ES2554630T3 - Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida - Google Patents

Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida Download PDF

Info

Publication number
ES2554630T3
ES2554630T3 ES11829253.1T ES11829253T ES2554630T3 ES 2554630 T3 ES2554630 T3 ES 2554630T3 ES 11829253 T ES11829253 T ES 11829253T ES 2554630 T3 ES2554630 T3 ES 2554630T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
added
solution
water
injection
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11829253.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Keiko Takakura
Namika Nakamatsu
Sakiko Takeshima
Sayuri Uehara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2554630T3 publication Critical patent/ES2554630T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Un cristal de una sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida o un hidrato de la misma.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
[Tabla 1]
2
d Intensidad relativa
9,4
9,45 66
13,6
6,51 97
14,2
6,23 49
14,7
6,03 78
17,8
4,98 38
18,8
4,71 36
23,4
3,79 46
28,0
3,19 49
28,6
3,12 100
33,0
2,71 51
34,3
2,61 53
Ejemplo 2
5 Se trituró el cristal obtenido en el Ejemplo 1 para obtener un polvo. Se llenó cada vial con el polvo (718 mg), para obtener una preparación inyectable.
Ejemplo 3
10 A una suspensión de Compuesto A (51,4 g) en agua para inyección, se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 600 ml. Se filtró después la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m, para
15 obtener una preparación líquida (pH 8,5). Se enfrió la preparación líquida hasta 0°C y se dejó reposar a la misma temperatura durante cuatro días. Se recogió una substancia sólida por filtración, para obtener un cristal amarillo de hidrato 2 de la Sal A.
Se muestra el resultado de la difracción de rayos X del polvo del cristal en la Fig. 2 y la Tabla 2. 20 Se muestra el resultado del análisis termogravimétrico del cristal en la Fig. 5 y la Fig. 6.
Se realizó el análisis termogravimétrico con una velocidad de aumento de la temperatura de 5°C/min.
25 Se redujo el peso de agua (1,5 equivalentes) a una temperatura de 70 a 84°C (Fig. 5). Se redujo el peso de agua (2,0 equivalentes) a una temperatura de 30 a 97°C, (Fig. 6).
Como resultado del análisis de rayos X de un cristal único, se vio que el hidrato 2 de la Sal A era un dihidrato.
30 [Tabla 2]
2 d Intensidad relativa
10,0 8,85 100 20,1 4,42 19 29,2 3,06 16 30,3 2.95 34 31,1 2,87 14 36,2 2,48 16
Ejemplo 4
35 Se trituró el cristal obtenido en el Ejemplo 3 para obtener un polvo. Se llenó cada vial con el polvo (787 mg), para obtener una preparación inyectable.
Ejemplo 5
40 Se dejó que el cristal (400 mg) obtenido en el Ejemplo 3 reposara a 40°C a vacío (50 Pa o menos) durante 64 horas, para obtener un cristal de un anhidrato.
Contenido acuoso: 0,18%.
Se muestra el resultado de la difracción de rayos X del polvo del cristal en la Fig. 3 y la Tabla 3. [Tabla 3]
2 d Intensidad relativa
13,7 6,48 72 15,6 5,69 27 27,5 3,24 100 29,6 3,01 15 31,6 2,83 14 35,2 2,55 13
5
Ejemplo 6
A una suspensión de Compuesto A (30,0 g) en agua para inyección, se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución
10 acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 400 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
15 Contenido acuoso: 0,31%.
El patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada era idéntico al del Ejemplo 5.
Método de liofilización 20
1.
Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
2.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -5°C y se mantuvieron los viales a la misma temperatura durante 24 horas.
3. Se enfrió la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -55°C o inferior y se mantuvieron 25 los viales a la misma temperatura durante 2 horas.
4.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 10°C a vacío (50 Pa o menos) y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 30 horas.
5.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 20°C y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 2 horas.
30 6. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 40°C y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 12 horas.
Ejemplo 7
35 A una suspensión de Compuesto A (30,0 g) en agua para inyección (180 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 400 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8
40 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,12%.
El patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada era idéntico al del Ejemplo 5.
45 Método de liofilización
1. Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
2. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -10°C y se mantuvieron los 50 viales a la misma temperatura durante 24 horas.
3.
Se enfrió la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -55°C o inferior y se mantuvieron los viales a la misma temperatura durante 2 horas.
4.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 10°C a vacío (50 Pa o menos) y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 48 horas.
55 5. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 20°C y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 2 horas.
imagen8
Contenido acuoso: 0,16%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
5 Ejemplo 11
A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (440 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para
10 inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (688 ml) agua para inyección (1.376 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
15 Contenido acuoso: 0,17%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 12
20 A una suspensión de Compuesto A (24,0 g) en agua para inyección (140 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 6,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 960 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de
25 membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 6,5). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,20%.
30 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 13
35 A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la
40 preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,27%.
45 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 14
A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una
50 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,9). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una
55 preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,27%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 60
Ejemplo 15
A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una
solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,4). Se llenó cada vial con la
5 preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,10%.
10 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 16
A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una
15 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una
20 preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,06%.
En el patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada, se observaron los mismos picos que los 25 del cristal de Sal A anhidrato observados en el Ejemplo 5.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 17
30 A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (420 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1.000 ml. Se añadió a la solución (160 ml) taurina (2,00 g) y se disolvió.
35 A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,22%.
40 En el patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada, se observaron los mismos picos que los del cristal de Sal A anhidrato observados en el Ejemplo 5.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 45
Ejemplo 18
A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (420 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una
50 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml) y se añadió L-histidina (0,10 g) para obtener una solución. Se liofilizaron los viales y se cerraron después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
55 Método de liofilización
1. Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
2. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -10°C y se mantuvieron los 60 viales a la misma temperatura durante 24 horas.
3.
Se enfrió la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -55°C o inferior y se mantuvieron los viales a la misma temperatura durante 2 horas.
4.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 10°C a vacío (50 Pa o menos)
imagen9
g), para obtener una solución. Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 5
Ejemplo 24
A una suspensión de Compuesto A (67,5 g) en agua para inyección (400 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una 10 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 900 ml. Se añadió a la solución (800 ml) agua para inyección (1.600 ml) y se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m, para obtener una preparación líquida. Se añadió a la solución (240 ml) L-isoleucina (0,20 g), para obtener una solución (pH 6,9). Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
15 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 25
20 A una suspensión de Compuesto A (67,5 g) en agua para inyección (400 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 900 ml. Se añadió a la solución (800 ml) agua para inyección (1.600 ml), para obtener una preparación líquida. Se añadió a la solución (600 ml) L-isoleucina (2,50 g) y se disolvió. A
25 continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 6,9). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,12%.
30 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 26
35 A una suspensión de Compuesto A (67,5 g) en agua para inyección (400 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 900 ml. Se añadió a la solución (800 ml) agua para inyección (1600 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación
40 líquida. Se añadió a la preparación líquida (96 ml) L-valina (0,41 g) y se obtuvo una solución (pH 6,9). Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 45
Ejemplo 27
A una suspensión de Compuesto A (24,0 g) en agua para inyección (780 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una
50 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 960 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se añadió a la preparación líquida (72 ml) DLmetionina (0,30 g) y se obtuvo una solución. Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
55 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 28
60 A una suspensión de Compuesto A (30,0 g) y urea (5,00 g) en agua para inyección (150 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 400 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través
de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,5). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
5 Contenido acuoso: 0,89%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 7.
Ejemplo 29
10 A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (440 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (688 ml) agua para inyección (1376
15 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se añadió a la preparación líquida (106 ml) polisorbato 80 (35,0 mg) y se obtuvo una solución. Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
20 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 30
A una suspensión de Compuesto A (25,0 g) en agua para inyección (800 ml), se le añadió una solución acuosa de 1
25 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (600 ml) polietilenglicol 400 (2,60 g) y se disolvió. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de
30 manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,02%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 35
Ejemplo 31
A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (420 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una 40 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (264 ml) agua para inyección (726 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 6,9). Se llenó cada vial con la preparación líquida (30 ml) y se añadió dextrano 40 (0,30 g) para obtener una solución. Se liofilizaron los viales y se cerraron después de manera hermética al aire, para obtener una
45 preparación liofilizada de un cristal.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo comparativo 1
50 A una suspensión de Compuesto A (13,8 g) en agua para inyección (50 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 161 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de
55 membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la preparación líquida (7 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un producto amorfo.
Contenido acuoso: 2,2%. 60 Método de liofilización
1. Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
imagen10
imagen11
preparación que contenía dextrano 40 como aditivo (Ejemplo 31) está en todos los casos dentro del rango de los 20 segundos, y estas preparaciones exhiben una solubilidad mucho mayor que un producto amorfo.
Ejemplo de ensayo 2: Estabilidad (1)
5 Se dejó que las preparaciones de los Ejemplos 1, 7, 9, 10, 11, 12, 25, 28 y 29 reposaran a 60°C durante 1 mes y se observó entonces su aspecto. Como resultado, no se observó ningún cambio de aspecto.
Ejemplo de ensayo 4: Estabilidad (2)
10 Se irradiaron las preparaciones de los Ejemplos 1, 10, 15, 16 y 22 y del Ejemplo comparativo 1 (1.200.000 1x · h) mediante una lámpara D65 (FLR20S-D-EDL-D65/M) y se observó luego su aspecto. Como resultado, no se observó ningún cambio de aspecto en las preparaciones de los Ejemplos 1, 10, 15, 16 y 22, mientras que la preparación del Ejemplo comparativo 1 se volvió de color naranja-amarillo.
15
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X del polvo de un cristal de una sal sódica (hidrato 1) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida.
20 La Fig. 2 es un patrón de difracción de rayos X del polvo de un cristal de una sal sódica (hidrato 2) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida. La Fig. 3 es un patrón de difracción de rayos X del polvo de un cristal de una sal sódica (anhidrato) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida. La Fig. 4 es un patrón de análisis termogravimétrico de un cristal de una sal sódica (hidrato 1) de 6-fluoro-3
25 hidroxi-2-pirazinocarboxamida. La Fig. 5 es un patrón de análisis termogravimétrico de un cristal de una sal sódica (hidrato 2) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida (se redujo el peso de agua (1,5 equivalentes)). La Fig. 6 es un patrón de análisis termogravimétrico de un cristal de una sal sódica (hidrato 2) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida (se redujo el peso de agua (2 equivalentes)).
30
Aplicabilidad industrial
Una preparación llenada con un cristal de una sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida de la presente invención es superior en cuanto a solubilidad y es útil como preparación inyectable. 35

Claims (1)

  1. imagen1
ES11829253.1T 2010-09-30 2011-09-29 Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida Active ES2554630T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010221682 2010-09-30
JP2010221682 2010-09-30
PCT/JP2011/072333 WO2012043700A1 (ja) 2010-09-30 2011-09-29 ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554630T3 true ES2554630T3 (es) 2015-12-22

Family

ID=45893139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11829253.1T Active ES2554630T3 (es) 2010-09-30 2011-09-29 Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20130274472A1 (es)
EP (1) EP2623498B1 (es)
JP (1) JPWO2012043700A1 (es)
CN (1) CN103209966B (es)
CY (1) CY1117041T1 (es)
DK (1) DK2623498T3 (es)
ES (1) ES2554630T3 (es)
HR (1) HRP20151263T1 (es)
HU (1) HUE026872T2 (es)
MY (1) MY161429A (es)
PH (2) PH12013500604A1 (es)
PL (1) PL2623498T3 (es)
PT (1) PT2623498E (es)
RS (1) RS54408B1 (es)
SG (1) SG189161A1 (es)
SI (1) SI2623498T1 (es)
SM (1) SMT201600072B (es)
TW (1) TWI552998B (es)
WO (1) WO2012043700A1 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8778398B2 (en) 2008-11-04 2014-07-15 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
MX391660B (es) 2010-03-24 2025-03-21 Jazz Pharmaceuticals Inc Formas de dosis de liberacion controlada para substancias de farmaco de alta dosis, solubles en agua e higroscopicas
US20130217708A1 (en) * 2010-09-30 2013-08-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide
EP2937348B1 (en) * 2012-12-22 2021-09-08 Kbp Biosciences Pte. Ltd. Process for the preparation of a compound used as mineralocorticoid receptor antagonist
WO2016108534A1 (ko) * 2014-12-30 2016-07-07 주식회사 삼양바이오팜 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
TW201808291A (zh) * 2016-06-30 2018-03-16 富山化學工業股份有限公司 冷凍乾燥製劑之製造方法
US12478604B1 (en) 2016-07-22 2025-11-25 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12186296B1 (en) 2016-07-22 2025-01-07 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US11679083B2 (en) * 2017-12-28 2023-06-20 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Method for producing freeze-dried formulation
WO2020106735A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Alcohol-resistant drug formulations
JP7553453B2 (ja) 2019-03-01 2024-09-18 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
TW202139986A (zh) 2020-02-21 2021-11-01 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 治療原發性嗜睡症之方法
CN111249229B (zh) * 2020-03-10 2023-05-02 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法
CN114075145A (zh) * 2020-08-14 2022-02-22 广东东阳光药业有限公司 一种法匹拉韦盐及其晶型和制备方法
WO2022076824A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Sodium oxybate to treat idiopathic hypersomnia
TR202017792A2 (tr) * 2020-11-06 2021-01-21 Aroma Ilac Sanayi Ltd Sti 6-floro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamid etken maddesi veya sodyum tuzunu içeren liyofilizasyon tekniğiyle üretilen yeni bir farmasötik kompozisyon
CN113750105A (zh) * 2020-12-11 2021-12-07 山东大学 一种法匹拉韦药用结合物及在制备抗病毒药物制剂中的应用
CN112574130B (zh) * 2020-12-11 2021-10-15 山东大学 一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用
JPWO2022131112A1 (es) * 2020-12-18 2022-06-23
CN116761591A (zh) * 2020-12-18 2023-09-15 富士胶片富山化学株式会社 药物组合物
WO2023033683A1 (ru) * 2021-09-06 2023-03-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN121038779A (zh) 2023-02-03 2025-11-28 特瑞斯制药公司 每晚一次的低钠羟丁酸盐组合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU736555B2 (en) 1998-01-07 2001-08-02 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. A composition comprising a crystallographically stable, amphorous cephalosporin and processes for the preparation thereof
ID28806A (id) 1998-08-20 2001-07-05 Toyama Chemical Co Ltd Turunan-turunan karboksamida heterosiklik yang mengandung nitrogen atau garam-garam daripadanya dan zat-zat antivirus yang terdiri dari senyawa ini
KR100604955B1 (ko) 2000-02-16 2006-07-26 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규한 피라진 유도체 또는 그 염, 이를 함유하는 의약조성물, 및 그 제조 중간물
BRPI0807597B8 (pt) * 2007-02-16 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd composição farmacêutica, e, uso de um derivado de pirazina ou um sal do mesmo e um ou mais inibidor(es) de neuraminidase em combinação
JP2008231064A (ja) 2007-03-23 2008-10-02 Nippon Shokubai Co Ltd カルバゾイルアルキル（メタ）アクリレートの製造方法
JP5174365B2 (ja) * 2007-03-23 2013-04-03 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
EP2192117B1 (en) * 2007-09-27 2014-06-04 Toyama Chemical Co., Ltd. Organic amine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarbonitrile and method for producing the same
TWI463999B (zh) 2009-03-13 2014-12-11 Toyama Chemical Co Ltd 含有６-氟-３-羥基-２-吡羧醯胺之錠劑及粒狀粉末
US20130217708A1 (en) 2010-09-30 2013-08-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
EP2623498A4 (en) 2014-03-26
CY1117041T1 (el) 2017-04-05
PL2623498T3 (pl) 2016-05-31
US20130274472A1 (en) 2013-10-17
JPWO2012043700A1 (ja) 2014-02-24
PT2623498E (pt) 2016-02-02
WO2012043700A1 (ja) 2012-04-05
HK1183015A1 (en) 2013-12-13
US20150038713A1 (en) 2015-02-05
SMT201600072B (it) 2016-04-29
CN103209966A (zh) 2013-07-17
HUE026872T2 (en) 2016-07-28
US9096547B2 (en) 2015-08-04
HRP20151263T1 (hr) 2015-12-18
PH12013500604A1 (en) 2013-05-06
SG189161A1 (en) 2013-05-31
DK2623498T3 (en) 2016-02-22
CN103209966B (zh) 2015-06-10
TWI552998B (zh) 2016-10-11
SI2623498T1 (sl) 2016-03-31
TW201219375A (en) 2012-05-16
PH12015501649A1 (en) 2015-10-05
PH12015501649B1 (en) 2015-10-05
RS54408B1 (sr) 2016-04-28
MY161429A (en) 2017-04-14
EP2623498B1 (en) 2015-11-18
US20150266831A1 (en) 2015-09-24
EP2623498A1 (en) 2013-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2554630T3 (es) Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
ES2374369T3 (es) SAL DE CALCIO CRISTALINA ESTABLE DEL �?CIDO 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFÓLICO.
ES2561878T3 (es) Sal de meglumina de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida
ES2642676T3 (es) Preparación liofilizada de dipéptidos citotóxicos
ES2290844T3 (es) Composiciones que comprenden ecteinascidinas y un disacarido.
ES2741698T3 (es) Preparado farmacéutico que contiene un derivado antiviral de dihidroquinazolina
ES2691971T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina y aminoácidos, procedimiento de preparación y sus usos
CA2865742C (en) Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-.beta.-d-arabinofuranosyl)cytosine
ES2586945T3 (es) Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones
US20160074402A1 (en) Stable pharmaceutical composition containing folates
WO2016166653A1 (en) Stable liquid pharmaceutical compositions of bortezomib
JP2014508814A (ja) リチウム組成物
AU2014261790A1 (en) Stable high strength pharmaceutical composition of levoleucovorin
BR112012017994B1 (pt) composição líquida, uso de uma composição líquida, e, métodos para preparar uma composição líquida e para tratamento de um distúrbio
ES2777838T3 (es) Cristal de anhidrato de N-acetilneuraminato de amonio y procedimiento para producir el mismo
Danylyuk et al. Solid-state assembly of carboxylic acid substituted pillar [5] arene and its host–guest complex with tetracaine
Zhang et al. A pharmaceutical cocrystal of apigenin with piperazine: Preparation, structural characterization, and dissolution performance
CN103446064B (zh) 一种绿原酸粉针剂及其制备方法
KR20180104115A (ko) 액상 의약 제제
US20160051679A1 (en) Pemetrexed Formulation
CN104208020B (zh) 一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法
CN103565754B (zh) 注射用亚叶酸钙组合物的冻干粉剂的制备方法
US20180110822A1 (en) Stable liquid pharmaceutical compositions of bortezomib
ES2426271T3 (es) Proceso para la preparación de un complejo de gadobenato dimeglumina en forma sólida
CN104043103B (zh) 一种多黏菌素e甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法