ES2554830T3 - Procedimiento para tratar lesiones cerebrales traumáticas - Google Patents

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Abstract

Perfluorocarbono para su uso en el tratamiento de un sujeto humano que sufre lesión cerebral traumática, en donde el perfluorocarbono es perfluoro-terc-butilciclohexano.

Description

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Traumatismo "cerebral cerrado" o lesión "no penetrante" es una lesión en el cerebro en la que no se ha producido penetración del cráneo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "eficaz", como en una cantidad eficaz para lograr un fin se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin provocar efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acorde con una relación beneficio / riesgo razonable cuando se utiliza de acuerdo con la presente divulgación. Por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar la lesión del SNC en un tejido de un paciente sin causar efectos secundarios adversos indebidos. La "cantidad eficaz" específica variará con factores tales como la afección particular que se esté tratando, el estado físico del paciente, el tipo de mamífero que se esté tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados.
"Emulsión" significará una mezcla de dos líquidos inmiscibles. Las emulsiones son coloides en los que las dos fases del coloide (es decir, la fase dispersa y la fase continua) son líquidas y un líquido (la fase dispersa) está disperso en el otro líquido (la fase continua). El líquido de la fase dispersa puede estar en forma de partículas suspendidas en el líquido de la fase continua. En una realización de la presente invención, la emulsión es una emulsión de perfluorocarbono y los dos líquidos inmiscibles de la emulsión de perfluorocarbono son perfluoro-tercbutilciclohexano y fosfolípidos de yema de huevo. "Emulsión de perfluorocarbono" es un aceite fluorado inerte en forma de emulsión que contiene un perfluorocarbono y que tiene solubilidad en los gases respiratorios. Las emulsiones de perfluorocarbono se pueden hacer utilizando técnicas estándar conocidas en la materia con un perfluorocarbono de elección.
"Fracción de oxígeno inspirado" o "FiO2" es la cantidad de oxígeno en el aire suministrado a un sujeto. La FiO2 se expresa como un número de 0 (0 %) a 1 (100 %). La FiO2 del aire ambiente normal es 0,21 (21 %), es decir, 21 % del aire ambiente normal es oxígeno.
"Resultado funcional" mide el grado de recuperación de un sujeto de una lesión o trastorno determinado, por ejemplo, de una lesión del sistema nervioso central, en particular, una lesión cerebral traumática. El resultado funcional de las lesiones cerebrales traumáticas a menudo se mide mediante Escala del coma de Glasgow y los resultados de la escala ampliada de Glasgow que se describen a continuación.
La "Escala del coma de Glasgow" o "GCS" se entenderá como la escala neurológica utilizada para determinar la mejor respuesta ocular, la mejor respuesta verbal, la mejor respuesta motora (véase, Teasdale G., Jennett B., LANCET (ii) 81 – 83, 1974.). Es un sistema de puntuación utilizado ampliamente para cuantificar el nivel de la conciencia después de una lesión cerebral traumática. La puntuación total es la suma de las puntuaciones en tres categorías:
Escala del coma de Glasgow
Respuesta de abertura de los ojos
Espontánea, abre con parpadeo en el momento basal 4 puntos
Abre con la orden verbal, habla o gritos
3 puntos
Abre con estímulo doloroso, no aplicado a la cara
2 puntos
Ninguno
1 punto
Respuesta verbal
Orientado 5 puntos
Conversación confusa pero capaz de responder a las preguntas
4 puntos
Respuestas inadecuadas, palabras distinguibles
3 puntos
Habla incomprensible
2 puntos
Ninguno
1 punto
Respuesta motora
Obedece órdenes de movimiento 6 puntos
Movimiento intencionado como respuesta a estímulo doloroso
5 puntos
Retira como respuesta al dolor
4 puntos
Flexión anormal (espástica), postura de descorticación
3 puntos
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Un paciente evaluable se define como un paciente que ha sido tratado con cualquier cantidad del fármaco del estudio.
Se trata a entre 68 y 88 pacientes con una de los tres posibles dosis de Oxycyte® en este estudio; hasta 40 pacientes en el grupo de control recibieron solución salina normal (SN).
Este estudio se lleva a cabo en aproximadamente once centros de estudio: aproximadamente 7 centros en Suiza y aproximadamente 4 centros en Israel.
Criterios de inclusión
Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:
1.
Ser varón o mujer de 18 – 65 años de edad, ambos extremos incluidos, en el momento de entrar en el estudio.
2.
Lesión cerebral traumática no penetrante grave confirmada mediante TC craneal [grado II-V de Marshall o equivalente].
3.
Puntuación de 3 – 8 en la escala del coma de Glasgow en la selección y de nuevo justo antes de la administración del fármaco del estudio.
4.
Pacientes en los que es posible la monitorización del oxígeno del tejido cerebral con una sonda / sensor LICOX®.
5.
Al menos una pupila reactiva en la selección, confirmado de nuevo justo antes de la administración del fármaco del estudio.
6.
Que puedan recibir dosis en las 12 horas posteriores a la lesión (capaces de iniciar la infusión en las 12 horas posteriores a la lesión).
7.
Pesar 45 kg o más.
8.
Bien a) un familiar o un representante legal autorizado presente que pueda dar su consentimiento informado en representación del paciente para participar en el estudio de acuerdo con la legislación y los reglamentos locales o bien b) un médico independiente ha determinado que el paciente es un candidato adecuado para participar en el estudio y el familiar o representante legal autorizado ha transmitido la "voluntad presumible" del paciente para participar (que se puede obtener de forma retroactiva cuando esté permitido por los reglamentos locales).
Criterios de exclusión
Los pacientes que cumplan uno cualquiera de los criterios siguientes se excluyeron del estudio:
1.
Ausencia de una respuesta motora.
2.
Pupilas fijas bilateralmente y dilatadas.
3.
Alergia conocida a cualquier componente de Oxycyte® o alergia conocida grave al huevo.
4.
Antecedentes de LCT grave (antes de la CLT actual) o cualquier lesión cerebral anterior que requiriese hospitalización y que pueda, en opinión del investigador, interferir con los resultados del estudio.
5.
Antecedentes conocidos de VIH.
6.
Antecedentes conocidos de hepatopatía mayor (por ejemplo, cirrosis, necrosis o insuficiencia hepática) o infección crónica por el VHB o VHC.
7.
Lesión por inmersión.
8.
Tumor cerebral conocido o sospechado.
9.
Antecedentes conocidos de alguna de las siguientes enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ictus mayor, trastorno convulsivo, esclerosis múltiple o aneurisma cerebral (a menos que se hayan cortado y estén estables, en cuyo caso se puede incluir al paciente).
10.
Recuento de plaquetas de menos de 109 / l (100.000 / mm3) en la selección, antes de la transfusión de cualesquiera plaquetas y de nuevo justo antes de la dosificación (durante el período de estabilización).
11.
Temperatura corporal central < 34 °C o > 38,5 °C en el momento de la selección y justo antes de la administración del fármaco del estudio.
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12.
Coagulopatía (definida como INR> 1,4 o tiempo de protrombina> 15 segundos o tiempo de tromboplastina parcial > 30 segundos).
13.
Lesión hepática, renal o cardíaca mayor que requiere intervención quirúrgica.
14.
No se espera que sobreviva las próximas 24 horas.
15.
Obeso mórbido (IMC> 40).
16.
Uso simultáneo de Plavix® o un anticoagulante distinto a ≤100 mg/día de aspirina para cualquier afección.
17.
Bilirrubina total> 2 x LSN.
18.
Lesión pulmonar mayor, incluyendo contusión pulmonar, atelectasia, síndrome de dificultad respiratoria aguda, o neumonitis por aspiración aguda que requiere > 80 % de oxígeno.
19.
EPOC, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca congestiva conocidos o sospechados.
20.
Cualquier afección potencialmente mortal antes de la lesión actual u otra enfermedad o trastorno que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en riesgo indebido o confundir los resultados del estudio.
21.
Los pacientes con deficiencias de factores congénitas o adquiridas conocidas (por ejemplo, hemofilia, enfermedad de von Willebrand), trastornos conocidos de plaquetas cualitativos (por ejemplo, enfermedad de agrupación de almacenamiento), trastornos mieloproliferativos conocidos o insuficiencia de la médula ósea tal como policitemia vera, trombocitopenia esencial, síndrome mielodisplásico o cualquier tipo de la leucemia aguda o crónica.
22.
Lesión cerebral penetrante (por ejemplo, disparo).
23.
Hemodinámicamente inestable justo antes de la administración del fármaco del estudio (por ejemplo, requiere reanimación con > 6 l de coloides o líquidos cristaloides).
24.
Reanimación cardiopulmonar requerida después de la lesión actual.
25.
Mujeres con una prueba de embarazo en orina positiva en la selección.
26.
Participación actual en otro ensayo clínico o participación en un ensayo clínico en los 30 días anteriores a la selección.
27.
Pacientes que sirven en las fuerzas militares en el momento de la selección que no tienen la aprobación adicional requerida por las autoridades pertinentes.
Plan de tratamiento
Se realiza un ensayo clínico de fase II aleatorizado, controlado con placebo, de doble ciego, de una sola dosis y de escalada de dosis para evaluar la seguridad dependiente de la dosis, la tolerabilidad y la eficacia de una sola infusión de una de tres dosis ascendentes de Oxycyte® (1,0 ml/kg, 2,0 ml/kg y 3,0 ml/kg) administradas en las 12 horas posteriores a la LCT grave combinado con respiración del 50 % de oxígeno (o más, dependiendo del tratamiento de referencia para la afección del paciente) durante 2 horas antes y 24 horas después de la infusión durante el tratamiento de referencia.
En cada nivel de dosis, los pacientes que reciben Oxycyte® se comparan con un grupo control de pacientes que reciben solución salina normal (SN). Todos los pacientes reciben 50 % de oxígeno (o más, si es necesario para el tratamiento de referencia para un/una paciente particular sobre la base de su afección) y el tratamiento de referencia.
El criterio de valoración principal de la eficacia incluye la incidencia de la mortalidad, los cambios en la tensión de oxígeno del tejido cerebral (TiO2) y la Escala de coma de Glasgow (GCS) antes y después del tratamiento con el fármaco del estudio y los resultados funcionales medidos por la escala de resultados de Glasgow (GOS–E). La tensión de oxígeno tisular en el cerebro se mide mediante el sensor de oxígeno LICOX® Brain, una técnica aprobada por la FDA, utilizada clínicamente que está respaldada por las Directrices para la gestión de la LCT de la Asociación Americana de Cirujanos Neurológicos (Nortje, et al., 2008), para evaluar el aporte de oxígeno al cerebro.
Admisión/Selección/Estabilización
Después de obtener el consentimiento informado, se realizan las siguientes evaluaciones para determinar la elegibilidad de un paciente para participar en el estudio y establecer mediciones basales:
1. Escala del coma de Glasgow.
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La duración de la infusión depende del nivel de dosis y del peso del paciente y por lo tanto del volumen del fármaco del estudio que ha de administrarse. Los volúmenes de la dosis varían de 45 ml a aproximadamente 300 ml. A una velocidad de infusión de 15 ml / min, la duración de la infusión oscila entre 3 – 20 minutos.
Se administra 50 % de oxígeno (o más, dependiendo de la atención estándar para la afección de un paciente en particular) a través de la infusión y durante 24 horas después de la infusión. Toda otra atención estándar se administra de acuerdo con las pautas estándar de tratamiento de las LCT.
Administración del fármaco del estudio y escalada de la dosis
Durante el estudio se administran tres niveles de dosis de Oxycyte® en un esquema de escalada de dosis de la siguiente manera: 0,6 g/kg (1,0 ml/kg), 1,2 g/kg (2,0 ml/kg) y 1,8 g/kg (3,0 ml/kg). Cada paciente aleatorizado que sigue cumpliendo todos los criterios de selección después de un periodo de estabilización de 2 horas que incluye 50 % (o más) de oxígeno inspirado recibe una sola infusión de uno cualquiera de los niveles de dosis anteriores de Oxycyte® o de solución salina normal (SN) (a un volumen igual al volumen que se administraría si el paciente fuera a recibir Oxycyte®). La escalada de la dosis depende de una revisión completa de todos los datos de seguridad y de un comité de monitorización (el DMC) y una determinación formal para avanzar a la siguiente dosis más alta; esa determinación también puede incluir un análisis formal de riesgos y beneficios.
Fase 1: 1,0 ml/kg (0,6 g/kg) de Oxycyte® (n=8) frente a solución salina normal (n=4)
Si uno o más pacientes experimentan trombocitopenia (que se define como un recuento de plaquetas <109/l) o cualquier otro acontecimiento adverso grave en los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio que se considera posiblemente relacionado con el fármaco, entonces la escalada a la siguiente fase no procede hasta que el DMC realiza una revisión.
Fase 2: 2,0 ml/kg (1,2 g/kg) de Oxycyte® (n=20) frente a solución salina normal (n=12)
Al término de esta cohorte de dosis (32 sujetos que han completado el estudio hasta el día 7), el DMC analiza y revisa los datos en una revisión formal. Basado en una revisión de los hallazgos, el DMC decide entre las tres líneas de actuación siguientes:
1.
Detener el estudio debido a problemas de seguridad
2.
Permanecer a 2,0 ml / kg de Oxycyte® (Fase 2a)
3.
Aumentar la dosis de 3,0 ml / kg de Oxycyte® (Fase 3)
Fase 2a: 2,0 ml/kg (1,2 g/kg) de Oxycyte® (n=20) frente a solución salina normal (n=12)
Esta fase solamente se lleva a cabo si el DMC decide quedarse con el nivel de dosis de Oxycyte® administrado en la Fase 2. Al final de esta fase (tratamiento de 32 sujetos adicionales que han completado el estudio hasta el día 7), el DMC analiza y revisa los datos en una revisión formal. Basado en una revisión de los hallazgos, el DMC decide entre las dos líneas de actuación siguientes:
1.
Detener el estudio debido a problemas de seguridad
2.
Aumentar la dosis de 3,0 ml / kg (1,8 g/kg) de Oxycyte® (Fase 2b)
Fase 2b: 3,0 ml/kg (1,8 g/kg) de Oxycyte® (n=20) frente a solución salina normal (n=6)
Al final de esta fase (26 sujetos que han completado el estudio hasta el día 7), el DMC analiza y revisa los datos en una revisión formal. Basado en una revisión de los hallazgos, el DMC decide entre una de las tres líneas de actuación siguientes:
1.
Detener el estudio debido a problemas de seguridad
2.
Permanecer a 3,0 ml / kg de Oxycyte® (Fase 2c)
3.
Reducir la dosis de 2,0 ml / kg de Oxycyte® (Fase 2d) Fase 2c: 3,0 ml / kg (1,8 g / kg) de Oxycyte® (n = 20) frente a solución salina normal (n = 6). Esta fase completa el estudio con los siguientes tamaños de muestra: 3,0 ml/kg – 40 pacientes (dosis final seleccionada) 2,0 ml/kg – 40 pacientes
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1,0 ml/kg – 8 pacientes Control – 40 pacientes Fase 2d: 2,0 ml/kg de Oxycyte® (n=20) frente a solución salina normal (n=6) Esta frase completa el estudio con los siguientes tamaños de muestra: 3,0 ml/kg – 20 pacientes 2,0 ml/kg – 60 pacientes (dosis final seleccionada) 1,0 ml/kg – 8 pacientes Control – 40 pacientes Fase 3: 3,0 ml/kg de Oxycyte® (n=20) frente a 5 % de solución salina normal (n=12) Después de abrir el código, el DMC decide entre las tres líneas de actuación siguientes:
1.
Detener el estudio debido a problemas de seguridad
2.
Permanecer a 3,0 ml / kg de Oxycyte® (Fase 3a)
3.
Reducir la dosis de 2,0 ml / kg de Oxycyte® (Fase 3b) Fase 3a: 3,0 ml/kg de Oxycyte® (n=20) frente a solución salina normal (n=12) Esta frase completa el estudio con los siguientes tamaños de muestra: 3,0 ml/kg – 40 pacientes (dosis final seleccionada) 2,0 ml/kg – 20 pacientes 1,0 ml/kg – 8 pacientes Control – 40 pacientes Fase 3b: 2,0 ml/kg de Oxycyte® (n=20) frente a solución salina normal (n=6) Esta frase completa el estudio con los siguientes tamaños de muestra: 3,0 ml/kg – 20 pacientes 2,0 ml/kg – 40 pacientes (dosis final seleccionada) 1,0 ml/kg – 8 pacientes Control – 40 pacientes
Plan de monitorización de la seguridad
Un Comité de Monitorización de Datos Independiente (DMC) revisa todos los datos de seguridad hasta el día 7 para todos los pacientes tratados en la primera cohorte de dosis (n = 12), después de que 32 pacientes han sido tratados en la segunda cohorte de dosis, después de que 32 pacientes han sido tratados en la segunda cohorte de dosis extendida (si corresponde), después de que 26 pacientes han sido tratados en la cohorte de dosis más alta y después de que 26 pacientes han sido tratados en la cohorte de dosis más alta extendida (si corresponde).
Las normas para detener la escalada de la dosis incluyen un aumento de la frecuencia y/o la gravedad de acontecimientos adversos graves y clínicamente importantes u otros, incluyendo incidencia y la gravedad de la trombocitopenia, la repetición de la hemorragia y la infección nosocomial, así como una mayor frecuencia de mortalidad inesperada y / o transfusión en comparación con el grupo de control. Antes de la decisión final de interrumpir la escalada de la dosis, el DMC realizará un análisis de los riesgos-beneficios.
Criterios de valoración del estudio
Eficacia: la incidencia de la mortalidad, la tensión de oxígeno tisular en el cerebro (TiO2), la puntuación en la escala del cola de Glasgow (GCS) antes y después del tratamiento (hasta el día 30 o el alta hospitalaria, lo que ocurra primero) y los resultados funcionales, medidos mediante la escala de resultados de Glasgow extendida (GOS-E, en los meses 1, 3 y 6) se comparan entre los grupos de tratamiento; la TiO2 se mide mediante sonda / sensor LICOX®.
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Glasgow de 3-8), junto con 50 % o más de oxígeno y otra administración de oxígeno mejorada de atención estándar en el cerebro aumentando la tensión de oxígeno cerebral medida mediante el sensor de oxígeno LICOX® Brain en comparación con los pacientes que recibieron solo solución salina normal como agente de control y 50 % o más de oxígeno junto con la atención estándar. Además, los acontecimientos adversos graves y los acontecimientos adversos no fueron más frecuentes que en los controles.
Además, una sola infusión de 1,0 ml / kg de Oxycyte® en pacientes con LCT no penetrante grave (escala del coma de Glasgow de 3-8), junto con 50 % o más de oxígeno y otra incidencia de mortalidad reducida de atención estándar, gravedad de la LCT medida mediante GCS y resultado funcional mejorado medido mediante la GOS-E en comparación con los pacientes que recibieron solo solución salina normal como agente de control y 50 % o más de oxígeno, junto con atención estándar.
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Una sola infusión de 2,0 ml / kg de Oxycyte® en pacientes con LCT no penetrante grave (escala del coma de Glasgow de 3-8), junto con 50 % o más de oxígeno y otra administración de oxígeno mejorada de atención estándar en el cerebro aumentando la tensión de oxígeno cerebral medida mediante el sensor de oxígeno LICOX® Brain en comparación con los pacientes que recibieron solo solución salina normal como agente de control y 50 % o más de oxígeno junto con la atención estándar. Además, los acontecimientos adversos graves y los acontecimientos adversos no fueron más frecuentes que en los controles.
Además, una sola infusión de 2,0 ml / kg de Oxycyte® en pacientes con LCT no penetrante grave (escala del coma de Glasgow de 3-8), junto con 50 % o más de oxígeno y otra incidencia de mortalidad reducida de atención estándar, gravedad de la LCT medida mediante GCS y resultado funcional mejorado medido mediante la GOS-E en comparación con los pacientes que recibieron solo solución salina normal como agente de control y 50 % o más de oxígeno, junto con atención estándar.
3,0 ml/kg
Una sola infusión de 3,0 ml / kg de Oxycyte® en pacientes con LCT no penetrante grave (escala del coma de Glasgow de 3-8), junto con 50 % o más de oxígeno y otra administración de oxígeno mejorada de atención estándar en el cerebro aumentando la tensión de oxígeno cerebral medida mediante el sensor de oxígeno LICOX® Brain en comparación con los pacientes que recibieron solo solución salina normal como agente de control y 50 % o más de oxígeno junto con la atención estándar. Además, los acontecimientos adversos graves y los acontecimientos adversos no fueron más frecuentes que en los controles.
Además, una sola infusión de 3,0 ml / kg de Oxycyte® en pacientes con LCT no penetrante grave (escala del coma de Glasgow de 3-8), junto con 50 % o más de oxígeno y otra incidencia de mortalidad reducida de atención estándar, gravedad de la LCT medida mediante GCS y resultado funcional mejorado medido mediante la GOS-E en comparación con los pacientes que recibieron solo solución salina normal como agente de control y 50 % o más de oxígeno, junto con atención estándar.
Ejemplo 3
A un sujeto que ha sufrido una lesión cerebral traumática se administra un perfluorocarbono tan pronto como sea posible después de haberse producido la lesión. Opcionalmente, se administra al sujeto una emulsión de perfluorocarbono, que puede contener oxígeno o estar saturada con oxígeno. Opcionalmente, se administra al sujeto 50 % o 100 % de oxígeno por inhalación. La emulsión de perfluorocarbono es Oxycyte® o un perfluorocarbono de tercera generación similar. Se encuentra que el sujeto tiene una pérdida reducida de tejido neuronal en comparación con un sujeto con una lesión comparable que no recibe la emulsión de perfluorocarbono.
Ejemplo 4
A un sujeto que ha sufrido una lesión cerebral traumática se administra un perfluorocarbono tan pronto como sea posible después de haberse producido la lesión. Opcionalmente, se administra al sujeto una emulsión de perfluorocarbono, que puede contener oxígeno o estar saturada con oxígeno. Opcionalmente, se administra al sujeto 50 % o 100 % de oxígeno por inhalación. La emulsión de perfluorocarbono es Oxycyte® o un perfluorocarbono de tercera generación similar. Se encuentra que el sujeto tiene un daño cerebral isquémico reducido en comparación con un sujeto con una lesión comparable que no recibe la emulsión de perfluorocarbono.
Ejemplo 5
A un sujeto que ha sufrido una lesión cerebral traumática se administra un perfluorocarbono tan pronto como sea posible después de haberse producido la lesión. Opcionalmente, se administra al sujeto una emulsión de perfluorocarbono, que puede contener oxígeno o estar saturada con oxígeno. Opcionalmente, se administra al sujeto 50 % o 100 % de oxígeno por inhalación. La emulsión de perfluorocarbono es Oxycyte® o un perfluorocarbono de tercera generación similar. Se encuentra que el sujeto tiene una isquemia secundaria reducida en comparación con
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