ES2554645T3 - Método para el tratamiento de la esclerosis múltiple por inhibición de la actividad de IL-17 - Google Patents

Método para el tratamiento de la esclerosis múltiple por inhibición de la actividad de IL-17 Download PDF

Info

Publication number
ES2554645T3
ES2554645T3 ES08008814.9T ES08008814T ES2554645T3 ES 2554645 T3 ES2554645 T3 ES 2554645T3 ES 08008814 T ES08008814 T ES 08008814T ES 2554645 T3 ES2554645 T3 ES 2554645T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disease
activity
migg1
clinical
antibody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES08008814.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Ian Christie
Richard James Mead
Martyn Kim Robinson
Stephen Edward Rapecki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34635441&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2554645(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0327181A external-priority patent/GB0327181D0/en
Priority claimed from GB0417115A external-priority patent/GB0417115D0/en
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2554645T3 publication Critical patent/ES2554645T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Un inhibidor de la actividad IL-17 para uso en un método de tratamiento y/o profilaxis de la esclerosis múltiple de recaída-remisión (MS), en el que el inhibidor es una proteína de fusión IL-17R:Fc, o es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo funcionalmente activo de éste que se une a IL-17 o IL-17R.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
porción biológicamente activa de éste, y un dominio, tal como glutatión-S-transferasa o la región Fc de IgG1. Como alternativa, el polipéptido puede biotinilarse utilizando técnicas muy conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, el kit de biotinilación de Pierce Chemicals; Rockford, IL). La capacidad del agente candidato para interaccionar con el polipéptido puede determinarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, ELISA, BIAcore™, citometría de flujo o la tecnología de ensayo de microvolúmenes fluorescente (FMAT). En otro ejemplo en el que se utiliza un ensayo basado en células, una población de células que expresan IL-17 o IL17R se pone en contacto con un agente candidato, y se determina la capacidad del agente candidato para interaccionar con el polipéptido. Preferiblemente, la capacidad de un agente candidato para interaccionar con IL-17 o IL-17R se compara con un intervalo de referencia o control. La célula, por ejemplo, puede ser de origen eucariota (por ejemplo, de levadura o mamífero) y puede expresar el polipéptido de IL-17 o IL-17R de forma endógena, o puede modificarse genéticamente para que exprese el polipéptido. En algunos casos, el polipéptido de IL-17 o IL17R o el agente candidato se marca, por ejemplo, con un marcador radiactivo (tal como 32P, 35S o 125I) o un marcador fluorescente (tal como isotiocianato de fluoresceína, rodamina, ficoeritrina, ficocianina, aloficocianina, oftaldehído o fluorescamina) para permitir la detección de una interacción entre un polipéptido y un agente candidato. También pueden emplearse métodos alternativos, tales como ELISA, citometría de flujo y FMAT.
Los agentes que inhiben la actividad IL-17 pueden identificarse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo:
(i)
comparando la actividad de IL-17 en presencia de un agente candidato con la actividad de dicho polipéptido en ausencia del agente candidato o en presencia de un agente control; y
(ii)
determinando si el agente candidato inhibe la actividad de IL-17.
Estos ensayos pueden emplearse para seleccionar agentes candidatos, en controles clínicos o en el desarrollo de fármacos.
Tal como se describió anteriormente, los agentes puede preseleccionarse cuando resulte apropiado para identificar agentes (por ejemplo, un anticuerpo) que interaccionen con IL-17 o IL-17R antes de seleccionar aquellos agentes que se unen por su capacidad para inhibir la actividad IL-17.
En un ejemplo se utiliza un sistema de ensayo basado en células para identificar agentes capaces de inhibir la actividad de IL-17. En un ejemplo concreto, el ensayo utilizado para identificar inhibidores de la actividad IL-17 es el ensayo de liberación de IL-6 desde fibroblastos convencional (Yao et al., 1995, Journal of Immunology, 155, 54835486). Se añaden inhibidores potenciales al ensayo y se determina la liberación de IL-6 mediante ELISA. Por tanto, la inhibición se mide como una reducción en la liberación de IL-6 comparada con controles.
Pueden identificarse agentes que inhiban la actividad de IL-17 o ensayarse más a fondo, por ejemplo, para determinar las cantidades terapéuticamente eficaces en uno o más modelos animales. Los ejemplos de animales adecuados incluyen, pero no se limitan a ratones, ratas, conejos, monos, cobayas, perros y gatos. Preferiblemente, el animal utilizado representa un modelo de MS.
En otro ejemplo, la inhibición de la actividad IL-17 puede determinarse controlando una mejoría en los síntomas de la enfermedad, un retraso en la aparición o una progresión lenta de la enfermedad, por ejemplo, pero sin limitación, una reducción en la parálisis. Pueden utilizarse técnicas conocidas por los médicos familiarizados con la MS para determinar si un agente candidato ha alterado uno o más síntomas asociados con la enfermedad.
En la técnica se conoce una serie de diferentes modelos de MS ('t Hart y Amor, 2003, Current Opinion in Neurology, 16:375-383). En particular, la encefalomielitis autoinmunológica experimental (EAE) en ratones ABH se considera un modelo pertinente para la MS en seres humanos (Baker et al., 1990, Journal of Neuroimmunology, 28:261-270). Se han desarrollado modelos agudos y de recaída-remisión.
Tal como se analiza en la presente, los inhibidores de la actividad IL-17 pueden utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de la MS. Para este uso, los agentes se administrarán, en general, en forma de una composición farmacéutica.
También se describe una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la actividad IL-17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se suministra habitualmente como parte de una composición farmacéutica estéril que normalmente incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede estar en cualquier forma adecuada (dependiendo del método deseado de administración a un paciente).
Los inhibidores para su uso en la invención se administran al sujeto preferiblemente mediante una diversidad de vías diferentes, tales como la vía oral, transdérmica, subcutánea, intranasal, intravenosa, intramuscular, intratecal e intracerebroventricular. La vía más adecuada para la administración en cualquier caso concreto dependerá del inhibidor particular, el sujeto, y la naturaleza y gravedad de la enfermedad y el trastorno físico del sujeto.
8
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
administración osmótico de un fármaco. Los expertos en la técnica conocen muchos otros de estos implantes, sistemas de administración y módulos.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, vendas impregnadas, pulverizadores, aerosoles
o aceites, dispositivos transdérmicos, polvos para empolvar y similares. Estas composiciones pueden prepararse mediante métodos convencionales que contengan el agente activo. Por tanto, también pueden comprender vehículos y aditivos convencionales compatibles, tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, emolientes en cremas o ungüentos, y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% de la composición. De forma más habitual, formarán hasta aproximadamente 80% de la composición. Sólo como ilustración, una crema o ungüento se prepara mezclando cantidades suficientes de un material hidrófilo y agua, conteniendo entre aproximadamente 5-10% en peso del compuesto, en cantidades suficientes para producir una crema o ungüento que tenga la consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos destinados a permanecer en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el agente activo puede administrarse desde el parche mediante iontoforesis.
Para aplicaciones a tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones se aplican preferiblemente como una crema o ungüento tópico. Cuando se formula en un ungüento, el agente activo puede emplearse con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el agente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen píldoras para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo incluyen colirios, en los que el agente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, en especial un disolvente acuoso. También incluyen cremas o ungüentos tópicos como anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal en las que el vehículo es un sólido se presentan, lo más preferiblemente, como supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao u otro glicérido o materiales usados habitualmente en la técnica, y los supositorios se pueden formar de manera conveniente mediante una mezcla de la combinación con el(los) vehículo(s) reblandecido(s) o fundido(s), seguido de un enfriamiento y conformación en moldes. También se pueden administrar como enemas.
La dosificación de un inhibidor de la actividad IL-17 que se va a administrar variará según el inhibidor concreto, el tipo de MS, el sujeto, y la naturaleza y gravedad de la enfermedad y la condición física del sujeto, y la vía de administración seleccionada; un experto en la técnica puede determinar con facilidad la dosificación apropiada. Para el tratamiento y/o la profilaxis de la MS en seres humanos y animales, pueden administrarse a los pacientes (por ejemplo, sujetos humanos) composiciones farmacéuticas que comprendan anticuerpos a unas dosificaciones terapéutica o profilácticamente aceptables (por ejemplo, unas dosificaciones que den como resultado la inhibición de la MS y/o el alivio de los síntomas de la MS) utilizando cualquier vía de administración apropiada, tal como una inyección y otras vías de administración conocidas en la técnica para los productos clínicos, tales como productos clínicos basados en anticuerpos.
Las composiciones pueden contener del 0,1% en peso, preferiblemente del 10-60% o más en peso, del inhibidor de la invención, dependiendo del método de administración.
Un experto en la técnica reconocerá que la cantidad óptima y la distribución de las dosificaciones individuales de un inhibidor de la invención serán determinadas por la naturaleza y grado del trastorno que se va a tratar, la forma, vía y sitio de la administración, y la edad y condición del sujeto particular que se está tratando y que, último término, será un médico quien determine las dosificaciones apropiadas que deben utilizarse. Esta dosificación puede repetirse tan a menudo como se considere apropiado. Si se producen efectos secundarios, la cantidad y/o frecuencia de la dosificación puede alterarse o reducirse, según la práctica clínica normal.
La invención se describirá a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no deberían considerarse de ninguna manera que limitan el alcance de la presente invención.
Figuras
Figura 1. Efecto de Ab#13 mIgG1 sobre la enfermedad clínica cuando se dosifica desde el día -1 a lo largo de la fase aguda (flechas negras, días -1, 6, 13, 20). Media de la puntuación clínica (+/-de) representada frente al día de la inducción de la enfermedad (a) y la media del cambio en peso desde el día 0 (b).
Figura 2. Análisis de la fase aguda de la enfermedad después de la dosificación de Ab#13 mIgG1 a lo largo de la fase aguda.
10
Figura 3. Análisis de la fase de recaída de la enfermedad después de la dosificación de Ab#13 mIgG1 a lo largo de la fase aguda.
Figura 4. Efecto de Ab#13 mIgG1 sobre la enfermedad clínica cuando se dosifica a lo largo de la fase de recaída (flechas negras, días 28, 35, 42 y 49). Media de la puntuación clínica (+/-de) representada frente al día de la inducción de la enfermedad (a) y la media del cambio en peso desde el día 0 (b).
Figura 5. Análisis de la fase aguda de la enfermedad después de la dosificación de Ab#13 mIgG a lo largo de la fase aguda.
Figura 6. Análisis de la fase de recaída de la enfermedad después de la dosificación de Ab#13 mIgG1 a lo largo de la fase de recaída.
Figura 7. Efecto de Ab#13 Fab-di-PEG y Ab#13 mIgG1 sobre la enfermedad clínica cuando se dosifican a lo largo de la fase de recaída (las flechas negras representan los días de dosificación). Media de la puntuación clínica (+/de) representada frente al día de la inducción de la enfermedad (a) y la media del cambio en peso desde el día 0 (b).
Figura 8. Análisis de la fase aguda antes de la dosificación con Ab#13 Fab-di-PEG y Ab#13 mIgG1.
Figura 9. Análisis de la fase de recaída después de la dosificación con Ab#13 Fab-di-PEG y Ab#13 mIgG1 durante la remisión.
Figura 10. Efecto de Ab#13 mIgG1 sobre la enfermedad clínica cuando se dosifica desde el día -1 (las flechas negras representan los días de dosificación) de manera profiláctica (a) y terapéutica (b).
Figura 11. Análisis del régimen de dosificación profiláctico.
Figura 12. Análisis del régimen de dosificación terapéutico.
Figura 13. Regiones constantes humanas y murinas.
Ejemplos
Ejemplo 1. Aislamiento de un anticuerpo anti-IL-17
Se inmunizaron conejos tres veces con IL-17 humana y después dos veces con IL-17 de ratón. Utilizando un ensayo en placa hemolítico con eritrocitos de oveja biotinilados revestidos con IL-17 murina mediante estreptavidina, se aislaron 9 genes de anticuerpos utilizando los métodos descritos en Babcook et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci, 93, 7843-7848, y en el documento WO92/02551. Los genes de anticuerpos se expresaron en células CHO y los anticuerpos recombinantes se seleccionaron por su capacidad para neutralizar la IL-17 murina en un bioensayo utilizando células 3T3-NIH de ratón (Yao et al., 1995, Immunity, 3:811-821). Todos los anticuerpos en el panel neutralizaron la IL-17 murina en este ensayo, y se seleccionó un anticuerpo, m170013 (Ab#13) para el ensayo in vivo. Para ensayar la eficacia del anticuerpo en EAE, se produjo una IgG quimérica (Ab#13 mIgG1) utilizando la región variable de conejo del anticuerpo m170013 y regiones constantes de ratón.
Ejemplo 2. Efecto de Ab#13 mIgG1 sobre los síntomas de la EAE
Se utilizó un modelo de MS, la encefalomielitis autoinmunológica experimental (EAE), esencialmente como se describe en Baker et al., 1990, Journal of Neuroimmunology, 28:261-270. Ratones hembra ABH de 8-10 semanas de edad (Harlan) se inmunizaron con un homogeneizado de médula espinal (SCH, 3,33 mg/ml) de ratón en adyuvante de Freund completo mediante una inmunización subcutánea en cada uno de los flancos (150 µl/sitio) en los días 0 y
7.
i) Dosificación a lo largo de la fase aguda
Dos grupos fueron dosificados con anticuerpo a 10 mg/kg, por vía subcutánea en los días -1,6, , 13 y 20. Un grupo (n = 14) se dosificó con Ab#13 mIgG1, y el otro (n = 13) con 101,4 (control de isotipo).
ii) Dosificación a lo largo de la fase de recaída
Se hizo un seguimiento de un total de 30 ratones a lo largo de la fase aguda de la enfermedad, y en el día 27 se realizaron análisis de la fase aguda de la enfermedad para seleccionar dos grupos con unos perfiles de enfermedad similares en la fase aguda (día de aparición, puntuación del pico de la enfermedad, puntuación clínica acumulada y pérdida de peso). Se seleccionaron dos grupos de 12 ratones para la dosificación con anticuerpo a 10 mg/kg, por vía subcutánea en los días 28, 35, 42 y 49. Un grupo se dosificó con Ab#13 mIgG1, y el otro con 101,4 (control de isotipo).
Los pesos y las puntuaciones clínicas fueron registrados a diario por un asesor ciego al tratamiento y se recogió el EDTA-plasma terminal.
11
imagen8
imagen9
imagen10
constante murina de IgG-1, como se describió en el ejemplo 1), el otro (n = 15) con 101,4 (control de isotipo de IgG-1 murina, 101,4).
Dos grupos fueron dosificados de modo terapéutico (tras 50% de incidencia) con Ab#13 mIgG1 y anticuerpo control 101,4 (10 mg/kg; o vía subcutánea, comenzando en PSD 16 hasta el final del experimento)
Los pesos y las puntuaciones clínicas se registraron a diario y se recogió el EDTA-plasma terminal.
Escala de la puntuación clínica
imagen11
Datos estadísticos
Los análisis estadísticos se realizaron como se describió en el ejemplo 3.
10 Resultados
La figura 10 muestra que la dosificación profiláctica (a) de Ab#13 mIgG1 produjo un retraso significativo en la aparición de la enfermedad, la puntuación clínica acumulada y máxima. La dosificación terapéutica (b) redujo significativamente la puntuación clínica acumulada. Otros análisis demostraron que Ab#13 mIgG1 dosificado de modo profiláctico producía unos efectos significativos en la reducción de la puntuación acumulada (p = 0,0006), un
15 retraso en la aparición (p = 0,0184) y la puntuación clínica máxima (p = 0,0032, todos ensayos de la U de Mann-Whitney) (figura 11). El Ab#13 mIgG1 dosificado de modo terapéutico también mostró una reducción significativa en la puntuación acumulada (b, p = 0,0229, ensayo de la U de Mann-Whitney; figura 12).
Sumario
El anticuerpo anti-IL17 de ratón Ab#13 mIgG1 se dosificó en experimentos diferentes de modo profiláctico y
20 terapéutico. Los efectos fueron más pronunciados de modo profiláctico, con una reducción significativa en la puntuación de enfermedad máxima y acumulada, y además la incidencia de la enfermedad fue significativamente retrasada. El tratamiento terapéutico mostró una reducción en la puntuación de enfermedad acumulada.
15

Claims (1)

  1. imagen1
ES08008814.9T 2003-11-21 2004-11-16 Método para el tratamiento de la esclerosis múltiple por inhibición de la actividad de IL-17 Expired - Lifetime ES2554645T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0327181 2003-11-21
GB0327181A GB0327181D0 (en) 2003-11-21 2003-11-21 Biological products
GB0417115 2004-07-30
GB0417115A GB0417115D0 (en) 2004-07-30 2004-07-30 Biological products

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554645T3 true ES2554645T3 (es) 2015-12-22

Family

ID=34635441

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08008814.9T Expired - Lifetime ES2554645T3 (es) 2003-11-21 2004-11-16 Método para el tratamiento de la esclerosis múltiple por inhibición de la actividad de IL-17
ES04798568T Expired - Lifetime ES2305879T3 (es) 2003-11-21 2004-11-16 Metodo para el tratamiento de la esclerosis multiple mediante inhibicion de la actividad il-17.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04798568T Expired - Lifetime ES2305879T3 (es) 2003-11-21 2004-11-16 Metodo para el tratamiento de la esclerosis multiple mediante inhibicion de la actividad il-17.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20070269428A1 (es)
EP (3) EP2974742A1 (es)
JP (1) JP4833850B2 (es)
AT (1) ATE395083T1 (es)
AU (1) AU2004292393C1 (es)
CA (1) CA2544920C (es)
CY (1) CY1116992T1 (es)
DE (1) DE602004013825D1 (es)
DK (1) DK1983000T3 (es)
ES (2) ES2554645T3 (es)
HR (1) HRP20151210T1 (es)
HU (1) HUE026260T2 (es)
PL (1) PL1983000T3 (es)
PT (1) PT1983000E (es)
SI (1) SI1983000T1 (es)
WO (1) WO2005051422A1 (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1013141A (en) * 1960-12-30 1965-12-15 Secr Aviation Improvements in or relating to the stabilisation of electronic oscillators
US20070160576A1 (en) * 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US20040219150A1 (en) * 2003-02-06 2004-11-04 Cua Daniel J. Uses of mammalian cytokine; related reagents
ES2424353T3 (es) 2003-07-08 2013-10-01 Genentech, Inc. Polipéptidos heterólogos IL-17 A/F y usos terapéuticos de los mismos
GB0417487D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
GB0425569D0 (en) 2004-11-19 2004-12-22 Celltech R&D Ltd Biological products
LT2481753T (lt) 2005-12-13 2018-05-25 Eli Lilly And Company Anti-il-17 antikūnai
WO2007071439A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Laboratoires Serono S.A. Soluble il-17rc variant and uses thereof
US7910703B2 (en) 2006-03-10 2011-03-22 Zymogenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
CA2646478A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both il-17a and il-17f and methods of using the same
US7790163B2 (en) 2006-03-10 2010-09-07 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both IL-17A and IL-17F and methods of using the same
GB0612928D0 (en) * 2006-06-29 2006-08-09 Ucb Sa Biological products
CA2660463C (en) 2006-08-11 2013-07-16 Schering Corporation Antibodies to il-17a
GB0620729D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Ucb Sa Biological products
JPWO2009054454A1 (ja) 2007-10-24 2011-03-03 国立大学法人 東京医科歯科大学 カテプシン阻害剤を有効成分として含有するＴｏｌｌ様受容体のシグナル伝達の調整剤
WO2009082624A2 (en) * 2007-12-10 2009-07-02 Zymogenetics, Inc. Antagonists of il-17a, il-17f, and il-23 and methods of using the same
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
GB0807413D0 (en) * 2008-04-23 2008-05-28 Ucb Pharma Sa Biological products
KR20150002874A (ko) 2008-05-05 2015-01-07 노비뮨 에스 에이 항-ｉｌ-１７ａ／ｉｌ-１７ｆ 교차-반응성 항체 및 그의 사용 방법
KR101318549B1 (ko) 2008-09-29 2013-10-16 로슈 글리카트 아게 인간 ｉｌ17 에 대한 항체 및 이의 용도
US8211434B2 (en) * 2008-11-26 2012-07-03 Allergan, Inc. KLK-13 antibody inhibitor for treating dry eye
WO2010062858A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Allergan, Inc. Il-17 antibody inhibitor for treating dry eye
US8137671B2 (en) 2009-05-05 2012-03-20 Genentech, Inc. Anti-IL-17F antibodies
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
RU2550272C2 (ru) 2009-08-27 2015-05-10 Коваген Аг Новые il-17-связывающие соединения и их медицинское применение
US8828668B2 (en) 2010-02-11 2014-09-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Markers for determination of patient responsiveness
GB201100282D0 (en) 2011-01-07 2011-02-23 Ucb Pharma Sa Biological methods
US10208349B2 (en) 2011-01-07 2019-02-19 Ucb Biopharma Sprl Lipocalin 2 as a biomarker for IL-17 inhibitor therapy efficacy
ME02734B (me) 2011-01-14 2017-10-20 Ucb Biopharma Sprl Antitelo koje vezuje il-17a i il-17f
CA2824824A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Monovalent antigen binding proteins
JP5764677B2 (ja) 2011-02-28 2015-08-19 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗原結合タンパク質
EP2834273B1 (en) 2012-04-05 2018-08-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2014155278A2 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Novartis Ag Methods of treating autoimmune diseases using il-17 antagonists
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
BR112016006929A2 (pt) 2013-10-11 2017-09-19 Hoffmann La Roche Anticorpo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de preparação de anticorpo, de tratamento de pacientes e de geração de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
UA117289C2 (uk) 2014-04-02 2018-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Мультиспецифічне антитіло
JP6951825B2 (ja) 2015-09-04 2021-10-20 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート インスリン免疫グロブリン融合タンパク質
EP3150637A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Multispecific antibodies
RU2680011C2 (ru) 2016-04-29 2019-02-14 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Триспецифические антитела против il-17a, il-17f и другой провоспалительной молекулы
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
GB2561352B (en) * 2017-04-10 2023-01-18 Genome Res Ltd Animal models and therapeutic molecules

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) * 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4980286A (en) * 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) * 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
GB8720833D0 (en) 1987-09-04 1987-10-14 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5223409A (en) * 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
EP1541682A3 (en) 1988-09-02 2005-07-06 Dyax Corp. Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8907617D0 (en) 1989-04-05 1989-05-17 Celltech Ltd Drug delivery system
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) * 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
WO1991010737A1 (en) 1990-01-11 1991-07-25 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
US5427908A (en) * 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) * 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
WO1992002551A1 (en) 1990-08-02 1992-02-20 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
ATE414768T1 (de) 1991-04-10 2008-12-15 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden
GB9113120D0 (en) 1991-06-18 1991-08-07 Kodak Ltd Photographic processing apparatus
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5807683A (en) 1992-11-19 1998-09-15 Combichem, Inc. Combinatorial libraries and methods for their use
US6274711B1 (en) * 1993-06-14 2001-08-14 Inserm, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Purified mammalian CTLA-8 antigens and related reagents
US6562333B1 (en) 1993-06-14 2003-05-13 Schering Corporation Purified mammalian CTLA-8 antigens and related reagents
WO1995015982A2 (en) 1993-12-08 1995-06-15 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
DE69531148T2 (de) 1994-01-31 2004-04-29 Trustees Of Boston University, Boston Bibliotheken aus polyklonalen antikörpern
US5738996A (en) 1994-06-15 1998-04-14 Pence, Inc. Combinational library composition and method
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
US6074849A (en) 1995-07-19 2000-06-13 Genetics Institute, Inc. Polynucleotides encoding human CTLA-8 related proteins
EP0839196B1 (en) 1995-07-19 2005-05-11 Genetics Institute, LLC Human ctla-8 and uses of ctla-8-related proteins
JP2978435B2 (ja) 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
GB9625640D0 (en) 1996-12-10 1997-01-29 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
GB9720054D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
ES2506665T3 (es) 1999-12-23 2014-10-13 Genentech, Inc. Polipéptidos homólogos IL-17 e IL-17R y usos terapéuticos de los mismos
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
AU2002324625B2 (en) 2001-08-07 2008-05-08 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors in the treatment of diseases
EP2108660A1 (en) * 2002-10-30 2009-10-14 Genentech, Inc. Inhibition of IL-17 production
CA2518371A1 (en) 2003-03-14 2004-09-30 Wyeth Antibodies against human il-21 receptor and uses therefor
RU2006101702A (ru) 2003-06-23 2006-09-10 Дженетикс Инститьют, Ллс (Us) Антитела против интерлейкина-22 и их применения
GB0315457D0 (en) 2003-07-01 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2004253738A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Ucb Pharma S.A. Modified antibody Fab fragments
GB0315450D0 (en) 2003-07-01 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Biological products
LT2481753T (lt) 2005-12-13 2018-05-25 Eli Lilly And Company Anti-il-17 antikūnai

Also Published As

Publication number Publication date
EP1983000A2 (en) 2008-10-22
DK1983000T3 (en) 2015-12-07
HRP20151210T1 (hr) 2015-12-04
ATE395083T1 (de) 2008-05-15
US20070269428A1 (en) 2007-11-22
HUE026260T2 (en) 2016-06-28
DE602004013825D1 (de) 2008-06-26
EP1983000A3 (en) 2011-07-27
JP4833850B2 (ja) 2011-12-07
PT1983000E (pt) 2015-12-30
EP1687026B1 (en) 2008-05-14
CA2544920C (en) 2012-09-11
CA2544920A1 (en) 2005-06-09
EP1983000B1 (en) 2015-09-02
WO2005051422A1 (en) 2005-06-09
SI1983000T1 (sl) 2015-12-31
AU2004292393A1 (en) 2005-06-09
EP1687026A1 (en) 2006-08-09
US20090191200A1 (en) 2009-07-30
PL1983000T3 (pl) 2016-02-29
EP2974742A1 (en) 2016-01-20
JP2007511593A (ja) 2007-05-10
AU2004292393C1 (en) 2011-08-04
ES2305879T3 (es) 2008-11-01
US7931900B2 (en) 2011-04-26
CY1116992T1 (el) 2017-04-05
AU2004292393B2 (en) 2009-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2554645T3 (es) Método para el tratamiento de la esclerosis múltiple por inhibición de la actividad de IL-17
Martínez-Borra et al. High serum tumor necrosis factor-α levels are associated with lack of response to infliximab in fistulizing Crohn's disease
KR102321172B1 (ko) 염증성 질환에서 il-18 결합 단백질(ｉｌ-18ｂｐ)
ES2728253T3 (es) Lipocalina 2 como biomarcador para la eficacia de la terapia con inhibidores de IL-17
Clarke et al. Dectin-2 sensing of house dust mite is critical for the initiation of airway inflammation
ES2395953T3 (es) Anticuerpos frente a interleucina-1 beta
CN107614016B (zh) 包含il-31拮抗剂作为活性成分的用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物
EP1137766B1 (en) Use of il-12 antibodies to treat psoriasis
KR20160029750A (ko) Il-4r 억제제 투여에 의한 호산구 식도염의 치료법
Kim et al. TLR4-mediated IL-12 production enhances IFN-γ and IL-1β production, which inhibits TGF-β production and promotes antibody-induced joint inflammation
US20230406947A1 (en) Light inhibitors for scleroderma and skin fibrotic disease treatment
CN103189074A (zh) 使用il-17拮抗剂治疗类风湿性关节炎的方法
Verri Jr et al. Antigen-induced inflammatory mechanical hypernociception in mice is mediated by IL-18
Rosenbaum et al. Activity of an interleukin 1 receptor antagonist in rabbit models of uveitis
HK1247120A1 (zh) 用於治疗眼部炎性病症含有整联蛋白α4拮抗剂的药物组合物
Li et al. Therapeutic efficacy of three bispecific antibodies on collagen-induced arthritis mouse model
US20140314746A1 (en) Methods for treating or preventing fibrosis in subjects afflicted with scleroderma
Remington et al. Autoimmunity to type VII collagen: epidermolysis bullosa acquisita
DK2167038T3 (en) USING TACI-IG FUSION PROTEIN AS ATACICEPT TO PREPARE A MEDICINE FOR TREATING LUPUS ERYTHEMATOSUS
Carlsten et al. Analysis of the genetic encoding of oestradiol suppression of delayed-type hypersensitivity in (NZB x NZW) F1 mice
Mustafa et al. Immunopharmacologic modulation of experimental allergic encephalomyelitis: low‐dose cyclosporin‐A treatment causes disease relapse and increased systemic T and B cell‐mediated myelin‐directed autoimmunity
Olsen et al. Unique antigenic determinants (idiotypes) used as markers in a patient with macroglobulinemia and urticaria: similar idiotypes demonstrated in the skin and on peripheral blood lymphocytes
ES2360481T3 (es) Procedimiento para tratar psoriasis usando un antagonista de il- 17d.
Trollmo et al. Intra‐articular immunization induces strong systemic immune response in humans
Kang et al. Suppressive effect of non-anaphylactogenic anti-IgE antibody on the development of dextran sulfate sodium-induced colitis