. El método de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2J, en el que R3 es C(O)OR5.
Realización 2O. El método de una cualquiera de las Realizaciones 2K a 2L, en el queR3 es C(O)OR5a.
Realización 3. El método de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 2O, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir
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en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5); y
cada R2 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquilC1-C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C6-amino, –CN o –NO2. Realización 3A. El método de la Realización 3, en el que Z es un anillo de fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de R2, en donde dichos sustituyentes están unidos en las posiciones 3, 4 ó 5 del
anillo de fenilo. Realización 3B. El método de la Realización 3 ó 3A, en el que cada R2 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio o fluoroalquil-C1-C6-tio.
Realización 3C. El método de la Realización 3 ó 3A, en el que cada R2 es, independientemente, halógeno, alquilo-
C1-C6, haloalquilo-C1-C6 o –CN. Realización 3D. El método de la Realización 3C, en el que cada R2 es, independientemente, halógeno o haloalquilo-C1-C6.
Realización 3E. El método de la Realización 3D, en el que cada R2 es, independientemente, halógeno o CF3. Realización 3F. El método de la Realización 3E, en el que cada R2 es, independientemente, F, Cl o CF3. Realización 3G. El método de la Realización 3A, en el que Z es
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R2a es halógeno, haloalquilo-C1-C2 o haloalcoxi-C1-C2; R2b es H, halógeno o ciano; y R2c es H, halógeno o CF3. Realización 3H. El método de la Realización 3G, en el que R2a es CF3 o halógeno; y R2c es H, CF3 o halógeno. Realización 3I. El método de la Realización 3H, en el que R2a es CF3.
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Realización 3J. El método de una cualquiera de las Realizaciones 3G a 3I, en el que R2b es H. Realización 3K. El método de una cualquiera de las Realizaciones 3G a 3J, en el que R2c es CF3 o halógeno. Realización 3L. El método de la Realización 3K, en el que R2c es CF3, F, Cl o Br. Realización 3M. El método de la Realización 3L, en el que R2c es F, Cl o Br. Realización 3N. El método de la Realización 3L, en el que R2c es CF3, Cl o Br. Realización 3O. El método de la Realización 3N, en el que R2c es Cl o Br. Realización 3P. El método de la Realización 3O, en el que R2b es H y R2c es Cl. Realización 3Q. El método de la Realización 3O, en el que R2b es H y R2c es Br. Realización 4. El método descrito en el Compendio de la Invención, en el que el compuesto de Fórmula 2 se prepara
(1) formando una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Fórmula 5, poniendo en contacto el compuesto de Fórmula 5 con (a) magnesio metálico, o (b) un haluro de alquil-magnesio, en presencia de un disolvente etérico; y, a continuación, (2) poniendo en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de Fórmula 6.
Realización 4A. El método de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 2O y 3 hasta 3Q, que se distingue, además, por que el compuesto de Fórmula 2 se prepara por el método de la Realización 4. Realización 4B. El método de la Realización 4 o 4A, en el que X es Cl o I. Realización 4C. El método de la Realización 4 o 4A, en el que X es Br o I. Realización 4D. El método de la Realización 4 o 4A, en el que X es Cl o Br. Realización 4E. El método de la Realización 4 o 4A, en el que X es Cl. Realización 4F. El método de la Realización 4 o 4A, en el que X es Br.
Realización 4G. El método de la Realización 4 o 4A, en el que X es I. Realización 4H. El método de una cualquiera de las Realizaciones 4 a 4G, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir,
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en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5); y
cada R2 se selecciona, independientemente, de F, Cl, Br, alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio o fluoroalquil-C1-C6-tio;
con la condición de que cuando X es Cl, entonces cada R2 es, independientemente, F, Cl, alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio o fluoroalquil-C1-C6-tio.
Realización 4I. El método de la Realización 4H, en el que cuando X es Br, entonces cada R2 es, independientemente, F, Cl, alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio o fluoroalquil-C1-C6-tio; y cuando X es Cl, entonces cada R2 es, independientemente, F, alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio o fluoroalquil-C1-C6-tio.
Realización 4J. El método de una cualquiera de las Realizaciones 3, 4H y 4I, en el que Z es un anillo de fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R2, estando dichos sustituyentes unidos en las posiciones 3, 4 ó 5 del anillo de fenilo.
Realización 4K. El método de una cualquiera de las Realizaciones 4H, 4I y 4J, en el que cada R2 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo-C1-C6 o fluoroalquilo-C1-C6.
Realización 4L. El método de la Realización 4K, en el que cada R2 es, independientemente, F, Cl, Br o fluoroalquilo-C1-C6.
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Realización 4M. El método de la Realización 4L, en el que cada R2 es, independientemente, F, Cl, Br o CF3. Realización 4N. El método de una cualquiera de las Realizaciones 4H a 4M, en el que Z es un anillo de fenilo
sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R2, en donde dichos sustituyentes están unidos a las posiciones 3 y 5 del anillo de fenilo. Realización 4O. El método de la Realización 4N, en el que cada R2 es, independientemente, F, Cl, Br o CF3. Realización 4P. El método de la Realización 4O, en el que al menos un R2 es CF3. Realización 4Q. El método de la Realización 4P, en el que un R2 es CF3 y el otro R2 es Cl o Br. Realización 4R. El método de la Realización 4Q, en el que un R2 es CF3 y el otro R2 es Cl. Realización 4S. El método de las Realizaciones 3A o 3H, en el que Z es
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en donde R2a es F, Cl, Br, fluoroalquilo-C1-C2 o fluoroalcoxi-C1-C2; R2b es H, F, Cl o Br; y R2c es H, F, Cl, Br o CF3. Realización 4T. El método de la Realización 4S, en el que R2a es CF3, F, Cl o Br; y R2c es H, CF3, F, Cl o Br. Realización 4U. El método de la Realización 4T, en el que R2a es CF3. Realización 4V. El método de una cualquiera de las Realizaciones 4S a 4U, en el que R2b es H. Realización 4W. El método de una cualquiera de las Realizaciones 4S a 4V, en el que R2c es CF3, F, Cl o Br. Realización 4X. El método de la Realización 4W, en el que R2c es F, Cl o Br. Realización 4Y. El método de la Realización 4W, en el que R2c es CF3, Cl o Br. Realización 4Z. El método de la Realización 4Y, en el que R2c es Cl o Br. Realización 4ZA. El método de la Realización 4Z, en el que R2b es H y R2c es Cl. Realización 4ZB. El método de la Realización 4Z, en el que R2b es H y R2c es Br. Realización 4ZC. El método de una cualquiera de las Realizaciones 4S a 4ZB, en el que X es I. Realización 6. El método de las realizaciones 1A o 1E, en el que M es Ca (es decir, el hidróxido de metal alcalino
térreo es hidróxido de calcio).
Realización 6A. El método de las Realizaciones 1A, 1E o 6, en el que la proporción molar del hidróxido de metal alcalino-térreo al compuesto de Fórmula 2 es de al menos aproximadamente 0,1. Realización 6A1. El método de la Realización 6A, en el que la proporción molar del hidróxido de metal alcalino-térreo
al compuesto de Fórmula 2 es de al menos aproximadamente 0,5.
Realización 6B. El método de la Realización 6A1, en el que la proporción molar del hidróxido de metal alcalino-térreo al compuesto de Fórmula 2 es de al menos aproximadamente 0,8. Realización 6C. El método de una cualquiera de las Realizaciones 1A, 1E o 6 hasta 6B, en el que la proporción
molar del hidróxido de metal alcalino-térreo al compuesto de Fórmula 2 no es mayor que aproximadamente 1.
Realización 6D. El método de las Realizaciones 1B o 1F, en el que M1 es K (es decir, el carbonato de metal alcalino es carbonato de potasio). Realización 6E. El método de las Realizaciones 1B, 1F o 6D, en el que la proporción molar del carbonato de metal
alcalino al compuesto de Fórmula 2 es de al menos aproximadamente 0,01. Realización 6F. El método de la Realización 6E, en el que la proporción molar del carbonato de metal alcalino al compuesto de Fórmula 2 es de al menos aproximadamente 0,03.
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Realización 6G. El método de una cualquiera de las Realizaciones 1B, 1F o 6D hasta 6F, en el que la proporción molar del carbonato de metal alcalino al compuesto de Fórmula 2 no es mayor que aproximadamente 0,2.
Realización 6H. El método de las Realizaciones 1C o 1G, en el que la proporción molar del 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o de una mezcla de ambos, al compuesto de Fórmula 2 es de al menos aproximadamente 0,01.
Realización 6I. El método de la Realización 6H, en el que la proporción molar del 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o de una mezcla de ambos, al compuesto de Fórmula 2 es de al menos aproximadamente 0,03.
Realización 6J. El método de una cualquiera de las Realizaciones 1C o 1G, 6H o 6I, en el que la proporción molar del 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o de una mezcla de ambos, al compuesto de Fórmula 2 no es mayor que aproximadamente 0,2.
Realización 7. El método de las Realizaciones 1A o 1E, en el que el disolvente polar aprótico comprende una amida
o sulfóxido (incluidas sus mezclas).
Realización 7A. El método de la Realización 7, en el que el disolvente polar aprótico comprende uno o más de los siguientes: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y sulfóxido de metilo.
Realización 7B. El método de la Realización 7, en el que el disolvente polar aprótico comprende una amida.
Realización 7C. El método de la Realización 7B, en el que el disolvente polar aprótico comprende uno o más de las siguientes: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona.
Realización 7D. El método de la Realización 7C, en el que el disolvente polar aprótico comprende N,Ndimetilformamida.
Realización 8. El método de las Realizaciones 1A o 1E, en el que el disolvente polar aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende un éter.
Realización 8A. El método de la Realización 8, en el que el disolvente polar aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende éter metílico de terc.-butilo.
Realización 8B. El método de una cualquiera de las Realizaciones 1B, 1C, 1F, 1G o 6D hasta 6J, en el que el disolvente polar aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende acetonitrilo.
Realización 8C. El método de la Realización 8A, en el que el disolvente polar aprótico comprende N,Ndimetilformamida.
Realización 8D. El método de la Realización 8C, en el que el éter metílico de terc.-butilo y N,N-dimetilformamida están en una proporción en peso en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.
Realización 9. El método de las Realizaciones 1A o 1E, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 65ºC.
Realización 9A. El método de la Realización 9, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 70ºC.
Realización 9B. El método de la Realización 9A, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 75ºC.
Realización 9C. El método de las Realizaciones 1B, 1C, 1F o 1G, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 65ºC.
Realización 9D. El método de la Realización 9C, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 80ºC.
Realización 9E. El método de la Realización 9D, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 85ºC.
Realización 9F. El método de una cualquiera de las Realizaciones 9 a 9E, en el que la mezcla está a una temperatura no mayor que aproximadamente 110ºC.
Realización 9G. El método de la Realización 9F, en el que la mezcla está a una temperatura no mayor que aproximadamente 100ºC.
Realización 9H. El método de la Realización 9G, en el que la mezcla está a una temperatura no mayor que aproximadamente 90ºC.
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Fórmulas 1, 2 y 7, sino también los compuestos de partida y compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos de las Fórmulas 1, 2 y 7 a través de estos métodos.
Las combinaciones de las Realizaciones anteriores se ilustran por:
Realización A. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar el compuesto de Fórmula 1, que comprende destilar agua de la mezcla, que comprende el compuesto de Fórmula 2, el compuesto de Fórmula 3, la base y el disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua, en donde
Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2;
Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3;
cada R2 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquilC1-C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C6-amino, -CN o –NO2;
cada R3 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6,, haloalquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, haloalquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, haloalquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquilC1-C6-tio, alquil-C2-C7-carbonilo, haloalquil-C2-C7-carbonilo, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6-sulfonilo, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(W)OR5, -CN, -OR11 o – NO2; o un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquil-C1C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6sulfonilo, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 y R7;
cada R4 es, independientemente, H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7cicloalquilo, cicloalquil -C4-C7-alquilo, alquil-C2-C7-carbonilo o alcoxi-C2-C7-carbonilo;
cada R5 es, independientemente, H; o alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
cada R6 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, alquilC1-C6-sulfonilo, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C8-amino, cicloalquil-C3-C6-amino, alquil-C2-C7-carbonilo, alcoxi-C2C7-carbonilo, alquil-C2-C7-aminocarbonilo, dialquil-C3-C9-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-carbonilo, haloalcoxi-C2C7-carbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo, halodialquil-C3-C9-aminocarbonilo, -OH, -NH2, -CN o –NO2; o Q1;
cada R7 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de R8;
cada R8 es, independientemente, halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6,, alquilC1-C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6sulfonilo, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C6-amino, alquil-C2-C4-carbonilo, alcoxi-C2-C4-carbonilo, alquil-C2-C7aminocarbonilo, dialquil-C3-C7-aminocarbonilo, -OH, -NH2, -C(=O)=H, -CN o -NO2;
cada Q1 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1C6-sulfonilo, haloalquil-C1-C6-sulfonilo, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C2-C6-amino, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 y – C(=O)OR10;
cada R9 es, independientemente, H, alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6,, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo, alquil-C2-C7-carbonilo o alcoxi-C2-C7-carbonilo;
cada R10 es, independientemente, H; o alquilo-C1-C6, haloalquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7-cicloalquilo o cicloalquil-C4-C7-alquilo;
cada R11 es, independientemente, H; o alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo, alquil-C2-C7-carbonilo, alcoxi-C2-C7-carbonilo, alquil-C1-C6-sulfonilo o haloalquil-C1-C6sulfonilo; y
cada W es, independientemente, O o S.
Realización A1. El método de la Realización A, en el que la base es un hidróxido de metal alcalino-térreo de Fórmula 4 y la mezcla comprende, además, un disolvente polar aprótico.
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Realización A7. El método de la Realización A5, en el que R3 es C(O)OR5a.
Realización B. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar el compuesto de Fórmula 1, que comprende destilar agua a partir de la mezcla que comprende el compuesto de Fórmula 2, el compuesto de Fórmula 3, la base y el disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua, en donde
Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir,
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en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5); y cada R2 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, alquilC1-C6-tio o fluoroalquil-C1-C6-tio; 10 que comprende, adicionalmente, preparar el compuesto de Fórmula 2
(1) formando una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Fórmula 5 Z-X 5 en donde X es Cl, Br o I,
15 poniendo en contacto el compuesto de Fórmula 5 con a) magnesio metálico, o b) un haluro de alquil-magnesio,
en presencia de un disolvente etérico; y, a continuación,
(2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de Fórmula 6
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en donde
Y es OR11 o NR12R13;
R11 es alquilo-C1-C5; y
R12 y R13 son, independientemente, alquilo-C1-C2; o R12 y R13 se toman conjuntamente como –CH2CH2OCH2CH2-. 25 Realización B1. El método de la Realización B, en el que la base es un hidróxido de metal alcalino-térreo de Fórmula
4 y la mezcla comprende, además, un disolvente polar aprótico.
Realización B2. El método de las Realizaciones B o B1, en el que Z es
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R2a es F, Cl, Br, fluoroalquilo-C1-C2 o fluoroalcoxi-C1-C2; 30 R2bes H, F, Cl o Br; y
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R2c es H, F, Cl, Br o CF3.
Realización C. El método descrito en el Compendio de la Invención, en el que el compuesto de Fórmula 2 se prepara (1) formando una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Fórmula 5, poniendo en contacto el compuesto de Fórmula 5 con (a) magnesio metálico, o (b) un haluro de alquilmagnesio, en presencia de un disolvente etérico; y, a continuación, poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de Fórmula 6, en la que
X es I;
Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir,
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10 en donden es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5); y
cada R2 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, alquilC1-C6-tio o fluoroalquil-C1-C6-tio. Realización C1. El método de la Realización C, en el que Z es
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15 en donde
R2a es F, Cl, Br, fluoroalquilo-C1-C2 o fluoroalcoxi-C1-C2;
R2b es H, F, Cl o Br; y
R2c es H, F, Cl, Br o CF3.
Realización D. Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1, según se describe en el compendio de la
20 invención, que comprende, además, preparar un compuesto de Fórmula 7
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en donde
Z es fenilo opcionalmente sustituido; y
Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido; 25 usando un compuesto de Fórmula 1
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Realización D1. El método de la Realización D, en el que la base es un hidróxido de metal alcalino-térreo de Fórmula 4 y la mezcla comprende, además, un disolvente polar aprótico. Realización D2. El método de las Realizaciones D o D1, en el que Z es
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R2a es halógeno, haloalquilo-C1-C2 o haloalcoxi-C1-C2;
R2b es H, halógeno o ciano;
R2c es H, halógeno o CF3;
R4 es H, alquil-C2-C7-carbonilo o alcoxi-C2-C7-carbonilo; y
R5 es H, alquilo-C1-C6 o haloalquilo-C1-C6, cada uno sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, alquil--C1-C6-sulfonilo, alquil-C2C7-aminocarbonilo, dialquil-C3-C9-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo y halodialquil-C3-C9aminocarbonilo.
En los siguientes Esquemas 1-10, las definiciones de Z, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y W en los compuestos de las Fórmulas 1 a 7 y 11 hasta 15 son como se han definido anteriormente en el Compendio de la Invención y en las descripciones de Realizaciones, a menos que se indique lo contrario. La Fórmula 1a es un subconjunto de la Fórmula 1. La Fórmula 5a es un subconjunto de la Fórmula 5. Las Fórmulas 7a, 7b, 7c, 7d, 7e y 7f son subconjuntos de la Fórmula 7. La Fórmula 13a es un subconjunto de la Fórmula 13.
En el método de la invención ilustrado en el Esquema 1, se prepara un compuesto de Fórmula 1 destilando agua a partir de una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula 2, un compuesto de Fórmula 3, un hidróxido de metal alcalino-térreo de Fórmula 4, un disolvente polar aprótico y un disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Esquema 1
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en donde M es Ca, Sr o Ba.
La primera etapa de esta reacción implica una condensación aldólica para formar un compuesto de Fórmula 11. El compuesto de Fórmula 11 no se aísla, sino que se convierte, bajo las condiciones de reacción, en el compuesto de Fórmula 1.
La estequiometría de esta reacción implica cantidades equimolares de los compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 3, y el uso de cantidades equimolares típicamente es lo más rentable. Sin embargo, pequeños excesos molares de uno de los reactivos no resultan perjudiciales para la reacción y, si uno de los reactivos es mucho más económico o más fácilmente asequible en su preparación, puede ser conveniente utilizarlo en un ligero exceso (por ejemplo, 1,05 equivalentes molares) para garantizar la conversión completa del reactivo más caro o menos asequible en su preparación.
Los hidróxidos de metal alcalino-térreo de Fórmula 4 y los compuestos capaces de formar dichos hidróxidos de metal alcalino-térreo en contacto con agua han demostrado ser particularmente eficaces para proporcionar elevados
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rendimientos de compuestos de Fórmula 1. Estas bases de hidróxido de metal alcalino-térreo incluyen hidróxidos de calcio, estroncio o bario, siendo preferible el hidróxido de calcio debido a su bajo coste. Los hidróxidos de metal alcalino-térreo de Fórmula 4 se pueden formar in situ a partir de compuestos capaces de formar hidróxidos de metal alcalino-térreo en contacto con agua (identificados en este documento como “precursores de hidróxido de metal alcalino-térreo”) tales como hidruros de metal alcalino-térreo. Los precursores de hidróxido de metal alcalino-térreo pueden reaccionar con agua presente en la mezcla de reacción, incluida el agua formada por la reacción, para generar los correspondientes hidróxidos de metal alcalino-térreo. Se prefieren los hidruros de metal alcalino-térreo como precursores, puesto que su reacción para formar hidróxidos de metal alcalino-térreo elimina el agua formada por la reacción sin destilación. Se prefiere especialmente el hidruro de calcio como precursor del hidróxido de metal alcalino-térreo debido a su disponibilidad en el comercio y coste relativamente bajo. Aunque el hidruro de calcio es ventajoso para eliminar directamente el agua, en el método del Esquema 1, en el que el agua se retira por destilación azeotrópica, es preferible agregar hidróxido de calcio para formar la mezcla de reacción porque el hidróxido de calcio no forma gas hidrógeno y es más sencillo de aumentar y, a gran escala, su empleo es inherentemente más seguro que el de un hidruro metálico.
El hidróxido de metal alcalino-térreo se agrega para formar la mezcla de reacción de tal manera que la proporción molar de hidróxido de metal alcalino-térreo con respecto al compuesto de Fórmula 3 se halla típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1. Típicamente, una proporción dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 ofrece una rápida velocidad de reacción y elevados rendimientos de producto.
En el presente método, la mezcla de reacción comprende tanto un disolvente polar aprótico como un disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua. El disolvente polar aprótico puede comprender una mezcla de compuestos disolventes polares apróticos, pero típicamente se trata de un único compuesto disolvente polar aprótico. Tal como se entiende generalmente en la técnica, disolvente aprótico se refiere a un compuesto líquido que carece de restos –OH o –NH en su estructura molecular. Igualmente, tal como se entiende generalmente en la técnica, disolvente polar significa un compuesto líquido que tiene una constante dieléctrica mayor de 15. Para el presente método, los disolventes polares apróticos de especial interés son suficientemente polares para ser miscibles en agua en todas las proporciones a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 20 a 25ºC). De forma muy especialmente preferida, el disolvente polar aprótico posee un punto de ebullición más alto que el punto de ebullición del azeótropo de bajo punto de ebullición, de manera que el disolvente polar aprótico no es eliminado de la mezcla de reacción. Los disolventes de amida y sulfóxido, disponibles en el comercio a un coste relativamente bajo, ofrecen estas propiedades de manera más adecuada. Por disolventes de amida se entienden compuestos disolventes que contienen un resto molecular de carboxamida. Ejemplos comunes de disolventes de amida son N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona. Los disolventes de sulfóxido comprenden un resto molecular sulfóxido; ejemplos frecuentes incluyen dimetilsulfóxido (conocido también como metilsulfóxido) y sulfolano. Se prefiere de forma especial la N,N-dimetilformamida, dado que ofrece excelentes resultados, tiene un punto de ebullición sustancialmente mayor que el agua pero sigue siendo fácilmente eliminable por destilación y está disponible en el comercio a un coste relativamente bajo.
En el presente método, la inclusión de un disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua facilita la eliminación por destilación del agua que se ha formado como producto secundario. Normalmente, el disolvente aprótico es un único compuesto disolvente, pero también puede ser una mezcla de compuestos disolventes (por ejemplo, isómeros de xileno). Por azeótropo de bajo punto de ebullición se entiende un azeótropo que tiene un punto de ebullición menor que el punto de ebullición del agua y que el punto de ebullición del disolvente aprótico. Por definición, los azeótropos de bajo punto de ebullición que contienen agua poseen puntos de ebullición normales menores que 100ºC (es decir, el punto de ebullición normal del agua). De esta forma, el punto de ebullición del azeótropo de bajo punto de ebullición será sustancialmente menor que los puntos de ebullición de los compuestos de las Fórmulas 1, 2 y 3 y estos compuestos permanecerán en la mezcla de reacción durante la destilación. Como ya se ha mencionado, el disolvente polar aprótico y el disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición se seleccionan preferiblemente de tal manera que el disolvente polar aprótico tenga un punto de ebullición mayor que el del azeótropo, de modo que durante la destilación no se elimine el disolvente polar aprótico. Los disolventes apróticos que forman azeótropos con agua son bien conocidos en la técnica, habiéndose publicado recopilaciones que describen sus puntos de ebullición (véase, por ejemplo, Azeotropic Data, Número 6 de la Serie Advances in Chemistry, American Chemical Society, Washington, D.C., 1952, en particular las páginas 6 a 12). Ejemplos de disolventes apróticos adecuados, que forman azeótropos de bajo punto de ebullición con agua, incluyen ésteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, y éteres tales como éter metílico de terc.-butilo, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Preferiblemente, el azeótropo formado por el disolvente aprótico y agua contiene un porcentaje mayor de agua que es soluble en el disolvente aprótico a temperatura ambiente (por ejemplo, 15 a 33ºC), facilitando de este modo la separación a gran escala de agua desde el azeótropo condensado en un decantador, y reciclando el disolvente aprótico del que se ha retirado al agua hacia el centro de la columna de destilación. Por lo tanto, se prefieren los disolventes apróticos inmiscibles en agua tales como acetato de etilo, benceno, tolueno y éter metílico de terc.-butilo frente a tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, que son miscibles en agua.
El éter metílico de terc.-butilo ha demostrado ser particularmente útil como disolvente aprótico en el presente método. El éter metílico de terc.-butilo forma un azeótropo en agua que hierve a 52,6ºC y que contiene 4% de agua
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temperaturas más bajas, las velocidades son menores y los azeótropos de disolvente aprótico-agua con puntos de ebullición por debajo de 50ºC comprenden típicamente cantidades relativamente pequeñas de agua (por ejemplo, el diclorometano forma un azeótropo que contiene 1,5% de agua), lo que ralentiza la eliminación de agua. Más típicamente, la temperatura de reacción es de al menos aproximadamente 80ºC y, de forma especialmente típica, de al menos aproximadamente 85ºC. Aunque las temperaturas altas aumentan la velocidad de reacción, pueden causar también reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, típicamente la temperatura de reacción no es mayor que aproximadamente 110ºC, más típicamente, no es mayor que aproximadamente 100ºC y, de manera especialmente típica, no es mayor que aproximadamente 90ºC.
En el método de la invención que se ilustra en el Esquema 1b, se prepara un compuesto de Fórmula 1 destilando agua desde una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula 2, un compuesto de Fórmula 3, una base seleccionada de 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y mezclas de los mismos, y un disolvente aprótico capaz de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Esquema 1b
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en donde la base es 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y sus mezclas.
El primer paso de esta reacción implica una condensación aldólica para formar un compuesto de Fórmula 11. El compuesto de Fórmula 11 no se aísla, sino que, en su lugar, se convierte en el compuesto de Fórmula 1 bajo las condiciones de reacción.
La estequiometría de esta reacción comprende cantidades equimolares de los compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 3 tal como se describe para el Esquema 1.
Se ha encontrado que 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o sus mezclas son particularmente eficaces para ofrecer elevados rendimientos de compuestos de Fórmula 1. Tanto 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno son líquidos a 25ºC. A gran escala (es decir, comercial), los líquidos se pueden agregar a una mr de manera más precisa y con menor pérdida de material que en el caso de sólidos.
Se agregan 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o una mezcla de los mismos para formar la mezcla de reacción de manera que la proporción molar de 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o una mezcla de los mismos con respecto al compuesto de Fórmula 3 está comprendida típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,02. Típicamente, una proporción en el intervalo de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,05 ofrece una rápida velocidad de reacción y elevados rendimientos del producto. El 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno o una mezcla de los mismos se puede agregar a la mezcla de reacción en pequeñas porciones, de modo que sea posible controlar la velocidad de reacción y se pueda igualar la velocidad de generación de agua en el recipiente de reacción con la velocidad de eliminación de agua por destilación del disolvente/azeótropo de agua.
En el método del Esquema 1b, se ha encontrado que acetonitrilo es especialmente útil como disolvente aprótico en el presente método. Acetonitrilo forma un azeótropo con agua que hierve a 76,5ºC y que contiene aproximadamente 16,3% de agua y aproximadamente 83,7% de acetonitrilo en peso, por lo que es capaz de transferir rápidamente agua por destilación desde la mezcla de reacción.
La reacción del método del Esquema 1b se puede llevar a cabo dentro de un extenso intervalo de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es de al menos aproximadamente 65ºC. Si bien la reacción también tiene lugar a temperaturas más bajas, las velocidades son menores y los azeótropos de disolvente aprótico-agua con puntos de ebullición por debajo de 50ºC comprenden típicamente cantidades relativamente pequeñas de agua (por ejemplo, el diclorometano forma un azeótropo que contiene 1,5% de agua), lo que ralentiza la eliminación de agua. Más típicamente, la temperatura de reacción es de al menos aproximadamente 80ºC y, de forma especialmente típica, de al menos aproximadamente 85ºC. Aunque las temperaturas altas aumentan la velocidad de reacción, pueden causar también reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, típicamente la temperatura de reacción no es mayor que aproximadamente 110ºC, más típicamente, no es mayor que aproximadamente 100ºC y, de manera especialmente típica, no es mayor que aproximadamente 90ºC.
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IR (nujol) 3303, 3233, 3072, 1698, 1683, 1636, 1572, 1548, 1447, 1279, 1241, 1186, 1159 cm-1 .
RMN H1 (CD3S(=O)CD3): 8,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 6,5, 2 Hz, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).
Etapa C: Preparación de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-buten-1-il]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2trifluoroetil)amino]etil-1-naftaleno-carboxamida
En un matraz de reacción equipado con termómetro se depositó una mezcla del producto del Ejemplo 7, Etapa B (10,00 g, 28,38 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (9,00 g, 32,5 mmol), hidróxido de calcio (1,05 g, 14,2 mmol), N,N-dimetilformamida (20 mL) y éter metílico de terc.-butilo (32 mL). El matraz de reacción estuvo conectado con una columna de Oldershaw de diez placas, cuya producción se condensó y se suministró a un decantador inicialmente relleno con éter metílico de terc.-butilo. En el aparato se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. La parte superior del decantador estaba conectada para retornar condensado a la quinta placa de la columna de Oldershaw. Esta disposición garantizó que el éter metílico de terc.-butilo húmedo (que contenía agua disuelta) no retornara desde el decantador al matraz de reacción. Una válvula de drenaje en la base del decantador permitió retirar del decantador éter metílico de terc.-butilo, además de agua. La mezcla de reacción se calentó para destilar el azeótropo de éter metílico de terc.-butilo/agua. Dado que el aparato decantador contuvo una cantidad de éter metílico de terc.-butilo suficiente para disolver la totalidad del agua formada por la reacción, el condensado en el decantador no se separó en capas que contenían predominantemente agua y predominantemente éter metílico de terc.-butilo. Debido a que la mezcla de reacción inicialmente contuvo principalmente éter metílico de terc.-butilo, la mezcla hirvió a una temperatura que no superó en exceso el punto de ebullición normal del éter metílico de terc.butilo (por ejemplo, aproximadamente 65 a 70ºC). La reacción se desarrolló de forma relativamente lenta a esta temperatura, por lo que se drenó gradualmente condensado del decantador para retirar éter metílico de terc.-butilo. A medida que la concentración de éter metílico de terc.-butilo disminuyó en la mezcla de reacción, aumentó la temperatura de la mezcla en ebullición. Se retiró éter metílico de terc.-butilo del decantador por drenaje hasta que la temperatura de la mezcla de reacción en ebullición alcanzó aproximadamente 85ºC. Para mantener esta temperatura, se agregó éter metílico de terc.-butilo en las cantidades necesarias para compensar la pérdida de disolvente del aparato. El tiempo total transcurrido desde el comienzo del calentamiento de la mezcla de reacción hasta la interrupción de la destilación, sin tener en consideración el periodo de parada durante la noche, fue de aproximadamente 6 horas.
Para aislar el producto, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó entonces a una mezcla de éter metílico de terc.-butilo (50 mL) y ácido clorhídrico 1 N (100 mL). Se separó la fase orgánica y se agregó, gota a gota, heptano (60 mL). La mezcla se filtró para dar el producto del título en forma de una mezcla sólida de isómeros, de color blancuzco (14 g, rendimiento de 81%), con fusión a 174,4-177ºC.
IR (nujol) 3294, 1697, 1674, 1641, 1541, 1441, 1364, 1313, 1275, 1246, 1163, 1104 cm-1 .
RMN H1 (CD3S(=O)CD3): (isómero principal) 8,91 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,44-8,30 (m, 2H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97-7,61 (m, 7H), 4,06-3,95 (m, 4H).
Etapa D: Preparación de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
A una solución en agitación de sulfato de hidroxilamina (1,48 g, 9,02 mmol) en agua (28 mL) a 25ºC se agregó, gota a gota, hidróxido sódico acuoso (al 50%, 3,04 g, 38,0 mmol). Tras finalizar esta adición, se agregó, gota a gota, el producto del Ejemplo 7, Etapa C (10,00 g, 16,33 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) durante 40 min. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó durante 30 min más. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se agregó ácido clorhídrico 1 N (100 mL). La mezcla se extrajo con éter (2 x 100 mL) y los extractos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo (30 mL), se enfrió a 0ºC y se filtró para dar el producto del título como un sólido de color blanco (7,84 g, rendimiento de 77%), con fusión a 107-108,5ºC (tras la recristalización en acetonitrilo).
IR (nujol) 3312, 1681, 1642, 1536, 1328, 1304, 1271, 1237, 1173, 1116 cm-1 .
RMN H1 (CD3S(=O)CD3): 8,98 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,75-7,04 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,07-3,96 (4H, m).
Ejemplo 7A
Preparación alternativa de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Etapa A: Preparación de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-N-[2-oxo-[(2,2,2trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
36
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imagen41
R2a R2b R2c R5 R2a R2b R2c R5
Br
H Br CH2CH2S(O)2Me
Br
H Br CH(Me)CH2S(O)2Me
Br
H Br CH2CH2CH2S(O)2Me
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CF3
Br
H Br CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me
CF3
H H CH2CH3
CF3
H H CH2-i-Pr
CF3
H H CH2CH2Cl
CF3
H H CH2CH2OH
CF3
H H CH(Me)CH2OH
CF3
H H CH2CH(Me)OH
CF3
H H CH2C(Me)2OH
CF3
H H CH2CH2CH2OH
CF3
H H CH2C(Me)2CH2OH
CF3
H H CH2CH2CH(Me)OH
CF3
H H CH2C(=O)N(H)Et
CF3
H H CH2C(=O)N(H)-i-Pr
CF3
H H CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr
CF3
H H CH(Me)C(=O)N(H)CH2-i-Pr
CF3
H H CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H H CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H H CH2C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H H CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H H CH2CF3
CF3
H H CH2-(2-Py)
CF3
H H CH2-(4-Thz)
CF3
H H CH2-c-Pr
CF3
H H CH2CH2SMe
CF3
H H CH(Me)CH2SMe
CF3
H H CH2CH2CH2SMe
CF3
H H CH2CH2S(=O)Me
CF3
H H CH(Me)CH2S(=O)Me
CF3
H H CH2CH2CH2S(=O)Me
CF3
H H CH2CH2S(O)2Me
CF3
H H CH(Me)CH2S(O)2Me
CF3
H H CH2CH2CH2S(O)2Me
CF3
H H CH2C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H H CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
CH2CH2S(O)2Me CH(Me)CH2S(O)2Me CH2CH2CH2S(O)2Me CH2C(=O)N(H)CH2CF3 CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3 CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me CH2CH3 CH2-i-Pr CH2CH2Cl CH2CH2OH CH(Me)CH2OH CH2CH(Me)OH CH2C(Me)2OH CH2CH2CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2C(=O)N(H)Et CH2C(=O)N(H)-i-Pr CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr CH(Me)C(=O)N(H)CH2-i-Pr CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2F CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F CH2CF3 CH2-(2-Py) CH2-(4-Thz) CH2-c-Pr CH2CH2SMe CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2S(=O)Me CH(Me)CH2S(=O)Me CH2CH2CH2S(=O)Me CH2CH2S(O)2Me CH(Me)CH2S(O)2Me CH2CH2CH2S(O)2Me CH2C(=O)N(H)CH2CF3 CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
41
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R2a R2b R2c R3 R2a R2b R2c R3
Br
H Br OH
Br
H Br OMe
Br
H Br OS(O)2CF3
Br
H Br nitro
Br
H Br NH2
Br
H Br ciano
Br
H Br Me
Br
H 13r CH2Cl
Br
H Br CH2Br
Br
H Br CH2OH
Br
H Br CH2OC(O)Me
Br
H Br CO2H
Br
H Br n-Pr
CF3
H H Cl
CF3
H H Br
CF3
H H I
CF3
H H OH
CF3
H H OMe
CF3
H H OS(O)2CF3
CF3
H H nitro
CF3
H H NH2
CF3
H H ciano
CF3
H H Me
CF3
H H CH2Cl
CF3
H H CH2Br
CF3
H H CH2OH
CF3
H H CH2OC(O)Me
CF3
H H CO2H
CF3
H H n-Pr
CF3
H F Cl
CF3
H F Br
CF3
H F I
CF3
H F OH
CF3
H F OMe
CF3
H F OS(O)2CF3
CF3
H F nitro
CF3
H F NH2
CF3
H F ciano
CF3
H F Me
CF3
H F CH2Cl
CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
H H H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl F F F F F F F F F F F.
CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
OH OMe OS(O)2CF3 nitro NH2 ciano Me CH2Cl CH2Br CH2OH CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe OS(O)2CF3 nitro NH2 ciano Me CH2Cl CH2Br CH2OH CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe OS(O)2CF3 nitro NH2 ciano Me CH2Cl
46
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R2a
R2b R2c R5
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl
Br
H Br CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CH2F
Br
H Br CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F
Br
H Br CH2CF3
Br
H Br CH2-(2-Py)
Br
H Br CH2-(4-Thz)
Br
H Br CH2-c-Pr
Br
H Br CH2CH2SMe
Br
H Br CH(Me)CH2SMe
Br
H Br CH2CH2CH2SMe
Br
H Br CH2CH2S(=O)Me
Br
H Br CH(Me)CH2S(=O)Me
Br
H Br CH2CH2CH2S(=O)Me
Br
H Br CH2CH2S(O)2Me
Br
H Br CH(Me)CH2S(O)2Me
Br
H Br CH2CH2CH2S(O)2Me
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CF3
Br
H Br CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe
Br
H Br CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me
CF3
H H CH2CH3
CF3
H H CH2-i-Pr
CF3
H H CH2CH2Cl
CF3
H H CH2CH2OH
CF3
H H CH(Me)CH2OH
CF3
H H CH2CH(Me)OH
CF3
H H CH2C(Me)2OH
CF3
H H CH2CH2CH2OH
CF3
H H CH2C(Me)2CH2OH
CF3
H H CH2CH2CH(Me)OH
CF3
H H CH2C(=O)N(H)Et
CF3
H H CH2C(=O)N(H)-i-Pr
CF3
H H CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr
CF3
H H CH(Me)C(=O)N(H)CH2-i-Pr
CF3
H H CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H H CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H H CH2C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H H CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H H CH2CF3
R2a
CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
R2b
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
R2c
CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
R5 CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2F CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F CH2CF3 CH2-(2-Py) CH2-(4-Thz) CH2-c-Pr CH2CH2SMe CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2S(=O)Me CH(Me)CH2S(=O)Me CH2CH2CH2S(=O)Me CH2CH2S(O)2Me CH(Me)CH2S(O)2Me CH2CH2CH2S(O)2Me CH2C(=O)N(H)CH2CF3 CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3 CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me CH2CH3 CH2-i-Pr CH2CH2Cl CH2CH2OH CH(Me)CH2OH CH2CH(Me)OH CH2C(Me)2OH CH2CH2CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2C(=O)N(H)Et CH2C(=O)N(H)-i-Pr CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr CH(Me)C(=O)N(H)CH2-i-Pr CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2F CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F CH2CF3
51
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R2a
R2b R2c
Cl
H
Cl
Cl
H
Cl
Cl
H
Cl
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
Br
H
Br
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H H
CF3
H F
CF3
H F
CF3
H F
CF3
H F
CF3
H F
R3 CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe OS(O)2CF3 nitro NH2 ciano Me CH2Cl CH2Br CH2OH CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe OS(O)2CF3 nitro NH2 ciano Me CH2Cl CH2Br CH2OH CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe
R2a
CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
R2b
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl F F F F F
R2c
Cl Cl Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
R3
CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe OS(O)2CF3 nitro NH2 ciano Me CH2Cl CH2Br CH2OH CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe OS(O)2CF3 nitro NH2 ciano Me CH2Cl CH2Br CH2OH CH2OC(O)Me CO2H n-Pr Cl Br I OH OMe
56
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R2a
R2b R2c R5
CF3
H F CH2C(Me)2CH2OH
CF3
H F CH2CH2CH(Me)OH
CF3
H F CH2C(=O)N(H)Et
CF3
H F CH2C(=O)N(H)-i-Pr
CF3
H F CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr
CF3
H F CH(Me)C(=O)N(H)CH2-i-Pr
CF3
H F CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H F CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H F CH2C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H F CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H F CH2CF3
CF3
H F CH2-(2-Py)
CF3
H F CH2-(4-Thz)
CF3
H F CH2-c-Pr
CF3
H F CH2CH2SMe
CF3
H F CH(Me)CH2SMe
CF3
H F CH2CH2CH2SMe
CF3
H F CH2CH2S(=O)Me
CF3
H F CH(Me)CH2S(=O)Me
CF3
H F CH2CH2CH2S(=O)Me
CF3
H F CH2CH2S(O)2Me
CF3
H F CH(Me)CH2S(O)2Me
CF3
H F CH2CH2CH2S(O)2Me
CF3
H F CH2C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H F CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H F CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe
CF3
H F CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me
CF3
H Br CH2CH3
CF3
H Br CH2-i-Pr
CF3
H Br CH2CH2Cl
CF3
H Br CH2CH2OH
CF3
H Br CH(Me)CH2OH
CF3
H Br CH2CH(Me)OH
CF3
H Br CH2C(Me)2OH
CF3
H Br CH2CH2CH2OH
CF3
H Br CH2C(Me)2CH2OH
CF3
H Br CH2CH2CH(Me)OH
CF3
H Br CH2C(=O)N(H)Et
CF3
H Br CH2C(=O)N(H)-i-Pr
CF3
H Br CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr
R2a
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3 OCF3
R2b
F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F H H H H H H H H H H H H H
R2c
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
R5 CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2C(=O)N(H)Et CH2C(=O)N(H)-i-Pr CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr CH(Me)C(=O)N(H)CH2-i-Pr CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2F CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F CH2CF3 CH2-(2-Py) CH2-(4-Thz) CH2-c-Pr CH2CH2SMe CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2S(=O)Me CH(Me)CH2S(=O)Me CH2CH2CH2S(=O)Me CH2CH2S(O)2Me CH(Me)CH2S(O)2Me CH2CH2CH2S(O)2Me CH2C(=O)N(H)CH2CF3 CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3 CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me CH2CH3 CH2-i-Pr CH2CH2Cl CH2CH2OH CH(Me)CH2OH CH2CH(Me)OH CH2C(Me)2OH CH2CH2CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2C(=O)N(H)Et CH2C(=O)N(H)-i-Pr CH2C(=O)N(H)CH2-i-Pr
61
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R2a
R2b R2c R3
CF3
H Br CH2Cl
CF3
H Br CH2Br
CF3
H Br CH2OH
CF3
H Br CH2OC(O)Me
CF3
H Br CO2H
CF3
H Br n-Pr
R2a
R2b R2c R3
OCF3
H Cl CH2Cl
OCF3
H Cl CH2Br
OCF3
H Cl CH2OH
OCF3
H Cl CH2OC(O)Me
OCF3
H Cl CO2H
OCF3
H Cl n-Pr
Las Tablas 13 a 14 se refieren al método del Esquema 2 para la conversión de compuestos de Fórmula 5 en reactivos de Grignard, que se ponen en contacto con compuestos de Fórmula 6 para preparar compuestos de Fórmula 2. X1 puede ser igual o diferente de X, tal como se explica en la descripción del método del Esquema 2.
imagen62
En los ejemplos de transformación que se representan en estas tablas, el disolvente comprende tetrahidrofurano. Tabla 13
imagen63
y [Mg] es magnesio metálico (por ejemplo, virutas).
R2a
R2b R2c X Y
Cl
H Cl I OMe
Cl
H Cl I OEt
Cl
H Cl I O-i-Pr
Cl
H Cl I O(CH2)4CH3
Cl
H Cl I N(CH3)2
Cl
H Cl I N(CH3)(CH2CH3)
Cl
H Cl I N(̵CH2CH2-OCH2CH2)̵
Cl
H Cl Br OMe
Cl
H Cl Br OEt
Cl
H Cl Br O-i-Pr
Cl
H Cl Br O(CH2)4CH3
Cl
H Cl Br N(CH3)2
Cl
H Cl Br N(CH3)(CH2CH3)
Cl
H Cl Br N(̵CH2CH2OCH2CH2)̵
CF3
H Br I OMe
CF3
H Br I OEt
R2a
R2b R2c X Y
CF3
H Cl I OMe
CF3
H Cl I OEt
CF3
H Cl I O-i-Pr
CF3
H Cl I O(CH2)4CH3
CF3
H Cl I N(CH3)2
CF3
H Cl I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
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