ES2554626T3 - Apomorfina sublingual - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria formulada para administración sublingual, en donde dicha forma farmacéutica unitaria es una película o una tira que tiene una primera porción que comprende partículas de apomorfina que comprenden una sal de adición de ácido de la apomorfina y una segunda porción que comprende un agente neutralizante del pH.

Description

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chicle, o cereza. El agente aromatizante puede ser edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo, acesulfamo, y sus sales.
La apomorfina es sensible a la degradación oxidativa. Para reducir al mínimo la degradación oxidativa es deseable que las formulaciones de la invención contengan uno o más antioxidantes. Los antioxidantes que se pueden utilizar en las películas de la invención se pueden seleccionar entre tioles (por ejemplo, aurotioglucosa, ácido dihidrolipoico, propiltiouracilo, tiorredoxina, glutatión, cisteína, cistina, cistamina, ácido tiodipropiónico), sulfoximinas (por ejemplo, butionina-sulfoximinas, homo-cisteína-sulfoximina, butionina-sulfonas, y penta-, hexa-y hepta-tionina-sulfoximina), quelantes de metales (por ejemplo, ácidos grasos α-hidroxi, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina, ácido cítrico, ácido láctico, y ácido málico, ácido húmico, ácidos biliares, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y DTPA), metabisulfito de sodio, vitaminas (por ejemplo, vitamina E, vitamina C, palmitato de ascorbilo, ascorbil fosfato de Mg y acetato de ascorbilo), fenoles (por ejemplo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ubiquinol, ácido nordihidroguaiarético, trihidroxibutirofenona), benzoatos (por ejemplo, benzoato de coniferilo), ácido úrico, manosa, galato de propilo, selenio (por ejemplo, selenio-metionina), estilbenos (por ejemplo, óxido de estilbeno y óxido de trans-estilbeno), y sus combinaciones. La cantidad total de antioxidante incluida en las películas puede ser de 0,001 % a 3 % en peso, preferiblemente 0,01 % a 1 % en peso, en particular 0,05 % a 0,5 % en peso, basado en el peso total de la formulación.
En ciertas realizaciones, los diferentes componentes (por ejemplo, plastificantes, potenciadores de la penetración, agentes aromatizantes, conservantes, odorantes, agentes colorantes, bases particuladas, y partículas de apomorfina) incluidos en las formas farmacéuticas unitarias de la invención se pueden combinar e incorporar en una primera porción que es ácida e incluye la apomorfina o se pueden combinar e incorporar en una segunda porción que es básica e incluye un componente neutralizante del pH, o los componentes se pueden dividir entre las dos porciones. En algunos casos puede ser deseable minimizar la interacción entre la porción ácida de la forma farmacéutica unitaria y la porción básica de la forma farmacéutica unitaria incluyendo una barrera entre las dos. Por ejemplo, se puede incluir una barrera en las formas farmacéuticas unitarias de la invención como una tercera capa interpuesta entre la capa ácida y la capa básica de una forma farmacéutica sublingual de múltiples capas. Alternativamente, la barrera puede ser un recubrimiento de disolución rápida sobre la superficie de un componente particulado en la forma farmacéutica unitaria, tal como una base particulada recubierta sobre, o incrustada dentro de una porción ácida de la forma farmacéutica unitaria. En otra estrategia más, la barrera puede ser un recubrimiento de disolución rápida sobre la superficie de las partículas de apomorfina en la forma farmacéutica unitaria, que incluye además una porción básica. Estas estrategias se pueden utilizar para asegurar que la porción ácida de la forma farmacéutica unitaria que contiene la apomorfina no es neutralizada antes de la administración a un sujeto.
Partículas de apomorfina
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir partículas de apomorfina que tienen un tamaño de partícula efectivo de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 10 micras. La composición de apomorfina de partida puede ser predominantemente cristalina, predominantemente amorfa, o una mezcla de ellas, y puede incluir la apomorfina sin modificar.
En una estrategia alternativa, las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir partículas de apomorfina que tienen un tamaño de partícula efectivo inferior a aproximadamente 1 micra (esto es, formulaciones de nanopartículas). La composición de apomorfina de partida puede ser predominantemente cristalina, predominantemente amorfa, o una mezcla de ellas, y puede incluir la apomorfina sin modificar.
Estas partículas de apomorfina se pueden preparar utilizando cualquier método conocido en la técnica para conseguir los tamaños de partícula deseados. Los métodos útiles incluyen, por ejemplo, técnicas de molienda, homogeneización, fractura de fluidos supercríticos, o precipitación. Ejemplos de métodos se describen en las patentes de Estados Unidos números 4.540.602; 5.145.684; 5.518.187; 5.718.388; 5.862.999; 5.665.331; 5.662.883; 5.560.932; 5.543.133; 5.534.270; y 5.510.118; 5.470.583.
Molienda para obtener partículas de apomorfina submicrónicas
En una estrategia, la apomorfina o una de sus sales, se muele para obtener partículas micrónicas o submicrónicas. El procedimiento de molienda puede ser un procedimiento en seco, por ejemplo, un procedimiento de molienda en rodillos en seco, o un procedimiento en húmedo, esto es, trituración en húmedo. Un procedimiento de trituración en húmedo se describe en las patentes de Estados Unidos números 4.540.602, 5.145.684, 6.976.647 y EPO 498482. Por lo tanto, el procedimiento de trituración en húmedo se puede practicar conjuntamente con un medio de dispersión líquido y agentes dispersantes o humectantes tal como se describe en estas publicaciones. Los medios de dispersión líquidos útiles incluyen aceite de cártamo, etanol, n-butanol, hexano, o glicol, entre otros líquidos seleccionados de excipientes farmacéuticos orgánicos conocidos (véase las patentes de Estados Unidos números
4.540.602 y 5.145.684), y pueden estar presenten en una cantidad de 2,0-70 %, 3-50 %, o 5-25 % en peso basado en el peso total de la apomorfina en la formulación.
Los medios de trituración para la etapa de reducción del tamaño de partícula se pueden seleccionar de medios rígidos, normalmente de forma esférica, aunque también se podrían utilizar medios de trituración no esféricos. Los
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Homogeneización para obtener nanopartículas de apomorfina
Las partículas de apomorfina se pueden preparar también mediante homogeneización a alta presión (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.510.118). En este enfoque, se dispersan partículas de apomorfina en un medio de dispersión líquido y se someten a homogeneización repetida para reducir el tamaño de partícula de las partículas de apomorfina hasta el tamaño medio de partícula efectivo deseado. Las partículas de apomorfina se pueden reducir de tamaño en presencia de al menos uno o más agentes dispersantes o agentes humectantes. Alternativamente, las partículas de apomorfina se pueden poner en contacto con uno o más agentes dispersantes o agentes humectantes antes o después de la fricción. Se pueden añadir otros materiales, tales como un diluyente, a la mezcla de apomorfina/agente dispersante antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Por ejemplo, se puede añadir apomorfina no procesada a un medio líquido en el que es esencialmente insoluble para formar una premezcla (esto es, aproximadamente 0,1-60 % p/p de apomorfina y aproximadamente 20-60 % p/p de agentes dispersantes o agentes humectantes). La viscosidad aparente de la suspensión de la premezcla es preferiblemente inferior a aproximadamente 1000 centipoises. La premezcla se puede transferir entonces a un microfluidizador y se puede hacer circular de modo continuo primero a bajas presiones, y después a su máxima capacidad (esto es, 20,7 a 206,8 MPa) hasta que se alcance la reducción del tamaño de partícula deseada. La dispersión resultante de partículas de apomorfina se puede extender por pulverización sobre una formulación farmacéutica sublingual de la invención utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
Molienda con simeticona
La formación de espuma durante la preparación de nanopartículas puede presentar problemas de formulación y puede tener consecuencias negativas para la reducción del tamaño de partícula. Por ejemplo, altos niveles de espuma o burbujas de aire en el molino pueden causar un aumento drástico de la viscosidad haciendo que el proceso de molienda sea inoperable. Incluso un nivel muy bajo de presencia de aire puede reducir drásticamente la eficiencia de la molienda haciendo que el tamaño de partícula deseado sea inalcanzable. Esto puede ser debido a que el aire resultante en el molino amortigua las bolas de molienda y limita la eficiencia de la trituración. El aire puede formar también una microemulsión con los ingredientes molidos que presenta muchos problemas con respecto a la administración de una dosis exacta y con respecto a la palatabilidad. La adición de una pequeña cantidad de simeticona es un agente anti-espuma muy eficaz que minimiza la variabilidad de la molienda o las técnicas especiales de manipulación para evitar la introducción de aire en el proceso de molienda.
Uso de agentes humectantes y dispersantes
Las partículas de apomorfina se pueden preparar con el uso de uno o más agentes humectantes y/o dispersantes, que son, por ejemplo, adsorbidos sobre la superficie de las partículas de apomorfina. Las partículas de apomorfina se pueden poner en contacto con agentes humectantes y/o dispersantes antes, durante o después de la reducción del tamaño. Generalmente, los agentes humectantes y/o dispersantes se dividen en dos categorías: agentes no iónicos y agentes iónicos. Los agentes no iónicos más comunes son excipientes que pertenecen a las clases conocidas como aglutinantes, cargas, tensioactivos y agentes humectantes. Ejemplos limitados de estabilizantes de superficie no iónicos son hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Plasdone, alcohol polivinílico, Pluronics, Tweens y polietilenglicoles (PEGs). Los agentes iónicos son típicamente moléculas orgánicas que llevan un enlace iónico de tal manera que la molécula está cargada en la formulación, tales como las sales de ácido sulfónico de cadena larga (por ejemplo, laurilsulfato de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio).
Los excipientes, tales como agentes humectantes y dispersantes, se pueden aplicar a la superficie de la apomorfina nanoparticulada mediante secado por pulverización, granulación por pulverización, o procedimiento de formación de capas por pulverización. Estos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica. También es común añadir excipientes adicionales antes de la separación del disolvente en la suspensión nanoparticulada para ayudar a la dispersión de la composición sólida en un medio al que se expondrá la composición sólida (por ejemplo, saliva) para evitar además la aglomeración y/o crecimiento del tamaño de partícula de las partículas pequeñas de apomorfina. Un ejemplo de dicho excipiente adicional es un agente de redispersión. Los agentes redispersantes adecuados incluyen, sin limitación, azúcares, polietilenglicoles, urea y sales de amonio cuaternario.
Terapia
Los ejemplos representativos de enfermedades y afecciones que se pueden tratar utilizando las formulaciones sublinguales de la invención son como se ha indicado aquí anteriormente, e incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Parkinson, disfunción sexual, y trastornos depresivos, tales como depresión mayor y trastorno bipolar.
Las formulaciones sublinguales de la invención incluyen formas farmacéuticas que se disgregan o disuelven rápidamente, conocidas también como formas farmacéuticas de disolución rápida, de fusión rápida, y de disgregación rápida. Estas formas farmacéuticas se disuelven o disgregan rápidamente en la boca del paciente sin masticar o sin necesidad de agua en un corto período de tiempo. Debido a su facilidad de administración, dichas composiciones son particularmente útiles para las necesidades específicas de los pacientes con habilidades motoras deterioradas.
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La apomorfina se puede administrar en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, tales como las sales de adición de ácido no tóxicas o complejos metálicos que se utilizan comúnmente en la industria farmacéutica. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, láctico, pamoico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanosulfónico, toluenosulfónico, o trifluoroacético o similares; ácidos poliméricos tales como ácido tánico, carboximetilcelulosa, ácido algínico, o similares; y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares. Los complejos metálicos incluyen calcio, zinc, hierro, y similares. En ciertos casos, la formulación de la invención incluye hidrocloruro de apomorfina.
Las formulaciones se pueden administrar a los pacientes en cantidades terapéuticamente eficaces. Por ejemplo, se administra una cantidad que previene, reduce o elimina los síntomas de la enfermedad de Parkinson, disfunción sexual, o depresión, respectivamente. Los intervalos típicos de dosis son de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de apomorfina, o una de sus sales, administrada hasta cinco veces al día. La dosificación a modo de ejemplo de apomorfina a ser administrada es probable que dependa de variables tales como el tipo y extensión de la enfermedad, el estado de salud general del paciente particular, la forma particular de apomorfina que se administre, y la formulación sublingual particular que se utilice.
Los efectos adversos potenciales se pueden mejorar administrando la apomorfina en combinación con un agente anti-emético, tal como nicotina, sulfato de lobelina, pipamazina, hidrocloruro de oxipendilo, ondansetrón, hidrocloruro de buclizina, hidrocloruro de ciclizina, dimenhidrinato, escopolamina, metopimazina, hidrocloruro de benzauinamina
o hidrocloruro de difenidol. En ciertos casos, puede ser deseable incorporar el anti-emético en la formulación sublingual para administración simultánea en combinación con apomorfina.
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completa de cómo se realizan, se preparan y se evalúan los métodos y compuestos reivindicados en la presente memoria, y sólo pretenden ser ejemplos de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención.
Ejemplo 1 – Tira de apomorfina de dos capas
Preparación de la primera capa:
Se dispersan gelatina y manitol en agua purificada y se mezclan a fondo (esto es, utilizando un mezclador de vacío) y se homogeneízan. Se añade hidrocloruro de apomorfina y la mezcla se homogeneíza de nuevo para asegurar la disolución completa del hidrocloruro de apomorfina. Se ajusta el pH de la solución a aproximadamente 3,0 (esto es, por adición de un ácido adecuado, tal como ácido cítrico). Se vierte entonces la solución sobre una lámina y se seca en un horno caliente.
Preparación de la segunda capa:
Se disuelven etilcelulosa, poli(óxido de etileno), e hidroxipropilcelulosa en etanol anhidro. A la solución resultante se añade un agente modificador del pH (esto es, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, carbonato de hierro, carbonato de magnesio, carbonato de zinc, acetato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio tribásico, y mezclas de los mismos). Alternativamente, el agente modificador del pH puede ser una poliamina, tal como Eudragit E100.
Se prepara una película mucoadhesiva por evaporación de disolvente, por el método casting vertiendo una película delgada de la solución sobre la primera capa. La evaporación del disolvente (etanol) se puede llevar a cabo por secado a 60 ºC durante 30 minutos.
La película seca resultante incluye (i) una primera capa ácida que contiene apomorfina en una forma de sal de adición de ácido estable (esto es, la sal hidrocloruro), y (ii) una segunda capa básica (la capa adhesiva) capaz de neutralizar algo de la apomorfina en el momento de la administración sublingual. La película de dos capas puede mejorar la biodisponibilidad de la apomorfina, ya que la absorción se aumenta cuando se neutraliza el hidrocloruro de apomorfina, sin comprometer la estabilidad y vida útil de la película.
La película de dos capas se corta en tiras, y cada tira contiene el equivalente de 2 mg a 20 mg de apomorfina en su forma de base libre. Las tiras se pueden administrar a un sujeto para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, disfunción sexual, o trastornos depresivos.
Ejemplo 2 (Comparativo) – Tira de apomorfina nanoparticulada de una sola capa
Se disuelven etilcelulosa, poli(óxido de etileno), e hidroxipropilcelulosa en etanol anhidro para formar una solución.
Se prepara hidrocloruro de apomorfina nanoparticulado moliendo hidrocloruro de apomorfina sólido como se describe en la presente memoria.
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La apomorfina particulada se suspende en la solución y se prepara una película mucoadhesiva por evaporación de disolvente, por el método casting vertiendo una película delgada de la mezcla sobre una lámina. La evaporación del disolvente (etanol) se puede llevar a cabo por secado a 60 ºC durante 30 minutos.
La película seca resultante incluye una única capa adhesiva que libera la apomorfina nanoparticulada. La apomorfina puede penetrar en el tejido de la mucosa en su forma nanoparticulada, mejorando de este modo la biodisponibilidad de la apomorfina en la película.
La película nanoparticulada de una sola capa se corta en tiras, y cada tira contiene el equivalente de 2 mg a 20 mg de apomorfina en su forma de base libre. Las tiras se pueden administrar a un sujeto para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, disfunción sexual, o trastornos depresivos.
Ejemplo 3 (Comparativo) – Tira de apomorfina base libre de una sola capa
Todos los materiales se desgasifican antes de su uso y todas las etapas se llevan a cabo en atmósfera de nitrógeno.
Se disuelven etilcelulosa, poli(óxido de etileno), e hidroxipropilcelulosa en etanol anhidro para formar una solución de polímero.
El hidrocloruro de apomorfina y un antioxidante (por ejemplo, metabisulfito de sodio) se disuelven en una cantidad mínima de agua y se añaden a la solución de polímero. El pH de la mezcla resultante se ajusta a aproximadamente 9,0 (esto es, por adición de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio).
Se prepara una película mucoadhesiva por evaporación de disolvente, por el método casting vertiendo una película delgada de la mezcla sobre una lámina. La evaporación del disolvente (etanol/agua) se puede llevar a cabo por secado a 60 ºC durante 30 minutos, y/o secado a presión reducida.
La película seca resultante incluye una única capa adhesiva que libera la apomorfina base libre. La apomorfina puede penetrar en el tejido mucosal en su forma nanoparticulada, mejorando de este modo la biodisponibilidad de la apomorfina en la película.
La película de una sola capa se corta en tiras, y cada tira contiene el equivalente de 2 mg a 20 mg de apomorfina en su forma de base libre. Las tiras se pueden administrar a un sujeto para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, disfunción sexual, o trastornos depresivos.
Ejemplo 4 -Complejo de apomorfina-polielectrolito aniónico, de dos capas
Preparación de la primera capa:
La apomorfina (base libre) se combina con ácido algínico para formar un complejo de apomorfina-alginato. Se añade al complejo gelatina, manitol, y agua purificada. Se mezcla a fondo la mezcla (esto es, utilizando un mezclador de vacío) y se homogeneíza. El pH de la solución se ajusta a aproximadamente 3,0. La solución se vierte entonces sobre una lámina y se seca en un horno caliente.
Preparación de la segunda capa:
Se disuelven etilcelulosa, poli(óxido de etileno), e hidroxipropilcelulosa en etanol anhidro. A la solución resultante se añade un agente modificador del pH (esto es, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, carbonato de hierro, carbonato de magnesio, carbonato de zinc, acetato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio tribásico, y mezclas de los mismos). Alternativamente, el agente modificador del pH puede ser una poliamina, tal como Eudragit E100.
Se prepara una película mucoadhesiva por evaporación de disolvente, por el método casting vertiendo una película delgada de la solución sobre la primera capa. La evaporación del disolvente (etanol) se puede llevar a cabo por secado a 60 ºC durante 30 minutos.
La película seca resultante incluye (i) una primera capa ácida que contiene apomorfina en un complejo estable de sal de adición de ácido con ácido algínico, y (ii) una segunda capa básica (la capa adhesiva) capaz de neutralizar algo de la apomorfina en el momento de la administración sublingual. La película de dos capas puede mejorar la biodisponibilidad de la apomorfina, ya que la absorción se aumenta cuando se neutraliza la apomorfina, sin comprometer la estabilidad y vida útil de la película.
La película de dos capas se corta en tiras, y cada tira contiene el equivalente de 2 mg a 20 mg de apomorfina en su forma de base libre. Las tiras se pueden administrar a un sujeto para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, disfunción sexual, o trastornos depresivos.
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