JPH0834731A

JPH0834731A - グラニセトロン含有経皮吸収型製剤

Info

Publication number: JPH0834731A
Application number: JP17434394A
Authority: JP
Inventors: Kazutoshi Morimoto; 雍憲森本; Kenji Sugibayashi; 堅次杉林
Original assignee: T T S GIJUTSU KENKYUSHO KK
Current assignee: T T S GIJUTSU KENKYUSHO KK
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1994-07-26
Publication date: 1996-02-06

Abstract

(57)【要約】【目的】グラニセトロンの十分な経皮吸収が達成さ
れ、有効血中濃度の優れた持続性を発揮する経皮吸収型
製剤を得る。【構成】有効成分としてグラニセトロン、またはその
薬学的に妥当な塩および経皮吸収促進剤を含む経皮吸収
型製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グラニセトロン、また
はその薬学的に妥当な塩を有効成分として含有する新規
な経皮吸収型製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】グラニセトロン〔化学名:1-methyl-N-(e
ndo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indaz
ole-3-carboxamide 〕は５−ＨＴ₃受容体の選択的拮抗
剤である。これは求心性の腹部迷走神経末端に存在する
５−ＨＴ₃受容体を遮断することによって、特に抗悪性
腫瘍剤投与により誘発される悪心・嘔吐を抑制する優れ
た効果を発揮する有用な医薬化合物であり、現在それの
塩酸塩の注射剤が広く用いられているが、これまでのと
ころグラニセトロンの経皮吸収型製剤は未だ知られてい
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】グラニセトロンは癌患
者に抗悪性腫瘍剤を投与した時にしばしばみられる悪心
・嘔吐の抑制を目的として適用されている。このためグ
ラニセトロンは体の不自由な患者を対象として適用され
ることが多く、従って患者自身による経口投与が困難で
あり、介護者に負担がかかる。また、注射による投与は
患者に苦痛を与え、クオリテオイー・オブ・ライフ（Ｑ
ＯＬ）の妨げになる。グラニセトロンは、その目的上、
長期間連続して投与することが必要であるが、経口投与
や注射剤では、このような問題が連続的に生じることに
なるので、患者に苦痛を与えることなく簡便に投与でき
て、しかも１回の投与で有効血中濃度が長期間持続する
剤形の開発が望まれ、このような剤形として、経皮吸収
型製剤が考えられた。

【０００４】経皮吸収型製剤には、一般に次のような利
点がある。すなわち、ａ）投与および投与の中止が簡便
である、ｂ）長時間にわたって一定の血中濃度が持続す
る、ｃ）最高血中濃度の低下により副作用を回避するこ
とができる、ｄ）肝初回通過効果を回避できて薬物の生
物学的利用率を高めることができる。

【０００５】従って、本発明は、グラニセトロンの経皮
吸収型製剤、特にグラニセトロンのの基剤からの放出性
および皮膚透過性が高く、それによって有効血中濃度を
長期間持続できる経皮吸収製剤を提供することを目的と
する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために種々研究を重ねた結果、以下に示すよう
な経皮吸収促進剤を用いると、グラニセトロンの十分な
経皮吸収が達成され、有効血中濃度の優れた持続性を発
揮する経皮吸収型製剤が得られることを見出して本発明
を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、有効成分としてグラ
ニセトロン、またはその薬学的に妥当な塩および経皮吸
収促進剤を含む経皮吸収型製剤に係るものである。

【０００８】さらに好ましくは、本発明は、有効成分と
してグラニセトロン、またはその薬学的に妥当な塩およ
び、炭素原子数１〜２０の一価または多価のアルコー
ル、炭素原子数２〜２０の脂肪酸、炭素原子数２〜２０
の脂肪酸と炭素原子数１〜２０の一価または多価のアル
コールとのエステル、尿素類、ピロリドン誘導体、環状
モノテルペン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウ
ムから選択される１種または２種以上の経皮吸収促進剤
を含む経皮吸収型製剤に係るものである。

【０００９】本発明において、経皮吸収型製剤の剤形は
特に限定されず、例えば軟膏剤、クリーム剤、液剤、ロ
ーション剤、リニメント剤、パップ剤、プラスター剤、
パッチ剤、ゲル剤、硬膏剤またはテープ剤を挙げること
ができる。

【００１０】本発明の製剤において、有効成分であるグ
ラニセトロンは遊離型であっても、その薬学的に妥当な
塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、リン
酸塩などの無機酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム
塩などの無機塩基付加塩、さらに酢酸塩、コハク酸塩、
フマル酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩などの有機酸付加
塩の形にあってもよい。

【００１１】本発明において、有効成分であるグラニセ
トロンの製剤中の濃度は、剤形や基剤成分などにより左
右されるが、一般に０．０１〜５０重量％、好ましくは
０．１〜２０重量％、特に０．２〜１０重量％である。

【００１２】本発明において、経皮吸収促進剤として
は、通常、経皮吸収型製剤に使用されるものを使用でき
るが、好ましくは、炭素原子数１〜２０の一価または多
価のアルコール、炭素原子数２〜２０の脂肪酸、炭素原
子数２〜２０の脂肪酸と炭素原子数１〜２０の一価また
は多価のアルコールとのエステル、尿素類、ピロリドン
誘導体、環状モノテルペン、１−ドデシルアザシクロヘ
プタン−２−オン、シクロデキストリン、チオグリコー
ル酸カルシウムが挙げられる。

【００１３】炭素原子数１〜２０の一価または多価のア
ルコールとしては、例えば、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、ブチルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチ
ルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコー
ル、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリ
ルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアル
コール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、
ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ス
テアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシル
アルコール、エイコシルアルコール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、
グリセリンが挙げられる。これらの中で、エチルアルコ
ール、オクチルアルコール、ノニルアルコール、ラウリ
ルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコ
ール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール
またはグリセリンが好ましく、特にラウリルアルコール
またはプロピレングリコールが好ましい。

【００１４】炭素原子数２〜２０の脂肪酸としては、例
えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン
酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはフタル酸が挙げ
られる。これらの中で、乳酸、フマル酸、マレイン酸、
ラウリル酸またはミリスチン酸が好ましく、特に乳酸、
マレイン酸またはミリスチン酸が好ましい。

【００１５】炭素原子数２〜２０の脂肪酸と炭素原子数
１〜２０の一価または多価のアルコールとのエステルと
しては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラ
ウリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソ
プロピル、ステアリン酸ブチルまたはミリスチン酸ミリ
スチルが挙げられる。これらの中で、乳酸ミリスチル、
乳酸セチル、ミリスチン酸ミリスチルまたはミリスチン
酸イソプロピルが好ましく、特にミリスチン酸イソプロ
ピルまたは乳酸セチルが好ましい。

【００１６】尿素類としては、例えば尿素またはチオ尿
素が挙げられ、この中尿素が好ましい。ピロリドン誘導
体としては、例えば２−ピロリドン、１−メチル−２−
ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジ
メチルピロリドンまたは１−エチルピロリドンが挙げら
れ、この中１−メチル−２−ピロリドンが好ましい。

【００１７】環状モノテルペンとしては、メントールま
たはリモネンが挙げられる。この中、メントールは、グ
ラニセトロンの経皮吸収促進作用の他に鎮痛作用、局所
麻酔作用および止痒作用などの好ましい作用を有するの
で、好ましい。メントールは、天然ペパーミントまたは
他のミンノオイルから得られたものであっても、あるい
は合成されたものであってもよい。

【００１８】上記の経皮吸収促進剤は単独でも組み合わ
せても使用できるが、多価アルコールを単独でまたは２
種以上組み合わせて、またはメントールを単独で、ある
いは多価アルコールとメントールを組み合わせて使用す
るのが好ましい。特に水を含む剤形の場合、多価アルコ
ールを単独でまたは２種以上組み合わせて、またはメン
トールを単独で、あるいは多価アルコールとメントール
を組み合わせて使用するのが好ましい。

【００１９】本発明において、経皮吸収促進剤の製剤中
の濃度は、剤形や基剤などにより左右されるが、一般に
約０．０１〜９９．９９重量％、好ましくは０．１〜５
０重量％、特に約０．５〜３０重量％である。

【００２０】本発明の製剤は、必要に応じてさらに基
剤、補助剤および／または添加剤を含むことができる。
基剤としては、本発明の経皮吸収製剤の剤形に応じて、
この技術分野で通常使用される基剤が使用される。例え
ば、本発明の経皮吸収製剤を軟膏剤またはクリーム剤と
する場合には、基剤としては油脂性基剤または乳剤性基
剤が使用され得る。

【００２１】油脂性基剤としては、例えば炭化水素、高
級アルコール、グリコール類、高級脂肪酸、高級脂肪酸
エステル、植物油または動物油を使用できる。炭化水素
としては、例えば炭素原子数１２〜３２の炭化水素、具
体的には種々の炭化水素の混合物である流動パラフィ
ン、分枝状パラフィン、固形パラフィン、白色ワセリン
などを挙げることができ、この中、流動パラフィンまた
は白色ワセリンが好ましい。

【００２２】高級アルコールとしては、例えばラウリル
アルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコ
ール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘ
キサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステ
アリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルア
ルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、
メリシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルア
ルコールなどを挙げることができ、この中、セチルアル
コールまたはステアリルアルコールが好ましい。

【００２３】グリコール類としては、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、
１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコールなど
が挙げられ、この中プロピレングリコール、１，３−ブ
タンジオールまたはポリエチレングリコールが好まし
い。また、ポリエチレングリコールを主成分とする基
剤、例えばマクロゴール４００のような低重合度のポリ
エチレングリコールとマクロゴール４０００のような高
重合度のポリエチレングリコールとを適当な比率で混合
したものも軟膏剤の基剤として好適に使用することがで
きる。

【００２４】高級脂肪酸としては、例えば炭素原子数６
〜３２の飽和または不飽和脂肪酸、具体的には例えばカ
プロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カ
プリン酸、ウンデシル酸、ラウリル酸、トリデシル酸、
ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタ
デシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカンサ、
アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リ
グノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン
酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジ
ン酸などが挙げられ、この中、ミリスチン酸またはオレ
イン酸が好ましい。

【００２５】高級脂肪酸エステルとしては、例えば
（Ａ）炭素原子数１０〜３２の脂肪酸エステルと炭素原
子数１４〜３２の脂肪族一価アルコールとのエステルあ
るいは（Ｂ）炭素原子数１０〜２２の飽和または不飽和
脂肪酸とグリセリンとのエステルまたはそれらの水素添
加物が挙げられる。

【００２６】（Ａ）のエステルとしては例えば、パルミ
チン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチ
ン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラ
クセリル、ラクセル酸ラクセリルなどの脂肪酸エステ
ル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、セミック蝋などの動物由来
の天然蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋などの植物由来
の天然蝋が挙げられる。

【００２７】（Ｂ）のエステルとしては例えば、グリセ
リルモノラウレート、グリセリルモノミリステート、グ
リセリルモノステアレート、グリセリルモノオレート、
グリエセリルジラウレート、グリセリルジミリテート、
グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレー
ト、グリセリルトリミリステレート、グリセリルトリス
テアレートなどが挙げられ、この内、グリセリルモノラ
ウレート、グリセリルモノミリステレートまたはグリセ
リルモノオレートが好ましい。

【００２８】植物油としては例えば、ヒマシ油、オリー
ブ油、ダイズ油、ゴマ油、ヘントウ油、サフラワー油、
綿実油またはテレピン油、あるいはこれらに水素添加し
た植物油脂類が挙げられ、この中、ヒマシ油、オリーブ
油、ダイズ油、ゴマ油または綿実油が好ましい。動物油
としては、ミンク油、卵黄油、スクラワン、スクワレン
などが挙げられる。

【００２９】油脂性基剤としてはさらにラノリン誘導体
も使用できる。これらの基剤は、単独でまたは二種以上
混合して使用できる。乳剤性基剤としては、Ｏ／Ｗ型基
剤、Ｗ／Ｏ型基剤または懸濁性基剤が挙げられる。

【００３０】Ｏ／Ｗ型基剤としては、界面活性剤の存在
または非存在の下に、ラノリン、プロピレングリコー
ル、ステアリルアルコール、ワセリン、シリコン油、流
動パラフィン、グリセリルモノステアレートなどの成分
を水相中に乳化・分散させたクリームが挙げられる。Ｗ
／Ｏ型基剤としては、ワセリン、高級脂肪族アルコー
ル、流動パラフィンなどの成分に、親水基をあまり持た
ない非イオン性界面活性剤の存在下に、水を加えて乳化
・分散させたものが挙げられる。懸濁性基剤としては、
水にデンプン、グリセリン、高粘度カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアル
コール、ヒドロキシプロピルセルロースなどの懸濁化剤
を加えてゲル状にした水性基剤が挙げられる。

【００３１】本発明の経皮吸収製剤を液剤とする場合に
は、基剤として水などが使用され得る。本発明の経皮吸
収製剤をローション剤とする場合には、懸濁型、乳剤型
または溶液型のいずれのタイプのローション剤とするこ
ともでき、懸濁型ローション剤とする場合には、基剤と
して、ゴム類、セルロース類、粘度類などの懸濁化剤と
水との混合物が使用され得る。

【００３２】ゴム類としては、例えば、アルギン酸ナト
リウム、アラビアゴム、ペクチン、トラガントゴムなど
が挙げられ、セルロース類としては、例えば、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキ
シエチルデンプンが挙げられる。粘度剤としては、例え
ば、ベントナイトまたはビーガムＨＶが挙げられる。

【００３３】乳化型ローションとする場合には、基剤と
して、水に、脂肪酸、高級アルコールなどの油性物質を
乳化させたものが使用され得る。溶液型ローション剤と
する場合には、基剤として、水、アルコールなどが使用
され得る。

【００３４】本発明の経皮吸収製剤をリニメント剤とす
る場合には、基剤として、例えばオリーブ油、ダイズ
油、ゴマ油、ヘントウ油、綿実油、テレビン油などの植
物油類、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコールなどのアルコール類あるいはアルコ
ール類と水との混合物などが使用される。

【００３５】本発明の経皮吸収製剤をパップ剤とする場
合には、基剤として、ポリアクリル酸またはその塩、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロールなどの水溶性高分子またはその架
橋体が使用される。また、これらの水溶性高分子をミョ
ウバン、硫酸アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化
アルミニウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシ
ウムなどの多価金属塩によって架橋させたもの、あるい
は、水溶性高分子に放射線照射のような物理的処理を施
して架橋させたもの、さらには、凍結解凍処理によって
架橋させたものなどが使用される。パップ剤は支持体上
に置かれていることもでき、支持体としては例えば不織
布が使用される。

【００３６】本発明をゲル剤とする場合には、基剤とし
て、例えば、ポリアクリル酸またはその塩、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性
高分子またはその架橋体を、硫酸アルミニウム、水酸化
アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム、塩化アルミニウムなどの多価金属塩を用いて架橋し
てゲル化させるか、あるいはジイソプロパノールアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリア
ミルアミンなどを用いてｐＨを調整してゲル化させたも
のが使用される。

【００３７】本発明をプラスター剤、パッチ剤、硬膏剤
またはテープ剤とする場合には、支持体、弾性体、粘着
付与剤、軟化剤、老化防止剤、充填剤、架橋剤、剥離処
理剤などの製剤を構成する成分が必要であり、これらの
成分としては通常使用されている成分が使用され得る。
支持体としては、例えば、ポリエチレンテレフタレー
ト、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、
ポリカーボネート、ポリウレタンなどからなるフィル
ム、不織布などが使用できる。弾性体としては、天然ゴ
ム、ＳＢＳ、ブチルゴム、ポリイソブチレン、ポリビニ
ルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ
ウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、アクリル酸、アクリル酸エステル−アクリル酸共重
合体、ジメチルポリシロキサン、ポリイソプレンゴム、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック重合体ゴム、
スチレンブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチレン
ゴムなどが使用できる。粘着付与剤としては、弾性体と
相溶性であるものが好ましく、例えば、ポリテルペン樹
脂、ロジンもしくはそのエステルまたはフェノール性樹
脂が挙げられる。これらの成分は必要に応じて使用さ
れ、それぞれ単独でまたは二種以上組み合わせて使用さ
れ得る。

【００３８】本発明の経皮吸収製剤には、さらに、必要
に応じて、保存料、着香料、さらには乳化剤、分散剤、
湿潤剤、ｐＨ調製剤、安定剤、防腐剤、懸濁剤などの補
助剤または添加剤を含有させることもでき、これらの補
助剤または添加剤としては、それぞれ、製剤技術の分野
で通常使用されるものであればいずれをも使用できる。

【００３９】保存料としては、例えば、パラオキシ安息
香酸、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラ
ベン、クロロブタノールまたはベンジルアルコールが挙
げられる。乳化剤としては、基剤に水を含む剤形、例え
ば水を含有する液剤、ローション剤、パップ剤または軟
膏剤においては、Ｗ／ＯまたはＯ／Ｗ型乳化剤が好適に
使用される。ｐＨ調製剤としては、例えば、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、酢酸、コハク
酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル
酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸、またはこれらの
塩が挙げられる。

【００４０】本発明の経皮吸収製剤は、常法により製造
することができる。例えば、軟膏剤、クリーム剤、パッ
プ剤またはゲル剤とする場合には、それぞれの剤形に応
じて、必要な基剤原料を練合、乳化、懸濁または溶解さ
せて基剤を製造した後、グラニセトロンならびに必要な
補助剤および添加剤を添加して、通常使用される混合
機、例えばスクリューミキサー、ホモジナイザー、ニー
ダーまたはロールミル中で混合することによって製造さ
れ得る。

【００４１】リニメント剤とする場合には、基剤に、グ
ラニセトロンを溶解させ、さらに必要な補助剤および添
加剤を添加して混合することによって製造され得る。プ
ラスター剤、パッチ剤、硬膏剤またはテープ剤は、ホッ
トメルト法、溶液法、熱圧法などの常法により製造でき
る。例えば、ホットメルト法による場合には、弾性体と
して、特に高温で流動性を持つようなブロックポリマ
ー、例えば、スチレン−イソプレン−スチレン、スチレ
ン−ブタジエン−スチレン、スチレン−エチレン−ブチ
レン−スチレンまたはエチレン酢酸ビニルが使用され、
このような弾性体と、その他の必要な成分とを混合し、
混合物を高温で溶融してグラニセトロンを均質に混合さ
せ、支持体上に塗工することによって製造され得る。ま
た、溶液法による場合には、基剤をクロロホルム、酢酸
エチル、ヘキサン、メチルエチルケトンなどの有機溶剤
に溶かし、これにグラニセトロンおよびその他必要な成
分を添加し、これらの成分を均質に溶解または分散さ
せ、アプリケーターを用いて支持体上に塗工することに
より製造され得る。熱圧法による場合には、グラニセト
ロンおよびその他の必要な成分をロール機などで均質に
なるまで練り合わせ、得られた混合物を、熱および圧を
加えたキャレンダーを使用して剥離紙上に均一の厚みと
なるように塗布して、剥離紙上にグラニセトロン含有層
を形成し、これを支持体表面に積層、密着させることに
より製造される。

【００４２】液剤、ローション剤とする場合には、水
に、種々の基剤成分を添加し、混合・攪拌した後、グラ
ニセトロンおよびその他必要な成分を加えて混合するこ
とにより製造され得る。

【００４３】

【実施例】本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されない。

【００４４】実施例１表１に示す重量比でアミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーの水溶液（プラストイドＥ３５Ｌ、Roehm Phar
ma社製）、ｌ−メントールおよび塩酸グラニセトロンを
合わせて均質になるまでよく攪拌して混合溶液１〜３を
得た。

【００４５】表１混合溶液１２３アミノアルキルメタアクリレート９８．５９８．７４５９９．９４５コポリマーの水溶液ｌ−メントール１．２１．２０塩酸グラニセトロン０．３０．０５５０．０５５次にガラス板上にバッキングレイヤーとしてＰＥＴフィ
ルムを用意し、その上に適量の上記混合溶液１〜３をそ
れぞれ滴下し、アプリケーター（１０．ＭＬ八幡精機製
作所製）を用いて素早く塗工して塩酸グラニセトロン含
有層をフィルム上に形成した。次にＰＥＴフィルムをガ
ラス板から外し、６０℃で３０分間乾燥後、リリースレ
イヤーとしてシリコーン処理済みのＰＥＴフィルムを乾
燥した塩酸グラニセトロン含有層に密着させ１ｃｍ²あ
たりそれぞれ４３μｇ、７．８６μｇおよび７．８６μ
ｇの塩酸グラニセトロンを含有するテープ剤１〜３を得
た。

【００４６】次いで、雄性ヘアレスラット（体重１８０
±１０ｇ）の腹部摘出皮膚を３７℃の水を循環させた横
型拡散セルに挟み、レシーバー（真皮）側に蒸留水２．
８ｍｌを入れ、マグネチックスターラーにより攪拌し、
角質側に上記テープ剤１〜３０．９５ｃｍ²（それぞれ
４０．９μｇ、７．４７μｇ、７．４７μｇの塩酸グラ
ニセトロンを含有する）を適用し、塩酸グラニセトロン
のヘアレスラット皮膚透過試験を行なった。経時的に採
取したレシーバー溶液中のグラニセトロンの量を高速液
体クロマトグラフィーにより測定した。結果を図１に示
す。

【００４７】ここで塩酸グラニセトロンの薬物速度論パ
ラメータを表２に示す（カイトリル注射液インタビュー
フォームより）。表２静脈内注射（単回）用量(dose)（μg ／ｋｇ）４０最高血中濃度（Ｃ_max)(ｎｇ／ｍｌ）１９．５±６．１ＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ）３．１±３６．５半減期（Ｔ_1/2)（ｈｒ）３．１±１．２分布容積（Ｖｄ）（ｌ）１９６±７０総クリアランス値（ＣＬ）（ｍｌ／ｍｉｎ）８５６±５３８ヒト皮膚におけるグラニセトロンの皮膚透過性がヘアレ
スラット皮膚におけるそれと同じであると仮定して、ヘ
アレスラット皮膚透過試験より得られたデータと表２に
示す塩酸グラニセトロンの薬物速度論パラメータを用い
て、コンボリューション法により、１ｃｍ²あたり４３
μｇの塩酸グラニセトロンを含む本発明テープ剤１００
ｃｍ²（１０ｃｍ×１０ｃｍ）を、体重が６０ｋｇのヒ
トの皮膚に適用した時の血漿中グラニセトロン濃度を予
測し、得られたヒトでの予測血漿中グラニセトロン濃度
曲線を図２に示す。

【００４８】対比のために塩酸グラニセトロン４０μｇ
／ｋｇを健常成人男性に３０分にわたって静脈内点滴投
与し、これを１０回／６日繰り返した時の血漿中グラニ
セトロン濃度を図３に示す。

【００４９】図２に示される結果は、図３に示される血
漿中グラニセトロン量と比較しても十分薬効を期待でき
るレベルにある。また、皮膚適用面積を変えることによ
って、各疾患および各患者の状態にあわせてグラニセト
ロンの投与量を容易に増減できるので臨床上かなり有用
である。

【００５０】実施例２クロロホルムと粘着剤のスチレン−イソプレン−スチレ
ンブロック重合体を重合比３：１の割合で加え、よく攪
拌し、粘着剤のクロロホルム溶液とした。この溶液２０
０ｍｇに塩酸グラニセトロン７５μｇおよび乳酸セチル
６．２ｍｇを加えスパーテルで均質になるまで攪拌し
た。この時、クロロホルムが揮発しやすいので素早く操
作を行なった。ガラス板上にバッキングレイヤーとして
ＰＥＴフィルムを用意し、その上に適量の粘着剤のクロ
ロホルム溶液を滴下し、アプリケーター（１０．ＭＬ八
幡精機製作所製）を用いて素早く広げて塩酸グラニセト
ロン含有層をフィルム上に形成した。次にＰＥＴフィル
ムをガラス板から外し、４０℃で３０分間乾燥後、リリ
ースレイヤーとしてシリコーン処理済みのＰＥＴフィル
ムを、乾燥した塩酸グラニセトロン含有層に密着させて
テープ剤とした。

【００５１】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
グラニセトロンの基剤からの放出性、皮膚への吸収性お
よびそれらの有効血中濃度の持続性に優れたグラニセト
ロン含有経皮吸収製剤が提供される。さらに、本発明の
グラニセトロン含有経皮吸収型製剤によれば投与が簡便
であり、かつ、投与時に患者に与えられる精神的ならび
に肉体的な苦痛や不安が取り除かれると共にＱＯＬの改
善にも寄与し、臨床上有利な製剤が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ヘアレスラット皮膚を透過したグラニセトロ
ンの累積量を示すグラフである。

【図２】本発明テープ剤をヒトの皮膚に適用した時の
グラニセトロンの予測血漿中濃度を示すグラフである。

【図３】塩酸グラニセトロン４０μｇ／ｋｇを健常成
人男性に反復して静脈内点滴投与した時の血漿中グラニ
セトロン濃度を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/14 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分としてグラニセトロン、または
その薬学的に妥当な塩および経皮吸収促進剤を含む経皮
吸収型製剤。
【請求項２】経皮吸収促進剤が、炭素原子数１〜２０
の一価または多価のアルコール、炭素原子数２〜２０の
脂肪酸、炭素原子数２〜２０の脂肪酸と炭素原子数１〜
２０の一価または多価のアルコールとのエステル、尿素
類、ピロリドン誘導体、環状モノテルペン、１−ドデシ
ルアザシクロヘプタン−２−オン、シクロデキストリ
ン、チオグリコール酸カルシウムからなる群から選択さ
れる１種または２種以上である、請求項１記載の経皮吸
収型製剤。
【請求項３】グラニセトンの製剤中の濃度が、０．０
１〜５０重量％であり、経皮吸収促進剤の製剤中の濃度
が、０．０１〜９９．９９重量％である、請求項１また
は２記載の経皮吸収型製剤。